NO844953L - Fremgangsmaate til fremstilling av substituert konazolin-2.4(1h.3h)-dion. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte til fremstilling av substituert kinazolin-2.4(1H.3H)-dion av den generelle formel I

hvor R står for hydrogen, lavere alkyl, umettet lavere alkyl, substituert lavere alkyl eller aralkyl, og

1*2 står for en eventuelt substituert arylrest

under betingelser for faseoverføringskatalyse.

Fortrinnsvis utføres fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for

å fremstille forbindelser av den generelle formel I, hvor

R.jstår for hydrogen, laver alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, lavere alkenylgrupper med 3 til 5 karbonatomer, propargyl-, cyklopropyl-, cyklopropylmetyl-, halogenetyl-, trihalogenetyl-, acetoksyetyl-, alkoksyalkyl-grupper med 2 til 4 karbonatomer, lavere hydroksyalkyl-grupper med 2 til 3 karbonatomer, hydroksyetoksyetyl, etoksykarbonylmetyl eller benzyl, og

R2står for en fenylrest, som kan være substituert ved nitro- eller halogenerte- fortrinnsvis fluorinerte-lavere alkylgrupper, fortrinnsvis CF^-gruppen, alkyltio- eller alkoksy-grupper med opptil 3 C-atomer.

Spesielt foretrukket er fremstillingen av 1 -(3-nitrofenyl)-3-etylkinazolin-2.4(1H.3H)-dion ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Til fremstilling av forbindelser av den generelle formel I finnes det allerede kjente fremgangsmåter. En fremgangsmåte består i omsetning av substituert antranilsyreamid med egnede karbonsyrederivater (se DE-OS 2 459 090). Ved denne fremgangsmåten lar man først antranilsyreamidet reagere med alkali-metaller eller natriumamid, -hydrid eller -alkoholat i et absolutt oppløsningsmiddel. Dette er vanskelig ved stor skala-fremstilling. Deretter omsettes produktet med egnede karbonsyrederivater. Disse må som regel anvendes i et overskudd svarende til flere ganger den molare mengde for å oppnå et godt utbytte. Denne kjente fremgangsmåten er følgelig lite økonomisk. Videre må overskuddet av reagenser bearbeides eller avhendes i en miljø-nøytral form. Dette utgjør en ytterligere ulempe ved fremgangsmåten.

Overranskende ble det nå funnet at man kan fremstille forbindelser av den generelle formelen I ved

Omsetning av forbindelser av den generelle formel II, hvor

R^og R2har de betydninger som er angitt i forbindelse med

den generelle formel I,

med støkiometriske mengder, eller eventuelt et lite overskudd, av forbindelser av den generelle formel III, hvor R3er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, og

R4er halogen, alkoksy eller aryloksy, frotrinnsvis klor

eller etoksy,

i nærvær av en vandig base og et egnet organisk oppløsnings-middel som praktisk talt ikke er blandbart med vann, under

milde betingelser, og når man arbeider under betingelsene for faseoverføringskatalyse (se bl.a. Angew. Chem. 8_9, 521

(1977)), i høyt utbytte.

Ifølge oppfinnelsen betyr et oppløsningsmiddel som praktisk talt ikke er blandbart med vann et upolart, aprotisk opp-løsningsmiddel, som f.eks. halogenerte eller aromatiske hydrokarboner. Spesielt velegnet har diklormetan og toluol vist seg å være. I dette oppløsningsmiddelet løses antranil-syrederivater av den generelle formel II. Etter tilsats av en faseoverføringskatalysator omsettes med en egnet base og<1>den to-fasige blandingen omrøres sterkt i noen minutter.

Som faseoverføringskatalysatorer egner seg f.eks. tetraalkylammonium-, tetraalkylfosfonium-, tetraalkylarsonium-

eller trialkylsulfoniumsalter, kroneeter, kryptat, polyetylenglykol og etere derav; spesielt gunstige har tetraalkylammoniumsalter, spesielt tetrabutylammoniumhydrogensulfat vist seg å være. Foretrukne baser er alkalihydroksyder, spesielt velegnet er en 50 vekt-% vandig natronlut.

Deretter omsettes reaksjonsblandingen med forbindelser av

den generelle formel III, hvor

R^og R^har den ovenfor angitte betydning - foretrukket er klormaursyreester, spesielt etylester eller fosgen, som er løst i et egnet oppløsningsmiddel.

Det oppløsningsmiddel som benyttes for III kan være det samme som, eller forskjellig fra, det oppløsningsmiddel som benyttes for II, det må imidlertid også være mest mulig, upolart, aprotisk og praktisk talt ikke blandbart med vann. Spesielt egnet har også her diklormetan og toluol vist seg å være. Tilsatsen av III kan skje på én gang eller i flere porsjoner,

i enkelte tilfeller kan tilsats av mer enn ett mol III pr.

mol II være påkrevet; foretrukket er et overskudd på 5%-20%. Reaksjonen gjennomføres under sterk røring med en magnetrører

i et tidsrom på 10 minutter til 2 timer, fortrinnsvis i 30-

40 minutter ved temperaturer mellom ca. 10 - 35°C, fortrinnsvis ved romtenperatur. Med romtemperatur forstås her temperaturer mellom ca. 18°C og 25°C. Etter avsluttet reaksjon fortynnes reaksjonsblandingen med vann og det anvendte organiske opp-løsningsmiddel, den organiske fasen skilles fra, vaskes med vann, tørkes, inndampes og resten renses på egnet måte, fortrinnsvis ved krystallisasjon eller kromatografi.

Foreliggende oppfinnelse forklares nærmere ved hjelp av følgende eksempler:

Eksempel 1

En oppløsning av 712,5 mg (2,5 mmol) 2-(3-nitrofenylamino)-benzosyreetylamid i 7,5 ml diklormetan ble ved romtempreatur omsatt med 4 2,4 mg (0,125 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 2,5 ml av 50% vandig NaOH, og blandingen ble sterkt omrørt i 5 minutter. Deretter ble det i løpet av 10 minutter og under sterk røring tilsatt 2,6 25 ml av en 1 M oppløsning av klormaursyreetylester i diklormetan dråpevis til reaksjonsblandingen, |og omrøringen ble fortsatt i 30 minutter. Det ble fortynnet med 15 ml av hver av forbindelsene vann og diklormetan, den organiske fasen ble fraskilt, den vandige fasen ble ekstrahert j med ytterligere 5 ml diklormetan og de samlede organiske fasene ble vasket med 15 ml vann. Til fjernelse av polare forurensninger ble den organiske fasen behandlet med 4 g "kiselgel 60", filtert, kiselgelbunnfallet ble vasket med 80 ml diklormetan og det samlede filtratet ble inndampet i vakuum. Ved utrøring av den inndampede resten i eter ble det oppnådd 641 mg (82,5% av teoretisk utbytte) 1-(3-nitrofenyl)-3-etylkinazolin-2.4(1H.3H)-dion med frysepunkt 187 - 88°C.

Eksempel 2

Ved anvendelse av cetyltrimetylammoniumbromid istedet for tetrabutylammoniumhydrogensylfat ble det ved den samme fremgangsmåten som i eksempel 1 oppnådd 50% av det teoretiske utbyttet av produktet med frysepunkt 187 - 88°C.

Eksempel 3

Ved anvendelse av benzyltributylammoniumbromid i stedet for tetrabutylammoniumhydrogensylfat ble det ved den samme fremgangsmåten som i eksempel 1 oppnådd 72% av teoretisk utbytte av produktet med frysepunkt 187 - 88°C.

Eksempel 4

En oppløsning av 2,85 g (10 mmol) 2-(3-nitrofenylamino)-benzosyreetylamid i 30 ml diklormetan ble ved romtemperatur omsatt med 169 mg (0,5 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 10 ml 50% vandig natronlut, og omrørt sterkt i 3 0 minutter. Etter tilsats av 7,5 ml av en oppløsning som inneholdt 146 g fosgen pr. liter toluol (11 mmol), ble det omrørt i 15 minutter og den videre bearbeidelse ble utført ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.

Utbytte: 2,4 g (77,2% av teoretisk utbytte) av 1-(3-nitro-fenyl)-3-etylkinazolin-2.4(1H.3H)-dion med frysepunkt 185 - 188°C.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av substituert kinazolin-2.4(1H.3H)-dion av den generelle formel I

hvor R.j står for hydrogen, lavere alkyl, umettetlavere alkyl, substituert lavere alkyl eller aralkyl, og R2står for en eventuelt substituert arylrest, karakterisert vedat fremstillingen finner sted under betingelser for faseoverføringskatalyse.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat R^ står for hydrogen, alkyl med 1 til 6 C-atomer, fortrinnsvis med 1 til 4 C-atomer; umettet alkyl med 3 til 5 c-atomer, fortrinnsvis propargyl; cyklopropyl, cyklopropylmetyl, halogenetyl, trihalogenetyl, acetoksyetyl; alkoksyalkyl-grupper med 2 til 4 C-atomer; hydroksyalkyl-grupper med 2 til 3 C-atomer, fortrinnsvis hydroksyetoksyetyl; etoksykarbonylmetyl eller benzyl, og R2står for en fenylrest som kan være substituert ved nitro- halogenerte - fortrinnsvis fluorinerte - lavere alkylgrupper, fortrinnsvis med 1 til 4 C-atomer, spesielt foretrukket er trifluormetyl-gruppen, alkyltio- eller alkoksy-grupper. » 3. Fremgangsmåte til fremstilling av 1-(3-nitrofenyl)-3-etylkinazolin-2.4(1H.3H)-dion av formelen

karakterisert vedat fremstillingen finner sted under betingelser for faseoverførihgskatalyse.

4. Fremgangsmåte til fremstilling av substituert kinazolin-2.4(1H.3H)-dion ifølge et eller flere av kravene 1 til 3,karakterisert vedat man ansetter forbindelser av den generelle formel II

hvor R 1 står for hydrogen, lavere alkyl, umettet lavere alkyl, substituert lavere alkyl eller aralkyl, og R2står for en eventuelt /substituert arylrest, med tilnærmet støkiometriske mengder av forbindelser av generell formel III

hvor

3 er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, og R. er halogen, fortrinnsvis klor eller brom eller alkoksy eller aryloksy, i nærvær av en vandig base og et organisk oppløsningsmiddel som praktisk talt ikke er blandbart med vann, i nærvær av en faseoverføringskatalysator og under kraftig røring.

5. Fremgangsmåte til fremstilling av substituert kinazolin-2.4(1H.3H)-dion ifølge et eller flere av kravene 1 til 4,karakterisert vedat man foretar omsetningen i et upolart, aprotisk oppløsningsmiddel, og ved bruk av en faseoverføringskatalysator og alkalihydroksyd.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5,karakterisert vedat man som oppløsnings-middel som praktisk talt ikke er blandbart med vann anvender et eller flere av gruppen bestående av halogenerte eller aromatiske hydrokarboner, fortrinnsvis diklormetan og/eller toluol; som faseoverføringskatalysator én eller flere forbindelser fra gruppen bestående av tetraalkylammonium-, tetraalkylfosfonium-, tetraalkylarsonium-, trialkylsulfoniumsalter, kroneeter, kryptat, polyetylenglykol og etere derav, fortrinnsvis tetraalkylammoniumsalter, spesielt foretrukket tetrabutylammoniumhydrogensulfat.

7. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 4 til 6,karakterisert vedåt man til-setter forbindelsene av formel III i et overskudd på inntil 25 mol-%, fortrinnsvis 5-20 mol-%, til forbindelse II.

8. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 4 til 7,karakterisert vedat man gjennom-fører reaksjonen under kraftig omrøring ved temperaturer mellom ca. 10°C og ca. 35°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

9. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 4 til 8,karakterisert vedat man som vandig base anvender ca. 5 0 vekt-% vandig natronlut.

10. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 4 til 9,karakterisert vedat man gjennom-fører omsetningen av forbindelser med den generelle formel II med forbindelser av den generelle formel III ved kraftig blanding ved temperaturer mellom 10 og 35°C; med et overskudd av forbindelse III på fra 5 til 20 mol-% i nærvær av diklormetan og/eller toluol; tetraålkylammoniumsalter, fortrinnsvis tetrabutylammoniumhydrogensulfat og en ca. 50% vandig natronlut.