NO843908L

NO843908L - Fremgangsmaare for fremstilling av 4-alkyl-2(1h)-kinazolinon-1-alkansyrederivater

Info

Publication number: NO843908L
Application number: NO843908A
Authority: NO
Inventors: Ramesh M Kanojia; Victor T Bandurco; Seymour D Levine; Alfonso J Tobia; Dennis M Mulvey
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1983-09-29
Filing date: 1984-09-28
Publication date: 1985-04-01
Also published as: DK468184A; EP0138492A3; AU565001B2; DK468184D0; KR850002260A; EP0138492A2; US4556739A; GR80505B; KR900001200B1; AU3371584A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 4-alkyl-2(1H)-kinazolinon-l-alkansyrederivater.

I US-patentsøknad nr. 43 0 552 inngitt 3 0 september 1982,

er det beskrevet en fremgangsmåte for fremstillingen av dihydroksy-2(1H)-kinazolinon-l-alkansyrer. I den der beskrevne syntetiske fremgangsmåte omfatter et av nøkkeltrinnene i syntesen N1~alkylering av et substituert kinazolinon ved om-setning med en Michael-akseptor slik som f. eks. metylakrylat i nærvær av en egnet base, hvorved man får den tilsvarende N^rpropionsyremetylester. Selv om den er generelt anvendbar,

er fremgangsmåten ikke godt egnet til syntesen av de 8-substituerte I^-alkylerte kinazolinoner.

Ved foreliggende oppfinnelse er det beskrevet en fremgangsmåte for syntesen av substituert 4-alkyl-2(1H)-kinazolinoner som er substituert i 8-stillingen. Det kan imidlertid også fremstilles forbindelser som har substituenter i andre fremstillinger enn 8-stillingen.. Ved den nye fremgangsmåten. Mange av forbindelsene fremstilt ved den nye syntetiske fremgangsmåten er nye forbindelser, og er som sådanne inkludert som en del av foreliggende oppfinnelse.

De substituerte 4-alkyl-2(1H)-kinazolinoner som kan syntetiseres ved hjelp av den nye fremgangsmåten har den følgende

strukturformel:

hvor n er et helt tall fra 2-6, R-^er laverealkyl med 1-4 karbonatomer, R2 er hydrogen og laverealkyl med 1 til 4 karbonatomer og Y og Z er hydroksy og laverealkoksy med 1 til 4 karbonatomer, samt de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssaltene av kina-zolinonene slik som f. eks. hydrokloridene, hydrobromidene og hydrojodidene.

Substituert 2(1H)kinazolinoner er blitt rapportert i littera-turen ^ Budesinsky et al. Coll. Czech. Chem. Commun. 37,

2779 (1972). Belgisk patentskrift nr. 765 947 (11)_/. Ingen av de omtalte substituerte kinazolinoner er imidlertid substituert med en alkansyrerest i N^-stillingen, eller har en hydroksylgruppe på benzenringen. US-patentskrift nr. 3 92 6 993 beskriver fremstillingen av l-alkyl-4-fenyl-2(1H)kinazolinoner fra 2-aminobenzofenoner, det er imidlertid i patentskriftet ikke beskrevet noen fremgangsmåte for regioselektivt å alkylere N^-nitrogenet.

De nye substituerte 2 (1H) kinazolinoner ifølge foreliggende oppfinnelse, er renale vasodilatorer. Som sådanne reduserer de vaskulær motstand mot renal blodstrømning og er derfor nyttige som kardiovaskulære midler.

De substituerte kinazolinoner kan syntetiseres i henhold til det

følgende reaksjonsskjerna:

hvori Y, Z, R^, R2og n er som definert ovenfor, M er klor, brom, jod, tosyl eller mesyl og X er klor eller brom.

Som det vil ses av reaksjonsskjemaet ovenfor, N-alkyleres først et passende substituert 2-aminoacetofenon (1) regioselektivt hvorved man får et sekundært amin (2). Reaksjonen utføres ved å behandle utgangsmaterialet (1) med en lQ -haloalkansyre-ester som alkyleringsmiddel, slik som f. eks. etyl 3-brompropionat, i nærvær av en base slik som natrium, natriumhydro-genid, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, natriumacetat, eller en organisk base slik som trietylamin eller pyridin. Reaksjonen utføres fortrinnsvis uten oppløsningsmiddel med et overskudd av haloalkansyreesteren og basene ved en temperatur mellom 100° og 155°C. Eventuelt kan reaksjonen utføres i en oppløs-ningsmiddelblanding, slik som natriumacetat, og eddiksyre.

Andre oppløsningsmidler som kan anvendes omfatter toluen, xylen, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid. I tillegg til etyl B^brompropionat, kan det anvendes klor-, brom-, jod-, tosyl-

og mesyl, laverealkylestere av eddik-, smør-, valerian- og kapronsyre. N-alkyleringen kan også utføres ved hjelp av et faseoverføringsreagens eller en kroneeter og et akrylsyrederivat.

Den sekundære anilinforbindelsen (2) behandles så med et overskudd av et oksalylhalogenid, fortrinnsvis oksalylklorid,

med eller uten et inert oppløsningsmiddel. Når det anvendes et oppløsningsmiddel, kan det anvendes slike oppløsningsmidler som benzen og metylenklorid. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom 0° og 50°C. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved værelsestemperatur. Det som produkt erholdte oksalylhalogenid (3) tilsettes så til en oppløsning av natriumazid, hvorved kinazolinonet (4) dannes. Reaksjonen med natriumazid ut-føres fortrinnsvis ved temperaturer mellom -5°C og værelsestemperatur. Det foretrukkede temperaturområdet er -5°C til 0°C. Oppløsningsmidler som kan anvendes omfatter aceton og vandig aceton. I noen tilfeller utfelles kinazolinonet (4)

på dette trinnet i syntesen. Enhver utfelling som dannes samles opp og grenses ved hjelp av teknikker som er kjent for fagfolk.

I de tilfellene hvor Y og/eller Z er alkoksy, kan hydrolysen

av det N^-substituerte kinazolinonet (4) utføres enten trinn-vis ved det først å avestre forbindelsen med vandig syre hvorved man får den frie syre (5) som dens syresalt, og deretter dealkylere den frie syre (5) med et egnet dealkyleringsreagens. F. eks. kan, når Y og/eller Z er metoksy, demetylering bevirkes ved å tilbakeløpskoke kinazolinonet (5) i HBr/eddiksyre eller vandig hydrogenbromid. Fullstendig hydrolyse av kinazolinonet (4) kan imidlertid oppnås ved å tilbakeløpskoke det med HBr/ eddiksyre eller hydrogenjodid hvorved man får den fri syre som syresaltet. Syresaltene kan omdannes til det fri kinazolinon ved nøytraliseringsteknikker som er kjent for fagfolk.

De substituerte acetofenonene som er utgangsmaterialet i fremstillingen av de substituerte 4-alkyl-2(1H)kinazolinonen fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikkene.

Farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som den aktive bestanddel i intim blanding med en farmasøytisk bærer, kan fremstilles i henhold til konven-sjonelle farmasøytiske blandingsteknikker. Bæreren kan ut-gjøres av en lang rekke typer avhengig av preparatformen som ønskes for administrering, f. eks. intravenøs, oral eller paren-teral. Ved fremstilling av preparatene i oral doseringsform, kan en hvilken som helst av de vanlige farmasøytiske mediene anvendes, slik som f. eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, depreserveringsmidler, fargestoffer og lignende,

i tilfellet med orale, flytende preparater slik som f. eks. suspensjoner, eliksirer og oppløsninger, eller bærere slik som stivelse, sukkere, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøre-midler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende i tilfellet med orale, faste preparater som f.eks. pulvere, kapsler og tabletter. På grunn av deres lettvinte administrering ut-gjør tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseenhets-former, og i disse tilfellene er det selvsagt at det anvendes faste farmasøytiske bærere. Om ønsket, kan tabletter være be-

lagt ved hjelp av standardteknikker med sukker eller slike stoffer at den aktive forbindelse først frigis i tarmen. I parenterale preparater omfatter bæreren vanligvis sterilt vann, selv om andre bestanddeler, f. eks. for å hjelpe på opp-løseligheten eller for preserverende formål, kan være inkludert. Det kan også fremstilles injiserbare suspensjoner hvor

passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. De farmasøytiske preparater vil vanligvis inneholde pr. doseenhet, f. eks. tablett, kapsel, pulverenhet, injeksjons-enhet, teskjemål og lignende, fra ca. 15 til ca. 300 mg/kg og fortrinnsvis fra ca. 30 til 200 mg/kg av den aktive bestanddelen.

Følgende eksempler beskriver oppfinnelsen nærmere og er ment å være en måte å illustrere men ikke begrense oppfinnelsen på.

Eksempel 1

2'-( N- 2- karbetoksyetylamiho)- 3', 4'- dimetoksyacetofenon Trietylamin (19,4 g, 192 mM) ble tilsatt til en blanding av 2<1->amino-3<1>,4'-dimetoksyacetofenon (25 g, 128 mM) og etyl-3-brom-propionat (139 g, 770 mM) i en 250 ml kolbe (utstyrt med en stor rørestav, tilbakeløpskondensator og nitrogeninnløp).

Det dannede lyse faste stoffet, ble omrørt ved 175°C i 5 timer. Den dannede brune, homogene oljen ble så avkjølt til 10°C og

det ble tilsatt 200 ml 2 % NaHC03. Oppløsningen ble så ekstrahert med CHC13(3 x 100 ml), det organiske sjiktet ble Vasket med H20 (100 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering ble CHCl-j og mesteparten av brompropionatet fjernet under redusert trykk. Den oljeaktige resten ble fylt på en 10 x 75 cm "Silicar-CC-7"-kolonne (800 g, heksan-pakket) og eluert med 5 til 2 0 % etylacetat/heksan, idet det ble samlet opp fraksjoner på 1 liter. Inndampning av fraksjonene 7 til 9 ga renset 21 -(N-2-karbetoksyetylamino)-31, 4'-dimetoksyacetofenon som en gul olje (5,86 g, 15 %), UV (EtOH) nm: 244 (e 29110), 284 U11480), MS (prøve) 295 (M+) .

Eksempel 2

6'-acetyl-N- B- karbetoksyetyl- 2', 3'- dimetoksyoksaniloylklorid 2'-(N-2-karbetoksyetylamino)-3<1>,4'-dimetoksyacetofenon (5,8 g, 19,66 mM) ble oppløst i CH2C12(11 ml, tørket over MgS04)

og sakte tilsatt til kald (5°C) oksalylklorid (14,5 g, 114 mM). Oppløsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time, hvoretter oppløsningsmidlet og overskudd (C0C1),2ble fjernet ved redusert trykk under 30°C. Den røde, oljeaktige resten av rått 6<1->acetyl-N-B-karbetoksyetyl-2<1>,3<1->dimetoksyoksaniloylklorid ble brukt i det neste trinnet uten ytterligere rensning.

Eksempel 3

Etylesteren av 7,8-dimetoksy-4-metyl-2-(1H)kinazolinon-1-propionsyre

6-acetyl-N-8-karbetoksyetyl-2',3<1->dimetoksyoksaniloyl -klorid (42,25 mM) ble oppløst i aceton og hurtig tilsatt til en vandig NaN-j-oppløsning (2,75 g, 42,25 mM) som ble omrørt ved 5°C. Etter tilsetningen ble oppløsningen omrørt ved værelsestemperatur i 3 timer. Ca. 70 % av oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning under vakuum med en temperatur lavere enn 4 0°C. Resten ble ekstrahert med CHCl^(3 x 175 ml) og vasket med saltvannsoppløsning (100 ml). De organiske ekstrakter ble tørket (MgSO^), filtrert og inndampet ved redusert trykk.Tritu-rering av resten med eter/heksan ga etylesteren av 7,8-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre som et gult,

fast stoff (4,56 g, 73 %), sm.p. 128-130°C.

Eksempel 4

Hydrobromidet av 7,8-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-1-propionsyre

Etylesteren av 7 , 8-dimetoksy-4-metyl-2( 1H) kinazolinon-l-propionsyre (2 g, 6,25 mM) ble oppløst i HBr (22 ml, 48 %) og AcOH

(20 ml, iseddik) og kokt under tilbakeløp i 2 dager. Etter av-kjøling utskilte det seg et gult krystallinsk fast stoff som ble isolert ved filtrering og vasket med aceton, hvorved man

fikk et renset hydrobromidhemihydrat av 7,8-dihydroksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon -1-propionsyre (1,27 g, 59 %), sm.p. 236-238°C.

Eksempel 5

7,8-dihydroksy-4- metyl- 2( 1H) kihazolihoh- l- propionsyre Den fri base ble erholdt ved å behandle HBr-saltet (1,32 g,

3,73 mM) med en oppløsning av NaHC03(0,392 g, 4,66 mM) i H20

og tørket hvorved man fikk renset 3/4 hydratet av 7,8-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre (0,84 g, 85 %), sm.p. 218-220°C.

Eksempel 6

2'-( N- 2- karbetoksyetylamiho)- 3', 5'- dimetoksyacetofenon 2<1->amino-3'-5'-dimetoksyacetofenon (57 g, 0,29 mol), natriumacetat (27,4 g, 0,33 mol) og etyl-3-brom-propionat (277 ml,

2,2 mol) ble tilsatt til eddiksyre (356 ml) og omrørt under til-bakeløpskoking i 5 timer. Oppløsningen ble helt over i vann og nøytralisert med NaOH (120 gil liter H20) og overskudd K2C03. Oppløsningen ble ekstrahert med 2 x 2 og 6 x 1 liter CH2C12. Ekstraktene ble slått sammen, tørket (MgS04) og tilsatt til en kolonne med diameter 7,6 cm, som inneholdt 2,3 kg kiselsyre ("Silicar, CC-7") for kromatografering. De første 6 liter eluat inneholdt bromester og ble kastet. Etter at all oppløsning var blitt tilsatt, ble eluering fortsatt ved 7,5 % etylacetat i CH2C12og det ble samlet opp i 1 liter store fraksjoner. Fraksjonene 4 til 19 inneholdt substituert aminoacetofenon (totalvekt 57,2 g, 6 6,3 % utbytte) som en mørke-rød væske, IR ("neat") y: 3,03, 5,76, 6,08, 6,18, 295 (M+).

Eksempel 7

6'- acetyl- N- g- karbetoksyetyl- 2', 4'- dimetoksyoksaniloylklorid 2'-(N-B-karbetoksyetylamino)-3<X>,5<1->dimetoksyacetofenon (5,03 g, 16,95 mM) i CH2C12(35 ml) ble tilsatt sakte (45 min) til en kald (5-10°C) oksalylklorid (12,48 g) og blandingen ble om-

rørt ved værelsestemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet og overskuddet (C0C12) ble fjernet under vakuum ved 30°C, hvorved man fikk oksanioloylkloiridet av tittelforbindelsen som en rød olje (6,4 g) som øyeblikkelig ble brukt opp i det neste trinnét uten ytterligere rensning.

Eksempel 8

Etylesteren av 6,8-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre

6'-acetyl-N-B-karbetoksyetyl-2<1>,4'-dimetoksyoksaniloylklorid (6,4 g) i aceton (36 ml) ble avkjølt til 15°C og tilsatt til en omrørt oppløsning av NaN^ (2,3 g) 35 mM) i H20 (7,5 ml) ved 10 C. Man lot blandingen oppvarmes til værelsestemperatur og den ble omrørt i ytterligere 3,5 time. Mesteparten av opp-løsningsmidlet ble fjernet under vakuum ved 3<0°C og resten ekstrahert med CHCl^(3 x 175 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket (MgSO^), filtrert og oppløsningsmidlet avdampet under vakuum. Det rå produktet bleøyeblikkelig kromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne (30 x 5 cm, "Silicar CC-7") under anvendelse av CHC13og deretter 2 % metanol/CHCl^som elueringsmiddel for å isolere produktet (3,6 g, 66 %) som en olje (MS: 320 (M+) og ble øyeblikkelig omsatt med IN HC1 for å omdanne den til den fri syre. på følgende måte.

Eksempel 9

Monohydrokloridet av 6,8-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-1-propionsyre

Rå etylester av 6,8-dimetoksy-4-metyl-2-(1H)kinazolinon-1-propionsyre (3,6 g, 11,25 mM) ble oppløst i IN HC1 (44 ml) og omrørt ved værelsestemperatur i 2 dager. Oppløsningsmidlet ble inndampet under vakuum (60-70°C og resten triturert med aceton for å isolere monohydrokloridet av 6,8-dimetoksy-4-metyl-2 (1H)kinazolinon-l-propionsyre som et gult, krystallinsk fast stoff (2,70 g, 39 %), sm.p. 213°C.

Eksempel 10

6,8-dimetoksy-4-metyl-2(1H) kinazolinon- l- propionsyre Monohydrokloridsaltet dissosierer når det behandles med vann hvorved man får en fri base som et faststoff, sm.p. 243-245°C IR (KBr): 5,80, 6,19, 6,37, NMR (TFA): identisk med NMR for hydrokloridsaltet i TFA.

Eksempel 11

Monohydrojodidet av 6,8-dihydroksy-4-metyl-2-(1H)kinazolinon-1- propionsyre

6,8-dimetoksy-4-metyl-2-(1H)kinazolinon-l-propionsyre (1,75 g, 5,32 mM) ble oppløst i hydrojodsyre (48 %, 30 ml) og kokt under tilbakeløp i alt i 9 timer. Oppløsningen ble inndampet ved 75 til 80°C (høy-vakuum) hvorved man fikk et rød-aktig semifast stoff som ble triturert med aceton: etylacetat (5:95, 15 ml) og deretter ble oppløsningsmidlet fradekantert. Det faste stoffet ble vasket med eter (10 x 30 ml), hver gang med forsiktig dekantering og deretter filtrert og vasket med eter (3 x 30 ml) hvorved man fikk renset monohydrojodid av 6,8-dihydroksy-4-metyl-2-(1H)kinazolinon-l-propionsyre som et orange fast stoff (860 mg, 40 %), sm.p. 240 til 246°C.

Eksempel 12

6, 8- dihydroksy- 4- metyl- 2( lH) kinazolinon- l- propionsyre Hydrojodidsaltet av 6,8-dihydroksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre (581 mg, 1,45 mM) ble tilsatt til et vandig NaHCO^-oppløsning (122 mg, 1,45 mM) ved værelsestemperatur

og omrørt i 2 0 minutter. Den utfelte frie base ble frafiltrert og vasket forsiktig med iskald H20 (3 x 2,5 ml) hvorved man fikk renset 6,8-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre som et gult, fast stoff (310 mg, 81 %), sm.p. 255-257°C.

Eksempel 13

2'-(N-2-karbetoksyetylamino)-3', 6'- dimetoksyacetofenon Trietylamin (19,4, 192 mM) ble tilsatt til en blanding av 2<1->amino-3<1>,6<1->dimetoksyacetofenon (2,5 g, 128 mM) og etyl-3-brompropionat (139 g, 770 mM) i en 250 ml kolbe. Det lyse faste komplekset som derved ble dannet ble omrørt ved 135°C

i 2 timer, ved en stor og tung rørepinne. I løpet av denne tiden ble komplekset til en homogen brun olje. Denne oljen ble avkjølt til 10°C og 200 ml 2 % NaHC03ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Oppløsningen ble så ekstrahert med CHCl^(3 x 100 ml) og det organiske sjiktet ble vasket med

H20 (100 ml) og deretter tørket over MgSO^. Etter filtrering

ble CHCl^og mesteparten av brompropionatet fjernet under redusert trykk. Den oljeaktige resten ble overført til en 10 x 60 cm "Silicar CC-7" kolonne (500 g) og eluert med 5 til 20 % etylacetat/heksan, idet det ble samlet opp fraksjoner på 1

liter. Inndampning av fraksjonene 5 og 6 ga renset 2'-(N-2-karbetoksymetylamino)-3',6'-dimetoksyacetofenon, (9,97 g, 26 %), IR u: 3,3, 5,78, 5,8, 6,25,

Eksempel 14

2- acetyl- 8- karbetoksyetyl- 3', 6'- dimetoksyoksaniloylklorid 2'-(N-2-karbetoksyetyl-3',6'-dimetoksyacetofenon (6,0 g, 10,27 ml, 20,3 mM) ble oppløst i CH2C13(35 ml) og tilsatt sakte til kald (5°C) oksalylklorid (15 g, 118 mM). Oppløsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time, hvoretter oppløsnings-midlet og overskudd (C0C1)2ble fjernet under redusert trykk under 30°C. Den røde, oljeaktige resten av rått 21 -acetyl-N-8-karbetoksyetyl-3<1>,6'-dimetoksy-oksaniloylklorid ble brukt

i det følgende trinn uten ytterligere rensning.

Eksempel 15

Etylesteren av 5,8-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre

6<1->acetyl-6-karbetoksyetyl-2<1>,6'-dimetoksyaniloylklorid (7,84 g,

20,3 mM) ble oppløst i aceton (30 mg), avkjølt (0-5°C) og ble tilsatt hurtig til en avkjølt (15°C) og omrørt vandig NaN^-oppløsning (2,66 g/5 ml, 41 mM). Deretter ble oppløsningen omrørt ved værelsestemperatur i 3 timer. Omtrent 30 % av oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning under vakuum, under 4 0°C, og resten ble ekstrahert med CHCl^(3 x 175 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med saltvannsoppløsning

(100 ml), tørket (MgS04), filtrert og inndampet ved redusert trykk. Det rå produktet ble kromatografert på en 4 x 30 cm, CHCl3~pakket, "Silicar CC-7" kolonne (300 g) under anvendelse av 4 % metanol/CHCl^som elueringsmiddel og idet det ble samlet opp fraksjoner på 500 ml. Inndampning av fraksjonene 6 til 9 ga renset etylester av 5,8-dimetoksy-4-metyl-2(1H) kinazolinon-l-propionsyre som et gult fast stoff (2,61 g,

38 %), sm.p. 96-97°C. Eksempel 16 5, 8- dihydroksy- 4- metyl- 2( 1H) kinazolinon- l- propionsyre Ved å bytte ut etylesteren av 5,8-dimetoksy-4-metyl-2(1H) kinazolinon-l-propionsyre med etylesteren av 5,8-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre og behandle den med HI som beskrevet for fremstillingen av 6,8-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre, får man 5,8-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre. Eksempel 17 6'-( N- 2- karbetoksyetylamino)- 2', 3'- dimetoksyacetofenon A. En oppslemming av 2<1>,3'-dimetoksy-6<1->notrobenzosyre (22,7 g, 0,1 mol) i eter (850 ml) ble behandlet med en heksanoppløsning av metyllitium (445 ml av 1,6 m oppløsning i n-heksan). Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 dager og deretter avkjølt. Kaldt vann (250 ml) ble sakte tilsatt. Fjerning av oppløsningsmiddelet fra det organiske sjiktet ga en lys brun-aktig rest. Utkrystallisert fra isopropanol ga 2',3<1->dimetoksy-6<1->nitroacetofenon (42 % utbytte), sm.p. 64-66°C. Katalytisk hydrogenering av 2,3-dimetoksy-6-nitroacetofenon i MeOH med 10 % Ld/C i et Parr-apparat ga 6'-amino-2<1>,3'-dimetoksyacetofenon (95 % utbytte) sm.p. 57-58°C. B; Trietylamin (3,80 g, 5,35 ml, 38,46 mM) ble på en gang tilsatt under N2til en omrørt blanding av 6<1->amino-2',3'-dimetoksyacetofenon (2,5 g, 12,8 mM) og etyl-3-brompropionat (13,93 g, 9,86 ml, 76,93 mM) ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen størknet øyeblikkelig. Denne ble oppvarmet under en N2til 135 til 145°C (badtemperatur) i en periode på 3 timer, mens den faste reaksjonsblanding av og til ble omrørt, hvorved man fikk en enhetlig, bløt, halvfast masse. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen behandlet med 10 % NaHCO^ (50 ml) og ekstrahert med CH2C12(3 x 60 ml). Det organiske sjiktet ga etter H20-vaskingen, tørkingen (Na2S04) og fjerningen av oppløsningsmiddelet under vakuum, en nørkebrun, oljeaktig rest (5,3 g). Denne ble kromatografert på en kolonne av "Silicar CC-7" (350 g, 57 cm x 5 cm) pakket i heksan og eluert med økende forhold av etylacetat/heksan, idet det ble samlet opp fraksjoner på 1 liter. Fraksjonen 6 som eluerte med 15 % etylacetat/heksan, ga etter fjerning av oppløsningsmiddelet under vakuum, renset 6'-(N-2-karbetoksyetylamino)-2',3<1>dimetoksyacetofenon (0,452 g, 12 %) som en lysegul olje. IR y: 2,97, 5,75, 6,10.

Eksempel 18

2'- acetyl- N- B- karbetoksyetyl- 3', 4'- dimetoksyoksaniloylklorid Ved å bytte ut 2'-N-2-karbetoksyetylamino og 3',4'-dimetoksyacetofenon med 6<1->N-2-karbetoksyetylamino)-2<1>,3<1->dimetoksyacetofenon i fremgangsmåten beskrevet for fremstillingen av 6-acetyl-N-B~karbetoksyetyl-2',3<1->dimetoksyoksaniloylklorid får man 2'-acetyl-N-B-karbetoksyetyl-3',4'-dimetoksyoksaniloylklorid .

Eksempel 19

Metylesteren av 5,6-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre

Ved å bytte ut 6-acetyl-l-3-karbetoksyetyl-3<1>,4'-dimetoksyoksaniloylklorid med 2<1->acetyl-N-B-karbetoksyetyl-3',4'-dimetoksyoksaniloylklorid i fremgangsmåten beskrevet for fremstillingen av etylester av 7,8-dimetoksy-4-metyl-2(1H) kinazolinon-l-propionsyre, får man metylesteren av 5,6-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre rekrystallisert fra etylacetat, sm.p. 118-119<0>C, IR (KBr) y: 5,73, 6,08.

Eksempel 2 0

2'-(N-2-karbetoksyetylamino)-4', 5'- dimetoksyacetofenon Trietylamin (3,88 g, 5,34 ml, 38,44 mM) ble tilsatt på en gang under N2til en omrørt blanding av 2 *-amino-4',5'-dimetoksy-acetof enon (2,5 g, 12,8 mM) og etyl-3-brompropionat (17,43 ml, 96,2 mM) ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen gikk øyeblikkelig over i fast form. Denne ble varmet opp under N2til 140 til 150°C (badtemperatur) i en periode på 4 timer hvoretter reaksjonsblandingen delvis hadde gått over i en rød-brun, viskøs oppslemming. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble den behandlet med 5 % NaHCO^-oppløsning (50 ml)

og deretter ekstrahert med CH2C12(3 x 60 ml). De sammen-

slåtte organiske ekstrakter ble vasket med H20, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum for å fjerne CH2C12(lav vakuum)

og overskuddet 3-brompropionat (under høyvakuum véd 50 til 60°C). Den mørke, oljeaktige resten ble kromatografert på en kolonne

av "Silicar CC-7" (300 g, 55,5 x 6 cm), pakket i heksan. Prø-ven ble tilført kolonnen i CH2C12(50 ml), etterfulgt av eulering med heksan og deretter med økende forhold av etylacetat/heksan, idet det ble samlet opp fraksjoner på 1 liter. Fraksjonene 10 og 11 ga etter inndampning til tørrhet 2 1-N-2-karbetoksyetylamino)-4 '-5 '-dimetoksyacetof enon som et voks-aktig, krystallinsk fast stoff (1,33 g, 35,2 %), sm.p. 73-75°C.

Eksempel 21

6-acetyl-N-3-karbetoksyetyl-3'-4'- dimetoksyaniloylklorid Ved å erstatte 21 -(N-2-karbetoksyetylamino)-41,51-dimetoksy-acetof enon med 21 -(N-2-karbetoksyetylamino)-341-dimetoksy-acetof enon i fremstillingen av 6'-acetyl-N-B-karbetoksyetyl-2',3'-dimetoksyoksaniloylklorid får man 6<1->acetyl-N-B-karbetoksyetyl-3',4'-dimetoksyoksaniloylklorid.

Eksempel 22

Etylesteren av 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre

Ved å erstatte 6<1->acetyl-N-8-karbetoksyetyl-2<1>,3'-dimetoksyoksaniloylklorid med 6'-acetyl-N-B-karbetoksyetyl-24'-dimetoksyoksaniloylklorid i fremgangsmåten beskrevet for fremstillingen av etylester av 7,8-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre , får man etylester av 6,7-dimetoksy-4 metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre, IR (KBr) y: 5,80,

6,06, MS (prøve) 32 0 (M+).

Eksempel ' 2 3

2'-( N- 3- karbetoksypropylamino)- 4', 5'- dimetoksyacetofenon Etyl-4-brombutyrat (190,7 g, 978 mM) ble under omrøring tilsatt til 2<1->amino-4',5'-dimetoksyacetofenon (31,8 g, 163 mM)

i trietylamin (33,9 mM) og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 110°C ''i 1 time. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble 100 ml 2 % NaHC03tilsatt og reaksjonsblandingen ble om-rørt i 16 timer. Det ble dannet et gult fast stoff som ble oppløst i CHC13(250 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med CHCl^(4 x 200 ml), de organiske ekstrakter ble slått sammen og tørket over MgSO^, filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk en halvfast rest. Resten ble kromatografert på "Silicar CC-7" og de passende fraksjoner ble etter henstand utkrystallisert med eter hvorved man fikk tittelforbindelsen i 62 % utbytte, sm.p. 74 til 76°C.

Eksempel 24

2'-(N-4-karbetoksybutylamlno)-4', 5'- dimetoksyacetofenon Når det anvendes etyl-5-brompentanoat i stedet for etyl-4-brombutyrat i eksempel 23, fåes tittelforbindelsen.

Eksempel 25

Etylester av 6, 7- dimetoksy- 4- metyl- 2( 1H)- kinazolinon- l- smørsyre Oksalylklorid (110,4 g, 87 mM) ble tilsatt i en sakte strøm under omrøring til en oppløsning av 2'-(N-3-karboksypropyl-amino)4',5'-dimetoksyacetofenon (27,0 g, 87 mM) i CH2C12

(350 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten behandlet med aceton (150 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt med en oppløsning- av natriumacid (16,96 g, 26 mM)

i H20 (60 ml) sakte ble tilsatt under omrøring i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum hvorved man fikk en rest som ble kromatografert på en "Silicar CC-7"-kolonne hvilket ga tittelforbindelsen i 19 % utbytte, sm.p. 137 til 139°C.

Eksempel 26

Etylester av 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-pentansyre

Når oksalylklorid anvendes med 2 1 - (N-4-karbetioksybutylamino) 4 1 , 5<1->dimetoksyacetofenon som så natriumsyre som i eksempel 25, fåes tittelforbindelsen. i

Eksempel 27

1/4 hydrat av 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-butan-syre

Når 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-butansyre-etylester er omrørt med mer enn 40 % vandig HBr i 24 timer, fåes 80 % av tittelforbindelsen, sm.p. 288-299°C.

Eksempel ' 28

6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H) kinazolinon- l- pentansyre Når etylesteren av 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-1-pentansyre hydrolyseres med 4 0 % vandig HBr i 2 4 timer som i eksempel 27, fåes tittelforbindelsen.

Den renale vasodilatorvirkningen til de substituerte kina-zolinonene bestemmes ved hjelp av den følgende generelle fremgangsmåte : Voksne hunder av blandingsrase bedøves og klargjøres kirurgisk for elektromagnetisk måling av renal arterieblodstrømning.

Det plasseres kanyle i en halspulsåre for å måle arterielt blodtrykk og legemidler administreres intravenøst. Hjertevirk-somheten (HR) overvåkes ved hjelp av et kardiotakometer. Renal vaskulær motstand (RVR) beregnes som forholdet mellom midlere arterielt blodtrykk (MABP) og renal arterieblodstrøm-ning (RBR) . Kumulative dose—responsdata fåes ved å tilføre prøvelegemidlet ved progressivt økende (vanligvis tre ganger) tilførselshastigheter, idet hver dose tilføres i løpet av 5 minutter. Den maksimale prosentvise endring i forhold til kontrollen før tilførsel av legemiddel kvantifiseres for hver parameter. Minskningen i renale vaskulær motstand betyr renal vasodilatasjon. Virkningen av noen representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er gjengitt nedenunder.

Renal vasodilator-virkning i den bedøvede hund

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:

hvor n er et helt tall fra 2 til 6, er laverealkyl, R2 er hydrogen og laverealkyl, og Y og Z er hydroksy, eller laverealkoksy, samt de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, forutsatt at Y og Z ikke samtidig er hydroksy i 5,6 eller 6,7-stillingen.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant etyl 7,8-dimetoksy-4-metyl-2-(lH)kinazolinon-l-propionat, hydrogenbromidet av 7,8-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre og 7,8-dihydroksy-4-metyl-2-(1H)kinazolinon-l-propionsyre.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant etyl 6,8-dimetoksy-4-metyl-2-(1H)kinazolinon-l-propionat, hydrogenkloridet av 6,8-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre, 6,8-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinonpropionsyre, monohydrogenjodidet av 6,8-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre, og 6,8-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre.

4. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant etyl 5,8-dimetoksy-4-metyl-2 (1H )kinazolinon-l-propionsyre-l-propionat og 5,8-dihydroksy-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre.

5.F remgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 med formelen:

karakterisert ved å omsette en forbindelse med formelen:

med et alkyleringsmiddel med formelen:

til en forbindelse med formel:

omsettes den dannede sekundære anilinforbindelse med et oksalylhalogenid til en forbindelse med formel

og omsette det dannede oksamylhalogenidet med natriumazid til et kinazolinon med formelen:

hvor n er et helt tall fra 2 til 6, R er laverealkyl, R2 er laverealkyl, Y og Z er laverealkoksy, X er klor eller brom, og M er halogen, tosyl eller metyl.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 med formelen:

karakterisert ved å omsette et oksamylhalo-genid med formelen:

med natriumazid til et kinazolinon med formelen:

og omsette kinazolinonet med syre til den fri syre i form av et syresalt, hvor Y og Z er laverealkoksy, og R2 er laverealkyl, n er et helt tall fra 2 til 6, og X er klor eller brom.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1 med formelen:

karakterisert veda .omsette et oksalylhalo-crenid med formelen:

med natriumazid til et et kinazolinon med formelen:

og koke kinazolinonet med syre under tilbakeløp hvorved den fri syre dannes som syresaltet, hvor n er et helt tall fra 2 til 6, Y og Z er laverealkoksy, R1 og R2 er laverealkyl og X er klor eller brom.

8. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:

hvor R^ , R^ og R^ det samme eller forskjellige laverealkyl.

9. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at R^ , R2 og R3 er metyl.