NO852981L

NO852981L - Tricykliske dihydropyridazinoner og fremstilling derav.

Info

Publication number: NO852981L
Application number: NO852981A
Authority: NO
Inventors: Giorgio Cignarella; Carmelo A Gandolfi; Odoardo Tofanetti; Piervitto Cipolla; Sergio Tognella
Original assignee: Boehringer Biochemia Srl
Priority date: 1984-07-27
Filing date: 1985-07-26
Publication date: 1986-01-28
Also published as: PT80854B; DK327685A; GB2164643A; HU195193B; DK327685D0; CN85107017A; AU4481485A; GB2164643B; FI852699L; ES8609274A1; ES545574A0; US4692447A; IL75864A0; HUT38915A; EP0169443A3; IL75864A; GB8419253D0; FI852699A7; KR880000728B1; EP0169443A2

Abstract

Foreliggende oppfinnelse omhandler en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel I:. hvor: n=,,2; R=H, C^-Cg lavere alkyl, -CH-CH=CH, -CH-C=CH og (CH2)m-CgH5 hvor m=0,l,2,3, Rog Rer H, C^-Cg lavere alkyl, (CH'm~65' (CH2)in-C6H11, (CH)-CHhvor m=0,l,2,3; -CH-=H, -CH-CfCH, R-CO-, hvor Rer uforgrenet eller foregre-net alkylkjede inneholdende hydroksy, amino, halogen,. tiol eller fri eller forestret karboksylgruppe, en hete-rosyklisk ring, en substituert eller usubstituert aromatisk ring, en cykloalifatisk ring, en cykloalifatisk alkylgruppe, en aralkylgruppe og heteroalkylgruppe, lavere CCg alkoksy, benzyloksy eller NHRg, hvor Rg er H, C-_-Cg lavere alkyl eller CH-CgH; R S02 hvor Rer CH.jC2H5, fenyl, p-metylfenyl som racemat eller optisk aktive enantiomere og salter derav som viser interessante hypotensive, vasodilaterende, anti-agregerende, antitrombotiske og cytoprotektive egenskaper, og er derfor nyttige i hu-man eller veterinærmedisin.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører tricykliske dihydropyridazinoner, en fremgangsmåte ved fremstilling av disse og farmasøytiske og veterinærmedisinske blandinger som inneholder disse.

Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse har den generelle formel 1

hvori

- n er null eller et helt tall fra 1 til 2; - R er et medlem av gruppen bestående av hydrogen, C,-Cfi lavere alkyl, -CH_-CH=CH2, -CH -C=CH og hvorved m er null eller et helt tall fra 1 til 3; - R, og R,, er hver uavhengig valgt fra gruppen bestå-

ovenfor, CH2-CH=CH, -CH-C=CH, R3-CO- eller R4SC>2-

hvor R^CO er acylgruppen av en karboksylsyre R^CC^H

valgt fra gruppen bestående av:

en C2__C16"forgrenet eller forgrenet alifatisk fettsyre og derivater derav som inneholder hydroksy, amino, halogen eller tiolgrupper så som maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, stearinsyre, melkesyre, cystein-syre, leucinsyre, valinsyre, tioglycolsyre, glycolsyre, £-aminocapronsyre, kloreddiksyre, 2-klorpropionsyre; en aromatisk syre så som benzosyre o,m, p-toluensyre; 3,4,5 -trimetoksysyre, p-hydroksysyre-3,5-dimetoksy-benzosyre,

p-fluoro-benzosyre, p-kloro-benzosyre, p-aminobenzosyre, salicylsyre, p-hydrobenzosyre;

en heterocyklisk syre så som nikotinsyre, isonikotinsyre, pyrazol-3-karboksylsyre, 2-tiofenkarboksylsyre, 2-furyl-karboksylsyre;

en C^-Cg cykloalifatisk syre så som cyklopropylkarboks-ylsyre, cyklopentankarboksylsyre, cykloheksankarboksylsyre;

et C5_C25cykloalifatisk alkyl, aralkyl, heteralkyl så som cyklopentyleddiksyre, cyklopentylpropionsyre, cyklo-pentoksyeddiksyre, cykloheksylpropionsyre, fenoksyeddik-syre, fenyl, propionsyre, 1-imidazol-yleddiksyre, kanelsyre, 2-fluoro-kanelsyre, koffeinsyre;

en dikarboksylfettsyre så som oksalsyre, succinsyre, glutar -syre, fumarsyre hvorved den andre karboksylgruppe er fri eller er omdannet til et salt eller forestret med en lavere C^-Cg alkylgruppe;

en karbonsyre hvori R^er en lavere C^-Cg alkoksy-gruppe, benzyloksygruppe eller NHR^ hvori Rc er hydrogen, en C-^-Cg lavere alkyl eller benzyl;

R^SC>2 er sulfonyldelen av en sulfonsyre fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av metansulfonsyre, etansulfon-syre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og canfosulfon-syre.

Forbindelsene med formel I hvori n = 0 betegnes: 4,4a-di-hydro-5H-indeno-(1,2-c)-pyridazin-3-one og aminosubstituenten i tingen A er en 7-aminosubstituent.

Forbindelsene med formel I hvori n = 1 betegnes som: 4,4a,-5,6-tetrahydro-2H-benzo-(h)-cinnolin-3-one og aminosubstituenten i ringen A er 8-aminosubstituent.

Forbindelsene med formel I hvori n = 2 refereres til som 2 , 4 , 4A,5,6,7-heksahydro-3H-benzo-(6,7)cyklohepten-(l,2-c)-pyridazin-3-one og aminosubstituenten i ringen A er en 9-aminosubstituent.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også de ikke-toksiske salter som er egnet for farmasøytisk og veterinærmedisinsk anvendelse, både de optiske antipoder, dvs. de enantiomere og de racemiske blandinger av de optiske antipoder og blandingene med de diasteriomere av forbindelsene med formel I.

I formelene i denne beskrivelse defineres den absolutte konfigurasjon av bindingen CH på forbindelsespunktet for ringene B/C slik at en sterkt opptrukket linje ««* indikerer at en substituent på forbindelsespunktet for ringene B/C er i -konfigurasjon, dvs. ligger over planet dannet av ringen A/B (eksokonfigurasjon); en stiplet linje (...) indikerer at en substituent på forbindelsespunktet er i -konfigurasjon, dvs. ligger nedenfor planet dannet av ringen A/B (endokonfigurasjon).

Den bølgede linje(^) indikerer at steriokjemien for substi-tuenten på forbindelsesstedet til ringen B/C ikke er definert som i tilfelle for racemisk blanding av forbindelsene med formel I.

Når R, R^, R2er achirale substituenter, er forbindelsene med formel I en 1:1 blanding av forbindelsene med den følgende formel:

Når R, R^, R^ er chirale substituenter, er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen blandinger av racemiske diasterioisomere som også er inneholdt i foreliggende opp-

finnelse.

Spesielle eksempler på foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er : 4,4a-dihydro-5H-indeno(1, 2- c)pyridazin-3-one-7-amino; 4 a-dihydro-5H-indeno(1,2-c)pyridazin-3-one-7-formamid; 4a-dihydro-5H-indeno(l,2-c)pyridazin-3-one-7-acetamid; 4a-dihydro-5H-indeno(1,2-c)pyridazin-3-one-7-benzamid; 4,4a-dihydro-5H-indeno(l,2-c)pyridazin-3-one-7-(3',4', 5 ' - trimetoksy)-benzamid; 4,4a-dihydro-5H-indeno(1,2-c)pyridazin-3-one-7-nikotinyl-amid; 4 , 4a, 5 , 6-tetrahydro-2H-benzo(h)cinnolin-3-one-8-amino; 4 , 4a, 5 , 6-tetrahydro-2H-benzo(h)cinnolin-3-one-8-acetamid; 4,4 a,5,6-tetrahydro-2H-benso(h)cinnolin-3-one-8-2'-klor-acetamid;

2-n-butyl-4,4a,5,6-tetrahydro-2H-benzo(h)cinnolin-3-one-8-amino;

2-n-butyl-4,4a,5,6-tetrahydro-3H-(6,7)-cyklohepten-(1,2-c)-pyridazin-3-one-8-amino;

2-n-butyl-2,4,4a,5,6,7-heksahydro-3H-(6,7)-cyklohepten-(1,2-c)-pyridazin-3-one-8-benzamid;

2,4,4a,5,6,7-heksahydro-3H-benzo-(6,7)-cyklohepten(l,2-c )-pyridazin-3-one-8-amino;

2,4,4a,5,6,7-heksahydro-3H-benzo-(6,7)-cyklohepten(l,2-c)-pyridazin-3-one-8-acetamid;

2,4,4a,5,6,7-heksahydro-3H-benzo-(6,7)-cyklohepten(1,2-c)-pyridazin-3-one-8-benzamid;

og de enslige optiske antipoder.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved en fremgangsmåte som består av å omsette en racemisk og/eller optisk aktiv forbindelse med den generelle formel II hvori n, og R_ er definert som ovenfor og R^er et medlem utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen og C^-Cg lavere alkyl med en hydrazin forbindelse med formel III hvori R' er et medlem utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere C^- C^ alkyl, fenyl for å danne en forbindelse med den generelle formel la hvori n, R^, R,,, og R<1>er som definert ovenfor. Forbindelsene med formel Ia hvori enten R^eller R,, er C=CH2eller CH=CH, kan eventuelt omsettes med en passende aktivert form av karboksylsyre med formel R^C02H og/ eller en passende aktivert form av en sulfonsyre med formel R.SO..H hvori R_ og R. har de ovenfor definerte be-4 3 3 ^4

tydninger.

Forbindelsene med formel Ia hvori både R^og R2er hydrogen kan eventuelt alkyleres for å fremstille en forbindelse hvori enten R, eller R2er hydrogen og den

CH2eller HC=C=CH; hvorved de alkylerte forbindelser eventuelt kan acyleres med en aktivert syre med formel

R3C02H eller R4S03H.

Forbindelsene med formel Ia hvori R' er hydrogen kan eventuelt omdannes til en forbindelse hvori R' har de ovenfor definerte betydninger ved omsetning med en haloforbindelse så som en lavere C^-Cg alkyl-X, XCH2~CH=CH2,

hvori X kan være Cl, Br elier I og fortrinnsvis er iod i nærvær av en base. Nevnte alkyleringsreaksjon kan også eventuelt utføres på forbindelser hvori R' er hydrogen og enten R^eller R2er hydrogen og den andre er en gruppe med formel R^-CO eller R^SO,, hvorved det oppnås det dobbelt alkylerte produkt med formel I hvori R og enten R^eller R2er et C,-C, lavere alkyl, allyl, propargyl, eller en gruppe med formel -

hvori m er 1, 2 eller 3.

Ved fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse, er de endelige produkter i henhold til oppfinnelsen racemiske substanser hvis ut-gangsmaterialet med den generelle formel II er en racemisk forbindelse.

I dette tilfelle kan forbindelsene med formel Ia eller I eventuelt underkastes optisk oppløsning i deres optiske antipoder. Derfor kan foreksempel de forbindelser med formel Ia hvori R^og R2er uavhengig hydrogen,

C,-C, lavere alkyl, -CH -CH=CH -CH-C=CH,

underkastes

optisk oppløsning ved krystallisering av saltene med optisk aktive syrer så som foreksempel d-tartarsyre, J^-tartarsyre,A- og d-dibenzoyltartarsyre, d- og &-canfosulfonsyre, d- og ^-6-ekso-kloro-7-sin-karboksy-bicyklo(2,2,1)-heptan-3-en-3,3-etylendioksy, d- og X-mandelsyre, d- og ^-eple-syre. Ellers når foreksempel en av R^ eller R2er en R^CO acyl substituent hvori R^er enuT-fri karboksyl-

syre så som H02c-(CH2)g- hvori q er null eller et

helt tall fra 1 til 6 eller en gruppe med formel

kan den eventuelle optiske oppløsning utføres ved fraksjon-ert krystallisering av saltene med optiske aktive baser så som foreksempel d- og ^--efedrin; d- og fi- Ch-f enyletylamin , dihydrobietylamin også videre. På den andre side når foreksempel i forbindelsene med formel Ia eller i en av ellr R^er en R^CO-acyl substituent som inneholder en uJ-fri basisk gruppe så som

kan den eventuelle optiske oppløsning utføres ved

krystallisering av saltene med de ovenfor nevnte optiske aktive syrer. I tillegg til disse konvensjonelle metoder kan hvis det er ønsket den optiske oppløsning skje ved kromatografisk separasjon på optisk aktive faser.

Fortrinnsvis utføres den eventuelle optiske oppløsning av den racemiske forbindelse med formel Ia, dvs. etter omsetning av en racemisk forbindelse med formel II med en hydrazinforbindelse med formel III slik at det tas i betraktning de racemiseringer som oppstår på grunn av enolyseringen av keto-gruppen til den optisk aktive forbindelse med formel

II.

Omsetningen av en forbindelse med formel II med en hydrazinforbindelse med formel III kan utføres i et løsnings-middel utvalgt fra gruppen bestående av C^-C^alkoholer glykoler, så som etylenglykol, propylenglykol; etere så som dimetoksyetan, dioksan, tetrahydrofuran; vann; maursyre og eddiksyre, og blandinger derav under anvendelse av ekvimolare mengder og/eller et overskudd av hydrazinforbindelsene og/eller saltene derav som er løselige i løsningsmidlene ved temperaturer som varierer fra romtemperatur til koke-punktet av blandingen med en reaksjonstid fra et par minutter til 24 timer.

Det foretrukne løsningsmiddel er etanol, den foretrukne temperatur er tilbakeløpstemperaturen i et tidsrom på 30 minutter.

Den eventuelle acyleringen av en forbindelse med den generelle formel Ia hvor enten eller R2er hydrogen kan utføres i nærvær av en uorganisk og/eller organisk base i et inert løsningsmiddel så som diklormetan, 1, 2-dikloromet-an, benzen, toluen, klorobenzen, dimetoksymetan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, pyridin, dimetylanilin, N,N-dietylacetamid med kjente aktiverte former av karboksylsyrer R^-CO-H eller en sulfonsyre

De foretrukne aktiverte former er syrekloridene, anhydrid-ene og deres blandede anhydrider.

De uorganiske baser er alkali og jord-alkalibikarbonater og karbonater.

De organiske baser er utvalgt fra gruppen bestående av tertiære aminer så som trimetylamin, tributylamin, pyridin, collidin, dimetylanilin, dietylanilin. Omsetningen kan ut-føres under anvendelse av ekvimolare mengder og/eller et overskudd av aceleringsreagenset ved temperaturer som varierer fra null til oppløsningsmiddelets tilbakeløpstempera-tur. Romtemperatur anvendes fortrinnsvis.

Den eventuelle alkylering av en forbindelse med den generelle formel Ia utføres med metoder som er kjent i faget: foreksempel er en foretrukket metode den reduktive amin-ering ved omsetning med et aldehyd og/eller et keton og NaCNBH^. Alkylaminoderivåtet som dannes slik kan derett-

er hvis ønsket alkyleres som beskrevet ovenfor.

Den eventuelle alkylering av dihydropyridazinoringen hvori R' er hydrogen utføres ved omsetning av forbindelsen med en egnet haloforbindelse i et inert løsningsmiddel så som aceton, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, dimetoksyetan, tetrahydrofuran, benzen, dietylacetamid og deres blandinger i nærvær av en base så som kaliumkarbonat, CH^SOCI-^Na, CH-.SOCH-K, natriumhydrid , diisopropylditioamid . Reaksjonstemperaturen er fra -60 0 C til 80 0C, og reaksjonstidsrommet fra noen minutter til 24 timer under anvendelse av ekvimolare mengder av reagensene og/eller et overskudd derav.

Forbindelsene med den generelle formel II er ukjente forbindelser og de er derfor også en gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene med formel II dannes ved en flertrinns fremgangsmåte ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel IV

hvori n er som definert ovenfor og Rg er utvalgt blandt C^-C^alkyl, fortrinnsvis metyl, CF^, fenyl, benzyloksy; med "in situ" dannet glyoksylsyre eller en ester derav for å danne alkylidenforbindelsen med den generelle formel V

hvori R , R, og n er som definert ovenfor,

e' d

Forbindelsen med formel V reduseres deretter for å gi en forbindelse med den generelle formel VI

hvori R^er som definert ovenfor og R<1>^er utvalgt fra gruppen av hydrogen, lavere acyl, fortrinnsvis acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, benzyloksykarbonyl som deretter eventuelt hydrolyseres og derpå under anvendelse av metoder kjent i faget å danne den frie aminogruppe som eventuelt omdannes til en substituert aminogruppe foreksempel ved reduktiv alkylering med alifatisk, aromatisk, heterocyklisk aralkyl, héteroalkylaldehyder og ketoner; de dannede forbindelser utsettes eventuelt for acylering med en aktivert form av R^CC^H og R^SO^H syrene og disse forbind-

elser utsettes eventuelt for optisk oppløsning i deres racemiske eller optisk aktive former.

Glyoksylsyreestere er kjente substanser som kan dannes "in situ" ved behandling av tartarsyre og tartarsyreester med et alkaliperiodat i et surt medium.

Omsetningen av forbindelsen med formel IV med et glyoksyl-syrederivat (fri syre eller ester) utføres i et vannbland-bart løsningsmiddel så som lavere alkylalkoholer, fortrinnsvis den samme alkohol som forestrer glyoksylsyre, dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dioksan og blandinger derav i nærvær av en basisk katalysator så som alkalihydroksyder, alkalibikarbonater og karbonater som vandige oppløsninger og/eller i nærvær av sterke organiske baser så som Triton A, tetrabutylammoniumhydroksyd, piperidin, morfolin, pyrro-

lidin.

Omsetningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer som varierer fra -5^ til ca. tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis utføres reaksjonen ved romtemperatur.

Reaksjonstidsrommet varierer fra noen minutter til flere dager men overstiger vanligvis ikke åtte timer og tre timer er ofte tilstrekkelig for å fullføre reaksjonen.

Reduksjonen av dobbeltbindingen av forbindelsene med formel V utføres enkelt ved reaksjon i vandig eddiksyre med sink-støv, oppvarming av blandingen ved temperaturer fra 8^ til lOO^C i et tidsrom på 30 minutter.

Ellers kan reaksjonen utføres ved katalytisk hydrogenering ved romtemperatur og trykk i nærvær av "Adams" platin og/ eller palladium på kull, særlig når den acylerende gruppe for aminogruppen er benzyloksykarbonyl, slik at det sam-tidig oppnås reduksjon av den eksocykliske dobbeltbinding og fjerning av beskyttelsesgruppen til aminogruppen.

Fjerningen av den beskyttende acylgruppe for aminogruppen utføres ved koking med tilbakeløp av en oppløsning av forbindelsen med formel VI hvori R'2er en lavere acyl, tri-fluoracetyl, benzoyl med konsentrert mineralsyreoppløsning så som HC1, HBr eller 6N H2S04, i flere minutter, det frie amin gjenvinnes etter alkalisk opparbeidelse.

Den eventuelle optiske oppløsning av forbindelsene med formel VI kan utføres både utgående fra aminoforbindelsene med formel VI (R'2= hydrogen, lavere alkyl) og fra karb-oksylsyrene med formel VI (R^= hydrogen) under anvendelse av kjente metoder og respektiv kjente optisk aktive syrer og aminer.

Forbindelsene med den generelle formel IV kan også dannes ved en flertrinns fremgangsmåte som starter med kjente for-

bindelser.

Når i forbindelsene med formel IV, n er null, er utgangs-materiale som anvendes ved fremgangsmåten indane.

Når i forbindelsene med formel IV n er det hele tall 1 er utgangsforbindelsen 1,2,3,4-tetrahydronaftalin.

Når i forbindelsene med formel IV n er heltallet 2 er ut-gangs rna ter i alet benzocykloheptan.

Utgangsmaterialene for forbindelsene med formel V er derfor bicykliske substanser med den generelle formel VII

hvori n er som definert ovenfor. Fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelsene med formel IV fra forbindelsene med formel VII består av følgende trinn: a) Friedel-Crafts reaksjon med et acylklorid med den generelle formel VIII, R"2-C0C1 hvori R"2 er et ^ 2~ C^ lavere alkyl eller fenyl for å danne et keton med den generelle formel IX

hvori n og R"2er som definert ovenfor; b) Beckmann omleiring av oksimet til ketonene med formel IX og/eller eventuelt Schmidt reaksjon ved behandling av det samme keton med en iodbrintesyreoppløsning for å danne amidet med den generelle formel (X)

hvori R" og n er som definert ovenfor; c) Benzylisk oksidasjon for å gi ketonet med den generelle formel XI

hvis acylaminogruppe hvis ønsket deretter hydrolyseres og deretter eventuelt omsettes med trifluoreddiksyreanhydrid eller benzyloksykarbonylklorid for å danne en forbindelse med den generelle formel IV.

De ovenfor nevnte reaksjoner er velkjente i faget og treng-er derfor ikke ytterligere kommentarer.

Da benzocykloheptanet, dvs. forbindelsen med formel I hvori n er heltallet 2 ikke alltid er lett tilgjengelig, kan de korresponderende forbindelser med formel IV også fremstilles utgående fra 5-okso-5-fenyl-pentasyre. Denne forbindelse som er velkjent i faget dannes under Friedel-Krafts betingelser fra benzen og glutarsyreanhydrid.

Metoden beskrevet i det følgende skjema 1 kan også være anvendelig ved fremstilling av forbindelsene med formel IV hvori n er heltallet 1 utgående fra 4-okso-4-fenyl-butan-syre, som kan fremstilles fra benzen og siccinsyreanhydrid under Friedel-Krafts betingelser.

EndxZ-keto-uf-fenyl-alkansyreforbindelse med formel XII hvori p er et helt tall fra 1 til 2 omdannes til den korresponderende m-nitroforbindelse XIII, og deretter utsatt for sam-tidig katalytisk reduksjon av keto og nitrogruppene for å danne m-amino-fenyl- -alkansyre med formel XIV hvori P^

og P2er hydrogen.

Reduksjonen kan eventuelt utføres i nærvær av et anhydrid og/eller et blandet anhydrid for å oppnå en acylaminofor-bindelse med formel XIV hvor en av P^, P2er hydrogen og den andre er en acylrest.

Alternativt kan hvis ønsket acyleringsreaksjonen utføres etter den katalytiske reduksjonen for å oppnå en acylamino-forbindelse med formel XIV hvori en av P^, P2er hydrogen og den andre er utvalgt fra gruppen bestående av lavere ^ 2~ C4 acyl, fortrinnsvis acetyl, trifluoroacetyl,

benzoyl, benzyloksokarbonyl, som utsettes for cyklisering

foreksempel i folifosforsyre for å danne forbindelsen med formel IV.

I henhold til skjema 2 og under anvendelse av hovedsaklig det samme prinsipp, kan det oppnås forbindelser med formel IV hvori R er metyl og n er null utgående fra kjente brombenzylforbindelser med formel XVI a, b og omdannet etter forlengelse av alkylkjeden med malonestere (XVIIa, b, R_p = lavere alkyl) til m-acetylaminofenyl-3-propansyre som cykliseres med polyfosforsyre under dannelse av 5-acetylamino-indan-3-en.

De ovenfor nevnte fremgangsmåter anvender reaksjonsbeting-elser som er velkjente i faget så som alkylering av malonestere, hydrolyse påfulgt av dekarboksylering og den endelige cyklidering med polyfosforsyre som katalysator.

På den andre side kan m-nitrobenzosyre omdannes ved behandling med karbonyldiimidazol til det korresponderende imida- zolyd som omsettes med magnesiumetoksyd-monomalonsyre etylester for å gi m-nitrobenzoyl eddiksyre etylester.

Denne forbindelse kan deretter hydrogeneres for å gi en forbindelse med formel XIV hvori p er tallet 1; påfulgt av cyklisering foreksempel under anvendelse av polyfosforsyre, for å danne forbindelsene med den generelle formel IV hvori n er null.

Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelsen kan anvendes generellt som kardiovasculære beskyttende midler enten i mennesker eller i veterinær medisin.

Først og fremst karakteriserer forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse ved en lav akutt toksisitet og en meget fordelaktig terapeutisk indeks.

Tabell 1 viser foreksempel resultatene av eksperimenter på akutt toksisitet i mus oppnådd med noen av de representa-tive forbindelser i henhold til oppfinnelsen så som: BBR-150 7 dl-7-acetylamino-4-4a-dihydro-5H-indeno-(1 , 2-c ) - pyridiazin-3-one; BBR-1508 dl-8-acetylamino-4,4a,5,6-tetrahydro-2H-benzo(h)- cinnolin-3-one; BBR-1509 dl-8-acetylamino-2,4,4a,5,6,7-heksahydro-3H-benzo (6,7)-cyklohepten(l,2-c)-pyridiazin-3-one; BBR-1510 dl-8-amino-4,4a,5,6-tetrahydro-2H-benzo(h)-cinno- lin-3-one; BBR-1511 dl-l-n-butyl-8-amino-4,4a,5,6-tetrahydro-2H-benzo (h)cinnolin-3-one;

BBR-1512 dl-7-amino-4,4a-dihydro-5H-indeno(1,2-c)-pyridia-zin-3-one;

BBR-1513 dl-9-amino-2,4,4a,5,6,7-heksahydro-3H-benzo-(6,7)

cykloheptend, 2- c) - pyridazin-3-one;

BBR-1514 dl-8-kloroacetylamino-4,4a,5,6-tetrahydro-2H-benzo(h)-cinnolin-3-one.

Forbindelsene ble administrert oralt og intraperitorialt.

Alle disse forbindelser har en høy antiagregerende aktivi-tet .

Under anvendelse av blodplaterikt plasma (PRP) fra marsvin og kontroll av blodplate agregasjonen ved kontinuerlig opp-tegning av lystransmisjonen i et Born agregometer (Born G. V. R. Nature (London) 194, 927 (1962) vises det at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen hemmer "in vitro" blodplate agregasjon.

Forbindelsene fra BBR-1507 til BBR-1514 ble inkubert i 10 minutter ved 37^C i PRP før tilsetning av agregasjons-midlene ADP (0,5 um), kollagen (8 ug/ml), trombin (0,625 pg/ml) og viste total hemming ved konsentrasjoner fra 5 til 15 ug/ml.

De samme forbindelser fra BBR-1507 til BBR-1513, gitt oralt, beskyttet mot plutselig død indudsert av arachidonat i mus. Ved utsilingsdosen på 20 mg/kg var forbindelsene BBR-1509, BBR-1511 og BBR1513 ekviative med acetylsalicyl-syre (ASA) dosert med 200 mg/kg.

Forbindelsene BBR-1507, 1510, 1512 viste en 20-30% økning av beskyttelsen når sammenlignet med ASA, en 40% økning var tydelig når forsøksforbindelsen var BBR-1508.

Plutselig død (SD) en ledende årsak til menneskelig døde-lighet kan strengt defineres som akutt hjertesvikt, i sammenheng med ventrikulær fibrilasjon. Dets etiologi er meget komplisert og kan ha sammenheng med vasopasm, trombo-embolisme, atereosklerose og arrhytmias. Tromboksan betraktes som medvirkende ved plutselig død på grunn av dets vasokonstruktive, blodplateagregerende og arrytmiske virkning (se A.K. Myers, og P.W. Ramwell, Thromoxane and Sudden death. Proceed. Platelets Prostaglandins and cardiovascular system, side 22, Florence, febr. 8-11 (1984)

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er derfor nyttige for hemming av blodplateagregasjon, for forebyggelse og hemming av blodproppdannelse og for senkning av adhesjonen av blodplatene i pattedyr.

De er derfor nyttige ved behandling og forebyggelse av tromboser og myokardisk infarkt, ved behandling av atero-sklerose og ved behandling av geriatriske pasienter for forebyggelse av cerebrale ischemiske episoder og ved lang-tidsbehandling etter myokardial infarkt.

Dette er særlig tilfelle ved forbindelser som BBR-1511, 1513 og 1509 som kun viser svak (5-8 mmHg) hypotensiv virkning selv om denne er forlenget når utprøvet på bevisste normale og på spontant hypertensive rotter med doser vari-erende i området fra 100 til 200 mg/kg administrert intraperitorialt.

Forbindelsene BBR-1507, 1508 og BBR-1510, derimot viser en tydeligere og forlenget hypotensiv virkning når administrert intraperitorialt og oralt til bevisste normotensive og til spontant hypertensive rotter.

Som det er vist på tabell 2 var avtagning av det systoliske middelt blodtrykk av lang varighet og lengden av effekten var doseavhengig.

På grunn av deres hypotensive og vasodilatatoriske virkning er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen nyttige ved behandling av hypertensive sykdommer så som vesentlig hyper-tensjon og særlig ved hypertensive utslag som har sammenheng med blodplate hyperagregabilitet.

Den cytoprotektive evne er et vanlig fenomen ved alle forbindelsene. I et doseringsområde på fra 20 til 100 mg/kg har det en god virkning for å forhindre gastriske skader indusert av etanol og av ASA.

Nevnte cytoprotektive virkning var særlig overraskende fordi noen av de utprøvede forbindelser så som BBR-1507, 1508 og særlig BBR-1510, også var virksomme ved reduksjon av poteødem indusert av kruskaragen. Forbindelsene ble testet oralt på tre doseringsnivå: 20, 60 og 200 mg/kg og de var svakt aktivere (1,5-2 ganger) enn ASA.

Forbindelsene BBR-1509 og BBR-1514 var inaktive mens forbindelsen BBR-1513 viste svak effektivitet ved reduksjon av poteødem selv om alle disse forbindelser var minst like aktive som ASA for å hemme blodplateagregasjon i "in vivo" og "in vitro" forsøk (se ovenfor).

Disse eksperimentelle bevis tillater argumentasjonen at hemming av cyklooksygenaseenzymene ikke er den foretrukne virkningsmekanisme for forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Deres biologiske profil som inkluderer hypotensiv og vaso-dilatorisk virkning, "in vitro" og "in vivo" antiagregerende virkning og cytoprotektiv virkning indikerer tydelig en prostacyklin-mimetrisk virkning.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er derfor også nyttige ved forstyrrelse av perifiralsirkulasjon og derfor i forebyggelse og behandling av sykdommer så som phlebitis, hepato-renal syndrom, ikke-obstruktiv mesenterial ischemia, arthritis og ischemisk ulcerasjon i benet.

Forbindelsene kan administreres oralt, intravenøst, subkutant, intramuskulært eller rektalt.

I nødssituasjoner er den intravenøse administrering foretrukket .

Dosen kan variere fra 0,5 til 100 mg/kg/dag avhengig av pasientens kondisjon, vekt, alder og på administrerings-måten.

Som tidligere nevnt kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen administreres enten til mennesker eller dyr på forskjellige doseringsmåter, dvs. oralt i form av tabletter kapsler eller væsker, rektalt i form av suppositorier, parenteralt, subkutant eller intramuskulært med intravenøs administrering foretrukket i nødssituasjoner i form av sterile inplantasjoner for forlenget virkning. De farma-søytiske eller veterinærmedisinske blandinger som inneholder forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles på konvensjonelle måter og inneholder konvensjonelle bærere eller fortynnere.

Foreksempel foretrekkes for intravenøs injeksjon eller in-fusjon steriel vandige isotone oppløsninger. For subkutan eller intramuskulær injeksjon kan sterile oppløsninger eller suspensjoner i vandige eller ikke-vandige media anvendes, for vev-inplantasjoner anvendes en steril tablett eller silikongummikapsler som inneholder eller er impreg-nert med forbindelsen.

Konvensjonelle bærere eller fortynnere er foreksempel vann, gelatin, laktose, dekstrose, saccarose, mannitol, sorbitol, cellulose, talk. stearinsyre, kalsium eller magnesiumstea-rat, glycol, stivelsesgummi, tragantgummi, alginsyre eller alginater, lecitin, polysorbat, vegetabilske oljer, etc.

Oppfinnelsen illustreres ved følgende ikke-begrensende eksempler.

Eksempel 1

En oppløsning av 90% hydrazinhydrat (0,26 ml) tilsettes til en oppløsning av dl-(l-okso-5-amino-indan-2-yl)eddiksyre (1

g) i etanol (20 ml).

Blandingen oppvarmes til tilbakeløpstemperatur i 2 timer.

Etter avkjøling til romtemperatur filtreres den krystalline utfelling og gir 0,87 g av dl-7-amino-4,4a-dihydro-5H-indeno(1,2-c)-pyridazin-3-one, smp. 253^C (spaltn.)I.R. 3200, 3280, 1650 cm<-1>.

H-NMR (DMSO/TMS) 10,4 (s, 1H, N=NH); 6,4-7,4 (m, 3H, AR);

5,6 (s, 2H, NH2); 2,4-3,6 (m, 5H, CH2

-CH-CH2) p.p.m.

Eksempel 2

En oppløsing av n-butylhydrazinacetat i etanol (15 ml), fremstillet fra n-butylhydrazin hydroklorid (1 g) og kalium acetat (0,82 g) tilsettes til en oppløsning i etanol (15 ml) av dl-6-amino-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yl-eddik syre etylester (0,9 g). Blandingen oppvarmes til 60^ i 3 timer, overskudd av etanol fordampes i våkum og resten fordeles mellom etylacetat og 5% vandig f^HPO^. De organiske faser samles, vaskes til de er nøytrale og tørkes på Na^SO^ og fordampes til tørrhet.

Resten rekrystalliseres fra metanol for for å gi dl-l-n-butyl-8-amino-4,4a,5,6-tetrahydro-2H-benzo(h)-cinnolin-3-one, smp. 140-142^C.

IR: 3450, 3330, 1670 cm<-1>.

H-NMR (CDC1/TMS) = 8 (d, 1H); 6,6 (d, 2H); 3,7-3,9 (m);

2,1-2,9 (m), 1,8 (m).

Eksempel 3

En oppløsning av dl-8-amino-4,4a,5,6-tetrahdyro-2H-benzo(h) -cinnolin-3-one (3 g) og n-butyl-bromid (5,7 g) i aceton (75 ml) oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i nærvær av pulverisert kaliumkarbonat (5 g). Blandingen filtreres, acetonet inndampes og resten fordeles mellom vann og etylacetat. Den vanlige oppbygning avgir en grov forbindelse (3,9 g) som krystalliseres fra metanol for å oppnå dl-l-n-butyl-8-amino-4,4a,5,6-tetrahydro-2H-benzo(h)-cinnolin-3-one, smp. 141-142°C.

På lignende måte, utgående fra 7-amino-indenopyridazin-3-ones og 9-amino-benzocykloheptenpyridazin-3-ones oppnås de følgende forbindelser: dl-l-n-butyl-7-acetylamino-4,4a-dihydro-5H-indeno-(1,2.c)-pyridazin-3-one; dl-l-n-butyl-9-amino-2,4,4a,5,6,7-heksahydro-3H-benzo(6,7)-cyklohepten(1,2-c)-pyridazin-3-one, smp. 97-98^C; dl-l-n-butyl-9-acetylamino-2,4,4a,5,6,7-heksahydro-3H-benzo (6,7)-cyklohepten(l,2-c)-pyridazin-3-one.

Eksempel 4

En oppløsning av hydrazinacetat i etanol (20 ml) fremstilles ved å blande hydrazin hydroklorid (1,05 g) og kaliumacetat (2 g) og tilsettes til en oppløsning av 5-acetylamino-l-okso-indan-2-yl eddiksyre (2 g) i etanol. Blandingen tilbakeløpes i 1,5 timer og blir så avkjølt ved 0-5^C i 2 timer. Det krystalline presipitat utfiltreres og ga 1,85 g av dl-7-acetyl-amino-4,4a-dihydro-5H-indeno-(1,2-c)-pyridazin-3-one, smp. 315^0. I.R. 3200, 1700, 1650 cm<_1>;

H-NMR (DMSO/TMS) = 10,8 (s, lH); 10,1 (s, 1H); 7,4-7,8 (m,

3H, Ar); 2,4-3,3 (m, 5H); 2 (s, 3H, CH3CO).

Eksempel 5

En oppløsning av dl-6-acetylamino-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro

-naft-2-yl-eddiksyre (3,27 g) i etanol (60 ml) ble behandlet med 90% hydrazinhydrat (1 ml) og oppvarmet ved tilbake-løpstemperatur i 3 timer. Etter avkjøling ved 0-5^, separeres presipitatet ved filtrering og rekrystalliseres fra acetonetanol for å oppnå 8-acetylamino-4,4a,5,6-tetrahydro-2H-benzo(h)-cinnolin-3-one, smp. 284^C. I.R. 3100, 1700, 1650 cm<-1>;

H-NMR (DMSO/TMS) = 11,4 (s, 1H); 10,4 (s, lH); 7,8-8,5

(m, 3H, Ar).

En oppløsning av denne forbindelse (2,55 g) i 4N HC1 (38 ml) oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur inntil en fullstendig oppløsning oppnås. Etter 2,5 timer avkjøles blandingen ved romtemperatur, ekstraheres med etylacetat for å fjerne ureagert materiale. Den vandige fase gjøres basisk til pH 8,5, ekstraheres med etylacetat for å avgi, etter den vanlige oppbygning, 8-amino-4,4a,5,6-tetrahydro-2H-benzo(h)-cinnolin-3-one, smp. 277^C I.R. 3180, 3130, 1670 cm<-1>.

H-NMR (DMSO/TSM): 10,8 (s, H); 7,8-6,3 (m, 3H, Ar); 5,5 (br.s , NH2 ) .

Eksempel 6

Ved å bruke i prosedyren i eksempel 5 dl-7-acetylamino-l-okso-benzocykloheptan-2-yl-eddiksyre oppnås de følgende dihydropyridazinoner: dl-9-acetylamino-2,4,4a,(6,7-heksa-hydro-3H-benzo-(6,7)-cyklohepten(l,2-c)-pyridazin-3-one, smp. 253-256°C (fra EtOH);

IR = 3200, 1700, 1650 cm<-1>.

DMSO-dg/TMS: 10,6 (s, lH); 9,9 (s, 1H); 7,2 (m, 3H, Ar);

1,8 (s, 3H, CH3CO). dl-9-amino-2,4,4a,5,6,7-heksahdyro-3H-benzo(6,7)-cyklo-hepten(1,2-c)-pyridazin-3-one, smp. 212-214^c;

I.R. = 3420, 3340, 3200, 1700 cm

DMSO-db,/TMS: 10,8 (s, 1H); 6,4-7,4 (m, 3H, Ar); 5,3

(s, 2H, NH2).

Eksempel 7

En oppløsning av dl-7-amino-4,4a-dihydro-5H-indeno-(1,2-c)-pyridazin-3-one (1,1 g) i toluen (25 ml) behandles med tri-etylamin (0,65 g) og kloroacetylklorid (0,735 g) og røres i 6 timer ved 50^C. Etter avkjøling blandes blandingen med

vann, tørkes over Na2S04og fordampes til tørrhet.

Resten krystallisere fra DMF-vann og avgir 1,05 g av dl-7-Oc kloroacetylamino-4,4a-dihydro-5H-indeno(1,2-c)-pyridazin-3-one, smp. 200^C. I.R. = 3200, 1725, 1640, 1550 cm<-1>.

H-NMR (DMSO/TSM): 10,8 (s, lH); 7,5-8 (m, 3H, Ar); 4,4

(s, 2H, CH2C1).

Kaliumtioacetat (0,4 g) tilsettes til en oppløsning av denne forbindelse (0,5 g) i DMF (8 ml) og blandingen røres i 4 timer ved romtemperatur og fortynnes så med vann (25 ml). Presipitatet samles ved filtrering og krystalliseres fra aceton og avgir 0,42 g av dl-7-acetyl-tioacetylamino-4, 4a-dihydro-5H-indeno(1,2-c)-pyridazin-3-one.

1.1. = 3200, 1720, 1641, 1550, 1230 cm"<1>.

H-NMR: 10,8 (s, 1H); 10,1 (s, 2H); 7,4-7,8 (m, 3H, Ar); 4,2

(s, 2H); 2 (s, 3H, CH3~CO).

Ekse_mpel_ _8

Ved å bruke i prosedyren i eksempel 7 0<-kloro-propionyl-klorid og benzensulfonylklorid, fremstilles følgende forbindelser : 7-0'-kloropropionylamino-4 , 4a-dihydro-5H-indeno- (1 , 2-c) - pyridazin-3-one, smp. 250^C; 7-benzensulfonylamino-4,4a-dihydro-5H-indeno(1,2-c)-pyri-dazin-3-one.

Eksempel 9

Vannfritt aluminiumtriklorid (25 g) tilsettes dråpevis til en rørt blanding av acetylklorid (11,8 g), indan (24 g) og tørr benzen (100 ml) røres ved 5-8^C. Røringen opprett-holdes i 6 timer ved denne temperatur inntil utviklingen av hydrogenklorid er over; så blir blandingen blandet med is (200 g) og 6N saltsyre (100 ml), den organiske fase separeres, den vandige fase ekstraheres med benzen. De organiske benzenlagene samles, vaskes til nøytralitet, tørkes over MgSO^og overskuddsmengden fordampes under våkum. Resten (28,5 g) destilleres i høyt våkum (1 mmHg) og frak-sjonene med kokepunkt 80-85^C samles for å avgi 16 g av 5-acetylindan. I.R. = 1680 cm<-1>. H-NMR (CDC13/TMS: 7,1-7,8 (m, 3H, Ar); 2,9 (t, 4H); 2,55 (s, 3H, CH3); 1,9-2,4 (m, 2H). En oppløsning av 5-acetylindan (15 g) i etanol (50 ml) behandles med en oppløsning av hydroksylamin hydroklorid (15 g) og kaliumacetat (21,5 g) i etanol (50 ml) i 20 minutter ved tilbakeløpstemperatur. Overskuddet av oppløsningen fordampes i våkum og blandingen fortynnes med vann. Presipitatet samles ved filtrering for å avgi 15,01 g av 5-acetylindan oksim smp. 104^C. I.R. = 3200 cm<-1>.

H-NMR (CDC13/TMS): 8,15 (s, lH, N-OH); 2,3 (s, 3H, CH3)

En oppløsning av 13,8 g av det ovenfor nevnte oksim i pyridin (140 ml) avkjølt ved 0-2^C behandles under røring med benzensulfonylklorid (18 ml). Røringen fortsettes i 3 timer, så blir blandingen helt på is (0,7 kg) og 6N HC1 (450 ml).

Presipitatet samles, tørkes under våkum og krystalliseres fra vannfri etanol for å oppnå 5-acetylaminoindan (11,2 g), smp. 61 C. I.R. 3250, 1660 cm-<1>.

H-NMR (CDC13/TMS); 7,6-7,9 (m, 1H, NH) ; 7,1-7,5 (m, 3H,

Ar ) .

Acetylaminoindan (11 g) oppløses i iskald eddiksyre (30 ml) tilsatt med eddik anhydrid (8,4 ml), og så en oppløsning av kromsyreanhydrid (8,4 g) i eddiksyre (14,7 ml) og vann (3,7 ml) tilsettes dråpevis under røring og avkjøling til

5-10 C. Blandingen røres ytterligere i 12 timer ved romtemperatur, og blir så behandlet med en vandig oppløsning av natriumbisulfit for å ødelegge overskuddet av oksider-ende reagens og helt på isvann (1:1; 250 g). Det krystalline presipitat samles ved filtrering for å gi, etter kryst-allering fra metanol, 7,8 g av 5-acetylaminoindan-l-one, smp. 168^C. I.R. 3250, 1690 cm<-1>.

H-NMR (CDC13/TMS): 8,05 (s, lH, NH); 7,2-7,8 (m, 3H, Ar);

2,5-3,3 (m, 4H, CH2-£H2); 2,2

(s, 3H, CH2-CO).

Glyoksylsyre fremstilles "in situ" ved tilsetning av en avkjølt oppløsning av tartarsyre (8 g) i vann (20 ml) til en rørt oppløsning av periodsyre i vann (75 ml) fra NalO^

(11,3 g) og H_SO. (1,3 ml), avkjølt til 0-2°C.

5-acetylamino-indan-l-one (5 g) i etanol (75 ml) og 2,75 N vandig NaOH (86,5 ml) tilsettes så til denne blanding som opprettholder temperaturen av denne reaksjonsblanding ved ca. 20-24^C. Røringen fortsetter i 15 timer og presipitatet fjernes ved filtrering. Eluatet blir omdannet til syre med 2N H-.SO for å krystallisere 5-acetylamino-l-okso-indan-2-yliden-eddiksyre (2,5 g), smp. 255-258 0C. H-NMR (DMSO-dg/TMS): 10,7 (s, 1H,NH); 6,4-6,8 (m, 1H =

c/) ; 2 ( s , 3H CH,CO- ) .

n6

Sinkstøv (1,65 g) tilsettes i porsjoner til en oppløsning av inden-2-yleddiksyre (2,25 g) i 80% vandig eddiksyre (25 ml), oppvarmet til 100^C; røringen fortsetter i 45 min. Det urorganiske material fjernes ved filtrering og vaskes med varm 80% vandig eddiksyre (25 ml). Eluatene samles og overskuddet av eddiksyre fjernes i våkum. Den resterende vandige fase ekstraheres med etyleter, for å oppnå, etter den vanlige oppbygning, 5-acetylamino-l-okso-indan-2-yl-eddiksyre (1,65 g) smp. 178-180°C. I.R. = 3330, 1690, 1550 cm<-1>;

H-NMR (DMSO/TSM); 6,3.8,3 (m, 4H, Ar og NH); 3,15 (t, 2H,

CH2); 2,75 (t, 2H, CH2); 2,2 (s, 3H, CH2); 2,2 (s, 3H, CH3CO-).

En oppløsning av denne forbindelse (0,5 g) i konsentrert saltsyre (2,5 ml) oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 20 minutter; blandingen avkjøles til 10^C og behandles med 2N NaOH inntil pH 4.

Presipitatet filtreres for å oppnå 0,39 g av 5-amino-l-okso

-indan-2-yl-eddiksyre smp. 192-194^C

I.R. 3300-3400, 1690 cm<-1>.

Ek sem pel 10

Ved å bruke 1,2,3,4-tetrahydronaftalen i prosedyren i eksempel 9, oppnås de følgende forbindelser: 6-acetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, k.p. 88-90°C 0,2 mmHg; 6-acetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenoksim, smp. 104-105^C (EtOH); 6-acetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, smp. 105-106^C (vandig EtOH); 6-acetylamino-l-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, smp. 123-124°C; 6-acetylamino-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yliden-eddik -syre, smp. 223-225^0;

6-acetylamino-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-naft-l-yl-eddiksyre smp. 195-197°C;

6-amino-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-naft-l-yl-eddiksyre.

Eksempel 11

En IM HN^oppløsning i kloroform (70 ml) tilsettes til en oppløsning av 6-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen (5 g) i kloroform (20 ml) og blandingen behandles med F^SO^(d. 1,84, 2,5 ml), tilsatt dråpevis under røring i 30 minutter ved romtemperatur, reaksjonsblandingen vaskes med vann, 10% vandig I^HPO^og vann, til det vaskede er nøytralt.

Den organiske fase tørkes over CaC^, oppløsningsmiddelet fordampes i våkum for å gi 4,65 g av 6-acetylamino-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen smp. 106-106^C. I.R. = 3150, 1670 cm<-1>.

H-NMR 10,1 (s, 1H, NH); 7,1-8,0 (m, 3H, Ar), 1,7-3,1 (m + s, 11H).

På lignende måte, oppnås, utgående fra 5-acetyl-indan-5-acetylamino-indan, smp. 62^C,

E ksempel 12

4-benzoylbutansyre (smp. 124~126^C) fremstilles ved tilsetning av en oppløsning av glutaranhydrid (60 g) i benzen (140 ml) til en rørt suspensjon av aluminium triklorid (152

g) i benzen (200 ml), avkjølt ved 5-10^C. 4-benzoylbutansyre (30 g) tilsettes til en rørt blanding av HNO^

(60 ml) og H2SC>4(6 ml) avkjølt ved -15°C.

Reaksjonsblåndingen, oppvarmet ved romtemperatur, helles på is (450 g) og det krystalline presipitat separeres ved filtrering for å avgi fra etyleter 21,7 g av 4-)m-nitrobenzoyl)-butansyre smp. 135-137^C. En oppløsning av denne forbindelse i eddiksyre (500 ml) og eddikanhydrid (30 ml) hydrogeneres ved 65^C i nærvær av 10% palladium på kull (3 g). Katalysatoren utfiltreres; eluatet konsentreres ved 50 ml i våkum og blir så fortynnet med vann (150 ml). Presipitatet separeres ved filtrering og krystalliseres fra vandig etanol for å oppnå 5-(m-acetylamino-fenyl)pentasyre (16,8 g) smp. 137-138°c.

Denne forbindelse tilsettes til en polifosforsyre (85% P2°5'110 ml)0PplØsning varmet ved lOO^C. Blanding-

en blir holdt ved denne temperatur i 3 timer, og så helt på is og vann (500 g). Den vandige fase ekstraheres med mety-lendiklorid; de organiske ekstrakter samles, vasket til nøytralitet med en 5% vandig NaHCO^oppløsning, tørket på Na2SO^og inndampet til tørrhet. Resten krystalliseres fra etanol for å oppnå 7-acetylamino-benzocykloheptan-l-one (8,23 g) smp. 115-116°C. I.R. = 3300, 1650, 1600 cm<-1>.

H-NMR (CDC13/TMS): 7,2 (m, 3H,Ar), 2,2-3,0 (m, 8H); 1,8

(s, 3H CH^CO-).

Glyoksylsyre fremstilles "in situ" ved tilsetning av en av-kjølt oppløsning av tartarsyre (9,4 g) i vann (27 ml) til en rørt suspensjon av periodsyre i vann (72 ml) fra NalO^

(9,8 g) og H2SC>4 (1,25 ml), avkjølt ved 0-2°C. 7-acetylamino-benzocykloheptan-l-one (6,5 g), 2,75N vandig NaOH (170 ml) og etanol (160 ml) blir så tilsatt til denne blanding opprettholdende reaksjonstemperaturen ved 20-24°C i 16 timer.

Etter ytterligere fortynning med vann (250 ml), vaskes blandingen med etyleter for fjerning av nøytralt ureagert materiale. Den vandige fase blir omdannet til syre med 4N H^ SO^ til fullstendig presipiasjon av et gult materiale som separeres ved filtrering. Dette material krystalliseres fra etanol for å gi 7-acetylamino-l-okso-benzocykloheptan-2-yliden-eddiksyre (6,15 g) smp. 240-243^C. I.R. 3300, 1720, 1650 og 1600 cm<-1>.

H-NMR (DMSO-d6/TMS): 10,2 (s, 1H, NH): 7,4-7,6 (m, 3H,

Ar) : 6,6 (s, 1H = Cu ):

2,4-3,6 (m, 6H); 2, 0 (s, 3H, CH^CO

Sinkstøv (5,3 g) tilsettes porsjonsvis til en rørt suspensjon av 7-acetylamino-l-okso-benzocyklohepten-2-yl-eddiksyre (6 g) i 80% vandig eddiksyre (70 ml), varmet ved 100^C; røringen fortsettes i 1 time. De uorganiske mate- rialer fjernes ved filtrering og vaskes med varm 80% vandig eddiksyre (70 ml). Eluatene samles og eddiksyre destilleres av under våkum. Den resterende vandige fase ekstraheres med etyleter, de kombinerte ekstrakter tørkes over Na2SO^ og oppløsningsmidlene fordamper. Det grove materiale findeles med heksanetyleter for å gi 7-acetylamino-l-okso-benzocykloheptan-2-yl-eddiksyre (5,1 g) smp. 198°C.

Ytterligere, hydrolyse med 6N vandig HC1 ved tilbakeløps-temperatur, gir 7-amino-l-okso-benzocykloheptan-2-yl-eddiksyre (4,2 g).

Eksempel 13

Ved å bruke 3-benzoylpropionsyre istedet for 4-benzoylbutansyre i prosedyren i eksempel 12, oppnås de følgende intermediater: 3-(m-nitrobenzoyl)propionsyre;

3-(m-acetylaminofenylIbutansyre;

6-acetylamino-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen.

Eksempel 14

En oppløsning av malonsyre monoetylester (19,8 g) under

N_ atmosfære i tørr tetrahydrofuran (50 ml) tilsettes dråpevis til en rørt oppløsning av magnesiumetoksid (8,58 g) i tørr tetrahydrofuran (40 ml) og røringen fortsetter inntil fullstendig oppløsning av reagenset.

Separat tilsettes en oppløsning av m-bitrobenzosyre (16,7

g) i tørr THF (40 ml) dråpevis til en rørt oppløsning av karbonyldiimidazol (16,8 g) i tørr THF (40 ml), avkjølt ved

0-5 C i en periode på 20 minutter. Den oppnådde m-nitro-benzoylimidazoloppløsning tilsettes så til den rørte opp-løsning av magnesium-monomalonsyre etylesterkomplekset i ti minutter og røringen fortsettes i 1 time.

Reaksjonsblandingen blir så helt på 10% vandig Nat^PO^

(400 ml) og presipitatet separeres ved filtrering for å gi m-nitrobenzoyl-eddiksyre etylester (12,2 g).

En oppløsning av denne forbindelse i eddiksyre (250 ml) og trifluoro-eddikanhydrid (12 ml), i henhold til prosedyren i eksempel 12, hydrogeneres for å gi 3-(m-trifluoroacetylamino-fenyl)-propionsyre og så cyklisert med polifosforsyre for å gi 5-trifluoroacetylaminoindan-l-one.

Eksempel 15

Ved å bruke 5-trifluoroacetylamino-indan-l-one i prosedyren i eksempel 12 og 1, oppnås følgende forbindelser: 5-trifluoroacetylamino-l-okso-indan-2-yliden-eddiksyre; 5-trifluoroacetylamino-1-okso-indan-2-yl-eddiksyre; dl-7-trifluoroacetylamino-4,4a-dihydro-5H-indeno-(1,2-c)-pyridazin-3-one, smp. 234^C, som hydrolyseres med IN t^SO^for å gi dl-7-amino-4,4a-dihydro-5H-indeno(1,2-c) pyridazin-3-one.

Eksempel 16

En oppløsning av (R)-(+)-1-fenyletylamin (2,69 g) i etanol (30 ml) tilsettes til en rørt suspensjon av dl-6-acetylamino-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yl-eddiksyre (5,8 g) i etanol (90 ml). Blandingen varmes ved 60^C for å oppnå fullstendig oppløsning av reagensene, så blir den spontant avkjølt til romtemperatur.

Det svakt rosa krystalline materiale (4,6 g) som separeres fra oppløsningen filtreres og krystalliseres to ganger fra etanol for å gi (+)-6-acetylamino-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro naf t-2-yl-eddiksyre-(R)-(+ )-1-fenyletyl-ammoniumsalt,

smp. 195°C (2,8 g).

Saltet oppløses i vann etter behandling med 2N saltsyre, (+)-6-acetylamino-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yl-eddik

2000

syre (O. )D = +23,2 (DMSO) smp. 195 samles ved filtrering.

Ved å bruke i denne prosedyre (S)-(-)-1-fenyl-etylamin , oppnås (-)-acetylamino-l-okso-1,2,3,4,-tetrahydro-naft-2-20 f)0yl-eddiksyre ( CX. ) = -22,75 (DMSO), smp. 193 .

Eksempel 17

En suspensjon av (IR,2S)-(-)-efedrin (5,36 g) og av dl-(5-acetylamino-l-okso-indan-2-yl)-eddiksyre (8 g) i etanol (24 ml) varmes ved tilbakeløpstemperatur, det krystalline materiale som separeres fra oppløsningen, filtreres (6,09 g) og krystalliserer tre ganger fra etanol for p gi den rene (-)-5-acetylamino-l-okso-indan-2-yl)-eddiksyre (lR,2S)-(-)-efedriniumsalt, smp. 160-162<<>"<>>C.

Saltet oppløses i vann og etter behandling med 2N H^SO^oppnås (-)-(l-okso-5-acetylamino-indan-2-yl)-eddiksyre (CX ) D = -31,1 (DMSO), smp. 190-192°C. Ved å bruke (lS,2R)-(+)-efedrin i denne prosedyre, fremstilles også (+ )-(1-okso-5-acetylamino-indan-2-yl)-eddiksyre (cx)D= +32 (DMSO),

smp. 191-192°C.

Eksempel 18

90% hydrazinhydrat (0,32 ml) tilsettes til en oppløsning av (+)-6-acetylamino-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yl-eddiksyre- ( R )-(+) -1-f enyletyl ammoniumsalt (1,1 g) i 50:50-etanol-vann og blandingen varmes ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer.

Etter avkjøling ved romtemperatur, filtreres det krystalline presipitat for å oppnå 0,72 g av (-)-8-acetylamino-4, 4a,5,6-tetrahdydro-benzo(h)-cinnolin-3-one, smp. 283-288°C; ( C< ) 2° = -153° (DMSO); DMSO.dg-TMS 11,4 (S,

1H, =N-NN).

På lignende måte, utgående fra (Z)-(l-okso-5-acetylamino-indan-2-yl)-eddiksyre-(-)-efedriniumsalt, oppnås (-)-7-acetylamino-4,4a-dihydro-5H-indeno-(1,2-c)-pyridazin-3-one, smp. 307°, ( 0() = 93°C (DMSO).

Eksempel 19

Ved å bruke i prosedyren av eksempel 3 og 5 de optiske aktive syrer: -6-acetylamino-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yl-eddik syre -(5-acetylamino-l-okso-indan-2-yl)-eddiksyre -(7-acetylamino-l-okso-benzocykloheptan-2-yl)-eddiksyre som er fremstilt i henhold til prosedyren i eksemplene 16 og 17, oppnås de følgende forbindelser: -(-)-8-acetylamino-4,4a-5,6-tetrahydro-benzo(h)-cinnolin-3-one -(+)-(8-acetylamino-4,4a,5,6-tetrahydro)-benzo-(h)-cinnolin -3-one-, smp. 284-285°C, ( 0( )D = + 158° (DMSO); -(-)-7-acetylamino-4,4a-dihydro-5H-indeno-(1,2-c)-pyridazin -3-one -( + )- 7-acetylamino-4,4a-dihydro-5H-indeno-(1,2-c)-pyridazin -3-one, smp. 308-309°C; ( CX ) = +92° (DMSO); -(-)-9-acetylamino-2,4,4a,5,6,7-heksahydro-3H-benzo-(6,7)-cyklohepten-(1,2-c)-pyridazin-3-one, smp. 255-256^0. -(+ )-9-acetyl amino-2,4,4a,5,6,7-heksahydro-3H-benzo-(6,7)-cyklohepten-(1,2-c)-pyridazin-3-one, smp. 252-253^0.

De dekstroroterende antipoder er mer aktiv enn de levorot-erende i alle farmakologiske forsøksprosedyrer.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel I

hvori: n er null eller et helt tall på 1 eller 2, R er hydrogen, C^ -Cg lavere alkyl, -CH2~ CH=CH2 ,-CH - C=CH og (CH„) - C, HC hvor m er null eller et helt — - 2 m 6 5 tall fra 1 til 3 R^ og R,, er uavhengig utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, C^-Cg lavere alkyl, (CH2 )m -CgH5 , (CH_) -Cc Hin/ (CH_) -Cr Hn hvor m er null z m 611 2m 59 eller et helt tall fra 1 til 3, -CH2 -CH=CH2 , -CH2 -C= CH, R3 -CO-, hvori R3 er utvalgt fra gruppen bestående av forgrenede eller uforgrenede c-j_-Cl6 alkylkjeder som inneholder hydroksy, amino, halogen, tiolgrupper eller en fri eller forestret karboksygruppe, en heterocyklisk ring, en substituert eller usubstituert aromatisk ring, en cykloalifatisk ring, en cykloalifatisk alkylgruppe, en aralkylgruppe og heteroalkylgruppe, en lavere C^ -Cg alkoksy, benzyloksy eller NHRg hvor Rg er hydrogen, C^-Cg lavere alkyl eller CH2 -CgH5 ; R^ SO^ hvori R^ er utvalgt fra gruppen av CH3C2H,_, f enyl, p-metylf enyl som racemisk blanding eller optisk aktive enantiomere og salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel II

hvori n, R^ og R2 har de ovenfor definerte betydninger og R^ er hydrogen eller en lavere C-^ -^ a^ yl om~ settes med en hydrazinforbindelse med formel III

hvori R' har den ovenfor definerte betydning.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at omsetningen av forbindelsen med formel II med en hydrazinforbindelse med formel III utføres i et løsningsmiddel utvalgt fra gruppen bestående av C-^- C^ alkoholer, etere, vann, maursyre og eddiksyre.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1-2 hvori i utgangs-materialet med formel II enten R^ eller R_ er hydrogen, karakterisert ved at de erholdte forbindelser med formel I eventuelt omsettes med passende aktivert form av en karboksylsyre med formel R^ COOH eller en sulfonsyre med formel R^ SO^ H, hvori R^ og R^ har de ovenfor definerte betydninger.

4. Fremgangsmåte i henhold til kravene 1-2, hvori i utgangsforbindelsen med formel II både R^ og R,, er hydrogen, karakterisert ved at den erholdte forbindelse med formel I eventuelt alkyleres for å danne en forbindelse med formel I hvori R, og R^ nar ^e ovenfor definerte betydninger som ikke er hydrogen, og deretter eventuelt å omsette med en passende aktivert form av en karboksylsyre med formel R^ COOH eller en sulfonsyre med formel R.SO-.H hvori R-, og R. har de ovenfor defi-4 3 3 ^4 nerte betydninger.

5. Fremgangsmåte i henhold til kravene 1-4, hvori i ut-gangsmateriale med formel II R <1> er hydrogen, karakterisert ved at den erholdte forbindelse med formel I eventuelt omsettes med en halogenfor-bindelse med formel R'X hvori R <1> har de ovenfor definerte betydninger bortsett fra hydrogen og X er Cl, Br eller I.

6. Fremgangsmåte i henhold til kravene 1-4, hvori utgangs-materiale med formel II er en racemisk forbindelse, karakterisert ved at den erholdte forbindelse med formel I eventuelt underkastes optisk opp-løsning .