NO850444L - Fremgangsmaate for fremstilling av (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksyfenoksy)-metylperidin eller farmasoeytisk akseptable syreaddisjonssalter derav - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte

til fremstilling av (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksyfenoksy)-metylpiperidin eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, potenserer serotonin (5-hydroksytryptamin, forkortet 5-HT) og kan anvendes ved indikasjoner, som er et resultat av, eller stammer fra en forstyrrelse i serotonin- eller 5-HT-systemet.

Den nærmest liggende kjente teknikk er beskrevet i

US patentene nr. 3.912.743 og nr. 4.007.196, hvor den

samme generelle type forbindelse og aktivitet er omtalt,

dog uten at de spesielle forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen på noen måte er fore-slått, langt mindre hele det omhandlede emnet som ikke alene innbefatter den kjemiske strukturen, men også de farmakologiske egenskaper for forbindelsene. Det har, som fagmannen vil finne, vist seg at det her omtalte området er fordelaktig og ikke innlysende.

Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveie-bringe en hittil ukjent forbindelse (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)- 3-(4-metoksyfenoksy )-metylpiperidin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, som er nyttige som 5-HT-potenserende midler og ved behandling,

eller lindring, av sykdommer og/eller sykdomstilstander som er et resultat av, eller fremkalt ved, forstyrrelser i 5-HT-systemet. Ytterligere formål vil fremgå nedenfor,

og flere formål vil være innlysende for en fagmann.

Oppfinnelsen vedrører i korthet en fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse valgt blant (-)-trans-4-(4-f luorfenyl) -3-(<4-'-me toksy f enoksy) -metylpiperidin og et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, fortrinnsvis (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksyfenoksy)-metylpiperidinhydroklorid. De nye forbindelsene er egnet til formulering av et farmasøytisk preparat, som kan anvendes ved potensering av 5-HT, hvor preparatet omfatter en effektiv 5-HT-potenserende mengde av (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksyfenoksy)-metylpiperidin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav og spesielt (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksyfenoksy)-metylpiperidinhydroklorid.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er spesiell ved at (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-((4-metoksyfenoksy)-metyl)-1-metylpiperidin eller et syreaddisjonssalt derav 1-demyteleres. Den frie basen demetyleres fortrinnsvis i oppløsning ved at den frie utgangsbasen omsettes med klormaursyrefenylester og deretter behandles reaksjonsproduktet med en base. Det første trinnet i fremgangsmåten utføres fortrinnsvis ved redusert temperatur, og det andre trinnet utføres ved tilbakeløpstemperaturen. Basen er især'etylenglykolmonometyleter.

Den frie basiske forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, har formelen:

og egnede farmasøytisk , akseptable syreaddisjonssalter derav innbefatter addisjonssalter med både uorganiske og organiske syrer, representert ved hydrokloridet, hydrobromidet7sulfatet, fosfatet, acetatet, fumaratet, maleatet, citratet, laktatet, tartratet eller et liknende farmasøytisk akseptabelt uorganisk eller organisk syre-addis jonssalt . Slike syreaddisjonssalter fremstilles vanligvis ved å' omsette den frie basen med en ekvivalent mengde, eller et overskudd, av den valgte syre, oftest, og hensiktsmessig, ved blanding.:under tilstedeværelse av et nøytralt oppløsningsmidde;l, hvorfra addisjonssalter kan utfelles eller utvinnes på en hvilken som helst tradisjonell måte, f.eks. ved inndamping. Inngivelsen av en forbindelse fremstilt ved fremgangsmåten ifø;lge foreliggende oppfinnelse finner fortrinnsvis sted i form av et farmasøytisk akseptabelt , vannoppløselig syreaddisjonssa i, oralt, rektalt eller parenteralt, i form av et farmasøytisk preparat, hvor forbindelsene er tilstede sammen med en farmasøytisk akseptabel væske eller fast bærer eller et fortynningsmiddel. Hydrokloridet (FG 7080) har et smeltepunkt på 165°C til 168°C og en (ct)D<20>på -81° (c = 5 i 96% etanol) .

Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan sammen med et tradisjonelt adjuvans, en bærer eller et fortynningsmiddel, formgis til farmasøytiske sammensetninger og enhetsdoser derav, og kan i en slik form anvendes som faste materialer, f.eks. tabletter eller fylte kapsler, eller som væsker, f.eks. oppløsninger suspensjoner, emulsjoner, eliksir eller kapsler fylt med dette, som alt er beregnet til oral anvendelse, eller de kan fremstilles som suppositorier for rektal inngivelse eller i form av sterile, injiserbare oppløsninger til parenteral anvendelse (innbefattet subkutane anvendelser! ). Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseformer kan omfatte konvensjonelle bestanddeler i konvensjonelle mengder, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og en slik enhetsdoseform kan inneholde en hvilken som helst hensiktsmessig effektiv 5-HT-potenserende mengde (eller 5-HT-opptakshemmende mengde) av den aktive bestanddelen, som svarer til den daglige dosen som skal anvendes. Tabletter som inneholder 10 mg aktiv bestanddel, eller mer omfattende fra 10 til 30 mg pr. tablett, representerer på hensiktsmessig måte enhetsdoseformer.

Siden forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten

ifølge foreliggende oppfinnelse, har en høy grad av 5-HT-potenserende (eller 5-HT-opptakshemmende) aktivitet, og lav toksisitet, hvilket tilsammen gir en ytterst gunstig terapeutisk indeks, kan de inngis til et individ, f.eks. en levende dyrisk organisme, som har behov for potensering av serotonin (5-HT) til lindring, behandling eller forbedring;-av en indikasjon som er følsom ovenfor en endring i serotoninbalansen, hva enten det angår serotoninbalansen i det sentrale- eller perifere nervesystemet, eller serotoninbalansen i blodbestanddeler, f.eks. blodplateserotoninbalansen, hvilket er et eksempel på en indikasjon anført under punktene A til N

i det følgende , fortrinnsvis i form av et syreaddisjonssalt, parallelt, simultant eller sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel, især og fortrinnsvis i form av et farmasøytisk akseptabelt preparat av, uansett om den orale-, rektale- eller

.parenterale (innbefattet subkutane) bane anvendes, i eh effektiv serotonin (5-HT) potenserende (eller 5-HT-opptakshemmende) mengde.Egnede dosisområder er f.eks. 100 til 200 mg daglig, fortrinnsvis fra 10 til 100 mg daglig, og spesielt fra 30 til 70 mg daglig, hvilket som vanlig'avhenger av den nøyaktige inngivelsesmåten, den form preparatet inngis i, den indikasjon som inngivelsen er rettet mot, det individ det gjelder,legemsvekten av individet og legens eller dyrlegens preferanser og erfaring. Som nevnt fremstilles foreliggende forbindelser ved at (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-((4-metoksyfenoksy)-metyl)-1-metylpiperidin eller et syreaddisjonssalt derav 1-demetyleres, fortrinnsvis ved at den frie utgangsbasen i oppløsningen omsettes med klormaursyrefenylester, hvoretter reaksjonsproduktet eventuelt behandles med en base, spesielt basisk etylenglykolmonometyleter. Det første trinnet uitføres vanligvis ved redusert temperatur,

og det andre trinnet ved tilbakeløpstemperaturen for det anvendte oppløsningsmiddel, oppløsningsmidlet er ikke kritisk så lenge det ikke reagerer med reaktantene og reaksjonsproduktet ved reaksjonsbetingelsene.

Følgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen.

Eksempel 1

1A: (-)- å-(4Jfluorfenyl)-3-hydroksymetyl-1-metyl-1,2, 3,6-tetrahydropyridin.

3,8 kg metylaminhydroklorid ble oppløst i 16,1 liter 40% vekt/vekt formaldehydoppløsning og oppvarmet til ca. 70°C. Til den omrørte blandingen ble porsjonsvis tilsatt 7 ,0 liter 4-fluor-a-metylstyren. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen ekstrahert med 3 liter toluen, hvoretter det ble tilsatt 4,2 liter konsentrert saltsyre til den vandige reaksjonsblandingen,

som deretter ble kokt med tilbakeløp i ca. 18 timer.

12,;2 liter vandig ammoniakkoppløsning (d = 0,88) ble deretter tilsatt porsjonsvis, og det materialet som ble utfelt mellom pH 6,4 og pH 9,2 ble ekstrahert i 16 liter toluen. Toluenoppløsningen ble deretter ekstrahert porsjonsvis med fortynnet (0,5 N) saltsyre (64,5 liter) og ekstraktene mellom pH 6,5 og pH 7,25 ble kombinert.

Endelig ble det tilsatt 3 liter vandig ammoniakkoppløsning

(d = 0,88) til disse kombinerte ekstraktene, og det produkt som ble utfelt ble ekstrahert i 10 liter toluen, som deretter ble tørket over kaliumkarbonat. Inndampingen av den tørkede toluenoppløsningen under redusert trykk ga 5,7 kg rå (-)-4-(4-fluci-fenyl)-3-hydroksymetyl-1 -mety] - 1,2,3,6-tetrahydropyridin.

1B: (-' ) -4-(4-f luorfenyl) -3-hydroksynietyl-1 -metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.

1765 g (-)-dibenzoylvinsyrehydrat blir oppløst i 4,5 liter

metanol og 1000 g '(-)-4-(4-f luorfenyl)-3-hydroksymetyl-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin ble oppløst i 500 ml metanol. Det kombinerte oppløsninger ble avkjølt til 0°C og fikk stå over natten.

Det utfelte (-)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksymetyl-1-metyl-1,2,6-tetrahydropyridindibenzoyltartrat ble isolert. Utbyttet bar 946 gram; smeltepunktet 155-156°C;

(ct)D20 -118°C (c = 2 i metanol).

946 gram av dibenzoyltartratet,. 1,25 liter toluen,

4,25 liter vann og 0,39 kg natriumkarbonat ble blandet og omrørt. Fasene ble separert. Den vandige fasen ble suksessivt ekstrahert med 1 liter og -5liter toluen.

De kombinerte toluenfasene ble tørket med kaliumkarbonat, filtrert og inndampet til 350 gram (-)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksymety1-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin med (a)D<20>-134,3° (c = 5 i metanol).

1C: (+)-cis-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksymetyl-1-metylpiperidin.

250 g (4 )-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksymetyl-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 550 ml etanol, 450 ml vann og 110 ml konsentrert saltsyre ble blandet, og blandningen ble tilsatt 5 gram Pd-katalysator (5% på kull). Blandingen ble redusert i en autoklav ved 40 - 45°C ved et trykk på 70 kg/cm 2. Reduksjonen var avsluttet etter 2 timer. Den varme reaksjonsblandingen ble filtrert, og. 1 liter filtrat ble destillert fra blandingen under vakuum.

Til destillasjonsresten ble det tilsatt 70 ml av en 50% vekt/vekt natriumhydroksydoppløsning og 250 ml toluen. Oppløsningen ble avkjølt og fasen ble separert.

Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med 100 ml

toluen. De kombinerte toluenfåsene ble tørket og inndampet til en rest på 245 gram.

Resten ble omkrystallisert fra 2 50 ml petroleum (koke-

punkt 100-140°C) slik at det oppsto 225 gram (+)-cis-4- (4-f luorfenyl) -3-hy drok symety.1-1 -metylpiperidin. Smeltepunkt 65-67 C, (a^o ^5 (c = 5 i metanol).

1D: (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-((4-metoksyfenoksy)-metyl)-1-metylpiperidin (FG 8033).

20 gram (+)-cis-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksymetyl-1-metylpiperidin ble oppløst i 100 ml toluen og 22 ml trietylamin, og oppløsningen ble avkjølt til 0°C. 13 ml benzensulfonylklorid ble tilsatt iløpet av et tidsrom på 30 minutter. Blandingen fikk stå over natten. 6 gram natrium ble oppløst i 80 ml metanol, og blandingen ble inndampet. Resten ble oppløst i 100 ml metylisobutyl-karbionol som inneholdt 18 gram p-metoksyfenol,

blandingen ble inndampet og resten ble gjenoppløst i 100 ml metylisobutylkarbinol. Denne blandingen ble blandet med den ovenfor nevnte benzensulfonsyreester-oppløsningen og trietylamin ble destillert av. Blandingen ble deretter kokt med tilbakeløp i en time og inndampet.

Det ble tilsatt 30 ml vann til resten, og blandingen

ble igjen inndampet. Inndampingsresten ble fordelt mellom 100 ml vann og 100 ml toluen. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med porsjoner på 50 ml toluen.

De kombinerte toluenfaser ble inndampet slik at tittelforbindelsen iform av hydrokloridet oppsto. Smeltepunktet av hydrokloridet 178-179°C, (ct)D<20>-75°C (c ) 5 i 96% etanol) .

1E: (-)-trans-4-(4-f luorfenyl) -3-( (4-metoksyfenoksy) - metyl)-piperidin (FG 7080).

20 gram av basen fra eksempel 1D ble oppløst i 95 ml toluen, og oppløsningen ble avkjølt til 0°C. Deretter ble det langsomt tilsatt 9,5 ml klormauresyrefenyl-ester i 19 ml toluen med 4-6°C. Blandingen fikk stå

i 6 0 timer ved romtemperatur. Toluenoppløsingen ble ekstrahert to ganger med 2 0 ml 2 N NaOH og to ganger med 1 N HC1. Toluenfasen ble tørket med kaliumkarbonat og inndampet. Inndampingsresten ble omkrystallisert fra 99% etanol slik at man fikk 16 gram produkt. Dette produktet ble blandet med 8,6 gram kaliumhydroksyd, og 41,3 ml metylenglykolmonometyleter.Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 2 timer, hvoretter det ble tilsatt 42 ml vann og 60 ml toluen. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med 2 5 ml toluen. De kombinerte toluenfåsene ble tørket med kalimkarbonat og inndampet slik at man fikk 11,6 gram produkt. Produktet ble oppløst i 40 ml 1N saltsyre og inndampet;, hvoretter inndampingsresten ble oppløst i 50 ml etnaol og inndampet på ny, inndampingsresten fra denne inndampingen ble oppløst i 20 ml 99% etanol. Det ble tilsatt eter inntil produktet ble utfelt, og denne fremgangsmåten ble gjentatt en gang slik at man fikk 10,4 gram av tittelforbindelsen i form av hydrokloridet. Smeltepunkt 165-168°C. (a)D -81°C (c = 5 i 96% etanol).

Representat ive farmasøytiske preparater

a) Tabletter, som egner seg til oral inngivelse,

og som inneholder de nedenstående bestanddeler, kan

fremstilles ved konvensjonelle tabletteringsmetoder:

b) Til suppositorier kan en hvilken som helst vanlig suppositoriebasis anvendes ved at den aktive

bestanddelen inkorporeres i denne, basisen kan være en polyetylenglykol, som er fast ved romtemperatur men som som smelter ved, eller omkring, legemstemperatur.

c) Til parenterale (inkludert subkutane), sterile oppløsninger anvendes den aktive bestanddelen sammen med

tradisjonelle bestanddeler i vanlige mengder, som f.eks. natriumklorid, natirumdihydrogenfosfat, di-natriummedetat, som f.eks, natriumklorid, natriumdi-hydrogenfosfat, dinatirummedetat (etylendiamintetraeddik-syredinatriumsalt ), benzylalkohol, natriumhydroksyd til innstilling av pH-verdi og dobbeltdestillert vann,

og det anvendes konvensjonelle fremgangsmåter som f.eks. filtrering, aseptisk fylling av ampuller og autoklavering for sterilisering.

Andre egnede farmasøytiske preparater vil være umiddelbart innlysende for en fagmann.

Farmakologi

Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen harvist seg å vise en uventet gunstig og meget fordelaktig aktivitetsgrad i den klassiske standard-prøve for potensering av 5-hydroksytryptofanindusert hypermotilitet hosmus, hvilket er indikativt for potensering av serotonin, dvs. 5-hydroksytryptamin (5-HT), gjennom hemming av 5-HT-opptak. (J. Buus Lassen, Eurepean Journal of Pharmacology _47, 351- 358 (1978)).

Se også Squires i Acta Pharmacol. et Toxicol. 1972

31 Suppl. 1,35 for en beskrivelse av en annen fremgangsmåte til måling av det samme 5-HT-opptakhemmende fenomenet. Ingen av de forbindelser som er oppført i tabellen I, ble funnet å utvise monoaminioksydasehemmende aktivitet vurdert ved manglende evne til å indusere hyperaktivitet når de ble inngitt i høye doser, som under undersøkelse av toksisitet (J. Buus Lassen og R.R. Squires, Neuropharmacology Jj5, 485-488 (1 977)). Forbindelsene har videre vist seg å ha lav toksisitet hvorved det oppstår en ytterst gunstig terapeutisk index (TI) beregnet som<LD>50/<ED>50. I. Potensering av 5- HTP- indusert ( 5- hydroksytryptofanindusert) hypermotilitet hos mus ( prosedyre 173).

Prinsipp. Parenteral behandling med 5-HTP øker konsentrasjonen av 5-HT i hjernen, og høye doser som minsker konsentrasjonen av NA og DA) teferanse 1-4). Carlsson et al. har funnet at trisykliske tymoleptiske forbindelser med 5-HT-opptaksblokkerende aktivitet induserer adferds-forandringer hos mus behandlet med 5-HTP (referanse 5). Denne adferden erkarakterisert vedkontinuerlige støtvise bevegelser, hodebevegelser fra side til side, abduksjon av

baklemmene, rystelser og lordose.

Ved anvendelse av denne testprosedyren er den lokomotoriske aktiviteten hos en mus etter forskjellige doser av 5-HTP undersøkt; 150 mg/kg fremkalte et lite fall i motilitet og 600 mg/kg øket aktiviteten. Inngivelse av 5-HT-opptaksblokkerende forbindelser imus forbehandlet med 5-HTP

150 mg/kg øket aktiviteten betydelig.

For behandling med katekolaminsynteseinhibitoren a-metyl-p-tyrosin påvirket ikke denne hyperaktiviteten, derimot hemmet den sentrale dekarboksylasehemmeren 3-hydroksybenzylhydrazin den betydelig (referanse 6).

Øket mengde 5-HT i hjernen synes således å' være nødvendig for utvikling av den abnormale adferden, men kate-kolaminfrigjøring er sannsynligvis ikke relatert til hyperaktivitet.

Måling av motiliteten etter inngivelse av foråøksforbindelser i 5-HTP-forbehandlede mus anvendes derfor som en test for 5-HT-potensering, hvilket sannsynligvis finner sted ved en hemming av 5-HT-opptak.

Metode: Det ble anvendt hunmus på 2 0 - 2 2 gram av NMRI-stammen. Kontrollene mottok 5-HTP 150 mg/kg (15 ml/kg)

i.p. (i.p. = intraperitonealt) og 30 minutter senere fysi dogisk salin (20 ml/kg) s.c. (s.c. = subkutantj) . Motiliteten ble målt med et "Animex" motilitetsmålings-apparat 45 - 75 minutter etter inngivelsen av 5-HTP. Forsøksdyrene fikk inngitt testforbindelsen s.c. (20 ml/kg)

i stedet for fysiologisk saltvann. 5 grupper bestående av 2 mus ble anvendt som kontroll og pr. dose for hver testforbindelse.Testforbindelsen ble dosert ifølge doseskalaen 1, 1,6, 2,5, 4, 6,3 og 10 mg/kg osv.

Den største forsøkte dose er ca. 10% av LD^g.

Resultater: Forsøksdyrenes aktivitet ble sammenliknet med kontrolldyrenes aktivitet. Den beste rette linjen ble anbragt gjennom punktene i et kordinatsystem

(abskisse: log dose, ordinat:, log aktivitet). Ved å

anvende denne linjen kunne man bestemme den dose i mg/kg som forøker aktiviteten til det dobbelte av den aktivitet som finnes hos kontrolldyr som bare mottar 5-HTP. Aktiviteten hos kontroyldyr ble undersøkt i 30

grupper bestående av 2 mus. Disse resultatene ble anvendt til bestemmelse av ED-dosen.

Spesifisitet av testen: Forbindelsene, som er aktive

i undersøkelsen, antas vitenskapelig å potensere 5-HT-funksjonen ved hemning av 5-HT-opptaket.

Referanser:

1. Udenfriend et al. , J. Biol. Chem. 1957, 22_4, 803 - 810 .

2. Johnson et al., Proe.Soc.Exp.Biol.Med. 1968, 128, 509 - 512.

3. Fuxe et al., J.Pharm.Pharmacol. 1971, 23, 420 - 424.

4. Henning og Rubenson, Acta Pharmacol. et Toxicol., 1971, 2_9 , 145 - 154.

5. Carlsson, Brain Res. 1 969, 1_2 , 456 - 460 .

6. J.Buus Lassen, "Animal Pharm.", Abstracts Uppsala 1972, 11.

II. Akutt toksisitet i mus ( prosedyre 001).

Det anvendes en variasjon av fremgangsmåten beskrevet av J.Buus Lassen et al, i European Journal of Pharmacology 3_2

1.08 - 1 15 (1 975:!); Forsøksforbindelsene ble inngitt s.c.

i stigende doser i mus med- 4 dyr ved hvert dosisnivå. Dyrene ble observert i 24 timer, og dødeligheten på

dette tidspunktet ble anvendt til å bestemme LDj-q,

dvs. den dose som dreper 50% av de behandlede mus.

Resultatene er uttrykket som LD^q = mg/kg s.c.

Viktigheten av slike , meget aktive , 5-HT-potenserende forbindelser (5-HT-opptakshemmende forbindelser) er i høy grad erkjent innenfor det medisinske-/ dQt farmakologiske- og farmasøytiske området. Anvendelsen av forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse til regulering av 5-HT er f.eks.

av en verdi ved behandling av en hvilken som helst av tallrike indikasjoner som er følsomme ovenfor endringer i serotoninbalansen (5-HT-balansen) i det sentrale eller perifere nervesystem eller i serotoninbalansen i blodbestanddeler, f.eks. blodplateserotoninbalansen , hvilken fremgår av følgende publikasjoner:

A. Depresjon:

D.L. Murphy et al., Psychopharmacology, s. 1235-1247 (1978 ) .

B. Overvekt:

J. Smedegaard et al., International Journal of Obesity, 5, 377 - 378 (1981).

C. Myoklonussyndrom:

I. Magnussen et al., Acta Neurol. Scandinav. 66, 276 - 282, 2182.

D. Migrene:

J. Dalsgaard-Nielsen,et al. Acta Neurol. Scandinav. 66, 191 - 198 (1982) .

E. Spenningshodepine:

Ottar Sjaastad, Cephalalgia 3, 53 - 60 (1983).

F. Astma:

Philip Toennesen, Allergy 3_8 ,283 - 286 (1983).

G. Antiinflammatorisk aktivitet:

W.K. Khanna et al., Indian Journal of Experimental Biology, 1_8, 607 - 61 1 (1980).

H. Aktivitet mot hukommelsessvekkelse:

H. Weingartner, Science 2_21_, 472 - 474 (1 983).

I . Aktivitet mot demens:

I. Bergman et al. , Psychopharmacology ^0, 27 9 - 283, (1983).

J. Analgesisk aktivitet:

F. Johansson og L. von Knorring, Pain ]_, 69 - 78 (1979) .

K. Fobisk angst:

L. Evans et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol. 4, 75 - 79, (1980).

L. Alkoholisme:

C.A. Naranjo. Meeting of the American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics, avholdt i San Diego, California, U.S., (9. mars 1983).

M. Behandling av katapleksi:

M. Schachter og J.D. Parkes ., Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 4_3, 171 - 1 74 ( 1 980).

N. Behandling av narkolepsi:

Anonym. The Lancet, s. 845 (1975), I.

Resultatene fra testen 173 for 5-HT-potensering (eller 5-HT-opptakshemming) og testen 001 for akutt toksisitet, som begge ble utført subkutant og i samme type forsøksdyr, nemlig mus, angis i tabellen 7, hvor det ikke bare er angitt resultater for forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, FG 7080, men også for nært beslektede forbindelser, hvorav noen lenger har vært kjent og andre er formulert og fremstilt for første gang i den senere tid ,alle forbindelsene ble undersøkt i form av et vannoppløselig salt.

Av tabellen fremgår det at forbindelsen FG 70 80 er bemerkelsesverdig og forbausende overlegen med hensyn til 5-HT-potensering i forhold til de fleste strukturelt nært beslektede forbindelsene, som ble vurdert, og enda mer bemerkelsesverdig og forbausende overlegen i forhold til de strukturelt nærmest beslektede forbindelsene når man vurderer den terapeutiske indeksen.

Direkte sammenliknet med det tilsvarende (+)-trans-isomer FG 8035 er forbindelsen FG 7080 nesten 22 ganger (eller 2200%) så aktiv med hensyn til 5-HT-potensering, og har en terapeutisk indeks som er mer enn 41 ganger (4100%) større enn FG 8035.

Sammenliknet med FG 7006, (-)-transkonfigurasjonen av den tilsvarende des-p-fluorforbindelse, er den 5-HT-potenserende aktiviteten av FG 7080 nesten 20 ganger (2000%) større og har en terapeutisk indeks som er mer enn 55 ganger eller 5500% større, mens FG 7080 overgår den tilsvarende (+)-trans-des-p-fluor-isomeren FG 4996 med en faktor på ca. 9 (900%) hva angår 5-HT-potensering og har en terapeutisk indeks , som er 71 ganger (7100%) større.

Andre sammenlikninger med FG 70 80 er som følger:

Angivelse av hvor mange ganger bedre

FG 7080 er sammenliknet med de angitte betingelser:

Den uventet størrelsen av de fordelaktige karakteristika eller egenskaper for forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, fremgår av sammenlikningene ovenfor. Elementanalyser for nye fluorfenyl-(metoksyfenoksymetyl)pi-peridinforbindelser syntetisert i eksempel 1.

Av det ovenfor nevnte fremgår det at det med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en hittil ukjent 5-HT-potenserende forbindelse, nemlig 4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksyfenoksy)-metylpiperidin eller syreaddisjonssalter derav, som har fordelaktige og uventede egenskaper.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksyfenoksy)-metylpiperidin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at (-)-trans-4-(4-f luorfenyl)-3-( (4-metoksyf enoksy: ) - metyl)-1-metylpiperidin eller et syreaddisjonssalt derav 1-demetyleres.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den frie basen demetyleres i oppløsning ved at den frie utgangsbasen omsettes med klormaursyrefenylester og at reaksjonsproduktet deretter behandles med en base.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det første trinnet' utføres ved redusert temperatur, og det andre trinnet utføres ved tilbakeløps-temperaturen.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at basen er basis etylenglykolmono-etyleter.