NO845033L

NO845033L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt benzotiazol-2(3h)-on-derivat

Info

Publication number: NO845033L
Application number: NO845033A
Authority: NO
Inventors: Guenther Trummlitz; Wolhard Engel; Wolfgang Eberlein; Guenther Schmidt; Axel Prox; Guenther Engelhardt
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1983-12-17
Filing date: 1984-12-14
Publication date: 1985-06-18
Also published as: ES8607957A1; JPS60146883A; ES544795A0; DK597684A; PT79675B; ES538601A0; FI844949A0; ES8707512A1; EP0152574A1; DK597684D0; IL73818A0; FI844949L; HU190660B; ES8707510A1; DE3345702A1; ES544796A0; AU3684384A; ZA849746B; ES8707511A1; FI844949A7

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av den nye forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on med formelen

Det er beskrevet forskjellige kjemisk lignende benzotiazol-2-(3H)-on-derivater også som analgetisk og antipyretisk virkende stoffer (se DE-Al-30 17 977.2, europeisk patentskrift nr.

0 039 440 og DE-Al-29 27 352.7). Det er nu funnet at den nye forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on utmerker seg overfor de tidligere kjente forbindelser ved like gode analgetiske og antipyretiske egenskaper og en vesentlig bedre leverforlikeiighet.

6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on kan fremstilles

ved følgende metoder:

1.) En benzotiazol med den generelle formel II

hvor X betyr et klor- eller bromatom eller en alkoksy-

gruppe med 1 til 3 karbonatomer, hydrolyseres ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis med reaksjonsblandingens koketemperatur, med behandling med vandige mineralsyrer, f.eks. med konsentrert saltsyre eller bromhydrogensyre, 20-60%ig svovelsyre eller halvkonsentrert fosforsyre,

til den ønskede forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol--2(3H)-on. Reaksjonen kan utføres i nærvær av inerte, vannblandbare oppløsningsmidler, f.eks. metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-etandiol, men kan også foretas i fravær av ytterligere oppløsningsmiddel.

2.) 2(3H)-benzotiazoltion med formel III

oksyderes og hydrolyseres til den ønskede forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on. Som oksydasjons-middel foretrekkes brom, klor, hydrogenperoksyd og alkalipermanganater. Omsetningen foretas i vandig alkalisk medium. Som egnede baser kan nevnes natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd og bariumhydroksyd. Mens det ved oksydasjonen med brom, klor og hydrogenperoksyd, som foretas ved -10 til +30°C, ikke kan påvises mellomprodukter, fører omsetningen med alkalipermanganater så som kaliumpermanganat, først til en sulfonsyre med formel Illa

som - vanligvis uten isolering - ved oppvarmning med vandige mineralsyrer, f.eks. med konsentrert saltsyre eller bromhydrogensyre, med 30- til 70-%ig svovelsyre eller halvkonsentrert fosforsyre, til temperaturer mellom 40 og 100°C, overføres til det ønskede 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on.

Ved oksydasjonen med brom eller klor må det for å unngå kjernehalogeneringer ikke i noe fall anvendes mer enn 3 mol av halogenet per mol 2(3H)-benzotiazolon med formel III, mens det ved omsetning med hydrogenperoksyd kreves minst 3 mol, og med permanganater minst 2 mol

av oksydasjonsmiddelet, når man tilstreber en kvantitativ omsetning.

Ved en variant av denne fremgangsmåte omsettes alkali-saltet av 2(3H)-benzotiazoltion med formel III først med alkyljodiner eller dialkylsulfater eller benzylhalogen-ider til 2-substituerte benzotiazoler med den generelle formel Illb hvor er en lavere alkylrest med 1 til 3 karbonatomer eller en benzylrest, disse oksyderes derefter med kaliumpermanganat i alkalisk oppløsning eller i iseddik til sulfoner med den generelle formel Ille

og disse overføres ved oppvarmning fra 40 til 100 C med vandige mineralsyrer til denønskede sluttforbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on. Hydrolysen av sulfonene med den generelle formel Ille foretas fortrinnsvis i nærvær av vannblandbare med-oppløsningsmidler, f.eks. metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1,4-dioksan eller tetrahydrofuran, man kan også foretas uten tilsetning av oppløsningsmiddel.

3.) Benzotiazolamin med formel NIV

omsettes med en base, f.eks. alkali- eller jordalkali-hydroksyd, i et alkalibestandig oppløsnings- eller for-tynningsmiddel i fravær av vann eller under vidtgående utelukkelse av vann ved temperaturer opp til reaksjons-

blandingens kokepunkt, og det dannede alkali- eller jord-alkalisalt av O-merkapto-fenylurinstoff med formel IVa

fordelaktig uten mellomisolering, ringsluttes ved behandling med en syre til det ønskede 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on.

Ringåpningen til forbindelsen med formel IVa

skjer f.eks. med minst ekvimolare mengder av litium-hydroksyd, kalsiumhydroksyd, bariumhydroksyd, fortrinnsvis imidlertid kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd, i oppløsningsmidler som er stabile under alkaliske betingelser, så som en- eller flerverdige alkoholer, f.eks. isobutanol, 1,2-etandiol, 1,3-propandiol, glycerol eller monoalkyl-etere av de nevnte dioler eller trioler, eller i blandinger av disse oppløsningsmidler ved oppvarmning til temperaturer på 80 - 200°C, fortrinnsvis 120 - 160°C. Fraværet av vann ved denne reaksjon garanterer høye utbytter. Omsetningen kan imidlertid også utføres i nærvær av små vannmengder som vanligvis er tilstede i de nevnte opp-løsningsmidler, og man må da regne med en reduksjon av utbyttet og sluttproduktets renhet.

O-merkapto-fenylurinstoffet med formel IVa kan frigjøres ved tilsetning av den ekvivalente mengde syre, basert på den anvendte mengde alkali- eller jordalkali-hydroksyd og fraskilles ved filtrering, men det er imidlertid fordelaktig å arbeide direkte videre med saltet eller den frie forbindelse i oppløsnings- eller fortynningsmidlet.

Ringslutningen av O-merkapto-fenylurinstoffet

med formel IVa skjer med katalytiske mengder eller også overskuddsmengder av syrer. Ringslutningen kan skje i et av de ovennevnte oppløsnings- eller fortynningsmidler, men den kan også foretas uten anvendelse av et slikt.

Som syrer foretrekkes vandige mineralsyrer så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, og særlig 10 til 30%ig saltsyre. Ringslutningen finner sted ved temperaturer mellom 40 og 100°C, fortrinnsvis ved 70 til 100°C.

4.) 2-aminotiofenol med formel V

ringsluttes med et karbonsyrederivat med den generelle formel VI hvor X^og X2er like eller forskjellige og er halogen, særlig klor; 1-imidazolyl-; 1,2,4-triazol-4-yl; eller 1,2,4-triazol-l-ylgruppe; en alkoksygruppe med 1 til 10 karbonatomer, så som en metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, pentyloksy-, fenoksy eller p-tolyloksygruppe; en benzyloksy-, fenetyloksygruppe eller sammen et svovelatom, i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis mellom 20°C og reaksjonsblandingens koketemperatur, og eventuelt i nærvær av ytterligere uorganiske eller organiske baser, f.eks. alkali- eller jordalkalihydroksyder, -karbonater, -hydrogenkarbonater eller -alkoholater, tertiære aminer så som pyridin, trietylamin, N,N-dimetylanilin eller N,N-dietylanilin eller kvartære ammoniumhydroksyder,

f.eks. benzyltrimetylammoniumhydroksyd.

Egnede oppløsningsmidler er vann, alkoholer så

som metanol, etanol, 1-propanol og 2-propanol, og fortrinnsvis anvendes imidlertid vannfrie aprotiske opp-løsningsmidler så som benzen, toluen eller andre hydro-karboner, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller andre cykliske etere, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd.

Også blandinger av de nevnte oppløsningsmidler kan anvendes.

Véd en variant av denne fremgangsmåte anvender man som karbonsyrederivater klorkarbonsyreestere med den generelle formel Via

hvor R betyr en alkylrest med 1 til 10 karbonatomer, f.eks. en metyl-, etyl-, 1-propyl-, 2-propyl-, 1-butyl, 2-metyl-l-propyl-, dimetyletyl-, 1-pentyl eller 1- heksyl-gruppe, eller en arylrest, så som en fenyl- eller 4-metyl-fenylgruppe, eller en aralkylrest med 1 til 3 karbonatomer i alkylengruppen, så som en fenylmetyl- eller 2-fenyletyl-gruppe; og derved dannes først mellomprodukter med den generelle formel VII

hvor R er som ovenfor angitt.

Disse mellomprodukter ringsluttes derefter i

nærvær av sure katalysatorer til den ønskede forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on. Som sure katalysatorer foretrekkes sterke eller middelsterke mineralsyrer,

f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre. Ringslutningsreaksjonen utføres vanligvis i inerte organiske oppløsningsmidler, f.eks. i metanol, etanol, toluen, eddiksyre eller propionsyre. Reaksjons-temperaturene ligger mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt.

Utgangsstoffene med den generelle formel II hvor

X betyr et klor- eller bromatom, kan fremstilles i henhold

til den metode som er beskrevet av G. Mazzone og G. Pappalardo i II Pharmaco, Ed. Sc. 32, 348-354 (1977), fra det passende substituerte 2-benzotiazolamin ved omsetning med varm, konsentrert

halogen hydrogensyre og natriumnitritt.

Utgangsstoffene med den generelle formel II hvor X er

en alkoksygruppe, kan fremstilles fra de passende substituerte N-aryl-tiouretaner ved omsetning med en varm, vandig-alkoholisk oppløsning av kaliumheksacyanoferrat (III) og natriumhydroksyd (analogt med R.F. Hunter og E.R. Parken, J. Chem. Soc. (London) 1935, 1755-1761) eller fra forbindelser med den generelle formel II hvor X betyr et klor- eller bromatom, ved omsetning med alkali- eller jordalkalialkanolater, fortrinnsvis i de tilsvarende kokende alkoholer.

Det som utgangsstoff anvendte 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion med formel III får man i analogi med litteraturangiv-elser (L.B. Sebrell og CE. Boord, J. Amer. Chem. Soc. 49, 1748-1758 (1927)) f.eks. fra egnede aniliner, karbondisulfid og svovel under trykk og ved forhøyet temperatur eller fra egnede o-halogen-nitrobenzener, natriumsulfid, hydrogensulfid og karbondisulfid.

2-amino-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol med formel IV kan fremstilles analogt med metoder kjent fra litteraturen (f.eks. H.P. Kaufmann et al., Arch. Pharm. 273, 31 (1935); H.P. Kaufmann, Ber. dtsch. chem. Ges. 62 B, 390 (1929); R.L. Mital og S.K. Jain, J. Chem. Soc. (C) 1969, 2148-2149).

Den som utgangsstoff anvendte 2-aminotiofenol med formel V får man fra 6-etoksy-4-metyl-2-benzotiazolamin ved hydrolyse med kokende, vandig kalilut (analogt med R.L. Mital og S.K. Jain, J. Chem. Soc. (C) 1969, 2148, resp. S.K. Jain og R.L. Mital, Z. Naturforsch. 32B, 821 (1977) resp. H. Hauser, Heiv. Chim. Acta 11, 208 (1928) resp. R. Schuloff et al.,

Ber. dtsch. Chem. Ges. 61, 2541 (1928)).

Utgangsforbindelsene med de generelle formler VI og

Via er kjent fra litteraturen.

6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on er farmakologisk virksom og er i besittelse av en meget god analgetisk og antipyretisk virkning uten å vise de utpregede bivirkninger, særlig på leveren, som de kjemisk nærmest beslektede forbindelser har.

I det følgende er det angitt resultater av sammenlignings-forsøk med følgende forbindelser:

De nevnte forbindelser ble underkastet sammenlignende undersøkelse med hensyn til sin analgetiske og antipyretiske virkning på rotte, sin akutte toksisitet på rotte og sin virkning på glutationinnholdet i museleveren.

Metodikk

1. ) Undersøkelse av virkningen mot betennelsessmerte hos rotte skjedde ved metoden ifølge RANDALL og SELITTO

(Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957). Prøveforbind-elsene ble gitt til hanrotter med en vekt mellom 100

og 130 g som suspensjon i l%ig metylcellulose (1,0 ml/

100 g dyr) 90 minutter efter subplantar gjær-tilførsel via svelgsonde. På grunnlag av den smerteterskel som ble målt 90 minutter efter administrering av de forskjellige doser av prøveforbindelsen, ble det ved liniær regresjonsanalyse bestemt en ED,-q som den dose som bevirker en hevning

av smerteterskelen med 50%.

2. ) Undersøkelse av den antipyretiske virkning skjedde ved hjelp av den feber som ble utløst ved subkutan tilførsel av 100 mg/100 g dyr, på hanrotter med vekt 120-150 g. Prøveforbindelsene ble administrert 4 timer efter gjær-tilførselen som suspensjon i l%ig metylcellulose (1,0 ml/ 100 g) via svelgsonde. På grunnlag av den forandring av rektaltemperaturen som ble funnet 2 timer derefter, sammenlignet med temperaturen hos kontrolldyrene, ble ved liniær regresjonsanalyse en ED_1 gOc beregnet som den dose som senket gjær-feberen med 1°C. 3. ) Bestemmelsen av den akutte toksisitet skjedde på rotte av begge kjønn med en vekt mellom 120 og 150 g. Prøve-forbindelsene ble administrert som suspensjon i l%ig metylcellulose (2,0 ml/100 g dyr) via svelgsonde. Beregning-en av LD50skjedde ifølge LITCHFIELD og WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99 (1949)) på grunnlag av den prosentvise mengde dyr som døde i løpet av 14 dager efter de forskjellige doser. 4. ) Innvirkningen av glutation-innholdet på leveren ble undersøkt på hanmus med en vekt mellom 25 og 30 g. To timer efter oral tilførsel av prøveforbindelsen (som suspensjon i l%ig metylcellulose, 0,2 ml/10 g dyr) ble leveren tatt ut. Bestemmelsen av glutation-innholdet skjedde ved metoden ifølge ELLMAN (Arch. Biochem. Biophys. 82, 70 (1959)).

Resultater

De funn som ble gjort ved disse undersøkelser, er sammen-stillet i tabellene 1 til 4.

Sammenlignet med paracetamol viser forbindelsen A en overlegen analgetisk og antipyretisk virkning ved lav toksisitet.

De sterke analgetiske og antipyretiske egenskaper deler forbindelsen A med forbindelsene B og C. Forbindelsen A adskiller seg fra begge disse forbindelser B og C ved den bedre leverforlikelighet.

For den prognosemessige bedømmelse av en hepatotoksisitet er uttømning av glutationforrådene i leveren en egnet indikator. I eksemplet med paracetamol kan det vises at en nedsettelse

av glutationforrådene i leveren hos mus med mer enn 50% uungåelig betyr en begynnende nedbrytning av levercellene (MITCHELL

et al., J. Pharmacol. exp. Therap. 187, 211 (1973)). Mens

forbindelsene B og C i en oral enkeltdose på 1000 mg/kg reduserer levercelle-glutationet med mer enn 50%, blir innvirkningen av forbindelse A på levercelle-glutationet under de samme forsøksbetingelser klart svakere og under det kritiske område.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere opp-finnelsen ytterligere.

Eksempel 1

6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on

20,4 g (0,09 mol) 6-etoksy-2-metoksy-4-metyl-benzotiazol ble oppvarmet til kokning i 200 ml etanol og tilsatt dråpevis 80,5 ml konsentrert saltsyre og oppvarmet i 1 time ved tilbake-løpstemperatur. Efter avkjøling i isbad ble derefter det dannede bunnfall frafiltrert og vasket med vann. Efter omkrystallisering fra etanol fikk man 15,8 g (84% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on:

Smeltepunkt 193-194°C

<C>10<H>11N°2S (209'27)

Utgangsforbindelsen ble fremstilt på følgende måte:

A) Fra ( 4- etoksy- 2- metylfenyl)- tiokarbaminsyre- O- metylester

(4-etoksy-2-metylfenyl)-tiokarbaminsyre-O-metylester ble omsatt med kaliumheksacyanoferrat (III) i metanolisk natriumlut (analogt med R.F. Hunter og E.R. Parken, J. Chem. Soc. (London) 1935, 1755).

B) Fra 2- klor- 6- etoksy- 4- mety1- benzotiazol

2-klor-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol ble omsatt med natriummetylat ved oppvarmning ved tilbakeløpstemperatur med 92%ig utbytte til 6-etoksy-2-metoksy-4-metyl-benzotiazol. Forbindelsen 2-klor-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol ble fremstilt ved diazotering og påfølgende omsetning med kobber(I)klorid fra 2-amino-6-etoksy-4-mety1-benzotiazo1.

Eksempel 2

6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,6-di-etoksy-4-metyl-benzotiazol i 79% utbytte.

Smeltepunkt: 193-194°C.

Efter blandingssmeltepunkt, elementæranalyse, tynnskiktkromatogram og IR- og NMR-spektrum identisk med forbindelsen ifølge Eksempel 1.

Eksempel 3

6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on

45,5 g (0,2 mol) 2-klor-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol

ble oppvarmet i en blanding av 500 ml etanol og 500 ml konsentrert vandig saltsyre i 5 timer ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble bunnfallet frafiltrert, opptatt i fortynnet natronlut og utfelt ved surgjøring. Efter omkrystallisering fra etanol fikk man 29,2 g (70% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on,

Smeltepunkt: 193-194°C.

Ifølge blandingssmeltepunkt, elementæranalyse, tynnskiktkromatografi og IR- og NMR-spektrum identisk med forbindelsen ifølge Eksempel 1.

Eksempel 4

6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on

I en oppløsning av 30,0 g (0,8 mol) natriumhydroksyd

i 400 ml vann ble innført 123 g (0,5 mol) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion. I løpet av 2 til 3 timer ble derefter ved 25 til 30°C tilsatt dråpevis en kaliumpermanganatoppløsning,

som ble fremstilt ved oppløsning av 205,5 g (1,3 mol) kaliumpermanganat i 2 1 vann ved 40°C. Efter avsluttet tilsetning ble det hele oppvarmet til 80°C og derefter avsuget fra dannet brunsten. Filterresiduet ble opptatt i 1 liter vann, oppvarmet til 80°C og filtrert i varm tilstand. De samlede vandige filtrater ble oppvarmet til 70°C, tilsatt 200 ml konsentrert vandig saltsyre og kokt i 6 timer under tilbake-løpskjøling. Efter avkjøling av reaksjonsblandingen ble bunnfallet frafiltrert. Materialet ble omkrystallisert fra etanol og gav 82,0 g(78% av det teoretiske)6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on.

Smeltepunkt: 193-194°C

C10<H>llNO2S (209'27)

Eksempel 5

6 etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H) - on

225 g (1 mol) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion

ble innført i en oppløsning av 120 g (3 mol) etznatron i 1,5 1 vann og ble ved en temperatur på 20 til 30°C under omrøring tilsatt 340 g 30%ig hydrogenperoksydoppløsning. Derefter ble det omrørt ved 40°C i ytterligere 6 timer,

og efter avkjøling ble reaksjonsblandingen innstilt på pH

6,5 med saltsyre. Bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol. Man fikk 195 g (93% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on;

Smeltepuntk: 193-194°C.

Ifølge blandingssmeltepunkt, elementæranalyse, tynnskiktkromatogram og IR-, UV-, NMR- og MS spektrum identisk med forbindelsen ifølge Eksempel 4.

Eksempel 6

6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on

I en oppløsning av 320 g (8 mol) natriumhydroksyd

og 225 g (1 mol) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion i 5 1 vann ble ved en temperatur på -10 til + 10°C innført 213 g (3 mol) klor. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann, omkrystallisert fra etanol og ga 183 g

(87% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on:

Smeltepunkt: 193-194°C.

Produktet var ifølge blandingssmeltepunkt og tynnskiktkromatogram identisk med materialet oppnådd ifølge Eksempel 4.

Eksempel 7

6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on

11,21 g (0,05 mol) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion ble tilsatt 100 ml av en 1 N natriumhydroksydoppløsning og ble kraftig omrørt i 15 minutter ved romtemperatur efter tilsetning av en oppløsning av 4,0 ml (9,12 g, svarende til 0,064 mol) metyljodid i 10 ml etanol. Efter 1 times henstand ble reaksjonsproduktet frafiltrert, vasket med vann og tørket ved 70°C. Dette mellomprodukt (6-etoksy-4-metyl-2-metyltiobenzotiazol) ble oppløst i 40 ml iseddik. Under omrøring ble en oppløsning av 8,25 g (0,052 mol) kaliumpermanganat i 125 ml vann tilsatt dråpevis. Efter en times omrøring ved romtemperatur ble under utvendig isavkjøling svoveldioksyd ledet gjennom blandingen inntil den brune farve var forsvunnet. Det dannede mellomprodukt (6-etoksy-4-metyl-2-metylsulfonylbenzotiazol) ble frafiltrert og oppvarmet direkte i 40 ml konsentrert, vandig saltsyre, hvortil var satt 10 ml etanol, i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter ble 200 ml vann tilsatt, og ved tilsetning av vandig natriumhydroksydoppløsning ble blandingen gjort alkalisk.

Den ble filtrert, filtratet ble surgjort med eddiksyre,

og det dannede bunnfall ble frafiltrert. Efter vasking med vann og tørking ble omkrystallisering foretatt fra etanol,

og man fikk 7,1 g (68% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on.

Smeltepunkt: 192-194°C.

Produktet var tynnskiktkromatografisk og analytisk identisk med produktet oppnådd ifølge Eksempel 4.

Eksempel 8

6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on

I en blanding av 40 g (0,19 mol) 2-amino-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol og 36 g (0,9 mol) natriumhydroksyd ble omrørt i 100 ml glykol i 6 timer ved 130°C. Oppløsningen som var avkjølt til 80°C, ble innrørt i 1 liter isvann og filtrert. Filtratet ble innstilt på pH 5, og det utfelte produkt ble fordelt i 200 ml 10%dg saltsyre. Det ble omrørt i 1 time ved 90°C, og efter avkjøling ble produktet frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra etanol. Man fikk 21,5 g (54% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on.

Smeltepunkt: 193-194°C.

C10HllNO2S <209'27)

Eksempel 9

6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on

Til en oppløsning av 18,3 g (0,1 mol) 2-amino-5-etoksy-3-metyl-tiofenol i 100 ml vannfri tetrahydrofuran ble under omrøring ved en temperatur på 50°C satt porsjonsvis 17,6 g (0,11 mol) N,N'-karbonyldiimidazol. Derefter ble det hele oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling, oppløsningsmidlet ble i vesentlig grad avdestillert, og blandingen ble filtrert. Oppløsningen ble innrørt i vann, og krystallisatet ble frafiltrert og omkrystallisert 2 ganger fra etanol. Man fikk 8,3 g (40% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on;

Smeltepunkt: 193-194°C.

C10HllNO2S (209'27)

Fremstillingen av utgangsmaterialet ble foretatt som

følger:

2- amino- 5- etoksy- 3- metyl- tiofenol

2-amino-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol ble oppvarmet i

Eksempel 10

6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on

I en oppløsning av 9,15 g (0,05 mol) 2-amino-5-etoksy-3-metyl-tiofenol og 5,0 g (0,05 mol) trietylamin i 100 ml vann-

fri tetrahydrofuran ble innført 3,3 g (0,055 mol) karbonyl-

sulfid under - avkjøling. Derefter ble reaksjonsblandingen om-

rørt i 12 timer ved romtemperatur og oppvarmet i 8 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling ble bunnfallet frafiltrert, omkrystallisert fra etanol og ga 7,1 g (68% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on;

Smeltepunkt: 192-194°C.

Ifølge blandingssmeltepunkt og tynnskiktkromatografi

var det oppnådde produkt identisk med materialet oppnådd ifølge Eksempel:9.

Eksempel 11

6- etoksy- 4- mety1- benzotiazol- 2( 3H)- on

Til en avkjølt oppløsning av 20 g (0,5 mol) natriumhydroksyd i 1 liter vann ble satt 91,5 g (0,5 mol) 2-amino-5-etoksy-3-metyl-tiofenol og 10 g av en 40%ig metanolisk oppløsning av benzyltrimetylammoniumhydroksyd. Ved en reaksjons-temperatur på 5°C ble i løpet av 2 timer 87 g (0,8 mol) klor-karbonsyreetylester tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble derefter omrørt i 1 time ved romtemperatur. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, vasket og tørket. Det rå 4-etoksy-2-etoksykarbonyltio-6-metyl-anilin ble kokt i en blanding av 200 ml metanol og 30 ml konsentrert svovelsyre i 40 minutter under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling ble blandingen inn-rørt i isvann og gjort natronalkalisk. Efter filtrering ble filtratet uttrukket med eter, og den vandige fase ble bragt til pH 7 med 2 N-saltsyre. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra etanol. Man fikk 71,0 g (68%

av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on;

Smeltepunkt : 193-194°C.

Produktet var tynnskiktkromatografisk og analytisk identisk med det som ble oppnådd i Eksempel 9.

6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on kan innarbeides

i de vanlige farmasøytiske preparatformer så som tabletter, dragéer, stikkpiller, kapsler eller safter. Enkeltdoseringen er for voksne 20 til 600 ml, fortrinnsvis 50 til 300 ml, hvilket svarer til en daglig dose på 60 til 1800 mg, fortrinnsvis fra 150 til 900 mg.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on med formelen

karakterisert vedat a) en benzotiazol med den generelle formel (II)

hvor X betyr et klor- eller bromatom eller en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, hydrolyseres ved temperaturer mellom 0 og 120°C ved hjelp av vandige mineralsyrer, eller b) 2(3H)-benzotiazoltion med formelen

resp. den 2-substituerte analogforbindelse med formelen hvor R1betyr en alkylrest med 1 til 3 karbonatomer eller en benzylrest, oksyderes i vandig alkalisk medium eller i iseddik ved -10 til + 30°C og hydrolyseres derefter ved hjelp av syrer ved temperaturer mellom 40 og 100°C, eller c) orto-merkapto-fenylurinstoff-derivatet med formelen

ringsluttes i nærvær av en syre ved temperaturer mellom 40 og 100°C, eller d) 2-aminotiofenol-derivatet med formelen

ringsluttes med et karbonsyrederivat med den generelle formel

hvor og X^, som er like eller forskjellige, betyr halogenatomer eller en 1-imidazolyl-, 1,2,4-triazol-4-yl-, 1,2,4-triazol-l-yl-, C^-C^Qalkoksy-, fenoksy-, p-tolyloksy-, benzyloksy- eller fenetyloksygruppe eller sammen et svovelatom, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, eller e) en forbindelse med den generelle formel

hvor R-^ betyr en alkylrest med 1 til 10 karbonatomer, en aryl- eller aralkylrest med 1 til 3 karbonatomer i alkylengruppen, ringsluttes i nærvær av sure katalysatorer mellom 20 og 150°C.