NO851393L - Fremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(4-piperidinyl)amider. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(4-piperidinyl)amider.

Info

Publication number
NO851393L
NO851393L NO851393A NO851393A NO851393L NO 851393 L NO851393 L NO 851393L NO 851393 A NO851393 A NO 851393A NO 851393 A NO851393 A NO 851393A NO 851393 L NO851393 L NO 851393L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
piperidine
ethyl
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
NO851393A
Other languages
English (en)
Inventor
Bao-Shan Huang
Ross C Terrell
Kirsten H Deutsche
Nhora Lucia Lalinde
Linas Vladas Kudzma
Original Assignee
Boc Group Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boc Group Inc filed Critical Boc Group Inc
Publication of NO851393L publication Critical patent/NO851393L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

o
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av N-aryl-N-(4-piperidinyl)-substituerte-alkoksyalkyl-amider, furoylamider eller tiofenkarboksamider.
Flere patenter beskriver visse N-fenyl-N-(4-piperidinyl)-amider med analgetiske virkninger. Eksempelvis er slike forbindelser beskrevet i US-patent 3.164.600 og 3.998.834.
US-patent 4.196.210 beskriver N-aryl-N-(1-substituerte-4-piperidinyl)-aryl-acetamider som kan benyttes som antiarytmika. US-patent 4.197.236 beskriver andre lignende piperidinyl-forbindelser egnet som stabilisatorer for organiske materialer.
Det har nå vist seg at meget gunstige analgetiske egenskaper tilveiebringes gjennom forbindelser med formelen:
optisk aktive isomere former derav og/eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. I den angitte formel (I) er R fenyl eller substituert fenyl, hvor substituentene er valgt fra halogen, cyano, lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkylendioksy, halogenert lavere-alkyl, lavere-alkyltio eller kombinasjoner derav. R -]er valgt fra furanyl, tienyl eller en gruppe med formelen
hvor R<5>er valgt fra lavere-alkyl, lavere-cykloalkyl, halogenert lavere-alkyl, fenyl eller fenyl-lavere-alkyl og hver av R^ uavhengig.av hverandre er valgt fra hydrogen, lavere-cykloalkyl eller lavere-alkyl. R<2>er valgt fra fenyl-alkyl; lavere-alkyl; lavere-alkenyl; lavere-alkynyl;
halogenert lavere-alkyl; (cykloalkyl)alkyl; tienyl-lavere-alkyl; tiazolyl-lavere-alkyl som kan være substituert i
4-stillingen med en metylgruppe; (4,5-dihydro-5-okso-IH-tetrazol- 1 -yl) -lavere-alkyl som kan være substituert i 4-stillingen med en gruppe valgt fra lavere-alkyl, lavere-cykloalkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl; og substituert fenyl-lavere-alkyl, hvor substituentene på fenylringen er valgt fra halogen, cyano, lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkylendioksy, halogenert lavere-alkyl, lavere-alkyltio eller kombinasjoner derav. R 3 er valgt fra hydrogen, metoksymetyl og karboksylatradikaler med formelen
hvor R 1 0 er valgt fra lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl og aryloksy-lavere-alkyl. R 4er valgt fra hydrogen eller metyl. En forbindelsesklasse innen dette området er forbindelser med formelen optisk aktive isomere former derav og/eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. I formel (II) er R fenyl eller substituert fenyl, hvor substituentene er valgt fra halogen, lavere-alkoksy, lavere-alkyl eller kombinasjoner derav. R 1 er en furanylgruppe eller en gruppe med formelen hvor R~* er lavere-alkyl eller lavere-cykloalkyl, og hvor hver av R uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-cykloalkyl. R 2er en gruppe med formelen 7 8 hvor hver av R og R uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, fenyl eller lavere-alkyl. R 9er valgt fra fenyl; tienyl; 4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl; 4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl substituert i 4-stillingen med en gruppe valgt fra lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl eller aryl; og substituert fenyl, hvor substituentene er valgt fra halogen, lavere-alkoksy, lavere-alkyl eller kombinasjoner derav. 3 n er et heltall fra null til 7. R er valgt fra hydrogen, metoksymetyl og karboksylatradikaler med formelen
1 0
hvor R er valgt fra lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er sentralnervesystem-depressiva med egenskaper som innbefatter analgesi, hypnose, sedering, muskelrelaksering, øket smerte-terskel, samt barbiturat og/eller generell anestetisk potensierende virkning. Mange av forbindelsene utgjør meget potente analgetika med kort virkningstid. Dette er svært for-delaktig når det er aktuelt å eliminere sterk akutt smerte i løpet av kort tid, f. eks. anestesiologi. Noen av forbindelsene har også vist seg å gi redusert rigiditet ved høy dosering, eller likeverdig eller lavere respiratorisk og kardial depresjon, sammenlignet med fentanyl. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan benyttes sammen med farmasøytisk akseptable bæremidler i farmasøytiske preparater og gis til pattedyr, innbefattet mennesket, i mengder, som er tilstrekkelige til å gi analgetisk effekt.
En foretrukket forbindelsesklasse er som utførlig beskrevet ovenfor, men hvor R 1 er furanyl, tienyl, metoksymetyl eller 1-metoksyetyl.
Med hensyn til de øvrige substituenter i forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, utgjør forbindelser hvor R er en fenylring som er substituert i 2-stillingen, en annen foretrukket klasse. Eksempler på slike 2-substituenter innbefatter halogen (fortrinnsvis klor eller fluor), lavere-alkoksy (fortrinnsvis metoksy), eller lavere-alkyl (fortrinnsvis metyl eller etyl).
En foretrukket klasse av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen har formelen
optisk aktive isomere former derav, og/eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor R er fenyl eller 2-substituert fenyl, hvor 2-substituenten er valgt fra halogen (fortrinnsvis klor eller fluor), lavere-alkoksy (fortrinnsvis metoksy), eller lavere-alkyl (fortrinnsvis metyl eller etyl); R ier metoksymetyl, 1-metoksyetyl, tienyl eller furanyl; R 2er valgt fra 2-fenyletyl, 2-(2-fluorfenyl)etyl, 1-fenyl-2-propyl, 2-fenyl-1-propyl, 2-(3-tienyl)etyl, 2-(2-tienyl)etyl, 2-(4-metyltiazol-5-yl)etyl, 2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl og 2-metyl-1-propyl; R 3 er valgt fra hydrogen, metoksymetyl og en metylkarboksylatgruppe; og R 4er valgt fra hydrogen eller metyl. En annen foretrukket klasse av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen har formelen optisk aktive isomere former derav og/eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor R er fenyl; R i er metoksymetyl eller furanyl; R 2er valgt fra 2-fenyletyl, 1-fenyl-2-propyl, 2-fenyl-1-propyl og 2-(2-tienyl)etyl; og R 3er hydrogen, metoksymetyl eller en metylkarboksylatgruppe. Som nevnt har de nye forbindelser formelen
12 3 4
hvor R, R , R , R og R er som ovenfor angitt. Forbindelsene kan være i form av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, optisk aktive isomerer og/eller cis/trans isomerer derav.
Gruppen R i Formel I kan være valgt fra fenyl og substituert fenyl, hvor substituentene er valgt fra halogen, cyano, lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkylendioksy, halogenert lavere-alkyl, lavere-alkyltio eller kombinasjoner av disse. En foretrukket substituert fenylgruppe har i 2- stillingen et halogen (fortrinnsvis F eller Cl), lavere-alkyl (fortrinnsvis CH^eller CH^CI^), lavere-alkoksy (fortrinnsvis CH^O-), halogenert lavere-alkyl (fortrinnsvis trifluormetyl), lavere-alkyltio (fortrinnsvis metyltio) eller cyano. Egnede R-substituenter innbefatter fenyl, 2-etylfenyl, 2,6-dimetyl-fenyl, 2-metyltiofenyl, 2-trifluormetylfenyl, 2-klorfenyl, 3- klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-metoksy-3-klorfenyl, 3-klor-4-metoksyfenyl, 3-klor-4-metylfenyl, 2-cyano-fenyl, 2-metoksy-5-klorfenyl og 3,4-metylendioksyfenyl. R er fortrinnsvis fenyl, 2-fluorfenyl, 2-klorfenyl eller 2-metoksyfenyl.
Gruppen R i Formel I er en furanylgruppe, en tienylgruppe eller en gruppe med formelen
hvor R<5>er lavere-cykloalkyl, lavere-alkyl, halogenert lavere-alkyl, fenyl eller fenyl-lavere-alkyl og hvor hver av R^
uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, lavere-cykloalkyl eller lavere-alkyl. Furanyl- eller tienylgruppene kan være knyttet til karbonylkarbonet i ringens 2- eller 3-stilling. Eksempler på egnede R -grupper innbefatter metoksymetyl, etoksymetyl, 1-propoksymetyl, 2-propoksymetyl, 1-butoksymetyl, 1-pentoksymetyl, 1-heksoksymetyl, cykloheksoksymetyl, 1- heptoksymetyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksy-1-etyl, 1-butoksy-1-etyl, fenoksymetyl, benzyloksymetyl, 2,2,2-trifluoretoksy-metyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 3-tienyl og 2-tienyl. En foretrukket R -gruppe er metoksymetyl, 1-metoksyetyl, 2-furanyl, 3-furanyl eller 2-tienyl.
R 2i Formel I er valgt fra fenyl-lavere-alkyl, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkynyl, halogenert lavere-alkyl, (cykloalkyl)alkyl, tienyl-lavere-alkyl, tiazolyl-lavere-alkyl som kan være substituert i 4-stillingen med en metylgruppe, (4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)-lavere-alkyl som kan være substituert i 4-stillingen med en gruppe valgt fra lavere-alkyl, lavere-cykloalkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl, og substituert fenyl-lavere-alkyl, hvor substituentene på fenylringen er valgt fra halogen, cyano, lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkylendioksy, halogenert lavere-alkyl, lavere-alkyltio eller kombinasjoner derav. Egnede R 2-grupper innbefatter benzyl, 2-fenyletyl, 2-(4-fluorfenyl)etyl, 2-(2-fluorfenyl)etyl, 1-fenyletyl, 1-fenyl-2-propyl, 2-fenyl-1-propyl, 2- (4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl, 2- (4-benzyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl, 2-(4-fenyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl, 2-(4-cyklo-pentyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl, 2-(4-metyl-tiazol-5-yl)etyl, 2-(2-tienyl)etyl, 2-(3-tienyl)etyl, 3-metyl-1- butyl, 1-metyl-1-butyl, 2-metyl-1-propyl, 1-heptyl, cyklo-pentylmetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2-butynyl, 2-propenyl og 2- metyl-2-propenyl. 2-fenyletyl, 1-fenyl-2-propyl, 2-fenyl-1-propyl og 2-(2-tienyl)etyl er foretrukne R 2-grupper.
R 3-gruppen i Formel I er valgt fra hydrogen, metoksymetyl og et karboksylatradikal med formelen:
I karboksylatradikalet er R 1 0 valgt fra lavere alkyl, aryl-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl eller aryloksy-lavere-alkyl. Egnede R 3-grupper innbefatter hydrogen, metoksymetyl, metoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 2-fenylpropoksy-karbonyl, 2-fenoksyetoksykarbonyl, 2-metoksyetoksykarbonyl og
2-fenyletoksykarbonyl. Foretrukne R 3-grupper er hydrogen, metoksymetyl og metoksykarbonyl.
Med lavere-alkyl, lavere-alkenyl og lavere-alkynyl grupper menes her forgrenede eller uforgrenede grupper med 1-7 karbonatomer. Med lavere-cykloalkylgrupper skal det forstås grupper med 3-6 karbonatomer. Foretrukne arylgrupper innbefatter fra 6 til 12 karbonatomer og kan innbefatte en hvilken som helst av substituentene omtalt ovenfor i forbindelse med fenylringene.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles etter for-skjellige fremgangsmåter. Generelt kan de ønskede forbindelser fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel
med en forbindelse med formel eller ved å omsette en forbindelse med formel med en forbindelse med formel
12 3 4
hvor R, R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger,
og X står for halogenid eller en reaktiv halogenid-ekvivalent. Eksempler er toluen, sulfonat, fenylsulfonat og metylsulfonat.
I den førstnevnte omsetning, hvor R 2 er benzyl eller fenyletyl, kan benzyl- eller fenyletyl-gruppen være avspaltet og erstattet med andre R 2-grupper, så som 2-(2-tienyl)etyl, (4-metyl-tiazol-5-yl)etyl, etc.
Flere hensiktsmessige synteser for fremstilling av forbindelsene med Formel I begynner med de nedenfor angitte, kjente piperidoner (1) og (2):
1-(2-fenyletyl)-4-piperidon eller 1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-piperidon (forbindelse 1) kan fremstilles etter fremgangsmåten publisert av A. H. Becket, A. F. Casey&G. Kirk, J. Med. Pharm. Chem., Bd. 1, 37 (1959). N-benzyl-4-piperidon eller N-benzyl-3-metyl-4-piperidon (forbindelse 2) kan fremstilles analogt med fremgangsmåtene beskrevet av C. R. Ganellin&
R. G. Spickch, J. Med. Chem., Bd. 8, 619 (1965) eller
P. M. Carabateas & L. Grumbach, J. Med. Pharm. Chem., Bd. 5, 913 (1962) .
Som et eksempel på en fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen, kan 1-benzyl eller 1-(2-fenyletyl)-4-piperidon, omsettes med anilin eller et substituert anilin og den resulterende Schiffske base, reduseres f. eks. med natriumborhydrid til 1-benzyl eller 1-(2-fenyletyl)-4-fenylamino-piperidin eller den korresponderende substituerte fenylfor-bindelse, dersom substituert anilin benyttes. Følgende reaksjonsskjerna illustrerer denne metode:
Når R 4er hydrogen, kan forbindelse IV omsettes med et passende syrehalogenid (f. eks. R 1C0C1) eller anhydrid [4 (R 1 CO)2„0] for å innføre R 1-CO-gruppen i aminonitrogenet. Når R er metyl, dannes cis- eller trans-isomerer. Cis- og trans-isomerene kan separeres før eller etter omsetning med et syrehalogenid eller anhydrid, f. eks. i henhold til følgende reaksjonsskjerna:
Når den endelig ønskede R 2 ikke er fenyletyl, starter en fremgangsmåte for fremstilling av de nye forbindelser med forbindelse 2, hvorfra benzylgruppen fraspaltes og erstattes med den ønskede R 2-gruppe. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan for eksempel fremstilles etter det følgende reaksjonsskjerna:
Når R 4 er metyl, består forbindelse VI av en blanding av cis-og trans-isomerer som kan separeres før neste reaksjonstrinn. Når R 4er hydrogen, trengs ingen forutgående cis/trans-separasjon. Etter eventuell separasjon av cis- og trans-isomerer, kan forbindelsen (VI) omsettes etter følgende reaksjonsskjerna til et første piperidinyl-mellomprodukt III:
Den passende R 2-gruppe kan deretter innføres ved å omsette forbindelse III med et passende reaktivt molekyl R 2-X, hvor X for eksempel er halogen, så som klor, brom eller jod, f. eks. som vist nedenfor:
Omsetningen av R 2-X med et piperidinyl-mellomprodukt, så som forbindelsen med formel III, kan utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, som for eksempel et aromatisk hydrokarbon; et keton, f. eks. 4-metyl-2-pentanon; en eter, f. eks. 1,4-dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan; eller N,N-dimetylformamid. Tilsetningen av en passende base, så som et alkalimetallkarbonat, kan benyttes for å nøytralisere syren som frigjøres under reaksjonen. Tilsetning av et jodidsalt, så som et alkalimetalljodid, kan være aktuelt. For å øke reaksjonshastigheten kan det benyttes høyere temperatur.
Som et alternativ når det startes med forbindelsen VI, kan benzylgruppen avspaltes før separasjon av cis/trans-isomerene, f. eks. etter et av de følgende to skjemaer:
Forbindelser med formel I som er substituert i 4,4-stillingen kan også fremstilles ved å gå ut fra f. eks. N-benzyl-4-piperidon etter følgende reaksjonsskjemaer:
11 10
hvor R kan være R dersom det ønskede sluttprodukt er en 4-CO2R 1 0-gruppe, men kan også være en annen alkyl-, arylalkyl-eller lignende gruppe dersom omdannelse til en metoksymetyl-gruppe er aktuelt.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan forekomme i form av den fri base eller de terapeutisk eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved behandling med en passende syre, så som uorganiske syrer, f. eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyrer og lignende; eller organiske syrer, så som eddiksyre, trifluor-eddiksyre, propionsyre, hydroksyeddiksyre, metoksyeddiksyre, benzosyre, sitronsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, ravsyre, vinsyre og lignende syrer. Foretrukne syreaddisjonssalter er kloridene og citratene. Disse syreaddisjonssaltene kan fremstilles på konvensjonell måte, f. eks. ved behandling med den passende syre.
Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen som har minst ett asymmetrisk karbonatom, kan forekomme i optisk aktive isomere former. I forbindelser hvor R 2 for eksempel er 2-fenyl-1-propyl eller 1-fenyl-2-propyl etc, er nabokarbon-atomet til piperidinylnitrogenet et asymmetrisk karbonatom og disse forbindelsene kan derfor forekomme i optisk aktive isomere (enantiomere) former. Slike isomere former kan isoleres fra de racemiske blandinger etter kjente teknikker.
Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen med metyl som R 4-gruppe, forekommer i cis- eller trans-form. Slike forbindelser kan benyttes som en blanding, men ofte har den ene form høyere aktivitet eller andre ønskelige egenskaper.
Det kan derfor ofte være ønskelig å spalte cis/trans blandingen. Dette kan oppnås ved kjent teknikk, for eksempel ved kromatografi, så som søylekromatografi eller høytrykks væskekromato-grafi, eller ved enkel omkrystallisasjon.
Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen i
form av den fri base, kan kombineres med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel for å gi farmasøytiske preparater. Egnede bæremidler for de frie baser innbefatter propylen-glykol-alkohol-vann, isotonisk vann, sterilt vann for injeksjon,
TM TM
USP, emulphor -alkohol-vann, cremophor-EL eller andre kjente bæremidler.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen i form av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, kan også kombineres med farmasøytisk akseptable bæremidler til farma-søytiske preparater. Egnede bæremidler for syreaddisjonssaltene kan innbefatte isotoniske vandige oppløsninger, eller sterilt vann for injeksjon, USP, eventuelt i kombinasjon med andre oppløsningsbefordrende midler, så som etanol, propylen-glykol eller andre kjente midler. Bæremidlet vil selvsagt avhenge av den tiltenkte administrasjonsmåte. Et foretrukket bæremiddel er en isotonisk vandig oppløsning som, avhengig av de farmakologiske virkninger av den aktuelle forbindelse, inneholder fra 0,0001 mg/ml til 0,5 mg/ml av minst en av de nye forbindelser.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan gis til pattedyr, innbefattet mennesket, i mengder som gir den ønskede analgetiske effekt. Forbindelsene kan gis intravenøst, intramuskulært eller subkutant i de tidligere omtalte bæremidler. Forbindelsene kan også gis peroralt, sublingvalt, rektalt eller transkutant med et hensiktsmessig farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
Som allerede nevnt, benyttes en effektiv mengde av forbindelsene for å oppnå den ønskede analgetiske effekt. I og med at virkningen av forbindelsene og dybden av den ønskede analgesi eller anestesi varierer, vil også doseringsnivået variere. Den aktuelle dosering vil avgjøres av velkjente faktorer, så som pasientens legemsvekt eller eventuelle idio-synkrasi tilbøyeligheter. En dose for en bestemt pasient (mennesket) kan derfor være så lav som 0,00005 mg/kg, som legen kan justere for å gi den ønskede effekt.
Anvendt sammen med inhalasjonsanestetika, så som iso-fluran (handelsnavn Forane, BOC) og enflurane (handelsnavn Ethrane, BOC) reduserer flere av de nye forbindelsene den minimale alveolære konsentrasjon som det aktuelle inhalasjons-anestetikum fordrer for å gi kirurgisk anestesinivå.
Eksempel I
En blanding av 20,3 g 1-(2-fenyletyl)-4-piperidon, 10,8 g anilin, 0,1 g toluensulfonsyre og 80 ml toluen kokes under tilbakeløpskjøling i et apparat forsynt med en Dean-Stark felle for oppsamling av vann. Etter at den beregnede vannmengde er oppsamlet, avkjøles blandingen, hvorpå toluen fjernes ved fordampning (flash evaporation). Residuet løses opp i 100 ml metanol og tilsettes 3,8 g natriumborhydrid i små porsjoner. Blandingen holdes under tilbakeløpskjøling i 1 time, hvorpå 50 ml vann dråpevis tilsettes. Blandingen inndampes for å fjerne metanol og tilsettes ytterligere 30 ml vann, hvoretter produktet ekstraheres 3 ganger med 100 ml toluen. Toluenekstraktene kombineres, vaskes 3 ganger med 3 0 ml porsjoner vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og inndampes for å gi 22,9 g av en olje. Oljen løses opp i 18 ml toluen og kromato-graferes i et Waters Associates Prep. LC/System 500 på en PrepPAK-500/SILIKA kolonne med 50 % etylacetat/50 % heksan. Hovedfraksjonen oppsamles og inndampes under vakuum. Residuet omkrystalliseres fra petroleter for å gi 1-(2-fenyletyl)-4-(N-fenylamino)piperidin, smp. 96-98°C.
Eksempel II
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel I og benytte en ekvivalent mengde 2-kloranilin i stedet for anilin, oppnås 1-(2-fenyletyl)-4-[N-(2-klorfenyl)amino]piperidin i.form av en olje.
Eksempel III
Til 1,35 g 1 -(2-fenyletyl)-4-(N-fenylamino)piperidin i
20 ml dimetoksyetan tilsettes 0,6 g metoksyacetylklorid, hvorpå blandingen omrøres i 2 dager. Bunnfallet samles opp, omkrystalliseres fra 2-propanol og tørkes under vakuum ved 65°C for å gi 1,2 g 1-(2-fenyletyl)-4-(N-fenylmetoksyacet-amido)piperidiniumklorid, smp. 214-215°C.
Eksempel IV
Når en ekvivalent mengde etoksyacetylklorid benyttes i stedet for metoksyacetylklorid i henhold til Eksempel III, kan 1- (2-fenyletyl)-4-(N-fenyletoksyacetamido)piperidinium-
klorid, smp. 213-214°C, isoleres etter omkrystallisasjon fra 2- propanol/diisopropyleter.
Eksempel V
Når en ekvivalent mengde 2-furoylklorid benyttes i
stedet for metoksyacetylklorid i henhold til fremgangsmåten i Eksempel III, kan 1-(2-fenyletyl)-4-(N-fenyl-2-furoylamido)-piperidiniumklorid isoleres, smp. 235°C (dekomp.).
Eksempel VI
Når en ekvivalent mengde 1-(2-fenyletyl)-4-[N-(2-klorfenyl) amino jpiperidin benyttes i stedet for 1-(2-fenyletyl)-4-(N-fenylamino)piperidin i henhold til fremgangsmåten i Eksempel III, kan 1-(2-fenyletyl)-4-[N-(2-klorfenyl)metoksy-acetamido]piperidiniumklorid isoleres, smp. 196-197°C.
Eksempel VII
Når en ekvivalent mengde 2-metoksypropionylklorid
benyttes i stedet for metoksyacetylklorid i henhold til fremgangsmåten i Eksempel III, kan 1-(2-fenyletyl)-4-(N-fenyl-2-metoksypropionamido)piperidiniumklorid, smp. 204-205°C (dekomp.) fremstilles med godt utbytte.
Eksempel VIII
Anilin, 60 g (1 mol), 95 g 1-benzyl-4-piperidon (1 mol)
og 1 g p-toluensulfonsyre løses opp i 700 ml toluen og kokes under tilbakeløpskjøling i et passende apparat forsynt med en Dean-Stark felle for oppsamling av vann. Etter at den beregnede vannmengde er samlet opp, blir blandingen avkjølt og toluen
fjernet ved fordampning. Residuet løses opp i 600 ml metanol og tilsettes 23 g natriumborhydrid i små porsjoner. Blandingen omrøres over natten og tilsettes deretter 300 ml vann. Metanolen fordampes og residuet ekstraheres 3 ganger med 3 00 ml toluen. Toluenekstraktene kombineres, vaskes 3 ganger med 200 ml vann og tørkes over natriumsulfat. Toluenet fordampes, hvorpå den resulterende olje får krystallisere. Krystallene frafiltreres, vaskes med 2-propanol og tørkes og omkrystalliseres 2 ganger fra heksan. Flere krystallfraksjoner oppsamles på lignende måte for å gi 64 %, smp. 85,5-87°C 1-benzyl-4-(N-fenylamino)piperidin.
Eksempel IX
Ved å erstatte anilin i fremgangsmåten fra Eksempel VIII med en ekvivalent mengde 4-fluoranilin, oppnås 1-benzyl-4-[N-(4-fluorfenyl)amino]piperidin, smp. 90-91°C, i 50 % utbytte.
Eksempel X
Til 600 ml tørr toluen tilsettes 66,5 g 1-benzyl-4-(N-fenylamino)piperidin og 27 g metoksyacetylklorid som omrøres i 2 dager. Presipitatet samles opp, vaskes med aceton og omkrystalliseres fra 2-propanol for å gi 1-benzyl-4-(N-fenyl-metoksyacetamido)piperidin-hydroklorid i 64 % utbytte,
smp. 224,5-225,5°C. Til 26 g av det fremstillede amid i 100 ml etanol tilsettes 3 g 5 % palladium-på-kull, hvoretter reaksjonsblandingen anbringes i et Parr hydrogeneringsapparat. Oppløsningen omrøres i 2 dager, hvorved den beregnede hydrogenmengde konsumeres. Katalysatoren frafiltreres og etanolen fordampes. Residuet utkrystalliseres fra 2-propanol for å gi 95 % 4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidiniumklorid,
smp. 219-220°C.
Eksempel XI
I et passende apparat med en tilbakeløpskjøler tilsettes
50 ml dietyleter til 5,5 g (0,23 mol) nettopp avskrapede magnesiumstrimler under nitrogenatmosfære. Deretter fortynnes 100 g (0,21 mol) 2-bromtiofen med 200 ml dietyleter og 100 ml av denne oppløsning tilsettes til kolben inneholdende magnesium-strimlene. Når reaksjonen resulterer i koking, benyttes et kjølebad for å moderere reaksjonen. Når reaksjonen avtar, tilsettes alikvoter av tiofenoppløsningen for å holde en konstant tilbakeløpshastighet. Etter tilsetning av hele tiofenopp-løsningen, omrøres reaksjonsblandingen over natten. Neste dag tilsettes en alikvot av en oppløsning fremstillet av 100 g 2-kloretyl-p-toluensulfonat og 100 ml dietyleter til Grignard-reagenset, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløps-kjøling inntil blakking.Ytterligere alikvoter tilsettes med mellomrom inntil hele tosylatmengden er tilsatt. Blandingen tilbakeløpsbehandles i 9 timer, avkjøles, tilsettes 100 g is og deretter vandig HCl (120 ml kons. HC1 fortynnet med 500 ml vann). Eterlaget fjernes og det vandige lag ekstraheres 2 ganger med dietyleter.Eterlagene kombineres og vaskes 2 ganger med vann. Eteroppløsningen tørkes over 50 g natriumsulfat. Eteren fordampes og residuet vakuumdestilleres under 1 mm,
kp.. = 50-51,5°C for å gi 9,7 g 2-kloretyl-2-tiofen.
c1mmr> i ij
Eksempel XII
En blanding av 5 g 4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidiniumklorid, 0,4 g 2-kloretyl-2-tiofen, 9 g natriumkarbonat, 0,5 g kaliumjodid og 100 ml 4-metyl-2-pentanon blandes, omrøres med en magnetrører og kokes under tilbakeløps-kjøling i 17 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, tilsettes 200 ml vann, hvoretter den organiske fase fraskilles. Den vandige del ekstraheres med toluen. Toluenlaget og den organiske fase kombineres, tørkes og inndampes. Den gjenværende olje løses i etylacetat og sendes gjennom en silikagelsøyle (fremstillet med etylacetat). 7 fraksjoner på 200 ml samles opp og inndampes separat. Fraksjon 3 ristes med 100 ml diiso-propyleter og filtreres. Krystallene som dannes ved henstand av dette filtrat, samles opp, tørkes og løses opp i 10 ml varm 2-propanol. Deretter løses 0,49 g sitronsyre opp i en annen 10 ml porsjon varm 2-propanol. De to 2-propanolopp- løsninger kombineres og settes til krystallisering. Krystallene samles og tørkes under vakuum og fører til 1-[2-(2-tienyl)etyl]-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidiniumcitrat, smp. 155°C (dekomp.).
Eksempel XIII
Ved å benytte 1-fenyl-2-brompropan i stedet for 2-kloretyl-2-tiofen i fremgangsmåten fra Eksempel XII, oppnås 1-(2-fenyl-1-propyl)-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidiniumcitrat, smp. 142°C (dekomp.).
Eksempel XIV
Kombinasjon av 1-fenyl-2-brompropan med 4-[N-(4-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin på lignende måte som i Eksempel XII, dannes basen 1-(2-fenyl-1-propyl)-4-[N-4-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin. Tørr HC1 tilsettes til en toluenoppløsning av basen for å oppnå 1-(2-fenyl)-1-propyl)-4-[N-(4-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumklorid,
smp. 2 50°C.
Eksempel XV
Til en omrørt oppløsning av 36,5 g 1-benzyl-4-(N-fenyl-amino) -4- (metoksykarbonyl) piperidin i 200 ml toluen, tilsettes 14,6 g metoksyacetylklorid, etterfulgt av 22 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 dager og tilsettes 100 ml 10 % natriumhydroksyd. Etter omrøring over natten, ekstraheres produktet med toluen, tørkes og inndampes for å gi 51,1 g av en olje. 1-benzyl-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacet-amido) piperidin separeres fra utgangsmaterialet ved hjelp av et Waters Associates Prep LC/System 500 og en PrepPAK-500/- SILIKA kolonne (1:1 etylacetat:heksan). Den rene fraksjon samles opp og eluenten inndampes for å gi 1-benzyl-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin.
En blanding av 12,45 g 1-benzyl-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin og 250 ml eddiksyre hydrogeneres under trykk ved romtemperatur med 1,5 g 10 % palladium-på-kull som katalysator. Etter at den beregnede hydrogenmengde er tatt opp frafiltreres katalysatoren. Eddik-syren fordampes og residuet løses opp i toluen og omrøres med 10 g vannfri natriumkarbonat.Faststoffet frafiltreres og filtratet inndampes for å gi 4-metoksykarbonyl-4-(N-fenyl-metoksyacetamido) piperidin.
En blanding av 1 g 4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidin , 0,12 g natriumjodid, 3,5 g natriumkarbonat, 0,47 g 2-kloretylbenzen og 50 ml metylisobutylketon tilbakeløpsbehandles i 6 dager. Blandingen avkjøles, fortynnes med 500 ml toluen og vaskes 3 ganger med 20 ml vann. Den organiske fase tørkes over 20 g natriumsulfat. Faststoffet frafiltreres og oppløsningsmidlet fordampes. Den gjenværende olje renses ved hjelp av et Waters Associates Prep LC/System 500 og en Prep-PAK-500/SILIKA kolonne (etylacetat). Et utbytte på 0,51 g 1-(2-fenyletyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidin isoleres, blandes med 0,06 g oksalsyre i metanol og oppvarmes til koking. Metyl-t-butyleter tilsettes dråpevis inntil et blakkingspunkt nås. Den blakkede, kokende oppløsning tilsettes mer metanol til den klarner. Oppløsningen avkjøles og bunnfallet frafiltreres. Bunnfallet tørkes under vakuum for å gi 0,46 g 1-(2-fenyletyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidiniumoksalat, smp. 170-172°C (dekomp.).
Eksempel XVI
En omrørt oppløsning av 76,1 g metyl-1-benzyl-4-anilino-4-piperidinkarboksylat i 1200 ml toluen holdes ved romtemperatur mens 130 ml av en 70 % oppløsning av natriumdihydro-bis(2-metoksyetoksy)aluminat i benzen dråpevis tilsettes. Omrøringen fortsettes i 1 time etter tilsetningen. 200 g av
en mettet oppløsning av natriumsulfat tilsettes. Den vandige del fjernes og den organiske del tørkes over natriumsulfat og inndampes for å gi 72,5 g 1-benzyl-4-anilino-4-piperidin-metanol i form av en olje.
En blanding av 72,5 g 1-benzyl-4-anilino-4-piperidin- metanol, 11 g natriumhydrid (50 % i mineralolje) og 427 g heksametylfosforsyre-triamid omrøres. Deretter tilsettes 33 g metyljodid dråpevis til reaksjonsblandingen som deretter omrøres over natten. Blandingen tilsettes til 2500 ml vann, ekstraheres med seks 500 ml porsjoner toluen, tørkes over vannfri natriumsulfat og inndampes til en olje. Oljen renses ved hjelp av et Waters Associates Prep LC/System 500, på en PrepPAK-500/SILIKA kolonne (40 % etylacetat i heksan) for å gi 1-benzyl-4-metoksymetyl-4-anilinopiperidin.
En blanding av 9,75 g 1-benzyl-4-metoksymetyl-4-anilino-piperidin, 3 g metoksyacetylklorid, 9 ml trietylamin og 80 ml toluen, omrøres ved romtemperatur i 4 dager. Ytterligere 3 g metoksyacetylklorid tilsettes, omrøres 1 dag og settes til henstand i 3 dager. Under omrøring tilsettes deretter reaksjonsblandingen 22 ml 10 % natriumhydroksyd og 80 ml toluen. Det organiske lag fraskilles, vaskes 5 ganger med 50 ml porsjoner vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til en olje.
Oljen renses ved hjelp av et Waters Associates Prep LC/System 500 og en PrepPAK-500/SILIKA kolonne (30 % heksan i etylacetat) for å gi 8,12 g 1-benzyl-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidin.
På lignende måte som under hydrogeneringstrinnet i Eksempel XV, hydrogeneres 6 g 1-benzyl-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin for å gi en olje, hvorav 2,7 g renses på en silikagelkolonne. Etylacetat benyttes som mobil fase. En etylacetatoppløsning av oljen anbringes på kolonnen og 3 00 ml etylacetat sendes gjennom kolonnen. Den mobile fase endres til metanol, hvorpå 3 00 ml eluent oppsamles og inndampes for å gi 2,6 g 4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidin.
En blanding av 0,6 7 g 4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidin, 0,1 g natriumjodid, 2,4 g natriumkarbonat, 3,9 g (2-kloretyl)benzen og 75 ml metylisobutylketon kokes under tilbakeløpskjøling i 4 dager. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres. Filtratet inndampes og den resulterende olje renses ved hjelp av et Waters Associates Prep LC/System 500 og enPrepPAK-500/SILIKA kolonne. Som mobil fase benyttes 5 % metanol i etylacetat. Eluatet inndampes for å gi 0,4 2 g 1-(2-fenyletyl)-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidin.
En blanding av 0,24 g 1-(2-fenyletyl)-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin, 0,06 g oksalsyre og 50 ml metanol oppvarmes til kokepunktet. Metyl-t-butyleter tilsettes dråpevis til den kokende reaksjonsblanding inntil et blakkingspunkt nås. Ytterligere metanol tilsettes for å klarne blandingen. Oppløsningen avkjøles, krystallene av 1-(2-fenyletyl) -4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidiniumoksalat frafiltreres og tørkes under vakuum, 0,23 g,
smp. 180-181°C (dekomp.).
Eksempel XVII
En blanding av 0,79 g 4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidin, 0,4 g 2-kloretyl-2-tiofen, 0,19 g natriumjodid, 3 g natriumkarbonat og 50 ml metylisobutylketon kokes under tilbakeløpskjøling i 4 dager. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres. Filtratet inndampes og den resulterende olje renses på en 25 x 100 mm silikagel kromatografisøyle med etylacetat som mobil fase. Fraksjonene samles opp og inndampes. Fraksjonen med den ønskede forbindelse fører til 0,72 g olje, hvorav 0,58 g tilsettes til en oppløsning av 0,14 g oksalsyre i 50 ml metanol og kokes under tilbakeløpskjøling. Deretter tilsettes dråpevis metyl-t-butyleter til den kokende blanding inntil et blakkingspunkt nås. Ytterligere metanol tilsettes inntil blandingen klarner. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur og 0,58 g krystaller samles opp, omkrystalliseres fra 2-propanol/metyl-t-butyleter og tørkes under vakuum. Et utbytte på 0,54 g 1-[2-(2-tienyl)etyl]-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidiniumoksalat, smp. 183-184°C (dekomp.), oppnås.
Eksempel XVIII
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel XVII og benytte en ekvivalent mengde 1-(2-kloretyl)-4-etyl-1,4-dihydro-5-H-tetrazol-5-on i stedet for 2-kloretyl-2-tiofen, oppnås 1-[2-
(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl]-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin som renses ved hjelp av et Waters Associates Prep LC/System 500 på en PrepPAK-500/SILIKA kolonne (5 % metanol i etylacetat). Den resulterende olje blandes med oksalsyre som beskrevet i Eksempel XV, hvorved ren 1 - [ 2 - (4-etyl-4 , 5-dihydro-5-okso-1 ri-te tr azo 1-1 -yl)etyl]-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidiniumoksalat, smp. 140-141°C, oppnås.
Eksempel XIX
Når en ekvivalent mengde 2-kloretyl-2-tiofen benyttes i stedet for 2-kloretylbenzen i Eksempel XVI, isoleres 1—[2—(2— tienyl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidiniumoksalat, smp. 190-191°C (dekomp..).
Eksempel XX
Når en ekvivalent mengde av 1-(2-kloretyl)-4-etyl-1,4-dihydro-5-H-tetrazol-5-on benyttes i stedet for 2-kloretylbenzen i Eksempel XV, isoleres 1-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazol-1-yl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenyl-metoksyacetamido)piperidiniumoksalat, smp. 172-173°C (dekomp.).
Eksempel XXI
Når en ekvivalent mengde 1-brom-2-fenylpropan benyttes
i stedet for 2-kloretylbenzen i Eksempel XVI, isoleres 1-(2-fenyl-1-propyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidiniumoksalat, smp. (hemihydrat) 90-91°C.
Eksempel XXII
En blanding av 1,0 g 4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin, 1,34 g 1 -jod-2-metylpropan, 3,39 g natriumkarbonat og 30 ml etylacetat kokes under til-bakeløpskjøling i 3 dager. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres. Filtratet inndampes under vakuum. Residuet kromato-graferes på silikagel med en blanding av etylacetat og heksan (7/3 volum/volum) som elueringsmiddel. Fraksjoner som inneholder denønskede forbindelse, kombineres og inndampes, hvorved 0,51 g hvite krystaller oppnås. Disse tilsettes 0,121 g oksalsyre, og blandingen løses opp i en minimal mengde kokende aceton. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur og filtreres. Et utbytte på 0,27 g 1-(2-metylpropyl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat,
smp. 189-190°C, oppnås.
Eksempel XXIII
25 g N-benzyl-3-metyl-4-piperidon, 23,25 g 2-fluoranilin og en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre kokes under til-bakeløpsk jøling i 350 ml toluen, hvorunder vannet fjernes. Etter oppsamling av den beregnede vannmengde (2,2 ml), avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur, hvorpå oppløsnings-midlet fordampes. Den gjenværende tunge olje fortynnes deretter med 2 50 ml metanol, tilsettes langsomt 19 gNaBH^og omrøres ved romtemperatur over natten. Etter fjerning av metanolen, løses faststoffet opp i vann og ekstraheres 3 ganger med 150 ml toluen. Det organiske lag tørkes over MgSO^. Etter fjerning av oppløsningsmidlet, vakuumdestilleres produktet, 1-benzyl-3-metyl-4-(2-fluoranilino)piperidin, ved 0,1 mm Hg, 140-170°C, med et utbytte på 53 %.
Eksempel XXIV
10 g 1-benzyl-3-metyl-4-(2-fluorfenylanilino)piperidin fra Eksempel XXIII og 4,0 g metoksyacetylklorid blandes i 130 ml tørr tetrahydrofuran. Etter tilbakeløpsbehandling ved romtemperatur i 2 dager, omdannes det resulterende produkt til den frie base (10 % NaOH), hvorved 12 g 1-benzyl-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin oppnås (99 % utbytte).
Eksempel XXV
12 g av den isomere blanding fra Eksempel XXIV løses opp i 50 ml etanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g 10 % Pd på kull og hele reaksjonsblandingen anbringes i et Parr apparat i 18 timer. Katalysatoren frafiltreres og etter fjerning av opp-løsning smidlet , renses produktet ved kromatografi på en tørr-pakket silikagelsøyle under bruk av metanol/NH4OH (1:0,5 % volum/volum) som mobil fase (Rf~0,2). Et utbytte på 3,2 g
(45 % utbytte) 3-metyl-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]-piperidin oppnås.
Eksempel XXVI
Kaliumkarbonat (11,9 g) 3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-metoksyacetamido]piperidin (2,42 g), 1-(2-kloretyl)-4-etyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on (1,68 g) og noen få krystaller kaliumjodid oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 4-metyl-2-pentanon over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og det faste 1-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-1H-tetrazol-yl)etyl]-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin løses opp i vann og ekstraheres med toluen. Etter tørking av den organiske fase, fjernes oppløsningsmidlet og isomerene (cis/trans) separeres ved søylekromatografi ved bruk av 100 % etylacetat som mobil fase. På denne måte oppnås 1,2 g ren cis, øvre flekk (Rf~0,3) og 0,75 g trans, nedre flekk (Rf~0,24). Det samlede totale utbytte er 56 %.Cis-forbindelsen omdannes til oksalatsaltet (smp. 151-153°C) ved å benytte fremgangsmåten beskrevet på slutten av Eksempel XXII.
Eksempel XXVII
10 g 1-benzyl-3-metyl-4-(2-fluoranilino)piperidin fra Eksempel XXIII og 4, 57 g 2-metoksypropionylklorid blandes i tørr tetrahydrofuran. Etter 2 uker frafiltreres det faste produkt og omdannes med 10 % NaOH til den frie base, hvorved 10 g 1-benzyl-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-metoksypropion-amido]piperidin oppnås (90 % utbytte).
Eksempel XXVIII
10 g av amidet fra EksempelXXVII løses opp i etanol og tilsettes 0,7 g 10 % Pd på kull.Hydrogenolysen utføres under trykk i etParr apparat. Reaksjonforløpet overvåkes ved hjelp av TLC. Reaksjonen er fullført i løpet av 2 dager. Katalysatoren blir deretter frafiltrert og oppløsningsmidlet fordampet. På dette punkt separeres produktet, 3-metyl-4-[n-(2-fluorfenyl)-2-metoksypropionamido]piperidin, i to former: 2 g krystallinsk forbindelse (Rf = 0,18) som er trans-formen, og 2,2 g gjenværende olje (Rf = 0,34) som er cis-formen.
Eksempel XXIX
Cis-forbindelsen med Rf-verdi 0,3 4 fra Eksempel XXVIII
(2,2 g), 2-(2-tienyl)etylklorid (1,2 g), kaliumkarbonat (11,05 g) og noen få krystaller kaliumjodid kokes under til-bakeløpsk jøling i 150 ml 4-metyl-2-pentanon. Etter 2 dager avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur, hvorpå opp-løsningsmidlet fordampes. Det faste residuum løses opp i vann og ekstraheres 2 ganger med 75 ml toluen. Etter tørking av det organiske lag med MgSO^, fordampes oppløsningsmidlet og produktet renses ved søylekromatografi ved bruk av 100 % etylacetat som mobil fase. Et utbytte på 1,23 g 1-[2-(2-tienyl)-etyl]-3-mety1-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-metoksypropionamido]-piperidin (Rf = 0,23) oppnås (41 % utbytte). Forbindelsen omdannes til oksalatsaltet (smp. 203-204°C) ved å benytte fremgangsmåten beskrevet på slutten av Eksempel XXII.
Eksempel XXX
En rekke av forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse er blitt undersøkt med henblikk på deres analgetiske egenskaper. Herunder ble syreaddisjonssaltene av forbindelsene løst opp i sterilt vann for injeksjon, USP, for å gi oppløsninger med konsentrasjoner varierende fra 0,00001 mg/ml til 5 mg/ml. Oppløsningen ble gitt intravenøst i en musehale-vene. ED^. Q-verdiene ble oppnådd ved hjelp av varmeplate-analgesi-testen (58°C) beskrevet i Domer, Floyd R., Animal Experiments in Pharmacological Analysis, Charles C. Thomas, Springfield, 1971, s. 283. Forbindelsene angitt i den etterfølgende Tabell 1 ble undersøkt etter denne fremgangsmåte, og funnet å ha de aktiviteter som er angitt i tabellens høyre kolonne.
Eksempel XXXI
Andre fremstillede forbindelser omfatter: 1-(2-fenyl-1-propyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenyl-metoksyacetamido) piperidiniumoksalat (smp. 205-206°C)
1-[2-(3-tienyl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl) metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 177-178°C)
1-(2-fenyl-1-propyl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl) metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 144-146°C)
1-(2-fenyletyl)-4-(2-fenyletoksykarbonyl)-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat
(smp. 170-172°C)
1-[2-(2-tienyl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl) metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 190°C)
1-[2-(4-metyltiazol-5-yl)-etyl]-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat
(smp. 186-187°C)
1-(2-fenyletyl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 190°C)
1-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)-etyl]-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]-piperidiniumoksalat (smp. 148-149°C)
1-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-[n-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]-piperidiniumoksalat (smp. 158-161°C)
1-(2-metyl-1-propyl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 190°C)
(dekomp.)
1-(3-metyl-1-butyl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 180-181°C)
1-(1-metyl-1-butyl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 140-142°C)
1-benzyl-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksy-acetamido] piperidiniumoksalat (smp. 204-205°C)
1-(1-fenyletyl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)-metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 100-102°C)
1-(2-fenyletyl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)-metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 198-199°C)
1-(2-fenyl-1-propyl)-4-metoksykarbonyl)-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 13 5-137°C)
1-[2-(2-tienyl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 202°C)
1-[2-(3-tienyl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat (smp. 201°C)
1-[2-(4-metyltiazol-5-yl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidiniumoksalat
(smp. 170-172°C)
trans-1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-(N-fenyl-2-metoksy-propionamido)piperidiniumoksalat (smp. 167-169°C)
cis-1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-metoksy-propionamido] piperidiniumoksalat (smp. 179-180°C)
trans-1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-[N-(2-klorfenyl)-2-metoksypropionamido]piperidiniumoksalat (smp. 138-140°C)
cis-1-(2-fenyletyl)-3-mety1-4-[(N-fenyl)-2-furoylamido]-piperidiniumoksalat (smp. 177-178°C)
trans-1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-[(N-fenyl)-2-furoyl-amido ]piperidiniumoksalat (smp. 169-170°C)
cis-1[2-(2-tienyl)etyl]-3-metyl-4-(N-fenyl-2-furoyl-amido)piperidiniumoksalat (smp. 201-204°C)
cis-1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-metyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)-2-metoksypropionamido]piperidiniumoksalat (smp. 172-173°C)
cis-1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-furoylamido]piperidiniumoksalat (smp. 178-179°C)
cis-1[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)-etyl]-3-metyl-4-(N-fenyl-2-furoylamido)piperidiniumoksalat
(smp. 124-125°C)
Flere eksempler på forbindelser som kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved å benytte fremgangsmåter analoge med de her beskrevne, er: 1-(2-fenyletyl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-cykloheksylpropionamido]piperidin. 1-(n-heptyl)-3-metyl-4-(N-fenyl-2-metoksypropionamido)-piperidin. 1-cyklopentylmetyl-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-metoksyacetamido]piperidin. 1-(2,2,2-trifluoretyl)-3-metyl-4-(N-fenylmetoksyacet-amido) piperidin. 1-(2-butyn-1-yl)-4-metoksykarbonyl-4-[N-(2-metoksyfenyl)-2- metoksypropionamido]piperidin. 1-(2-propen-1-yl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenyl-2-metoksy-propionamido) piperidin. 1 -(2-metyl-2-propen-1-yl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenyl-metoksyacetamido) piperidin.
1-[2-(4-benzyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl]-3- metyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin.
1-[2-(4-fenyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl]-4- metoksykarbonyl-4-[n-(2-fluorfenyl)-2-metoksypropionamido]-piperidin.
1-[2-(4-cyklopentyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)-etyl]-3-mety1-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin.
1-[2-(2-tienyl)etyl]-4-benzyloksykarbonyl-4-(N-fenyl-metoksyacetamido) piperidin.
1-[2- (2-fluorfenyl)etyl]-4-[(2-fenylpropoksy)karbonyl]-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin.
1-(2-fenyletyl)-4-[(2-fenoksyetoksy)karbonyl]-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin.
1-[2-(2-tienyl)etyl]-4-[(2-metoksyetoksy)karbonyl]-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidin.
Eksempel XXXII
Et farmasøytisk preparat for parenteral eller intravenøs analgetisk administrasjon kan fremstilles av følgende ingredienser:
I stedet for 1-[2-(2-tienyl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidiniumcitrat kan f. eks. andre forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen inngå som komponent i blandingen: 1-(2-fenyletyl)-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]-piperidiniumklorid 1-(2-fenyletyl)-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-metoksypropion-amido ]piperidiniumklorid 1-(2-fenyletyl)-4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidiniumklorid 1 -(2-fenyletyl)-4-(N-fenyl-2-furoylamido)-piperidinium-klorid 1-(2-fenyletyl)-4-[(N-fenyl)-2-metoksypropionamido]-piperidiniumklorid 1 -[2-(2-tienyl)etyl]-4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidiniumcitrat 1-(2-fenyl-1-propyl)-4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidiniumcitrat 1-(2-fenyletyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidiniumcitrat 1 - [ 2-(2-tienyl) etyl ] -4-metoksymetyl-4- (N-fenylmetoksy-acetamido) piperidiniumcitrat 1-(2-fenyletyl)-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidiniumcitrat
1 -(2-fenyl-1-propyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmet-oksyacetamido) piperidiniumcitrat
1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-metyl-4-[N-fenylmetoksyacet-amido ]piperidiniumklorid
trans-1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-metoksyacetamido]piperidiniumklorid
cis-1- [2-(2-tienyl)etyl]-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-furoylamido]piperidiniumklorid
hvor de relative mengder av slike andre forbindelser avhenger av deres analgetiske virkning.
Eksempel XXXIII
Et farmasøytisk preparat for parenteral eller intravenøs analgetisk administrasjon kan fremstilles av følgende ingredienser:
I stedet for 1-(2-fenyl-1-propyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidiniumcitrat kan andre forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen inngå som komponent i blandingen, hvor de relative mengder av disse avhenger av deres analgetiske virkning.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen
karakterisert vedat en forbindelse med formelen
omsettes med en forbindelse med formelen
for å gi forbindelse I, hvor R er valgt fra fenyl eller fenyl substituert med halogen, cyano, lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkylendioksy, halogenert lavere-alkyl, lavere-alkyltio eller kombinasjoner derav; R i er valgt fra en furanylgruppe, en tienylgruppe eller en gruppe med formelen
hvor R 5 er valgt fra lavere-alkyl, lavere-cykloalkyl, halogenert lavere-alkyl, fenyl eller fenyl-lavere-alkyl, og hvor hver R g uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, lavere-cykloalkyl eller lavere-alkyl; R<2>er valgt fra fenyl-lavere-alkyl, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkynyl, halogenert lavere-alkyl, (cykloalkyl)alkyl, tienyl-lavere-alkyl, tiazolyl-lavere-alkyl som kan være substituert i 4-stillingen med en metylgruppe, (4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)-lavere-alkyl som kan være substituert i 4-stillingen med en gruppe valgt fra lavere-alkyl, lavere-cykloalkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl, og substituert fenyl-lavere-alkyl , hvor substituentene på fenylringen er valgt fra halogen, cyano, lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkylendioksy, halogenert lavere-alkyl, lavere-alkyltio eller kombinasjoner derav; R er valgt fra hydrogen, metoksymetyl og et karboksylatradikal med formelen 1 0 hvor R er valgt fra lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl og aryloksy-lavere-alkyl; R<4>er valgt fra hydrogen eller metyl; og X betyr en gruppe som er reaktiv overfor hydrogenet på piperidinylnitrogenet, slik at dette 2 hydrogen erstattes med R .
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
karakterisert vedat en forbindelse med formelen
omsettes med en forbindelse med formelen
for å gi forbindelse I, hvor R er valgt fra fenyl eller fenyl substituert med halogen, cyano, lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkylendioksy, halogenert lavere-alkyl, lavere-alkyltio eller kombinasjoner derav; R i er valgt fra furanyl, tienyl eller en gruppe med formelen
hvor R 5 er valgt fra lavere-alkyl, lavere-cykloalkyl, halogenert lavere-alkyl, fenyl eller fenyl-lavere-alkyl, og hvor hver R^ uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, lavere-cykloalkyl eller lavere-alkyl; R<2>er valgt fra fenyl-lavere-alkyl , lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkynyl, halogenert lavere-alkyl, (cykloalkyl)alkyl, tienyl-lavere-alkyl, tiazolyl-lavere-alkyl som kan være substituert i 4-stillingen med en metylgruppe, (4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)-lavere-alkyl som kan være substituert i 4-stillingen med en gruppe valgt fra lavere-alkyl, lavere-cykloalkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl, og substituert fenyl-lavere-alkyl , hvor substituentene på fenylringen er valgt fra halogen, cyano, lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkylendioksy, halogenert lavere-alkyl, lavere-alkyltio eller kombinasjoner derav; R 3 er valgt fra hydrogen, metoksymetyl og et karboksylatradikal med formelen
hvor R^ er valgt fra lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, og aryloksy-lavere-alkyl; R<4>er valgt fra hydrogen eller metyl; og X betyr en gruppe som er reaktiv overfor hydrogenet på 4-aminonitrogenet slik at dette hydrogen 2 erstattes med R .
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisertved at R 2 er benzyl som spaltes av og erstattes med en annen R -gruppe.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert vedat R er fenyl eller 2-substituert fenyl, hvor 2-substituenten er valgt fra halogen, lavere-alkoksy eller lavere-alkyl; R1 er valgt fra metoksymetyl, 1-metoksyetyl, tienyl og furanyl; R 2 er valgt fra benzyl, 2-fenyletyl, 2-(2-fluorfenyl)etyl, 1-fenyl-2-propyl, 2-fenyl-1-propyl, 2-(3-tienyl)etyl, 2-(2-tienyl)-etyl, 2-(4-metyltiazol-5-yl)etyl, 2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl, og 2-metyl-1-propyl; R<3>er valgt fra hydrogen, metoksymetyl og en metylkarboksylatgruppe; og R<4>er valgt fra hydrogen eller metyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisertved at forbindelsen som fremstilles er 1-t2-(2-tienyl)-etyl]-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin, 1- [2- (2-tienyl)etyl]-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)-piperidin, 1-(2-fenyletyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidin , 1-(2-fenyletyl)-4-metoksymetyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin, 1-[2-(2-tienyl)etyl]-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin, 1 -(2-fenyletyl)-4-(N-fenyl-2-furoylamido)piperidin, 1-(2-fenyletyl)-4-(N-fenyl-2- metoksypropionamido)piperidin, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisertved at forbindelsen som fremstilles er 1-(2-fenyletyl)-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin, 1-(2-fenyl-1-propyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin, 1-(2-fenyletyl)-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]-piperidin, 1-(2-fenyletyl)-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-metoksy-propionamido] piperidin, 1-(2-fenyletyl)-4-[N-(2-fluorfenyl)-3- furoylamido]piperidin, 1-(1-fenyl-2-propyl)-4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidin, 1-[2-(3-tienyl)-etyl]-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisertved at forbindelsen som fremstilles er 1-[2-(4-metyl-tiazol-5-yl)ety1]-4-[n-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]-piperidin, 1-[2-(2-fluorfenyl)etyl]-4-[N-(2-fluorfenyl)-metoksyacetamido]piperidin, 1-•( 1-fenyl-2-propyl) -4- (N-fenyl-metoksyacetamido)piperidin, 1-benzyl-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin, 1-(2-metyl-1-propyl)-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksyacetamido)piperidin, 1-[2-(3-tienyl)etyl]-4-metoksykarbonyl-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidin , eller 1 -(3-fenyl-1 -propyl) ^-metoksykarbonyl^-(N-f enylmetoksyacetamido) piperidin, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisertved at forbindelsen som fremstilles er 1-[2-(2-tienyl)-etyl]-3-metyl-4-(N-fenyl-2-metoksypropionamido)piperidin, 1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-metyl-4-(N-feny1-2-furoylamido)-piperidin, 1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-mety1-4-(N-fenylmetoksy-acetamido) piperidin, 1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin, 1-[2-(2-tienyl)etyl]-3- metyl-4-[n-(2-metoksyfenyl)-2-furoylamido]piperidin, 1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksy-acetamido] piperidin eller cis-1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-metyl-4- (N-fenylmetoksyacetamido)piperidin, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisertved at forbindelsen som fremstilles er cis-1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-metyl-4-(N-fenyl-2-metoksypropionamido)-piperidin, cis-1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-mety1-4-[N-(2-fluorfenyl) metoksyacetamido]piperidin, trans-1-[2-(2-tienyl)-etyl]-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin, cis-1-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl]-3-metyl-4-[n-(2-fluorfenyl)-metoksyacetamido]piperidin, cis-1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-metoksypropionamido]piperidin eller cis-1-(2-fenyletyl)-3-metyl- 4-[N-(2-metoksyfenyl)metoksyacetamido]piperidin, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisertved at forbindelsen som fremstilles er cis-1-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazol-1-yl)etyl]-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-furoylamido]piperidin, cis-1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-[N-(2-klorfenyl)metoksyacetamido]piperidin, cis-1-[2-(2-tienyl)etyl]-3-mety1-4-[N-(2-fluorfenyl)-2-furoylamido]piperidin, cis-1-(2-fenyletyl)-3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin, trans-1-(2-fenyletyl) -3-metyl-4-[N-(2-fluorfenyl)metoksyacetamido]piperidin eller 1-(2-fenyletyl)-4-[n-(2-metoksyfenyl)-2-metoksyacet-amido]piperidin, eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addis jonssalt derav.
NO851393A 1984-04-09 1985-04-03 Fremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(4-piperidinyl)amider. NO851393L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59876984A 1984-04-09 1984-04-09
US06/707,433 US4584303A (en) 1984-04-09 1985-03-01 N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO851393L true NO851393L (no) 1985-10-10

Family

ID=27083145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851393A NO851393L (no) 1984-04-09 1985-04-03 Fremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(4-piperidinyl)amider.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4584303A (no)
EP (1) EP0160422B1 (no)
AU (1) AU575924B2 (no)
CA (1) CA1281719C (no)
DE (1) DE3585100D1 (no)
DK (1) DK154085A (no)
ES (2) ES8609251A1 (no)
FI (1) FI851337L (no)
GR (1) GR850848B (no)
IL (1) IL74726A (no)
NO (1) NO851393L (no)
NZ (1) NZ211599A (no)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2608602A1 (fr) * 1986-12-23 1988-06-24 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles 3-piperidineamines ou 3-azepineamines substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique
US4916142A (en) * 1987-02-02 1990-04-10 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics
US4954506A (en) * 1987-02-02 1990-09-04 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4791112A (en) * 1987-02-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4912109A (en) * 1987-02-02 1990-03-27 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl) amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
GB8708833D0 (en) * 1987-04-13 1987-05-20 Lilly S A E Organic compounds
US5013742A (en) * 1987-11-02 1991-05-07 Boc, Inc. 4-phenyl-4-N-(phenyl) amido piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4849521A (en) * 1987-11-02 1989-07-18 Boc, Inc. Stereoselective preparation of 3-substituted-4-piperidine compounds and derivatives
US4921864A (en) * 1987-11-02 1990-05-01 Boc, Inc. 4-Phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
USRE33495E (en) * 1987-11-02 1990-12-18 Boc, Inc. Stereoselective preparation of 3-substituted-4-anilino-piperidine compounds and derivatives
US4791121A (en) * 1987-11-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. 4-phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4791120A (en) * 1987-12-31 1988-12-13 The Boc Group, Inc. 4-heteropentacyclic-4-[N-(phenyl)amino] piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
ES2054836T3 (es) * 1987-12-31 1994-08-16 Ohmeda Pharma Prod Compuestos de 4-heteropentaciclico-4-(fenil)amido-piperidina.
US4831192A (en) * 1987-12-31 1989-05-16 Boc, Inc. Methods of preparing 4-heteropentacyclic-4-(N-phenyl)amido) piperidine derivatives and intermediate compounds
US4801615A (en) * 1987-12-31 1989-01-31 The Boc Group, Inc. 4-heterohexacyclic-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US5019583A (en) * 1989-02-15 1991-05-28 Glaxo Inc. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
US5145967A (en) * 1989-04-20 1992-09-08 Anaquest, Inc. Method for preparing 4-alkoxyalkyl-4-phenylaminopiperdines and derivatives thereof
USRE34201E (en) * 1989-04-20 1993-03-23 Anaquest, Inc. N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
KR900016129A (ko) * 1989-04-20 1990-11-12 테리 아아르 커세트 4-알콕시알킬-4-아미노페닐피페리딘 및 그들의 유도체의 제조 방법
US5053411A (en) * 1989-04-20 1991-10-01 Anaquest, Inc. N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4939161A (en) * 1989-05-12 1990-07-03 Boc, Inc. Analgesic N-aryl-N-[1-substituted-3,5-dimethyl-4-piperidinyl]amides
US4994471A (en) * 1989-05-12 1991-02-19 Boc, Inc. N-aryl-N-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5100903A (en) * 1989-05-12 1992-03-31 Anaquest, Inc. N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
IE903196A1 (en) * 1989-09-05 1991-03-13 Searle & Co Substituted n-benzylpiperidine amides
FR2662162B1 (fr) * 1990-05-18 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5114715A (en) * 1990-11-29 1992-05-19 Sepracor Inc. Methods of use and compositions of (s)-isoflurane and (s)-desflurane
US5114714A (en) * 1990-11-29 1992-05-19 Sepracor, Inc. Methods of use and compositions of (r)-isoflurane and (r)-desflurane
US5214148A (en) * 1990-12-18 1993-05-25 Glaxo Inc. Analgesic N-phenyl-N-(3-OR1 -3-ME-4-piperidinyl)amides
US5130321A (en) * 1990-12-18 1992-07-14 Glaxo Inc. Analgesic n-phenyl-n-(3-or 1-3-me-4-piperidinyl)amides
AU666040B2 (en) * 1992-10-28 1996-01-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1-H-3-aryl-pyrrolidine-2,4-dione derivatives
EP0700385A1 (en) * 1993-05-26 1996-03-13 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Novel compounds
FR2705674B1 (fr) * 1993-05-26 1996-01-05 Smithkline Beecham Labo Pharma Nouveaux composés et leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments.
GB9316863D0 (en) * 1993-08-13 1993-09-29 Glaxo Group Ltd Chemical process
KR19990037220A (ko) * 1997-10-31 1999-05-25 타이도 나오카타 아릴아세트산 아미드 유도체 또는 그 염 및 이를 함유하는 의약
US6677332B1 (en) * 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7361666B2 (en) * 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6376514B1 (en) * 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US6693099B2 (en) * 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US7375115B2 (en) * 2001-10-09 2008-05-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(2-furoyl) aminopiperidines, intermediates in synthesizing the same, process for producing the same and medicinal use of the same
CA2524498C (en) * 2003-05-08 2012-01-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(2-furoyl)aminopiperidine compound useful as therapeutic agent for itching
WO2005080394A1 (en) * 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
JP2008519837A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 ベーリンガー インゲルハイム ケミカルズ インコーポレイテッド フェンタニル中間体の生成方法
CN101511187B (zh) 2005-09-23 2012-07-04 株式会社爱慕知科学 哌啶和哌嗪衍生物
EP1966140A1 (en) * 2005-11-17 2008-09-10 Mallinckrodt, Inc. Process for synthesizing remifentanil
NZ570078A (en) 2006-01-27 2011-10-28 Ms Science Corp Piperidine and piperazine derivatives
WO2008066708A2 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Mallinckrodt Inc. New process for remifentanil synthesis
US20110009449A1 (en) * 2007-12-19 2011-01-13 Dan Peters N-aryl-n-piperidin-4-yl-propionamide derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP2234972A1 (en) * 2007-12-19 2010-10-06 NeuroSearch A/S N-aryl-n-piperidin-4-yl-propionamide derivatives and their use as opioid receptor ligands
US8946433B2 (en) 2010-09-17 2015-02-03 Mallinckrodt Llc Process for the preparation of sufentanil base and related compounds
CN102249986B (zh) * 2011-02-28 2016-06-22 华东理工大学 N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的制备方法
US20130281702A1 (en) * 2012-04-24 2013-10-24 Jonathan P. Pease Methods For Preparing Fentanyl And Fentanyl Intermediates
KR20150131244A (ko) 2013-03-13 2015-11-24 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 스테이플드 및 스티치드 폴리펩티드 및 그의 용도
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US10149856B2 (en) 2015-01-26 2018-12-11 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
WO2017178515A1 (en) * 2016-04-12 2017-10-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Piperidinylalkylamide derivatives having multimodal activity against pain
US10577360B2 (en) * 2016-04-12 2020-03-03 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Arylamide derivatives having multimodal activity against pain
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US10537567B2 (en) 2017-07-11 2020-01-21 BioAxone BioSciences, Inc. Kinase inhibitors for treatment of disease

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE623427A (no) * 1961-10-10
US3161637A (en) * 1961-10-10 1964-12-15 Res Lab Dr C Janssen N V 1-(gamma-aroyl-propyl)-4-(nu-arylcarbonyl amino) piperidines and related compounds
US3998834A (en) * 1975-03-14 1976-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates
US4197303A (en) * 1975-09-23 1980-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
US4196210A (en) * 1975-09-23 1980-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
FR2361880A1 (fr) * 1976-04-29 1978-03-17 Science Union & Cie Nouvelles 4-amino piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
JP4099944B2 (ja) * 1998-10-23 2008-06-11 株式会社日立製作所 ガスタービン発電設備及び空気増湿装置

Also Published As

Publication number Publication date
ES552468A0 (es) 1987-05-01
DK154085D0 (da) 1985-04-03
CA1281719C (en) 1991-03-19
EP0160422B1 (en) 1992-01-08
EP0160422A1 (en) 1985-11-06
IL74726A (en) 1989-08-15
DE3585100D1 (de) 1992-02-20
NZ211599A (en) 1988-11-29
US4584303A (en) 1986-04-22
FI851337A7 (fi) 1985-10-10
GR850848B (no) 1985-07-05
ES8705387A1 (es) 1987-05-01
IL74726A0 (en) 1985-06-30
AU4039385A (en) 1986-01-16
ES8609251A1 (es) 1986-09-01
ES542023A0 (es) 1986-09-01
FI851337L (fi) 1985-10-10
AU575924B2 (en) 1988-08-11
FI851337A0 (fi) 1985-04-03
DK154085A (da) 1985-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO851393L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(4-piperidinyl)amider.
JP4696069B2 (ja) Ｎ−［ヘテロアリル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミドの誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
EP0374801B1 (en) Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
US20070197601A1 (en) Use of N-[Phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives in therapy
HU217433B (hu) Pirrolidinszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra
NO177590B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser
US4292321A (en) 1,3,8-Triazaspirodecane-4-ones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
EP0337167B1 (en) 4-Aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
NO172691B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4-(n-(fenyl)amido)piperidinderivater
JP2002532472A (ja) ５−ｈｔ１ａ受容体活性を有するアリールピペリジンおよびアリール−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン尿素誘導体
US5486527A (en) Anticholinergic agents
US4411904A (en) Diphenylpropanamines, compositions thereof and use thereof
EP0511222B1 (en) Disubstituted piperidines and pyrrolidines as anticholinergic agents
KR20110017427A (ko) 3- 또는 4-치환된 피페리딘 화합물
US5753678A (en) Heterocyclic compounds
TW200526603A (en) Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
KR101101107B1 (ko) 세로토닌 수송체 억제제 및 뉴로키닌-1 수용체 길항제로 유용한 피페리딘 유도체
ES2364749T3 (es) Nuevos compuestos de benzoil piperidina.
NO762085L (no)
US5086063A (en) 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
EP0502031B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition
US4518713A (en) Analgesic substituted-1-aminoalkylamino-4-aryloxypiperidines
IL96592A (en) Piperidine compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4364954A (en) Diphenylpropanamines, compositions thereof and use thereof