NO845031L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(1-imidazolyl)-etanol-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(1-imidazolyl)-etanol-derivater

Info

Publication number
NO845031L
NO845031L NO845031A NO845031A NO845031L NO 845031 L NO845031 L NO 845031L NO 845031 A NO845031 A NO 845031A NO 845031 A NO845031 A NO 845031A NO 845031 L NO845031 L NO 845031L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
imidazolyl
pyridyl
ethanol
general formula
process according
Prior art date
Application number
NO845031A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Walther
Claus Schneider
Karl-Heinz Weber
Karin Boeke-Kuhn
Wolf Dietrich Bechtel
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of NO845031L publication Critical patent/NO845031L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Nye terapeutisk aktive 2-(1-imidazolyl)-etanol-derivater med den generelle formel. hvor Rbetyr hydrogen, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer-eller et halogenatom;. 1*2 betyr en av restene. betyr hydrogen eller en metylrest;. Rj betyr hydrogen, en alkylrest med 1-3 karbonatomer. eller et halogenatom;. Rbetyr hydrogen, en alkyl- eller alkoksyrest med. 1-3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylrest, og. m betyr et av tallene 1 eller 2,. og deres syreaddisjonssalter.orbindelsene er verdifulle farmasytika med antidrepessi-ve egenskaper og utøver særlig en tymoleptisk og sentralstimulerende virkning.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 2-(l-imida-zolyl)-etanol-derivater med den generelle formel
og syreaddisjonssalter derav.
I denne formel betyr:
R, hydrogen, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller et halogenatom; 1*2 en av restene:
R_ hydrogen eller en metylrest;
R^hydrogen, en alkylrest med 1-3 karbonatomer eller
et halogenatom;
R,- hydrogen, en alkyl- eller alkoksyrest med 1-3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylrest, og
m et av tallene 1 eller 2.
Ved fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel I anvendes nye mellomprodukter med den generelle formel IV angitt nedenfor.
Da de nye forbindelser med den generelle formel I inneholder et asymmetrisk karbonatom, kan de foreligge både som racemater og i form av sine enantiomerer.
I foretrukne forbindelser med den generelle formel I betyr R^hydrogen. Særlig skal nevnes forbindelsene 2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-1-(2-metyl)-etanol, 2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-1-fenyl-etanol,
2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-1-(p-klorfenyl)-etanol, 2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-1-(p-brom-fenyl)-etanol og
2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-1-(p-tolyl)-etanol og deres syreaddisjonssalter.
De nye forbindelser med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter representerer verdifulle farmasøytika.
Ved noen spesifikke undersøkelser har det vist seg at de har sterke antidepressive egenskaper og utøver særlig en tymoleptisk og sentralstimulerende virkning.
En prøve på bestemmelse av den antidepressive virkning er tetrabenazin-antagonismen, opphevelsen av den ptose som forår-sakes av tetrabenazin. Forsøket foretas på mus, og for hver dose anvendes 5 dyr. En time efter administrering av prøvefor-bindelsen gis dyrene 40 mg/kg tetrabenazin. Bedømmelse av ptosen skjer 75-120 minutter efter tetrabenazin-tilførselen, i henhold til angivelsene av B. Rubin, M. H. Malone et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 120, 125-136 (1957).
Ved en annen - biokjemisk - undersøkelse går man ut fra det forhold at det ved forskjellige depresjonsformer forekommer en nedsatt mengde av biogene aminer, særlig noradrenalin, i bestemte hjernearealer. De biogene aminer kan økes ved at opptagelsen i neuronene forhindres. En egnet forsøksanordning vi-ser at de nye forbindelser særlig hemmer gjenopptagelsen av noradrenalin i neuronene. Forsøket foretas i henhold til angivelsene av A. S. Horn, Mol. Pharmacol. 1971, s.66-80, på
en homogenisert, isolert rottestorhjerne. En således oppnådd synaptosomsuspensjon inkuberes med deuteriumbehandlet noradrenalin og forskjellige konsentrasjoner av en oppløsning av prøve-forbindelsen i vann i 10 minutter ved 3 7°C. Efter avslutning av inkuberingen fraskilles mediet ved filtrering, og synapto-somsuspens jonens radioaktivitet måles. Et kontrollforsøk uten prøveforbindelse foretas for å bestemme den opptatte mengde av det radioaktive amin.
Som ICj-0betegnes den mengde av prøveforbindelsen i mol som er tilstrekkelig til å forhindre opptagelsen med 50 %.
Fremstillingen av de nye forbindelser skjer på i og for seg kjent måte som følger:
a) ved omsetning av 2-(1-imidazolyl)-etanon-derivater med den generelle formel:
hvor
A betyr en av restene
og R3har den ovenfor angitte betydning, hvis A betyr pyridyl, med metallorganiske reagenser så som et fenyl-eller tienylmagnesiumhalogenid, resp., hvis A betyr resten R2, et pyridylmagnesiumhalogenid, eller en tilsvarende litiumforbindelse, eller b) ved omsetning av en imidazol med den generelle formel hvor R3har den ovenfor angitte betydning, med et oksiran med den generelle formel
hvor R^og R_ har den ovenfor angitte betydning.
Med fremgangsmåte a) anvendes til 1 mol av forbindelsen med formel II fortrinnsvis 2-4 mol av det metallorganiske rea-gens. Som oppløsningsmidler anvendes særlig de oppløsningsmid-ler eller oppløsningsmiddelblandinger som er vanlige for en Grignard-reaksjon. Til disse hører fortrinnsvis eter, f.eks. dietyleter, dimetyleter, tetrahydrofuran eller dioksan. Reaksjonstemperaturene kan varieres innenfor et bredt område, og hvis man anvender Grignard-reagenser, arbeider man fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0°C og oppløsningsmidlets eller oppløsningsmiddelblandingens tilbakeløpstemperatur. Ved an-vendelse av litiumforbindelser arbeider man fortrinnsvis mellom 0°C og -60°C.
Omsetningen av forbindelser med den generelle formel III med oksiraner med den generelle formel IV ifølge fremgangsmåte b) skjer vanligvis i nærvær av et alkalialkoholat, fortrinnsvis metylåtene eller etylåtene av natrium eller kalium og i nærvær av et fortynningsmiddel. Som fortynningsmidler anvendes særlig inerte oppløsningsmidler. Til disse hører f.eks. dimetylformamid, acetonitril, metylenklorid eller aromatiske hydro-karboner så som benzen eller toluen.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innenfor et bredt område. Vanligvis arbeider man mellom 10°C og 150°C, fortrinnsvis mellom 30°C og 100°C.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten anvender man til
1 mol oksiran med formel IV 1-3 mol imidazol resp. 2-metylimidazol og 1-2 mol av et alkalialkoholat. Oksiranene med formel IV som er fremstilt som beskrevet nedenfor, omsettes fortrinnsvis uten isolering med nevnte imidazol resp. 2-metylimidazol.
Isoleringen av de ved fremgangsmåtene a) og b) fremstilte sluttprodukter med den generelle formel I skjer vanligvis på vanlig måte. De kan eventuelt overføres til sine fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter ved kjente metoder.
For fremstilling av syreaddisjonssalter anvendes særlig slike syrer som er egnet til dannelse av terapeutisk anvendeli-ge salter, så som halogenhydrogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, cykloheksylsulfaminsyre, sitronsyre, vinsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, maursyre, salicylsyre eller metan-eller toluensulfonsyre og lignende.
Imidazoly1-metyl-arylketonene med den generelle formel II er kjente eller kan fremstilles på kjent måte fra de tilsvarende arylacylhalogenider ved omsetning med imidazol resp. 2-mety1-imidazol i nærvær av fortynningsmidler, f.eks. dimetylformamid eller metylenklorid, og et syrebindende middel, særlig et over-skudd av imidazol (se DOS 3 101 895).
Oksiranene ijned den generelle formel IV kan fremstilles på
i og for seg kjent måte ved omsetning av et tilsvarende keton
med den generelle formel
hvor
Rlog R2har den ovenfor angitte betydning, enten med dimetyl-oksosulfoniummetylid med formelen
eller med dimetylsulfoniummetylid med formelen
i nærvær av et fortynningsmiddel, for eksempel dimetylsulfoksyd, ved temperaturer mellom 20°C og 80°C (se også E. J. Corey og M. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc. 87, 1353 (1965) og Heterocycles 8, 397 (1977)) .
De nye forbindelser kan anvendes i forskjellige farmasøytis-ke sammensetninger.
Egnede anvendelsesformer er f.eks. tabletter , kapsler, stikkpiller, oppløsninger, safter, emulsjoner eller disperger-bare pulvere. Egnede tabletter kan for eksempel fremstilles ved blanding av virkestoffet eller virkestoffene med kjente hjelpestoffer, for eksempel inerte fortynningsmidler så som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler så som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler så som stivel-se eller gelatiner, smøremidler så som magnesiumstearat eller talk, og/eller midler for å oppnå en depotvirkning, så som karboksypolymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetat-ftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere sjikt.
Tilsvarende kan dragéer fremstilles ved at kjerner frem stilt analogt med tablettene overtrekkes med midler som er vanlige i dragé-overtrekk, for eksempel kollidon eller skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller et sukker. For å oppnå en depotvirkning eller for å unngå upåliteligheter kan kjernen også bestå av flere sjikt. Likeledes kan også dragéovertrekket bestå av flere sjikt for å oppnå en depotvirkning, idet de ovenfor for tablettene anvendte hjelpestoffer kan anvendes.
Safter av de nye virkestoffer resp. virkestoffkombinasjoner kan dessuten inneholde et søtningsmiddel så som sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker samt et smaksforbedrende middel, for eksempel aromastoffer, så som vanillin eller appelsin-ekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderingshjelpestoffer eller fortykningsmidler så som natriumkarboksymetylcellulose, fuktemidler så som kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller beskyttelsesstoffer så som p-hydroksybenzo-ater.
Injeksjonsoppløsninger kan fremstilles på vanlig måte, f. eks. under tilsetning av konserveringsmidler så som p-hydroksy-benzoater, eller stabilisatorer så som alkalisalter av etylen-diamintetraeddiksyre, og fylles i injeksjonsflasker eller ampuller.
Kapslene som inneholder et eller flere virkestoffer eller virkestoffkombinasjoner kan for eksempel fremstilles ved at virkestoffene blandes med inerte bæremidler så som melkesukker eller sorbitol og innkapsles i gelatinkapsler.
Egnede stikkpiller kan for eksempel fremstilles ved blanding med dertil egnede bæremidler så som nøytrale fett-typer eller polyetylenglykol eller derivater derav.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfin-nelsen ytterligere.
Eksempel 1
2-( 1- imidazolyl)- 1-( 3- pyridyl)- 1- fenyl- etanol
En suspensjon av 9,35 g (0,05 mol) 2-(1-imidazolyl)-1-(3-pyridyl)etanon (smp. 126-127°C) i 120 ml tetrahydrofuran settes ved 50°C til en fenylmagnesiumbromidoppløsning, oppnådd av 2,4 g (0,1 mol) magnesium og 15,7 g (0,1 mol) brombenzen i 80 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen får stå i 5 timer ved 50°C og efter avkjøling tilsettes vandig ammoniumklorid-oppløsning. Den organiske fase fraskilles, tørkes og inndampes. Det gjenværende residuum oppløses i 2n saltsyre. Den sure, vandige oppløsning ekstraheres med eter og gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk. Ved utrysting med metylenklorid utskilles hvite krystaller som avsuges. Man får 5,3 g (40 % av det teoretiske) 2-(1-imiuazolyl)-1-(3-pyridyl)-1-fenyl-etanol (smp. 185-187°C). Den analyserene forbindelse har et smeltepunkt på 187-188°C (fra acetonitril).
Analogt får man:
2- (1-imidazolyl)-1-(3-pyridyl)-1-(p-tolyl)-etanol,
smp. 181-182°C (fra acetonitril):
2-(1-imidazolyl)-1-(3-pyridyl)-1-(2-tienyl)-etanol,
smp. 188-188,5°C (fra acetonitril);
2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-1-(p-klor-fenyl)-etanol,
o
smp. 194-195 C (fra etanol).
Eksempel 2
2-( 1- imidazolyl)- 1-( 2- pyridyl)- 1-( 2- tienyl)- etanol
En oppløsning av 6 5,2 g (0,4 mol) 2-bromtiofen i 100 ml eter settes ved -5° til 0°C dråpevis til en oppløsning av butyllitium (250 ml 15%ig oppløsning i heksan,^0,39 mol) i 300 ml eter. Efter 1 times omrøring settes porsjonsvis til reaksjonsblandingen en oppløsning av 30 g (0,16 mol) 2-(1-imida-zolyl ) -1- (2-pyridyl ) -etanon (smp. 115-116°C) i 300 ml dioksan. Man fjerner kjølebadet og lar det hele efterreagere i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes derefter vandig ammoniumkloridoppløsning. De utfelte krystaller avsuges, og efter tørking omkrystalliseres de fra metanol/petroleter. Man får 19,2 g (44,2 % av det teoretiske) 2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-1-(2-tienyl)-etanol med smeltepunkt 204-205°C. Den analyserene base overføres til hydrokloridet med en ekvivalent saltsyre. Smp. 219-220°C (fra etanol).
På samme måte ble fremstilt: 2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-1-[2-(5-metyl-tienyl)]-etanol, smp. 158-159°C (fra acetonitril).
Eksempel 3
2-( 1- imidazolyl)- 1-( 2- pyridyl)- 1-[ 2-( 5- klortienyl)]- etanol
Analogt med eksempel 2 får man ved omsetning av en eter-isk oppløsning av 5-klor-tienyl(2)-litium [fremstilt fra 11,8 g (0,1 mol) 2-klortiofen og 62,5 ml av en 1,6 molar opp-løsning av butyllitium i heksan ved -50 til -60°C] og en opp-løsning av 9,36 g (0,05 mol) 2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-etanon i 100 ml dioksan ved -18° til -25°C 2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-1-[2-(5-klortienyl)]-etanol med smeltepunkt 167-168°C (fra metanol).
Eksempel 4
2- ( 1- imidazolyl)- 1-( 2- pyridyl)- 1- fenyl- etanol
7,2 g magnesiumspon bringes til reaksjon i 200 ml eter med 47,1 g (0,3 mol) brombenzen ved 30-35°C og tilsettes derefter dråpevis en oppløsning av 18,7 g (0,1 mol) 2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-etanon i 200 ml dioksan. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 4 timer under tilbakeløpskjøling og tilsettes vandig ammoniumklorid efter avkjølingen. De utfelte krystaller fraskilles og opptas med fortynnet saltsyre. Derefter utrystes den vandige oppløsning med metylenklorid, gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 14,7 g (55,4 % av det teoretiske) 2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl ) -1-f enyl-etanol med smeltepunkt 175-177°C.
Den rene tittelforbindelse har efter omkrystallisering fra alkohol et smeltepunkt på 177-178°C.
Analogt ble fremstilt:
2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-1-(p-tolyl)-etanol,
smp. 195-196°C (fra etanol):
2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-1-(p-metoksy-fenyl)-etanol,
smp. 154-155°C (fra acetonitril);
2-(1-imidazolyl)-1-(3-pyridyl)-1-(p-klorfenyl)-etanol,
smp. 176-178°C (fra metanol/eter);
2-(2-metyl-l-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-1-(p-klorfenyl)-etanol, smp. 209-210°C (fra etanol);
2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-1-(p-bromfenyl)-etanol, smp. 193-194°C (fra etanol).
Eksempel 5
2-( 1- imidazolyl)- 1-( 2- pyridyl)- 1- fenyl- etanol
En oppløsning av 4,7 g (0,024 mol) 2-fenyl-2-(2-pyridyl)-oksiran i 30 ml dimetylformamid settes dråpevis til en blanding av 2,2 g (0,04 mol) natriummetylat, 15 ml metanol og 4,5 g (0,066 mol) imidazol. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 4 timer til 80°C og inndampes derefter i vakuum. Residuet fordeles mellom kloroform og vann. Den organiske fase fraskilles, tørkes over natriumsulfat og inndampes. De utfelte krystaller suspen-deres med eter, avsuges og omkrystalliseres fra toluen.
Man får 4,8 g (76 % av det teoretiske) 2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-1-fenyl-etanol med smeltepunkt 176-178°C (se og-så eksempel 4).
Det som utgangsstoff anvendte 2-feny1-2-(2-pyridyl)-oksiran ble fremstilt som følger: Til en suspensjon av 2,56 g (0,053 mol) natriumhydrid (^50%ig i olje) i 50 ml dimetylsulfoksyd settes dråpevis under omrøring en oppløsning av 7,1 g (0,039 mol) 2-benzoylpyridin i 100 ml dimetylsulfoksyd. Derefter tilsettes 12 g (0,06 mol) trimetylsulfoniumjodid. Den oppnådde reaksjonsblanding efter-røres i 4 timer, tilsettes forsiktig 300 ml vann og ekstraheres med eter. Den organiske fase vaskes med vann og inndampes efter tørking over natriumsulfat. Residuet (7,5 g) oppløses i litt kloroform og anbringes på en silikagelkolonne. Efter fraskil-lelse av en forurensning med petroleter (40-60°C) elueres hoved-reaksjonsproduktet med en kloroform-etylacetat-blanding (8:2). Man får 6 g (78 % av det teoretiske) 2-fenyl-2-(2-pyridyl)-oksiran som olje med følgende karakteristiske data: NMR- data* 8,60 ppm (1H, m, pyridyl/6<1>still.);
7,11-7,77 (8H, m, pyridyl/3',4',5' still,
og fenyl); 3,53 ppm (1H, d, J=6Hz, oksiran);
3,22 ppm (1H, d, J=6Hz, oksiran)
Ved å gå ut fra 4-benzoylpyridin får man på analog måte:
2-fenyl-2-(4-pyridyl)-oksiran:
NMR- data* 8,55 ppm (2H, d, J=6Hz, pyridyl/2<1>,6' still.);
7,23 ppm (2H, d, J=6Hz, pyridyl/3',5' still.);
7.36 ppm (5H, s, fenyl);
3.37 ppm (1H, d, J=6Hz, oksiran);
3,15 ppm (1H, d, J=6Hz, oksiran).
Analogt ble fremstilt:
2-(4-klorfenyl)-2-(2-pyridyl)-oksiran
2-(4-bromfenyl)-2-(2-pyridyl)-oksiran
2-(2-pyridyl)-2-(2-tienyl)-oksiran
2- (3,4-diklorfenyl)-2-(2-pyridyl)-oksiran
2-(4-metoksyfenyl)-2-(3-pyridyl)-oksiran
2-fenyl-2- [5-klor-pyridyl(2)]-oksiran
<*>1
H-NMR-spektrene ble tatt opp med et Bruker WH 90-apparat
(s = singlett, d = dublett og m = multiplett).
Målebetingelser:
1H-frekvens: 90 MHz
Temperatur: 25°C; oppløsningsmiddel: CDCl^
Spektral bredde: 1160 Hz = 12,88 ppm
Normering: Intern tetrametylsilan = 0 ppm
som referansepunkt for den kjemiske
forskyvning (signalstillinger) i spekteret.
Eksempel 6
2-( 1- imidazolyl)- 1-( 4- pyridyl)- 1- fenyl- etanol- fumarat
Ved å gå ut fra 4,7 g (0,024 mol) 2-fenyl-2-(4-pyridyl)-oksiran får man analogt med eksempel 5 2-(1-imidazolyl)-1-(4-pyridyl)-1-fenyl-etanol.
For fremstilling av det fumarsure salt oppløses basen med en ekvivalent mengde fumarsyre under oppvarmning i metanol.
De ved avkjøling av oppløsningen dannede krystaller omkrystalliseres fra metanol. Utbytte: 6,5 g (71,4 % av det teoretiske); smp. 201°C (dekomp.).
For de nye forbindelser eller deres syreaddisjonssalter foreslås en dosering på 5-50, fortrinnsvis 10-30 mg pr. dose.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(1-imidazolyl)-etanol-derivater med den generelle formel
hvor betyr hydrogen, en alkylrest med 1-3 karbonatomer eller et halogenatom,R^ " betyr en av restene
R^ betyr hydrogen eller en metylrest, R4 betyr hydrogen, en alkylrest med 1-3 karbonatomer eller et halogenatom, Ri- betyr hydrogen, en alkyl- eller alkoksyrest med 1-3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, og m betyr et av tallene 1 eller 2, og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, karakterisert ved ata) et 2-(1-imidazolyl)-etanon med den generelle formel hvor A betyr en av restene
og R3 har den ovenfor angitte betydning, omsettes hvis A betyr pyridyl, med metallorganiske reagenser, så som et fenyl- eller tienylmagnesiumhalogenid, resp., hvis A betyr resten R2 , med et pyridylmagnesiumhalogenid eller en tilsvarende litiumforbindelse, eller b) en imidazol med den generelle formel
hvor <R> 3 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et oksiran med den generelle formel
hvor R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt overføres en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I til et fysiologisk godtagbart syreaddisjonssalt på i og for seg kjent måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med den generelle formel I hvor R3 betyr hydrogen, mens de øvrige rester har de i krav 1 angitte betydninger.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-1- (2-tienyl)-etanol.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)- 1- [2-(5-klor-tienyl)]-etanol.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-1-(p-klor-feny1)-etanol.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-1-(p-brom-feny1)-etanol.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(1-imidazolyl)-1-(2-pyridyl)-1- (p-tolyl)-etanol.
NO845031A 1983-12-17 1984-12-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(1-imidazolyl)-etanol-derivater NO845031L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833345813 DE3345813A1 (de) 1983-12-17 1983-12-17 Neue 2-(1-imidazolyl)-ethanol-derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO845031L true NO845031L (no) 1985-06-18

Family

ID=6217323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO845031A NO845031L (no) 1983-12-17 1984-12-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(1-imidazolyl)-etanol-derivater

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0149115A3 (no)
JP (1) JPS60146889A (no)
KR (1) KR850004477A (no)
AU (1) AU3684584A (no)
DD (1) DD231353A5 (no)
DE (1) DE3345813A1 (no)
DK (1) DK590084A (no)
ES (2) ES8608509A1 (no)
FI (1) FI844951A7 (no)
GR (1) GR81210B (no)
HU (1) HUT37140A (no)
IL (1) IL73832A0 (no)
NO (1) NO845031L (no)
PL (1) PL250930A1 (no)
PT (1) PT79676B (no)
ZA (1) ZA849745B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3628545A1 (de) * 1985-09-23 1987-04-23 Hoechst Ag Arylmethylazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3707151A1 (de) * 1987-03-06 1988-09-15 Hoechst Ag 1-(1-aryl-2-hydroxy-ethyl)-imidazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
US5049570A (en) * 1990-01-23 1991-09-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Pyridylphenyl nitrogen heterocycle-substituted carbinols and derivatives thereof with anti-inflammatory activity
RU2237406C1 (ru) * 2003-03-18 2004-10-10 Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева Применение 1-пиридинил-2-азолил-1-фенилэтанолов в качестве фунгицидов

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4081544A (en) * 1975-12-04 1978-03-28 Schering Corporation Certain 2-(alpha(2-pyridyl)-benzyl)imidazolines and derivatives thereof
JPS58150566A (ja) * 1982-03-03 1983-09-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規イミダゾ−ル誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU3684584A (en) 1985-07-04
JPS60146889A (ja) 1985-08-02
ES540904A0 (es) 1985-12-01
PL250930A1 (en) 1985-12-17
DK590084A (da) 1985-06-18
ES538600A0 (es) 1986-06-16
GR81210B (en) 1985-04-08
EP0149115A2 (de) 1985-07-24
HUT37140A (en) 1985-11-28
ES8608509A1 (es) 1986-06-16
KR850004477A (ko) 1985-07-15
DE3345813A1 (de) 1985-06-27
IL73832A0 (en) 1985-03-31
EP0149115A3 (de) 1987-12-16
ZA849745B (en) 1986-08-27
ES8602756A1 (es) 1985-12-01
DD231353A5 (de) 1985-12-24
FI844951L (fi) 1985-06-18
FI844951A7 (fi) 1985-06-18
PT79676B (de) 1986-12-10
PT79676A (de) 1985-01-01
FI844951A0 (fi) 1984-12-14
DK590084D0 (da) 1984-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4476129A (en) 4-[2-[Bis(halophenyl)methoxy]-ethyl]-α-(substituted phenyl)-1-piperazinealkanol derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FI76568B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat.
US3940386A (en) Substituted cinnamoyl-piperazine-pyridyl compound
NO135243B (no)
FI77224C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
IL98696A (en) 1,4-disubstituted piperazines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4083978A (en) Oxime ethers
NO845031L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(1-imidazolyl)-etanol-derivater
US5214047A (en) Tetracyclic quinazoline derivatives, effective as antiarrythmic agents
NZ219069A (en) Amine derivatives useful as a systemic antimycotic or an agrofungicide
US5308840A (en) Substituted or unsubstituted benzhydryl heteroalkyl-substituted aminophenol compounds and pharmaceutical compositions thereof
US3043844A (en) Lower-alkyl 1-[3-(monocarbocyclic-aryl)-2-propenyl]-4-phenyl-4-piperidyl ketones and their preparation
FI71318C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazolin-5-onderivat
KR840001775B1 (ko) 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법
NO793473L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer
US4315939A (en) Piperidine derivatives of 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrole-2-carboxylic acid esters, pharmaceutical formulations containing these compounds and use in treating cardiac arrhythmias
US4933344A (en) Ethanone oximes and pharmaceutical compositions thereof
US4202985A (en) Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-3-methanols
JPH0725851A (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
AU621815B2 (en) 1-(1-aryl-2-hydroxyethyl)-imidazoles and salts thereof, processes for the preparation thereof, medicaments containing these compounds, and the use thereof
FI95251C (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista dihydrobentso/b/tiofeenia
CS251090B2 (en) Method of 2-hydroxy-propiophenols substituted aminopropanol derivatives production
NO862494L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye aromatiske forbindelser.
DK156649B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe2-oe2-oe(4-methoxybenzoyl)aminoaaphenylaaethylaa-1-methyl-1-alkylpiperidiniumhalogenider eller 2-oe2-oe2-oe(4-methoxybenzoyl)aminoaaphenylaaethylaa-1-methyl-1-benzylpiperidiniumhalogenider
CN113773306B (zh) 3,3-二取代吲哚酮类化合物及其制备方法和应用