NO845033L

NO845033L - ANALOGUE PROCEDURE FOR PREPARING A THERAPEUTIC ACTIVE BENZOTIAZOL-2 (3H) -ON DERIVATE

Info

Publication number: NO845033L
Application number: NO845033A
Authority: NO
Inventors: Guenther Trummlitz; Wolhard Engel; Wolfgang Eberlein; Guenther Schmidt; Axel Prox; Guenther Engelhardt
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1983-12-17
Filing date: 1984-12-14
Publication date: 1985-06-18
Also published as: ES8607957A1; JPS60146883A; ES544795A0; DK597684A; PT79675B; ES538601A0; FI844949A0; ES8707512A1; EP0152574A1; DK597684D0; IL73818A0; FI844949L; HU190660B; ES8707510A1; DE3345702A1; ES544796A0; AU3684384A; ZA849746B; ES8707511A1; FI844949A7

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av den nye forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on med formelen This invention relates to a process for the preparation of the new compound 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one with the formula

Det er beskrevet forskjellige kjemisk lignende benzotiazol-2-(3H)-on-derivater også som analgetisk og antipyretisk virkende stoffer (se DE-Al-30 17 977.2, europeisk patentskrift nr. Various chemically similar benzothiazol-2-(3H)-one derivatives have also been described as analgesic and antipyretic substances (see DE-Al-30 17 977.2, European patent document no.

0 039 440 og DE-Al-29 27 352.7). Det er nu funnet at den nye forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on utmerker seg overfor de tidligere kjente forbindelser ved like gode analgetiske og antipyretiske egenskaper og en vesentlig bedre leverforlikeiighet. 0 039 440 and DE-Al-29 27 352.7). It has now been found that the new compound 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one differs from the previously known compounds by equally good analgesic and antipyretic properties and a significantly better liver compatibility.

6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on kan fremstilles 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one can be prepared

ved følgende metoder: by the following methods:

1.) En benzotiazol med den generelle formel II 1.) A benzothiazole of the general formula II

hvor X betyr et klor- eller bromatom eller en alkoksy- where X means a chlorine or bromine atom or an alkoxy-

gruppe med 1 til 3 karbonatomer, hydrolyseres ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis med reaksjonsblandingens koketemperatur, med behandling med vandige mineralsyrer, f.eks. med konsentrert saltsyre eller bromhydrogensyre, 20-60%ig svovelsyre eller halvkonsentrert fosforsyre, group with 1 to 3 carbon atoms, is hydrolysed at temperatures between 0 and 120°C, preferably at the boiling temperature of the reaction mixture, with treatment with aqueous mineral acids, e.g. with concentrated hydrochloric acid or hydrobromic acid, 20-60% sulfuric acid or semi-concentrated phosphoric acid,

til den ønskede forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol--2(3H)-on. Reaksjonen kan utføres i nærvær av inerte, vannblandbare oppløsningsmidler, f.eks. metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-etandiol, men kan også foretas i fravær av ytterligere oppløsningsmiddel. to the desired compound 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one. The reaction can be carried out in the presence of inert, water-miscible solvents, e.g. methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-ethanediol, but can also be carried out in the absence of additional solvent.

2.) 2(3H)-benzotiazoltion med formel III 2.) 2(3H)-benzothiazole thione of formula III

oksyderes og hydrolyseres til den ønskede forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on. Som oksydasjons-middel foretrekkes brom, klor, hydrogenperoksyd og alkalipermanganater. Omsetningen foretas i vandig alkalisk medium. Som egnede baser kan nevnes natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd og bariumhydroksyd. Mens det ved oksydasjonen med brom, klor og hydrogenperoksyd, som foretas ved -10 til +30°C, ikke kan påvises mellomprodukter, fører omsetningen med alkalipermanganater så som kaliumpermanganat, først til en sulfonsyre med formel Illa oxidized and hydrolyzed to the desired compound 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one. Preferred oxidizing agents are bromine, chlorine, hydrogen peroxide and alkali permanganates. The reaction is carried out in an aqueous alkaline medium. Sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide can be mentioned as suitable bases. While the oxidation with bromine, chlorine and hydrogen peroxide, which is carried out at -10 to +30°C, no intermediate products can be detected, the reaction with alkali permanganates such as potassium permanganate leads first to a sulphonic acid of formula Illa

som - vanligvis uten isolering - ved oppvarmning med vandige mineralsyrer, f.eks. med konsentrert saltsyre eller bromhydrogensyre, med 30- til 70-%ig svovelsyre eller halvkonsentrert fosforsyre, til temperaturer mellom 40 og 100°C, overføres til det ønskede 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on. which - usually without insulation - when heated with aqueous mineral acids, e.g. with concentrated hydrochloric acid or hydrobromic acid, with 30 to 70% sulfuric acid or semi-concentrated phosphoric acid, to temperatures between 40 and 100°C, is transferred to the desired 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one.

Ved oksydasjonen med brom eller klor må det for å unngå kjernehalogeneringer ikke i noe fall anvendes mer enn 3 mol av halogenet per mol 2(3H)-benzotiazolon med formel III, mens det ved omsetning med hydrogenperoksyd kreves minst 3 mol, og med permanganater minst 2 mol In the oxidation with bromine or chlorine, in order to avoid nuclear halogenations, no more than 3 mol of the halogen must be used per mol of 2(3H)-benzothiazolone of formula III, while in reaction with hydrogen peroxide at least 3 mol is required, and with permanganates at least 2 moles

av oksydasjonsmiddelet, når man tilstreber en kvantitativ omsetning. of the oxidizing agent, when aiming for a quantitative conversion.

Ved en variant av denne fremgangsmåte omsettes alkali-saltet av 2(3H)-benzotiazoltion med formel III først med alkyljodiner eller dialkylsulfater eller benzylhalogen-ider til 2-substituerte benzotiazoler med den generelle formel Illb hvor er en lavere alkylrest med 1 til 3 karbonatomer eller en benzylrest, disse oksyderes derefter med kaliumpermanganat i alkalisk oppløsning eller i iseddik til sulfoner med den generelle formel Ille In a variant of this method, the alkali salt of 2(3H)-benzothiazolethione with formula III is first reacted with alkyl iodides or dialkyl sulfates or benzyl halides to 2-substituted benzothiazoles with the general formula IIIb where is a lower alkyl residue with 1 to 3 carbon atoms or a benzyl residue, these are then oxidized with potassium permanganate in alkaline solution or in glacial acetic acid to sulfones of the general formula Ille

og disse overføres ved oppvarmning fra 40 til 100 C med vandige mineralsyrer til denønskede sluttforbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on. Hydrolysen av sulfonene med den generelle formel Ille foretas fortrinnsvis i nærvær av vannblandbare med-oppløsningsmidler, f.eks. metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1,4-dioksan eller tetrahydrofuran, man kan også foretas uten tilsetning av oppløsningsmiddel. and these are transferred by heating from 40 to 100 C with aqueous mineral acids to the desired final compound 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one. The hydrolysis of the sulfones of the general formula III is preferably carried out in the presence of water-miscible co-solvents, e.g. methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1,4-dioxane or tetrahydrofuran, it can also be carried out without the addition of solvent.

3.) Benzotiazolamin med formel NIV 3.) Benzothiazolamine with formula NIV

omsettes med en base, f.eks. alkali- eller jordalkali-hydroksyd, i et alkalibestandig oppløsnings- eller for-tynningsmiddel i fravær av vann eller under vidtgående utelukkelse av vann ved temperaturer opp til reaksjons- is reacted with a base, e.g. alkali or alkaline earth hydroxide, in an alkali-resistant solvent or diluent in the absence of water or under the extensive exclusion of water at temperatures up to reaction

blandingens kokepunkt, og det dannede alkali- eller jord-alkalisalt av O-merkapto-fenylurinstoff med formel IVa the boiling point of the mixture, and the formed alkali or alkaline earth salt of O-mercapto-phenylurea of formula IVa

fordelaktig uten mellomisolering, ringsluttes ved behandling med en syre til det ønskede 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on. advantageously without intermediate isolation, is ring-closed by treatment with an acid to the desired 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one.

Ringåpningen til forbindelsen med formel IVa The ring opening of the compound of formula IVa

skjer f.eks. med minst ekvimolare mengder av litium-hydroksyd, kalsiumhydroksyd, bariumhydroksyd, fortrinnsvis imidlertid kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd, i oppløsningsmidler som er stabile under alkaliske betingelser, så som en- eller flerverdige alkoholer, f.eks. isobutanol, 1,2-etandiol, 1,3-propandiol, glycerol eller monoalkyl-etere av de nevnte dioler eller trioler, eller i blandinger av disse oppløsningsmidler ved oppvarmning til temperaturer på 80 - 200°C, fortrinnsvis 120 - 160°C. Fraværet av vann ved denne reaksjon garanterer høye utbytter. Omsetningen kan imidlertid også utføres i nærvær av små vannmengder som vanligvis er tilstede i de nevnte opp-løsningsmidler, og man må da regne med en reduksjon av utbyttet og sluttproduktets renhet. happens e.g. with at least equimolar amounts of lithium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, preferably, however, potassium hydroxide or sodium hydroxide, in solvents which are stable under alkaline conditions, such as monohydric or polyhydric alcohols, e.g. isobutanol, 1,2-ethanediol, 1,3-propanediol, glycerol or monoalkyl ethers of the aforementioned diols or triols, or in mixtures of these solvents by heating to temperatures of 80 - 200°C, preferably 120 - 160°C. The absence of water in this reaction guarantees high yields. However, the reaction can also be carried out in the presence of small amounts of water which are usually present in the mentioned solvents, and one must then expect a reduction in the yield and the purity of the final product.

O-merkapto-fenylurinstoffet med formel IVa kan frigjøres ved tilsetning av den ekvivalente mengde syre, basert på den anvendte mengde alkali- eller jordalkali-hydroksyd og fraskilles ved filtrering, men det er imidlertid fordelaktig å arbeide direkte videre med saltet eller den frie forbindelse i oppløsnings- eller fortynningsmidlet. The O-mercapto-phenylurea of formula IVa can be liberated by the addition of the equivalent amount of acid, based on the amount of alkali or alkaline earth hydroxide used, and separated by filtration, but it is however advantageous to work directly on with the salt or free compound in the solvent or diluent.

Ringslutningen av O-merkapto-fenylurinstoffet The cyclization of the O-mercapto-phenylurea

med formel IVa skjer med katalytiske mengder eller også overskuddsmengder av syrer. Ringslutningen kan skje i et av de ovennevnte oppløsnings- eller fortynningsmidler, men den kan også foretas uten anvendelse av et slikt. with formula IVa occurs with catalytic amounts or also excess amounts of acids. The cyclization can take place in one of the above-mentioned solvents or diluents, but it can also be carried out without the use of such.

Som syrer foretrekkes vandige mineralsyrer så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, og særlig 10 til 30%ig saltsyre. Ringslutningen finner sted ved temperaturer mellom 40 og 100°C, fortrinnsvis ved 70 til 100°C. As acids, aqueous mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and especially 10 to 30% hydrochloric acid are preferred. The cyclization takes place at temperatures between 40 and 100°C, preferably at 70 to 100°C.

4.) 2-aminotiofenol med formel V 4.) 2-aminothiophenol of formula V

ringsluttes med et karbonsyrederivat med den generelle formel VI hvor X^og X2er like eller forskjellige og er halogen, særlig klor; 1-imidazolyl-; 1,2,4-triazol-4-yl; eller 1,2,4-triazol-l-ylgruppe; en alkoksygruppe med 1 til 10 karbonatomer, så som en metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, pentyloksy-, fenoksy eller p-tolyloksygruppe; en benzyloksy-, fenetyloksygruppe eller sammen et svovelatom, i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis mellom 20°C og reaksjonsblandingens koketemperatur, og eventuelt i nærvær av ytterligere uorganiske eller organiske baser, f.eks. alkali- eller jordalkalihydroksyder, -karbonater, -hydrogenkarbonater eller -alkoholater, tertiære aminer så som pyridin, trietylamin, N,N-dimetylanilin eller N,N-dietylanilin eller kvartære ammoniumhydroksyder, is ring-closed with a carboxylic acid derivative of the general formula VI where X 1 and X 2 are the same or different and are halogen, especially chlorine; 1-imidazolyl-; 1,2,4-triazol-4-yl; or 1,2,4-triazol-1-yl group; an alkoxy group of 1 to 10 carbon atoms, such as a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, phenoxy or p-tolyloxy group; a benzyloxy, phenethyloxy group or together a sulfur atom, in a solvent at temperatures between 0 and 150°C, preferably between 20°C and the boiling temperature of the reaction mixture, and optionally in the presence of further inorganic or organic bases, e.g. alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates, hydrogen carbonates or alcoholates, tertiary amines such as pyridine, triethylamine, N,N-dimethylaniline or N,N-diethylaniline or quaternary ammonium hydroxides,

f.eks. benzyltrimetylammoniumhydroksyd. e.g. benzyltrimethylammonium hydroxide.

Egnede oppløsningsmidler er vann, alkoholer så Suitable solvents are water, alcohols and so on

som metanol, etanol, 1-propanol og 2-propanol, og fortrinnsvis anvendes imidlertid vannfrie aprotiske opp-løsningsmidler så som benzen, toluen eller andre hydro-karboner, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller andre cykliske etere, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. such as methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol, and preferably, however, anhydrous aprotic solvents such as benzene, toluene or other hydrocarbons, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or other cyclic ethers, dimethylformamide or dimethylsulfoxide are used.

Også blandinger av de nevnte oppløsningsmidler kan anvendes. Mixtures of the aforementioned solvents can also be used.

Véd en variant av denne fremgangsmåte anvender man som karbonsyrederivater klorkarbonsyreestere med den generelle formel Via In a variant of this method, chlorocarbonic acid esters with the general formula Via are used as carboxylic acid derivatives

hvor R betyr en alkylrest med 1 til 10 karbonatomer, f.eks. en metyl-, etyl-, 1-propyl-, 2-propyl-, 1-butyl, 2-metyl-l-propyl-, dimetyletyl-, 1-pentyl eller 1- heksyl-gruppe, eller en arylrest, så som en fenyl- eller 4-metyl-fenylgruppe, eller en aralkylrest med 1 til 3 karbonatomer i alkylengruppen, så som en fenylmetyl- eller 2-fenyletyl-gruppe; og derved dannes først mellomprodukter med den generelle formel VII where R means an alkyl residue with 1 to 10 carbon atoms, e.g. a methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-methyl-1-propyl, dimethylethyl, 1-pentyl or 1-hexyl group, or an aryl residue, such as a phenyl or 4-methyl-phenyl group, or an aralkyl radical having 1 to 3 carbon atoms in the alkylene group, such as a phenylmethyl or 2-phenylethyl group; and thereby intermediate products of the general formula VII are first formed

hvor R er som ovenfor angitt. where R is as indicated above.

Disse mellomprodukter ringsluttes derefter i These intermediates are then cyclized

nærvær av sure katalysatorer til den ønskede forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on. Som sure katalysatorer foretrekkes sterke eller middelsterke mineralsyrer, presence of acid catalysts to the desired compound 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one. Strong or medium-strength mineral acids are preferred as acid catalysts,

f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre. Ringslutningsreaksjonen utføres vanligvis i inerte organiske oppløsningsmidler, f.eks. i metanol, etanol, toluen, eddiksyre eller propionsyre. Reaksjons-temperaturene ligger mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt. e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid. The cyclization reaction is usually carried out in inert organic solvents, e.g. in methanol, ethanol, toluene, acetic acid or propionic acid. The reaction temperatures are between 20 and 150°C, preferably at the boiling point of the solvent used.

Utgangsstoffene med den generelle formel II hvor The starting substances with the general formula II where

X betyr et klor- eller bromatom, kan fremstilles i henhold X means a chlorine or bromine atom, can be prepared accordingly

til den metode som er beskrevet av G. Mazzone og G. Pappalardo i II Pharmaco, Ed. Sc. 32, 348-354 (1977), fra det passende substituerte 2-benzotiazolamin ved omsetning med varm, konsentrert to the method described by G. Mazzone and G. Pappalardo in II Pharmaco, Ed. Sc. 32, 348-354 (1977), from the appropriately substituted 2-benzothiazolamine by reaction with hot, concentrated

halogen hydrogensyre og natriumnitritt. halogen hydrogen acid and sodium nitrite.

Utgangsstoffene med den generelle formel II hvor X er The starting materials of the general formula II where X is

en alkoksygruppe, kan fremstilles fra de passende substituerte N-aryl-tiouretaner ved omsetning med en varm, vandig-alkoholisk oppløsning av kaliumheksacyanoferrat (III) og natriumhydroksyd (analogt med R.F. Hunter og E.R. Parken, J. Chem. Soc. (London) 1935, 1755-1761) eller fra forbindelser med den generelle formel II hvor X betyr et klor- eller bromatom, ved omsetning med alkali- eller jordalkalialkanolater, fortrinnsvis i de tilsvarende kokende alkoholer. an alkoxy group, can be prepared from the suitably substituted N-arylthiourethanes by reaction with a warm, aqueous-alcoholic solution of potassium hexacyanoferrate (III) and sodium hydroxide (analogous to R.F. Hunter and E.R. Parken, J. Chem. Soc. (London) 1935 , 1755-1761) or from compounds of the general formula II where X means a chlorine or bromine atom, by reaction with alkali or alkaline earth alkanolates, preferably in the corresponding boiling alcohols.

Det som utgangsstoff anvendte 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion med formel III får man i analogi med litteraturangiv-elser (L.B. Sebrell og CE. Boord, J. Amer. Chem. Soc. 49, 1748-1758 (1927)) f.eks. fra egnede aniliner, karbondisulfid og svovel under trykk og ved forhøyet temperatur eller fra egnede o-halogen-nitrobenzener, natriumsulfid, hydrogensulfid og karbondisulfid. The 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazole-2(3H)-thione of formula III used as starting material is obtained by analogy with literature references (L.B. Sebrell and CE. Boord, J. Amer. Chem. Soc. 49, 1748 -1758 (1927)) e.g. from suitable anilines, carbon disulphide and sulfur under pressure and at elevated temperature or from suitable o-halo-nitrobenzenes, sodium sulphide, hydrogen sulphide and carbon disulphide.

2-amino-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol med formel IV kan fremstilles analogt med metoder kjent fra litteraturen (f.eks. H.P. Kaufmann et al., Arch. Pharm. 273, 31 (1935); H.P. Kaufmann, Ber. dtsch. chem. Ges. 62 B, 390 (1929); R.L. Mital og S.K. Jain, J. Chem. Soc. (C) 1969, 2148-2149). 2-amino-6-ethoxy-4-methyl-benzothiazole of formula IV can be prepared analogously by methods known from the literature (e.g. H.P. Kaufmann et al., Arch. Pharm. 273, 31 (1935); H.P. Kaufmann, Ber . dtsch. chem. Ges. 62 B, 390 (1929); R. L. Mital and S. K. Jain, J. Chem. Soc. (C) 1969, 2148-2149).

Den som utgangsstoff anvendte 2-aminotiofenol med formel V får man fra 6-etoksy-4-metyl-2-benzotiazolamin ved hydrolyse med kokende, vandig kalilut (analogt med R.L. Mital og S.K. Jain, J. Chem. Soc. (C) 1969, 2148, resp. S.K. Jain og R.L. Mital, Z. Naturforsch. 32B, 821 (1977) resp. H. Hauser, Heiv. Chim. Acta 11, 208 (1928) resp. R. Schuloff et al., The 2-aminothiophenol of formula V used as starting material is obtained from 6-ethoxy-4-methyl-2-benzothiazolamine by hydrolysis with boiling, aqueous potassium hydroxide (analogous to R.L. Mital and S.K. Jain, J. Chem. Soc. (C) 1969 , 2148, respectively S.K. Jain and R.L. Mital, Z. Naturforsch. 32B, 821 (1977) respectively H. Hauser, Heiv. Chim. Acta 11, 208 (1928) respectively R. Schuloff et al.,

Ber. dtsch. Chem. Ges. 61, 2541 (1928)). Pray. dtsch. Chem. Ges. 61, 2541 (1928)).

Utgangsforbindelsene med de generelle formler VI og The output compounds with the general formulas VI and

Via er kjent fra litteraturen. Via is known from the literature.

6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on er farmakologisk virksom og er i besittelse av en meget god analgetisk og antipyretisk virkning uten å vise de utpregede bivirkninger, særlig på leveren, som de kjemisk nærmest beslektede forbindelser har. 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one is pharmacologically active and possesses a very good analgesic and antipyretic effect without showing the marked side effects, particularly on the liver, that the chemically closely related compounds have.

I det følgende er det angitt resultater av sammenlignings-forsøk med følgende forbindelser: The following are the results of comparison tests with the following compounds:

De nevnte forbindelser ble underkastet sammenlignende undersøkelse med hensyn til sin analgetiske og antipyretiske virkning på rotte, sin akutte toksisitet på rotte og sin virkning på glutationinnholdet i museleveren. The said compounds were subjected to comparative investigation with respect to their analgesic and antipyretic activity in the rat, their acute toxicity in the rat and their effect on the glutathione content of the mouse liver.

Metodikk Methodology

1. ) Undersøkelse av virkningen mot betennelsessmerte hos rotte skjedde ved metoden ifølge RANDALL og SELITTO 1. ) Examination of the effect against inflammatory pain in rats was carried out using the method according to RANDALL and SELITTO

(Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957). Prøveforbind-elsene ble gitt til hanrotter med en vekt mellom 100 (Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957). The test compounds were administered to male rats weighing between 100

og 130 g som suspensjon i l%ig metylcellulose (1,0 ml/ and 130 g as a suspension in 1% methyl cellulose (1.0 ml/

100 g dyr) 90 minutter efter subplantar gjær-tilførsel via svelgsonde. På grunnlag av den smerteterskel som ble målt 90 minutter efter administrering av de forskjellige doser av prøveforbindelsen, ble det ved liniær regresjonsanalyse bestemt en ED,-q som den dose som bevirker en hevning 100 g animal) 90 minutes after subplantar yeast administration via throat tube. On the basis of the pain threshold measured 90 minutes after the administration of the various doses of the test compound, an ED,-q was determined by linear regression analysis as the dose causing an elevation

av smerteterskelen med 50%. of the pain threshold by 50%.

2. ) Undersøkelse av den antipyretiske virkning skjedde ved hjelp av den feber som ble utløst ved subkutan tilførsel av 100 mg/100 g dyr, på hanrotter med vekt 120-150 g. Prøveforbindelsene ble administrert 4 timer efter gjær-tilførselen som suspensjon i l%ig metylcellulose (1,0 ml/ 100 g) via svelgsonde. På grunnlag av den forandring av rektaltemperaturen som ble funnet 2 timer derefter, sammenlignet med temperaturen hos kontrolldyrene, ble ved liniær regresjonsanalyse en ED_1 gOc beregnet som den dose som senket gjær-feberen med 1°C. 3. ) Bestemmelsen av den akutte toksisitet skjedde på rotte av begge kjønn med en vekt mellom 120 og 150 g. Prøve-forbindelsene ble administrert som suspensjon i l%ig metylcellulose (2,0 ml/100 g dyr) via svelgsonde. Beregning-en av LD50skjedde ifølge LITCHFIELD og WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99 (1949)) på grunnlag av den prosentvise mengde dyr som døde i løpet av 14 dager efter de forskjellige doser. 4. ) Innvirkningen av glutation-innholdet på leveren ble undersøkt på hanmus med en vekt mellom 25 og 30 g. To timer efter oral tilførsel av prøveforbindelsen (som suspensjon i l%ig metylcellulose, 0,2 ml/10 g dyr) ble leveren tatt ut. Bestemmelsen av glutation-innholdet skjedde ved metoden ifølge ELLMAN (Arch. Biochem. Biophys. 82, 70 (1959)). 2. ) Examination of the antipyretic effect took place using the fever that was triggered by the subcutaneous administration of 100 mg/100 g animal, on male rats weighing 120-150 g. The test compounds were administered 4 hours after the yeast administration as a suspension in 1% ig methylcellulose (1.0 ml/ 100 g) via throat tube. On the basis of the change in rectal temperature found 2 hours later, compared to the temperature of the control animals, by linear regression analysis an ED_1 gOc was calculated as the dose which lowered the yeast fever by 1°C. 3. ) The determination of the acute toxicity took place on rats of both sexes with a weight between 120 and 150 g. The test compounds were administered as a suspension in 1% methyl cellulose (2.0 ml/100 g animal) via pharyngeal tube. Calculation of the LD50 was done according to LITCHFIELD and WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99 (1949)) on the basis of the percentage of animals that died within 14 days after the various doses. 4. ) The influence of the glutathione content on the liver was investigated in male mice weighing between 25 and 30 g. Two hours after oral administration of the test compound (as a suspension in 1% methylcellulose, 0.2 ml/10 g animal) the liver was taken out. The glutathione content was determined by the method according to ELLMAN (Arch. Biochem. Biophys. 82, 70 (1959)).

Resultater Results

De funn som ble gjort ved disse undersøkelser, er sammen-stillet i tabellene 1 til 4. The findings made during these investigations are compiled in tables 1 to 4.

Sammenlignet med paracetamol viser forbindelsen A en overlegen analgetisk og antipyretisk virkning ved lav toksisitet. Compared to paracetamol, compound A shows a superior analgesic and antipyretic effect with low toxicity.

De sterke analgetiske og antipyretiske egenskaper deler forbindelsen A med forbindelsene B og C. Forbindelsen A adskiller seg fra begge disse forbindelser B og C ved den bedre leverforlikelighet. Compound A shares the strong analgesic and antipyretic properties with compounds B and C. Compound A differs from both of these compounds B and C by its better liver compatibility.

For den prognosemessige bedømmelse av en hepatotoksisitet er uttømning av glutationforrådene i leveren en egnet indikator. I eksemplet med paracetamol kan det vises at en nedsettelse For the prognostic assessment of hepatotoxicity, depletion of glutathione stores in the liver is a suitable indicator. In the example of paracetamol, it can be shown that a reduction

av glutationforrådene i leveren hos mus med mer enn 50% uungåelig betyr en begynnende nedbrytning av levercellene (MITCHELL of the glutathione stores in the liver of mice by more than 50% inevitably means an incipient breakdown of the liver cells (MITCHELL

et al., J. Pharmacol. exp. Therap. 187, 211 (1973)). Mens et al., J. Pharmacol. exp. Therapy. 187, 211 (1973)). While

forbindelsene B og C i en oral enkeltdose på 1000 mg/kg reduserer levercelle-glutationet med mer enn 50%, blir innvirkningen av forbindelse A på levercelle-glutationet under de samme forsøksbetingelser klart svakere og under det kritiske område. compounds B and C in a single oral dose of 1000 mg/kg reduce liver cell glutathione by more than 50%, the effect of compound A on liver cell glutathione under the same experimental conditions is clearly weaker and below the critical range.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere opp-finnelsen ytterligere. The following examples shall serve to further illustrate the invention.

Eksempel 1 Example 1

6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one

20,4 g (0,09 mol) 6-etoksy-2-metoksy-4-metyl-benzotiazol ble oppvarmet til kokning i 200 ml etanol og tilsatt dråpevis 80,5 ml konsentrert saltsyre og oppvarmet i 1 time ved tilbake-løpstemperatur. Efter avkjøling i isbad ble derefter det dannede bunnfall frafiltrert og vasket med vann. Efter omkrystallisering fra etanol fikk man 15,8 g (84% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on: 20.4 g (0.09 mol) of 6-ethoxy-2-methoxy-4-methyl-benzothiazole was heated to boiling in 200 ml of ethanol and 80.5 ml of concentrated hydrochloric acid was added dropwise and heated for 1 hour at reflux temperature. After cooling in an ice bath, the precipitate formed was then filtered off and washed with water. After recrystallization from ethanol, 15.8 g (84% of the theoretical) of 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one were obtained:

Smeltepunkt 193-194°C Melting point 193-194°C

<C>10<H>11N°2S (209'27) <C>10<H>11N°2S (209'27)

Utgangsforbindelsen ble fremstilt på følgende måte: The starting compound was prepared as follows:

A) Fra ( 4- etoksy- 2- metylfenyl)- tiokarbaminsyre- O- metylester A) From ( 4- ethoxy- 2- methylphenyl)- thiocarbamic acid- O- methyl ester

(4-etoksy-2-metylfenyl)-tiokarbaminsyre-O-metylester ble omsatt med kaliumheksacyanoferrat (III) i metanolisk natriumlut (analogt med R.F. Hunter og E.R. Parken, J. Chem. Soc. (London) 1935, 1755). (4-Ethoxy-2-methylphenyl)-thiocarbamic acid O-methyl ester was reacted with potassium hexacyanoferrate (III) in methanolic sodium hydroxide solution (analogous to R.F. Hunter and E.R. Parken, J. Chem. Soc. (London) 1935, 1755).

B) Fra 2- klor- 6- etoksy- 4- mety1- benzotiazol B) From 2-chloro-6-ethoxy-4-methyl-1-benzothiazole

2-klor-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol ble omsatt med natriummetylat ved oppvarmning ved tilbakeløpstemperatur med 92%ig utbytte til 6-etoksy-2-metoksy-4-metyl-benzotiazol. Forbindelsen 2-klor-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol ble fremstilt ved diazotering og påfølgende omsetning med kobber(I)klorid fra 2-amino-6-etoksy-4-mety1-benzotiazo1. 2-chloro-6-ethoxy-4-methyl-benzothiazole was reacted with sodium methylate by heating at reflux temperature with 92% yield to 6-ethoxy-2-methoxy-4-methyl-benzothiazole. The compound 2-chloro-6-ethoxy-4-methyl-benzothiazole was prepared by diazotization and subsequent reaction with copper(I) chloride from 2-amino-6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol.

Eksempel 2 Example 2

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,6-di-etoksy-4-metyl-benzotiazol i 79% utbytte. Prepared analogously to example 1 from 2,6-diethoxy-4-methyl-benzothiazole in 79% yield.

Smeltepunkt: 193-194°C. Melting point: 193-194°C.

Efter blandingssmeltepunkt, elementæranalyse, tynnskiktkromatogram og IR- og NMR-spektrum identisk med forbindelsen ifølge Eksempel 1. After mixture melting point, elemental analysis, thin layer chromatogram and IR and NMR spectrum identical to the compound according to Example 1.

Eksempel 3 Example 3

45,5 g (0,2 mol) 2-klor-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol 45.5 g (0.2 mol) 2-chloro-6-ethoxy-4-methyl-benzothiazole

ble oppvarmet i en blanding av 500 ml etanol og 500 ml konsentrert vandig saltsyre i 5 timer ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble bunnfallet frafiltrert, opptatt i fortynnet natronlut og utfelt ved surgjøring. Efter omkrystallisering fra etanol fikk man 29,2 g (70% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on, was heated in a mixture of 500 ml of ethanol and 500 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid for 5 hours at reflux temperature. After cooling, the precipitate was filtered off, taken up in dilute caustic soda and precipitated by acidification. After recrystallization from ethanol, 29.2 g (70% of the theoretical) of 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one were obtained,

Smeltepunkt: 193-194°C. Melting point: 193-194°C.

Ifølge blandingssmeltepunkt, elementæranalyse, tynnskiktkromatografi og IR- og NMR-spektrum identisk med forbindelsen ifølge Eksempel 1. According to mixture melting point, elemental analysis, thin layer chromatography and IR and NMR spectrum identical to the compound according to Example 1.

Eksempel 4 Example 4

I en oppløsning av 30,0 g (0,8 mol) natriumhydroksyd In a solution of 30.0 g (0.8 mol) sodium hydroxide

i 400 ml vann ble innført 123 g (0,5 mol) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion. I løpet av 2 til 3 timer ble derefter ved 25 til 30°C tilsatt dråpevis en kaliumpermanganatoppløsning, 123 g (0.5 mol) of 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazole-2(3H)-thione were introduced into 400 ml of water. During 2 to 3 hours, a potassium permanganate solution was then added dropwise at 25 to 30°C,

som ble fremstilt ved oppløsning av 205,5 g (1,3 mol) kaliumpermanganat i 2 1 vann ved 40°C. Efter avsluttet tilsetning ble det hele oppvarmet til 80°C og derefter avsuget fra dannet brunsten. Filterresiduet ble opptatt i 1 liter vann, oppvarmet til 80°C og filtrert i varm tilstand. De samlede vandige filtrater ble oppvarmet til 70°C, tilsatt 200 ml konsentrert vandig saltsyre og kokt i 6 timer under tilbake-løpskjøling. Efter avkjøling av reaksjonsblandingen ble bunnfallet frafiltrert. Materialet ble omkrystallisert fra etanol og gav 82,0 g(78% av det teoretiske)6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on. which was prepared by dissolving 205.5 g (1.3 mol) of potassium permanganate in 2 1 of water at 40°C. After the addition was finished, the whole thing was heated to 80°C and then suctioned off from the formed embers. The filter residue was taken up in 1 liter of water, heated to 80°C and filtered while hot. The combined aqueous filtrates were heated to 70°C, 200 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid were added and boiled for 6 hours under reflux. After cooling the reaction mixture, the precipitate was filtered off. The material was recrystallized from ethanol to give 82.0 g (78% of theory) 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one.

Smeltepunkt: 193-194°C Melting point: 193-194°C

C10<H>llNO2S (209'27) C10<H>11NO2S (209'27)

Eksempel 5 Example 5

6 etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H) - on 6 ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one

225 g (1 mol) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion 225 g (1 mol) 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazole-2(3H)-thione

ble innført i en oppløsning av 120 g (3 mol) etznatron i 1,5 1 vann og ble ved en temperatur på 20 til 30°C under omrøring tilsatt 340 g 30%ig hydrogenperoksydoppløsning. Derefter ble det omrørt ved 40°C i ytterligere 6 timer, was introduced into a solution of 120 g (3 mol) caustic soda in 1.5 1 water and at a temperature of 20 to 30°C, with stirring, 340 g of a 30% hydrogen peroxide solution was added. It was then stirred at 40°C for a further 6 hours,

og efter avkjøling ble reaksjonsblandingen innstilt på pH and after cooling, the reaction mixture was adjusted to pH

6,5 med saltsyre. Bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol. Man fikk 195 g (93% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on; 6.5 with hydrochloric acid. The precipitate was filtered off and recrystallized from ethanol. 195 g (93% of the theoretical) of 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one were obtained;

Smeltepuntk: 193-194°C. Melting point: 193-194°C.

Ifølge blandingssmeltepunkt, elementæranalyse, tynnskiktkromatogram og IR-, UV-, NMR- og MS spektrum identisk med forbindelsen ifølge Eksempel 4. According to mixture melting point, elemental analysis, thin layer chromatogram and IR, UV, NMR and MS spectrum identical to the compound according to Example 4.

Eksempel 6 Example 6

I en oppløsning av 320 g (8 mol) natriumhydroksyd In a solution of 320 g (8 mol) sodium hydroxide

og 225 g (1 mol) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion i 5 1 vann ble ved en temperatur på -10 til + 10°C innført 213 g (3 mol) klor. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann, omkrystallisert fra etanol og ga 183 g and 225 g (1 mol) of 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazole-2(3H)-thione in 5 1 of water was introduced at a temperature of -10 to + 10°C with 213 g (3 mol) of chlorine. The precipitate formed was filtered off, washed with water, recrystallized from ethanol to give 183 g

(87% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on: (87% of theory) 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one:

Smeltepunkt: 193-194°C. Melting point: 193-194°C.

Produktet var ifølge blandingssmeltepunkt og tynnskiktkromatogram identisk med materialet oppnådd ifølge Eksempel 4. According to the mixture melting point and thin-layer chromatogram, the product was identical to the material obtained according to Example 4.

Eksempel 7 Example 7

11,21 g (0,05 mol) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion ble tilsatt 100 ml av en 1 N natriumhydroksydoppløsning og ble kraftig omrørt i 15 minutter ved romtemperatur efter tilsetning av en oppløsning av 4,0 ml (9,12 g, svarende til 0,064 mol) metyljodid i 10 ml etanol. Efter 1 times henstand ble reaksjonsproduktet frafiltrert, vasket med vann og tørket ved 70°C. Dette mellomprodukt (6-etoksy-4-metyl-2-metyltiobenzotiazol) ble oppløst i 40 ml iseddik. Under omrøring ble en oppløsning av 8,25 g (0,052 mol) kaliumpermanganat i 125 ml vann tilsatt dråpevis. Efter en times omrøring ved romtemperatur ble under utvendig isavkjøling svoveldioksyd ledet gjennom blandingen inntil den brune farve var forsvunnet. Det dannede mellomprodukt (6-etoksy-4-metyl-2-metylsulfonylbenzotiazol) ble frafiltrert og oppvarmet direkte i 40 ml konsentrert, vandig saltsyre, hvortil var satt 10 ml etanol, i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter ble 200 ml vann tilsatt, og ved tilsetning av vandig natriumhydroksydoppløsning ble blandingen gjort alkalisk. 11.21 g (0.05 mol) of 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazole-2(3H)-thione was added to 100 ml of a 1 N sodium hydroxide solution and was vigorously stirred for 15 minutes at room temperature after addition of a solution of 4.0 ml (9.12 g, corresponding to 0.064 mol) of methyl iodide in 10 ml of ethanol. After standing for 1 hour, the reaction product was filtered off, washed with water and dried at 70°C. This intermediate (6-ethoxy-4-methyl-2-methylthiobenzothiazole) was dissolved in 40 ml of glacial acetic acid. While stirring, a solution of 8.25 g (0.052 mol) of potassium permanganate in 125 ml of water was added dropwise. After one hour of stirring at room temperature, under external ice cooling, sulfur dioxide was passed through the mixture until the brown color had disappeared. The intermediate product formed (6-ethoxy-4-methyl-2-methylsulfonylbenzothiazole) was filtered off and heated directly in 40 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid, to which 10 ml of ethanol had been added, for 4 hours under reflux. Then 200 ml of water was added and by addition of aqueous sodium hydroxide solution the mixture was made alkaline.

Den ble filtrert, filtratet ble surgjort med eddiksyre, It was filtered, the filtrate was acidified with acetic acid,

og det dannede bunnfall ble frafiltrert. Efter vasking med vann og tørking ble omkrystallisering foretatt fra etanol, and the precipitate formed was filtered off. After washing with water and drying, recrystallization was carried out from ethanol,

og man fikk 7,1 g (68% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on. and 7.1 g (68% of the theoretical) of 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one were obtained.

Smeltepunkt: 192-194°C. Melting point: 192-194°C.

Produktet var tynnskiktkromatografisk og analytisk identisk med produktet oppnådd ifølge Eksempel 4. The product was thin-layer chromatographically and analytically identical to the product obtained according to Example 4.

Eksempel 8 Example 8

I en blanding av 40 g (0,19 mol) 2-amino-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol og 36 g (0,9 mol) natriumhydroksyd ble omrørt i 100 ml glykol i 6 timer ved 130°C. Oppløsningen som var avkjølt til 80°C, ble innrørt i 1 liter isvann og filtrert. Filtratet ble innstilt på pH 5, og det utfelte produkt ble fordelt i 200 ml 10%dg saltsyre. Det ble omrørt i 1 time ved 90°C, og efter avkjøling ble produktet frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra etanol. Man fikk 21,5 g (54% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on. A mixture of 40 g (0.19 mol) of 2-amino-6-ethoxy-4-methyl-benzothiazole and 36 g (0.9 mol) of sodium hydroxide was stirred in 100 ml of glycol for 6 hours at 130°C. The solution, which had been cooled to 80°C, was stirred into 1 liter of ice water and filtered. The filtrate was adjusted to pH 5, and the precipitated product was distributed in 200 ml of 10%dg hydrochloric acid. It was stirred for 1 hour at 90°C, and after cooling the product was filtered off, dried and recrystallized from ethanol. 21.5 g (54% of the theoretical) of 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one were obtained.

Smeltepunkt: 193-194°C. Melting point: 193-194°C.

C10HllNO2S <209'27) C10HllNO2S <209'27)

Eksempel 9 Example 9

Til en oppløsning av 18,3 g (0,1 mol) 2-amino-5-etoksy-3-metyl-tiofenol i 100 ml vannfri tetrahydrofuran ble under omrøring ved en temperatur på 50°C satt porsjonsvis 17,6 g (0,11 mol) N,N'-karbonyldiimidazol. Derefter ble det hele oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling, oppløsningsmidlet ble i vesentlig grad avdestillert, og blandingen ble filtrert. Oppløsningen ble innrørt i vann, og krystallisatet ble frafiltrert og omkrystallisert 2 ganger fra etanol. Man fikk 8,3 g (40% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on; 17.6 g (0 .11 mol) N,N'-carbonyldiimidazole. The whole was then heated for 1 hour under reflux, the solvent was substantially distilled off, and the mixture was filtered. The solution was stirred into water, and the crystallisate was filtered off and recrystallized twice from ethanol. 8.3 g (40% of the theoretical) of 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one were obtained;

Smeltepunkt: 193-194°C. Melting point: 193-194°C.

C10HllNO2S (209'27) C10H11NO2S (209'27)

Fremstillingen av utgangsmaterialet ble foretatt som The production of the starting material was carried out as

følger: following:

2- amino- 5- etoksy- 3- metyl- tiofenol 2- amino- 5- ethoxy- 3- methyl- thiophenol

2-amino-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol ble oppvarmet i 2-amino-6-ethoxy-4-methyl-benzothiazole was heated i

8 timer i kokende, vandig kalilut (analogt med R.L. Mital og S.K. Jain, J. Chem. Soc. (c) 1969, 2148) og ga efter opparbeidelsen 2-amino-5-etoksy-3-metyl-tiofenol. 8 hours in boiling aqueous potassium hydroxide (analogous to R.L. Mital and S.K. Jain, J. Chem. Soc. (c) 1969, 2148) and after workup gave 2-amino-5-ethoxy-3-methyl-thiophenol.

Eksempel 10 Example 10

I en oppløsning av 9,15 g (0,05 mol) 2-amino-5-etoksy-3-metyl-tiofenol og 5,0 g (0,05 mol) trietylamin i 100 ml vann- In a solution of 9.15 g (0.05 mol) of 2-amino-5-ethoxy-3-methyl-thiophenol and 5.0 g (0.05 mol) of triethylamine in 100 ml of water

fri tetrahydrofuran ble innført 3,3 g (0,055 mol) karbonyl- free tetrahydrofuran was introduced 3.3 g (0.055 mol) carbonyl-

sulfid under - avkjøling. Derefter ble reaksjonsblandingen om- sulphide during - cooling. Then the reaction mixture was re-

rørt i 12 timer ved romtemperatur og oppvarmet i 8 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling ble bunnfallet frafiltrert, omkrystallisert fra etanol og ga 7,1 g (68% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on; stirred for 12 hours at room temperature and heated for 8 hours under reflux. After cooling, the precipitate was filtered off, recrystallized from ethanol and gave 7.1 g (68% of theory) of 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one;

Smeltepunkt: 192-194°C. Melting point: 192-194°C.

Ifølge blandingssmeltepunkt og tynnskiktkromatografi According to mixture melting point and thin layer chromatography

var det oppnådde produkt identisk med materialet oppnådd ifølge Eksempel:9. the product obtained was identical to the material obtained according to Example: 9.

Eksempel 11 Example 11

6- etoksy- 4- mety1- benzotiazol- 2( 3H)- on 6-ethoxy-4-methyl-1-benzothiazol-2(3H)-one

Til en avkjølt oppløsning av 20 g (0,5 mol) natriumhydroksyd i 1 liter vann ble satt 91,5 g (0,5 mol) 2-amino-5-etoksy-3-metyl-tiofenol og 10 g av en 40%ig metanolisk oppløsning av benzyltrimetylammoniumhydroksyd. Ved en reaksjons-temperatur på 5°C ble i løpet av 2 timer 87 g (0,8 mol) klor-karbonsyreetylester tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble derefter omrørt i 1 time ved romtemperatur. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, vasket og tørket. Det rå 4-etoksy-2-etoksykarbonyltio-6-metyl-anilin ble kokt i en blanding av 200 ml metanol og 30 ml konsentrert svovelsyre i 40 minutter under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling ble blandingen inn-rørt i isvann og gjort natronalkalisk. Efter filtrering ble filtratet uttrukket med eter, og den vandige fase ble bragt til pH 7 med 2 N-saltsyre. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra etanol. Man fikk 71,0 g (68% To a cooled solution of 20 g (0.5 mol) sodium hydroxide in 1 liter of water was added 91.5 g (0.5 mol) 2-amino-5-ethoxy-3-methylthiophenol and 10 g of a 40% ig methanolic solution of benzyltrimethylammonium hydroxide. At a reaction temperature of 5°C, 87 g (0.8 mol) of chlorocarbonic acid ethyl ester were added dropwise over the course of 2 hours. The reaction mixture was then stirred for 1 hour at room temperature. The precipitate formed was filtered off, washed and dried. The crude 4-ethoxy-2-ethoxycarbonylthio-6-methylaniline was boiled in a mixture of 200 ml of methanol and 30 ml of concentrated sulfuric acid for 40 minutes under reflux. After cooling, the mixture was stirred into ice water and made sodium alkaline. After filtration, the filtrate was extracted with ether, and the aqueous phase was brought to pH 7 with 2 N hydrochloric acid. The precipitate formed was filtered off, dried and recrystallized from ethanol. 71.0 g (68%

av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on; of the theoretical) 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one;

Smeltepunkt : 193-194°C. Melting point: 193-194°C.

Produktet var tynnskiktkromatografisk og analytisk identisk med det som ble oppnådd i Eksempel 9. The product was thin-layer chromatographically and analytically identical to that obtained in Example 9.

6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on kan innarbeides 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one can be incorporated

i de vanlige farmasøytiske preparatformer så som tabletter, dragéer, stikkpiller, kapsler eller safter. Enkeltdoseringen er for voksne 20 til 600 ml, fortrinnsvis 50 til 300 ml, hvilket svarer til en daglig dose på 60 til 1800 mg, fortrinnsvis fra 150 til 900 mg. in the usual pharmaceutical preparation forms such as tablets, dragées, suppositories, capsules or juices. The single dosage is for adults 20 to 600 ml, preferably 50 to 300 ml, which corresponds to a daily dose of 60 to 1800 mg, preferably from 150 to 900 mg.

Claims

Analogous method for the preparation of the therapeutically active compound 6-ethoxy-4-methyl-benzothiazol-2(3H)-one with the formula

characterized by a) a benzothiazole with the general formula (II)

where X means a chlorine or bromine atom or an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms, is hydrolysed at temperatures between 0 and 120°C by means of aqueous mineral acids, or b) 2(3H)-benzothiazole thione with the formula

respectively the 2-substituted analog compound of the formula where R1 means an alkyl residue with 1 to 3 carbon atoms or a benzyl residue, oxidized in aqueous alkaline medium or in glacial acetic acid at -10 to + 30°C and then hydrolyzed with the help of acids at temperatures between 40 and 100°C, or c) ortho-mercapto -phenylurea derivative with the formula

ring closure in the presence of an acid at temperatures between 40 and 100°C, or d) the 2-aminothiophenol derivative with the formula

is ring-closed with a carboxylic acid derivative of the general formula

where and X^, which are the same or different, means halogen atoms or a 1-imidazolyl-, 1,2,4-triazol-4-yl-, 1,2,4-triazol-1-yl-, C^-C^ Alkoxy, phenoxy, p-tolyloxy, benzyloxy or phenethyloxy group or together a sulfur atom, at temperatures between 0 and 150°C, or e) a compound of the general formula

where R-^ means an alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms, an aryl or aralkyl radical with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene group, is ring-closed in the presence of acid catalysts between 20 and 150°C.