DD238972A5

DD238972A5 - Verfahren zur herstellung tricyclischer dihydropyridazinon-derivate

Info

Publication number: DD238972A5
Application number: DD85279023A
Authority: DD
Inventors: Giorgio Cignarella; Carmelo A Gandolfi; Odoardo Tofanetti; Piervitto Cipolla; Sergio Tognella
Original assignee: ��@��@��@�K@�K@�Kk��
Priority date: 1984-07-27
Filing date: 1985-07-26
Publication date: 1986-09-10
Also published as: KR860001076A; IL75864A; EP0169443A2; FI852699L; PT80854A; IL75864A0; KR880000728B1; ZA855430B; CN85107017A; ES8609274A1; FI852699A0; EP0169443A3; NZ212721A; ES545574A0; GB8419253D0; JPS6147468A; GB2164643A; HUT38915A; GR851722B; HU195193B

Abstract

Die Erfindung betrifft tricyclische Dihydropyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel I. Diese Verbindungen zeigen wertvolle blutdrucksenkende, gefaesserweiternde, aggregationshemmende, antithrombotische und zellschuetzende Eigenschaften und sind daher in der Human- oder Veterinaermedizin verwendbar.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgtauf dem Gebiet der Arzneimittel zur Behandlung und Vorbeugung von Thrombosen, Herzinfarkten, Arteriosklerose, Durchblutungsstörungen und Bluthochdruck-Krankheiten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Behandlung und Vorbeugung von Thrombosen, Herzinfarkten, Arteriosklerose, Durchblutungsstörungen und Bluthochdruck-Krankheiten bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel zur Behandlung und Vorbeugung von Thrombosen, Herzinfarkten, Arteriosklerose, Durchblutungsstörungen und Bluthochdruck-Krankheiten bereitzustellen, die durch eine niedrige akute Toxizität und einen günstigen therapeutischen Index gekennzeichnet sind.

Die Erfindung betrifft tricyclische Dihydropyridazinone, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und tierarzneiliche Zusammensetzungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel I

(I)

in der

η den Wert 0,1 oder 2 hat;

R gewählt ist aus der Gruppe Wasserstoffatom, Ci-C₆-Niederalkylrest oder einen Rest der nachstehenden Formel bedeutet:

-CH₂-CH=CH₂,-CH₂-C=CH oder-(CH₂Im ~\O/ . worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;

und R-I und R₂ unabhängig voneinander einen Rest aus der nachstehenden Gruppe bedeuten: Wasserstoffatom, C1-C6-

Niederalkylrest,-(CH₂J_n, ~(O/ /~(CH₂)_m -/ \ ,-(CH₂)_m ~i ,worin m die vorstehend angegebene

Bedeutung hat, -CH₂-CH=CH₂, -CH₂-C=CH, R₃CO-OdCrR₄SO₂-, wobei R₃CO-der Acyl rest einer Carbonsäure R₃CO₂H ist und die Carbonsäure dabei aus der nachstehenden Gruppe gewählt ist:

Eine C-I-C6 unverzweigte aliphatische Fettsäure und ihre Derivate, die Hydroxyl-, Amino-Halogen-oder Thiolgruppen enthalten,

z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Stearinsäure, Milchsäure, Cystein, Alanin, Leucin, Valin, Thioglukolsäure, Glykolsäure, ε-Aminocapronsäure, Chloressigsäure oder 2-Chlorpropionsäure; eine aromatische Säure, z. B. Benzoesäure, o,m,p,-Toluylsäure, 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure, p-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzoesäure, p-Fluorbenzoesäure, p-Chlorbenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Salicylsäure oder p-Hyd roxy benzoesäu re;

eine heterocyclische Säure, z. B. Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Pyrazol-3-carbonsäure, lsoxazol-3-carbonsäure und -5-carbonsäure, 2-Thiophencarbonsäure oder 2-Furylcarbonsäure;

eine C₄-C₈-cycloaliphatische Säure, z. B. Cyclopropylcarbonsäure, Cyclopentancarbonsäure oder Cyclohexancarbonsäure; eine C₅-Cie'cycloaliphatische Alkyl-, Aralkyl- oder Heteroalkylsäure,z.B. Cyclopentylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclopentoxyessigsäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenoxyessigsäure, Phenylpropionsäure, 1-lmidazolylessigsäure, 2-Furylpropionsäure, 2-Tetrahydrofurylpropionsäure, Zimtsäure, 2-Fluorzimtsäure oder Coffeinsäure; eine Dicarbonsäure, z. B. Oxalsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure oder Fumarsäure, bei der die andere Carboxylgruppe frei ist, als Salz vorliegt oder mit einem Nieder-Ci-C₆alkylrest verestert ist;

eine Carbonsäure, in der R₃ ein Nieder-Ci—Ce-alkoxy-, Benzyloxy- oder NHR_C-Rest ist, worin R_cein Wasserstoff atom, ein Ci-Cö Niederalkylrest oder eine Benzylgruppe ist; und wobei R₄SO₂- die Sulfonylgruppe einer Sulfonsäure ist, vorzugsweise gewählt aus der Gruppe Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Camphersulfonsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen η den Wert O hat, werden als 4,4a-Dihydro-5H-indeno[1,2-c]-pyridazin-3-on bezeichnet; der Aminosubstituent im Ring A ist ein 7-Aminosubstituent.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen η den Wert 1 hat, werden als 4,4a,5,6-Tetrahydro-2H-benzo-(h)-cinnolin-3-on bezeichnet; der Aminosubstituent im Ring A ist ein 8-Aminosubstituent.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen η den Wert 2 hat, sind als 2,4,4a,5,6,7-Hexahydro-3H-benzo-[6,7]-cyclohepten-[1,2-c]-pyridazin-3-on bezeichnet; der Aminosubstituent im Ring A ist ein 9-Aminosubstituent.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch nichttoxische Salze zur pharmazeutisch verträglichen odertierarzneilichen Verwendung, ebenso betrifft sie die optischen Antipoden, d. h. die Enantiomeren, die racemischen Gemische der optischen Antipoden und die Gemische der Diastereoisomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Wenn in den Formeln der Beschreibung die absolute Konfiguration der CH-Bindung an der Kontaktstelle der Ringe B/C definiert ist, bedeutet die stark ausgezogene Linie ·», daß ein Substituent an der Kontaktstelle der Ringe B und C in der ß-Konfiguration vorliegt, d. h. oberhalb der durch den Ring A/B gebildeten Ebene (Exokonfiguration); die gepunkteten Linien (....) bedeuten, daß ein Substituent an der Kontaktstelle der Ringe B/C in der α Konfiguration vorliegt, d. h. unterhalb'der durch die Ringe (A/B) gebildeten Ebene (Endokonfiguration). Die Wellenlänge (ξ) zeigt an, daß die Stereochemie des Substituenten an der Kontaktstelle der Ringe B/C nicht definiert ist, wie es im racemischen Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel I der Fall ist.

Wenn R, R₁ und R₂achirale Substituenten sind, bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel 11:1-Gemische von Verbindungen der allgemeinen Formeln la und Ib:

(Ia) (Ib)

Daraus folgt, daß, wenn R, Ri und R₂ chirale Substituenten sind, die erfindungsgemäßen Verbindungen Gemische von racemischen Diastereoisomeren sind, die auch in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung gehören.

Spezifische Beispiele der bevorzugten erfindungsgemäßen Erfindungen sind:

4,4a-Dihydro-5H-indeno[1,2-c]pyridazin-3-on-7-amino;

4,4a-Dihydro-5H-indeno[1,2-c]pyridazin-3-on-7 -formamid;

4,4a-Dihydro-5H-indeno[1,2-c]pyridazin-3-on-7-acetamid;

4,4a-Dihydro-5H-indeno[1,2-c]pyridazin-3-on-7-benzamid;

4,4a-Dihydro-5H-indeno[1,2-c]pyridazin-3-on-7-(3',4',5'-trimethoxy)-benzamid; 4,4a-Dihydro-5H-indeno[1,2-c]pyridazin-3-on-7-nicotinylamid;

4,4a,5,6-Tetrahydro-2H-benzo(h)cinnolin-3-on-8-amino;

4,4a,5,6-Tetrahydro-2H-benzo(h)cinnolin-3-on-8-acetamid;

4,4a,5,6-Tetrahydro-2H-benzo(h)cinnolin-3-on-8-2'-chloracetamid;

2-n-Butyl-4,4a,5,6-tetrahydro-2H-benzo(h)cinnolin-3-on-8-amino;

2-n-Butyl-2,4,4a,5,6,7,hexahydro-3H-[6,7]-cyclohepten-[1,2-c]-pyridazin-3-on-8-amino; 2-n-Butyl-2,4,4a,5,6,7-hexahydro-3H-[6,7]-cyclohepten-[1,2-c]-pyridazin-3-on-8-benzamid; 2,4,4a,5,6,7-Hexahydro-3H-benzo-[6,7]-cyclohepten-[1,2-c]-pyridazin-3-on-8-amino; 2,4,4a,5,6,7-Hexahydro-3H-benzo-[6,7]-cyclohepten-[1,2-c]-pyridazin-3-on-8-acetamid; 2,4,4a,5,6,7-Hexahydro-3H-benzo-[6,7]-cyclohepten-[1,2-c]-pyridazin-3-on-8-benzamid; und die einzelnen optischen Antipoden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Umsetzung einer racemischen und/oder optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel Il

Γ 2 η

(II

in der η, R₁ und R2 die vorstehend beschriebene Bedeutung haben und Rd ein Wasserstoffatom oder ein Ci-C6-Niederalkylrest ist, mit einer Hydrazinverbindung der allgemeinen Formel III

H₂N-NH-R' (III)

in der R' einen Rest aus der Gruppe Wasserstoffatom, Nieder-C-i-Ce-alkylrest und Phenylrest bedeutet, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel la erhält

Ia)

in der n, R₁, R₂ und R' die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel la, in der entweder R₁ oder R₂ ein Wasserstoffatom ist und der andere Rest einen

C₁-C₆-Niederalkylrest bedeutet, oder-(CH₂)_n

,-(CH₂I_n

,-(CH₂L

,-CH₂-CH=CH₂ oder

-CH₂-C=CH ist, kann gegebenenfalls mit einer geeignet aktivierten Carbonsäure der allgemeinen Formel R₃CO₂H und/oder mit einer geeignet aktivierten Sulfonsäure der allgemeinen Formel R₄SO₃H, in der R₃ und R₄ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel la, in der sowohl R₁ als auch R₂ Wasserstoffatome sind, werden gegebenenfalls alkyliert, wobei eine Verbindung erhalten wird, in der entweder R-i oder R₂ ein Wasserstoffatom ist und der andere Rest ein

C-i-Ce-Niederalkyl rest odereine Gruppe derallgemeinenFormel-(CH₂)rT

y~~j ,

-CH₂-CH=CH₂ oder-H₂C-C=CH ist. Die alkylierten Verbindungen können gegebenenfalls durch eine aktivierte Säure der allgemeinen Formel R₃CO₂H oder R₄SO₃H acyliert werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel la, in denen R' ein Wasserstoffatom ist, können gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durch Umsetzung mit einer Halogenverbindung, z.B. mit Nieder-CH^-alkyl-X, X-CH₂-CH=CH₂, X-CH₂-C=CH,

, X-(CH₂J₂

oder X-(CH₂J₃

, worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise

ein Jodatom, bedeutet, in Verbindungen umgewandelt werden, in denen R' die andere der vorstehend angegebenen Bedeutungen hat.

Die genannte Alkylierungsreaktion kann auch gegebenenfalls mit Verbindungen durchgeführt werden, in denen R' ein Wasserstoffatom ist und entweder R₁ oder R₂ ein Wasserstoff atom und der andere Rest eine Gruppe der allgemeinen Formel R₃-CO- oder R₄SO₂- ist. Dabei werden die zweifach alkylierten Produkte der allgemeinen Formel I erhalten, in denen R und entweder R₁ oder R₂ ein Cv-Ce-Niederalkyl-, Allyl- oder Propargylrest sind, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

-(CH₂J_n

bedeuten, in der m den Wert 1,2 oder 3 hat.

Im Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind, wenn der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel Il ein racemischer Stoff ist, auch die Endprodukte der Erfindung Racemate.

In diesem Fall können die Verbindungen der allgemeinen Formel la oder I gegebenenfalls in ihre optische Antipoden aufgetrennt werden. Zum Beispiel können die Verbindungen der allgemeinen Formel la, in der R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C-i-Ce-Niederalkylrest oder einen Rest

-CH₂-CH=CH₂,-CH₂-C=CH,-(CH₂J_n, ~\Ο) HCH₂J_n, -{ ) ,-(CH₂J_n, -\ | oder-(CH₂J_n

bedeuten, optisch aufgetrennt werden, indem ihre Salze mit optisch aktiven Säuren auskristallisiert werden, z. B. mit d-Weinsäu re

-^-Weinsäure, -£- und d-Dibenzoylweinsäure, d- und ^-Camphersulfonsäure, d- und ^-e-Exo-chlor-T-syn-carboxy-bicyclo-[2,2,1]-heptan-3-on-3,3-äthylendioxy, d- und ^-Mandelsäure oder mit d- und ^-Malonsäure. Wenn dagegen R₁ oder R₂ ein RaCO-Acylsubstituent ist, in dem R₃ eine freie ω-Carboxylgrupe ist, z. B. HO₂C-(CH₂)_q-, in der q den Wert 0 oder einer ganzen Zahl von 1 bis 6 hat, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

ist, kann die gegebenenfalls durchgeführte optische Auftrennung durch fraktionierte Kristallisation der Salze mit optisch aktiven Basen, z. B. d- und Λ -Ephedrin, d- und ./-a-Phenyläthylamin oder Dihydroabiäthylamin erfolgen. Wenn dagegen in den Verbindungen der allgemeinen Formel la oder I einer der Reste R₁ und R₂ ein R₃CO-Acylsubstituent ist, bestehend aus einerfreien

ω-ständigen basischen Gruppe, z.B. NH₂-(CH₂Iq-CO (q = 1-6) oder H N-Kl)J-CO- oder einer basischen

heterocyclischen Gruppe,

z.B. fOT' ^oder , kann die gegebenenfalls

durchgeführte optische Auftrennung durch Kristallisieren der Salze mit den vorstehend erwähnten optisch aktiven Säuren erfolgen. Zusätzlich zu diesen üblichen Methoden kann, falls erforderlich, die gegebenenfalls durchgeführte Auftrennung durch chromatographische Trennung an optisch aktiven Phasen erfolgen.

Vorzugsweise wird die gegebenenfalls durchgeführte optische Auftrennung an den racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel la ausgeführt, d. h. nach der Umsetzung einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einer Hydrazinverbindung der allgemeinen Formel III, unter Berücksichtigung der Racemisierung durch die Enolisiemng der Ketogruppe der optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einer Hydrazinverbindung der allgemeinen Formel III kann in einem Lösungsmittel aus der nachstehenden Gruppe durchgeführt werden: Ci-C₄-AIkOhOIe, Glykole, z.B. Äthylenglykol oder Propylenglykol, Äther, z. B. Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Wasser, Ameisensäure und Essigsäure, und deren Gemische. Es werden äquimolare Mengen und/oder ein Überschuß der Hydrazinverbindungen und/oder ihrer Salze, die in den Lösungsmitteln löslich sind, eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen, die im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Gemisches liegen und bei Reaktionszeiten von wenigen Minuten bis 24 Stunden.

Das bevorzugte Lösungsmittel ist Äthanol. Vorzugsweise wird 30 Minuten bei der Rückflußtemperatur umgesetzt.

Die gegebenenfalls durchgeführte Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel la, in der R₁ oder R₂ Wasserstoffatome sind, kann in Gegenwart einer anorganischen und/oder organischen Base in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin, Dimethylanilin, Ν,Ν-Diäthylacetamid, mit bekannten Aktivierungsformen der Carbonsäure R₃-CO₂H oder eine Sulfonsäure R₄SO₃H durchgeführt werden.

Die bevorzugten Aktivierungsformen sind Säurechloride, Säureanhydride und deren gemischte Anhydride.

Die anorganischen Basen sind vorzugsweise Alkali- und Erdalkali-Bicarbonate und -Carbonate.

Die organischen Basen werden aus einer Gruppe von tertiären Aminen ausgewählt, z. B. Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, Collidin, Dimethylanilin oder Diäthylanilin. Die Umsetzung kann unter Verwendung äquimolarer Mengen und/oder eines Überschusses an Acylierungsreagens bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Raumtemperatur ist bevorzugt. Die gegebenenfalls durchgeführte Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel la wird unter Verwendung üblicher Verfahren durchgeführt: ein bevorzugtes Verfahren ist z.B. die reduktive Aminierung durch Umsetzung mit einem Aldehyd und/oder einem Keton und Natriumcyanoborhydrid. Die so erhaltenen Alkylaminoderivate können, falls erforderlich, wie vorstehend beschrieben acyliert werden, 'x Die gegebenenfalls durchgeführte Alkylierung des Dihydropyridazinonrings, in dem R' ein Wasserstöffatom ist, wird durch Umsetzung der Verbindungen mit einer geeigneten Halogenverbindung in einem inerten Lösungsmittel; z. B. Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Benzol, Diäthylacetamid und deren Gemischen, in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumhydroxid, Kaliumterbutoxid, Kaliumcarbonat, CH₃SOCH₂Na, CH₂SOCH₂K, Natriumhydrid oder Diisopropyldithioamid, durchgeführt. Die Umsetzungstemperatur liegt zwischen -60⁰C und 80⁰C, die Umsetzungszeit zwischen wenigen Minuten und 24 Stunden. Es werden äquimolekulare Mengen und Reagentien und/oder ein Überschuß davon eingesetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind unbekannte Verbindungen und daher auch Gegenstand der Erfindung.

Verbindungen der allgemeinen Formel Il werden in einem mehrstufigen Verfahren erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

(iv:

in der η die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R₆ einen Nieder-Ci-Cs-alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, den Rest CF₃ oder einen Phenyl- oder Benzyloxyrest bedeutet,

mit „in situ" gebildeter Glyoxylsäure oder ihrem Ester zu einer Alkylidenverbindung der allgemeinen Formel V

(V)

in der R_e, R_d und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt

Verbindung V wird reduziert zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl

V^C02^Ed

(VI

in der R_d wie vorstehend definiert ist und R'₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niederacylrest bedeutet, vorzugsweise einen Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl- oder Benzyloxycarbonylrest. Die Verbindung wird dann gegebenenfalls nach üblichen Verfahren hydrolysiert und die erhaltene freie Aminogruppe wird gegebenenfalls in eine substituierte Aminogruppe umgewandelt, z. B. durch reduktive Alkylierung mit aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, Aralkyl- oder Heteroalkyl-Aldehyden und -Ketonen. Die erhaltenen Verbinden werden gegebenenfalls mit einer Aktivierungsform der R₃CO₂H- und R₄SO₃H-Säuren acyliert und die Verbindungen dann gegebenenfalls in ihre racemischen oder optisch aktiven Formen aufgetrennt.

Die Glyoxylsäureester sind bekannte Stoffe, die „in situ" durch Behandlung von Weinsäure und Weinsäureestern mit einem alkalischen Perjodat in saurem Medium erhalten werden können.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einem Glyoxylsäurederivat (freie Säure oder Ester) wird in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. einem Niederalkylalkohol, vorzugsweise dem gleichen Alkohol, mit dem die Glyoxylsäureverestertist,Dimethoxyäthan,Tetrahydrofuran, Dioxan und Gemischen derselben, in Gegenwart eines basischen Katalysators, z. B. Alkalihydroxide, Alkalibicarbonate und wäßrige Carbonatlösungen, und/oder in Gegenwart einer starken organischen Base, z. B. Triton ®A, Tetrabutylammoniumhydroxyd, Piperidin, Morpholin oder Pyrrolidin, durchgeführt. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von —5°C bis etwa der Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Umsetzungszeit liegt zwischen wenigen Minuten und einigen Tagen, normalerweise überschreitet sie 8 Stunden nicht. 3 Stunden reichen oft zur vollständigen Umsetzung aus.

Die Reduktion der Doppelbindung in den Verbindungen der allgemeinen Formel V wird einfach durchgeführt, indem die Verbindungen mit Zinkpulver in wäßriger Essigsäure umgesetzt werden und anschließend das Gemisch für 30 Minuten auf Temperaturen von 8O⁰C bis 100⁰C erhitzt wird.

In einer anderen Ausführungsform wird die Reduktion durch katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur und unter Druck in Gegenwart von Adam's Platin und/oder Palladium-auf-Kohlenstoff durchgeführt, vor allem wenn die Acylierungsgruppe der Aminogruppe Benzyloxycarbonyl ist. Dabei erfolgt zur gleichen Zeit die Reduktion der exocyclischen Doppelbindung und die Entfernung der Schutzgruppe von der Aminogruppe.

Die Entfernung der Acylschutzgruppe von der Aminogruppe wird durch mehrminütiges Erhitzen einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel Vl, in der R'₂ Niederacyl, Trifluoracetyl oder Benzoyl ist, mit einer konzentrierten Mineralsäurelösung,

z. B. HCI, HBr oder 6N H₂SO₄, unter Rückfluß durchgeführt. Das freie Amin wird durch eine alkalische Aufarbeitung erhalten. Die gegebenenfalls durchgeführte optische Auftrennung der Verbindungen der allgemeinen Formel Vl kann entweder ausgehend von den Aminoverbindungen der allgemeinen Formel Vl, worin R'₂ Wasserstoff oder ein Niederalkyl ist, oder ausgehend von Carbonsäuren der allgemeinen Formel Vl, worin R_d ein Wasserstoff ist, durchgeführt werden. Es werden bekannte Verfahren und bekannte optisch aktive Säuren und Amine eingesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden auch durch ein mehrstufiges Verfahren, ausgehend von bekannten Verbindungen, erhalten.

Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV η den Wert 0 hat, ist der im Verfahren eingesetzte Ausgangsstoff Indan. Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel IVn den Wert 1 hat, ist der Ausgangsstoff 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin. Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV η den Wert 2 hat, ist der Ausgangsstoff Benzo-cycloheptan. Daher sind die Ausgangsstoffe für die Verbindungen der allgemeinen Formel V bicyclische Verbindungen der allgemeinen Formel VII

(VII)

in der η die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Das Verfahren zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel IV aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VII umfaßt die folgenden Schritte:

a) Friedel-Crafts Reaktion mit einem Acylchlorid der allgemeinen Formel VIII, R¹VCOCI, in dem R"₂ ein Cz-GrNiederalkylrest oder eine Phenylgruppe ist, zu einem Keton der allgemeinen Formel IX

(ix:

in der η und R"₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben

b) Beckmann-Umlagerung der Oxime der Ketone der allgemeinen Formel IX und/oder gegebenenfalls Schmidt Reaktion durch Behandlung der gleichen Ketone mit einer Stickstoffwasserstoffsäurelösung zur Gewinnung der Amide der allgemeinen Formel X

(CH

(X)

2 η

R"

in der R"₂ und η wie vorstehend definiert sind; c) Benzyloxidation zur Gewinnung der Ketone der allgemeinen Formel Xl

(XI)

deren Acylaminorest, wenn erforderlich, hydrolysiert werden kann und dann gegebenenfalls mitTrifluoressigsäureanhydrid oder Benzyloxycarbonylchlorid zur Verbindung mit der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden kann. Die vorstehend beschriebenen Reaktionen sind dem Fachmann gut bekannt und brauchen nicht weiter erläutert zu werden. Da Benzocycloheptan, d.h. die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 2 hat, nicht immer leicht zugänglich ist, können die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV auch ausgehend von 5-Oxo-5-phenyl-pentansäure hergestellt werden. Diese Verbindung ist, wie der Fachmann weiß, unter Friedel-Crafts Bedingungen aus Benzol und Glutarsäureanhydrid erhältlich.

Das im folgenden Schema 1 beschriebene Verfahren kann auch zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der η den Wert 1 hat, eingesetzt werden. Als Ausgangsstoff dient 4-Oxo-phenyl-buttersäure, die aus Benzol und Bernsteinsäureanhydrid unter Friedel-Crafts Bedingungen gewonnen werden kann.

Schema 1

OfCH ) -CO_nH 2 ρ 2

(XII

.COfCH.) -CO_nH 2 ρ 2

(XIII

(IV)

(XIV)

Eine ω-Keto-ω-Phenyl-Alkansäureverbindung der allgemeinen Formel XII, in der ρ den Wert 1 oder 2 hat, wird in die entsprechende m-Nitroverbindung XIII umgewandelt und anschließend die Keto- und Nitrogruppen gleichzeitig katalytisch reduziert. Es wird eine m-Amino-phenyl-ou-Alkansäure der allgemeinen Formel XIV, in der P₁ und P₂ Wasserstoffatome sind, erhalten.

Die Reduktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Anhydrids und/oder eines gemischten Anhydrids durchgeführt werden, wobei eine Acylaminoverbindung der allgemeinen Formel XIV, in der einer der Reste P₁ und P₂ ein Wasserstoffatom und der andere ein Acyl rest ist, erhalten wird.

In einer anderen Ausführungsform kann die Acylierungsreaktion, wenn erforderlich, am Ende der katalytischen Reduktion durchgeführt werden. Es wird dabei eine Acylaminoverbindung der allgemeinen Formel XIV erhalten, in der einer der beiden ReSIeP₁ und P₂ ein Wasserstoffatom ist und der andere einen Rest aus der Gruppe Nieder-C₂-C₄-acyl, vorzugsweise Acetyl oder Trifluoracetyl, Benzoyl oder Benzyloxycarbonyl bedeutet, die dann z. B. in Polyphosphorsäure cyclisiert wird. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhalten.

Wenn im wesentlichen das gleiche Prinzip angewandt wird, können gemäß Schema 2 die Verbindungen der allgemeinen Formel' IV, in der R_e eine Methylgruppe ist und η den Wert O hat, auch ausgehend von bekannten Brombenzylverbindungen der allgemeinen Formel XVIa und b erhalten werden und nach Verlängerung der Alkylkette mit Malonsäureestern (XVIIa, b, Rf = Niederalkyl) zu m-Acetylaminophenyl-3-propansäure umgewandelt werden, die dann mit Polyphosphonsäure cyclisiert wird; dabei wird der 5-Acetylamino-indan-3-on erhalten.

Schema 2

(XVIa)

Die vorstehend beschriebenen Verfahren werden unter üblichen Reaktionsbedingungen durchgeführt, z. B. Alkylierung von Malonestern, Hydrolyse, Decarboxylierung und schließlich Cyclisierung mit Polyphosphorsäure als Katalysator. In einer anderen Ausführungsform kann m-Nitrobenzoesäure durch Behandlung mit Carbonyldiimidazol in das entsprechende Imidazolyl umgewandelt werden, das dann mit Magnesiumäthoxid- monomalonsäureäthylesterzum m-Nitrobenzoylessigsäureäthylester umgesetzt wird.

Diese Verbindung kann dann hydriert werden, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV, in der ρ den Wert 1 hat, erhalten wird. Eine nachfolgende Cyclisierung, z. B. mit Polyphosphorsäure, ergibt die Verbindungen der allgemeinen Formel IV,

in der η den Wert 0 hat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im allgemeinen als Herzkreislauf-Schutzmittel in der Human- oder

Veterinärmedizin eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vor allem durch eine niedrige akute Toxizität und einen sehr günstigen

therapeutischen Index gekennzeichnet.

Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse von Versuchen zur akuten Toxizität in Mäusen, die mit einigen typischen erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten wurden, z.B. mit den folgenden:

BBR-1507 dl-V-Acetylamino-^a-dihydro-BH-indenti^-cl-pyridazin-S-on;

dl-8-Acetylamino-4,4a,5,6-tetrahydro-2H-benzo(h)-cihnolin-3-on; dl-8-Acetylamino-2,4,4a,5,6,7-hexahydro-3H-benzo-[6,7]-cyclohepten[1,2-c]pyridazin-3-on; dl-8-Amino-4,4a,5,6-tetrahydro-2H-benzo(h)-cinnolin-3-on;

dl-1-n-Butyl-8-amino-4,4a,5,6-tetrahydro-2H-benzo(h)cinnolin-3-on; dl,7-Amino-4,4a-dihydro-5H-inden[1,2-c]-pyridazin-3-on;

BBR-1508 BBR-1509 BBR-1510 BBR-1511 BBR-1512 BBR-1513 BBR-1514

dl-S-Chloracetylamino^^a.B^-tetrahydro^H-benzofhlcinnolin-S-on.

Die Verbindungen werden oral und intraperitoneal verabreicht.

Tabelle 1

Verbindung

LD₅₀ in mg/kg os

Verbindung

i.p.

LD₅₀ mg/kg os

BBR-1507	>1 000	310	BBR-1511	>1000	1000
BBR-1508	>1000	360	BBR-1512	400	200
BBR-1509	>1000	>1000	BBR-1513	700	483
BBR-1510	> 1000	610	BBR-1514	>1000	>1000

Alle diese Verbindungen zeigen eine hohe aggregationshemmende Wirkung.

Unter Verwendung von mitThrombozyten angereichertem Plasma (PRP) von Meerschweinchen wird dieThrombozyten-Aggregation durch kontinuierliche Aufzeichnung der Lichttransmission in einem Born-Aggregometer (Born G. V. R., Nature [London], 194, 927 [1962]) verfolgt. Es wird deutlich sichtbar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen „in vitro" die

Thrombozyten-Aggregation hemmen.

Die Verbindungen BBR-1507 bis BBR-1514 werden 10 Minuten bei 37°Cin einem PRP vorinkubiert und dann mit den Aggregationsmitteln ADP (0,5μΜ), Kollagen (8^g/ml) und Thrombin (0,625U/ml) versetzt. Es ergibt sich eine vollständige Hemmung bei eingesetzten Konzentrationen von 5 bis 15μg/ml.

Die gleichen Verbindungen BBR-1507 bis BBR-1513 schützen, wenn sie oral verabreicht werden, gegen den bei Mäusen durch Arachidonat verursachten plötzlichen Tod. In den eingesetzten Dosen von 20 mg/kg sind die Verbindungen BBR-1509, BBR-1511 und BBR-1513 genauso wirksam wie Acetylsalicylsäure (ASA) in einer Dosis von 200mg/kg.

Die Verbindungen BBR-1507,1510,1512 zeigen im Vergleich mit ASA einen um 20 bis 30% verbesserten Schutz; die Verbindung BBR-1508 ergibt einen 40%igen Anstieg der Schutzwirkung.

Der plötzliche Tod (SD), eine der Haupttodesursachen beim Menschen, kann als akutes Herzversagen, verbunden mit Kammerflimmern, angesehen werden. Seine Etiologie ist sehr kompliziert und kann Gefäßkrampf, Thromboembolie, Arteriosklerose und Rhythmusstörungen umfassen. Thromboxan A₂ wird aufgrund seiner gefäßverengenden, Thrombozytenaggregierenden und Rhythmusstörungen-erzeugenden Wirkung als Vermittler des plötzlichen Todes angesehen (siehe

A. K. Myers und P.W. Ramwell, Thromboxane and Sudden death. Proceed.

Platelets Prostaglandins and cardiovascular system, S.22, Florenz, Febr. 8-11 [1984]).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher zur Hemmung von Thrombozyten-Aggregation, zur Verhinderung und Hemmung der Thrombusbildung und zur Verringerung des Zusammenhaftens von Thrombozyten in Säugern verwendbar.

Sie sind daher zur Behandlung und Vorbeugung von Thrombosen und Herzinfarkten, zur Behandlung von Arteriosklerose, ebenso wie zur Behandlung von älteren Patienten bei der Vorbeugung von vorübergehender Blutleere im Gehirn und bei der Langzeitbehandlung nach Herzinfarkten einsetzbar.

Das gilt vor allem für die Verbindungen BBR-1511,1513 und 1509, die auch über einen längeren Zeitraum nur eine geringe (5 bis 8mm Hg) blutdrucksenkende Wirkung zeigen, wenn man sie an bei Bewußtsein befindliche normale und spontan hypertensive Ratten in Dosierungen von 100 bis 200 mg/kg intraperitoneal verabreicht.

Die Verbindungen BBR-1507,1508 und BBR-1510 zeigen dagegen eine deutlichere und länger andauernde blutdrucksenkende Wirkung, wenn man sie intraperitoneal oder oral an bei Bewußtsein befindliche Ratten mit normalem Blutdruck und an spontan

hypertensive Ratten verabreicht.

Aus Tabelle 2 geht hervor, daß die Abnahme des systolischen Medianblutdrucks (Δ BPsist) langer anhält und die Wirkungsdauer von der Dosierung abhängt. Die Abkürzung „n.t." heißt „nicht getestet".

Tabelle 2

	Dosis	SHR Ratten	Std.	OS	hr	5,6	Normotensive	Std.
Ver	mg/kg	i.p.		ABPsist		>4	Ratten
bindung		ABPsist	>4			3	OS	3
	50				1,5	ABPsist	3
BBR-1507	12,5	-55		-58	4,6
	6,25	n.t.		-50	4,6	-26
	3,125	n.t.		-25	4	-8	4
	1,56	n.t.	3	-18	2	n.t.	4
	25	n.t.	3	-65	>3	n.t.	1,5
BBR-1508	12,5	-90		-55	3,4	-48
	6,25	-50		-30	2	-20	>6
	3,125	n.t.	>4	-30	1	-8
	12,5	n.t.	1	-60	inaktiv
BBR-1510	6,25	-80		-40	-28
	3,125	-55		-46	n.t.
	1,56	n.t.		-48	n.t.
			n.t.

Wegen ihrer blutdrucksenkenden und gefäßerweiterten Wirkung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Bluthochdruck-Krankheiten, z.B. des essentiellen Bluthochdrucks, besonders bei Auftreten von Bluthochdruck zusammen mit übermäßiger Thrombozyten-Aggregation, verwendbar.

Die Fähigkeit zum Zellschutz ist eine gemeinsame Eigenschaft aller dieser Verbindungen. Sie sind in Dosierungsbereichen von 20 bis 100mg/kg zur Verhinderung der durch Äthanol und ASA verursachten Magenschleimhaut-Schädigung sehr gut wirksam.

Diese zellschützende Wirkung ist besonders überraschend, da einige der getesteten Verbindungen, z. B. BBR-1507,1508 und besonders BBR-1510, auch eine Verringerung des durch Carragenin verursachten Pfotenödems bewirken können. Die Verbindungen werden in drei Dosierungen (20,60 und 200mg/kg) oral verabreicht und sind etwas wirksamer (1,5 bis2mal) als

Die Verbindungen BBR-1509 und BBR-1514 sind bei der Verringerung des Pfotenödems überhaupt nicht und die Verbindung BBR-1513 kaum wirksam. Bei der Hemmung der Thrombozyten-Aggregation in vivo und in vitro (siehe die vorstehend beschriebenen Versuche) sind diese Verbindungen dagegen zumindest gleich wirksam wie ASA.

Aus diesen Versuchsergebnissen läßt sich schließen, daß die Hemmung der Cyclooxygenaseenzyme nicht der bevorzugte Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen ist.

Ihr biologisches Profil, einschließlich der blutdrucksenkenden und gefäßerweiternden Wirksamkeit, ihre in vitro und in vivo aggregationshemmende Wirksamkeit und der zellschützenden Wirksamkeit, deutet auf eine prostacyclinähnliche Wirkung hin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch bei Störungen der peripheren Durchblutung und daher auch in der vorbeugenden Behandlung von Krankheiten, wie z. B. Venenentzündung, hepatorenales Syndrom, offene mesenteriale Ischämie, Arthritis und ischämische Geschwürbildung des Beins, wirksam.

Die Verbindungen können oral, intravenös, subcutan, intramuskulär oder rektal verabreicht werden. In Notfällen wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt.

Die Dosis kann in Abhängigkeit vom Zustand, dem Gewicht und auch dem Alter des Patienten und von dem Applikationsweg, von 0,5 bis 100 mg/kg pro Tag variieren.

Wie vorstehend festgestellt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen Menschen oder Tieren in einer Vielzahl von Dosierungsarten, z. B. oral in der Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Zäpfchen, parenteral, subcutan oder intramuskulär, wobei die intravenöse Verabreichung in Notfallsituationen bevorzugt ist, oder in der Form von sterilen Implantaten zur Langzeitwirkung, verabreicht werden. Die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen odertierarzneilichen Zusammensetzungen können nach üblichen Verfahren hergestellt werden und sie können übliche Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten.

Für die intravenöse Injektion oder Infusion werden z. B. sterile wäßrige isotonische Lösungen bevorzugt. Für subcutane oder intramuskuläre Injektionen können sterile Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Medien verwendet werden. Als Gewebeimplantat werden eine sterile Tablette oder eine Silikongummikapsel, die die Verbindung enthält oder mit ihr imprägniert ist, verwendet.

Übliche Träger oder Verdünnungsmittel sind z. B. Wasser, Gelantine, Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose, Talkum, Stearinsäure, Calcium- oder Magnesiumstearat, Glykol, Stärke, Gummiarabicum, Tragacanthgummi, Alginsäure oder Alginate, Lecithin, Polysorbate oder Pflanzenöle.

Die Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele erläutert.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

0,26ml 90%iges Hydrazinhydrat wird mit einer Lösung von 1 g dl-[1-Oxo-5-amino-indan-2-yl]-essigsäure in 20ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der kristalline Niederschlag abfiltriert, es werden 0,87g dl-7-Amino-4,4a-dihydro-5H-inden[1,2-c]pyridazin-3-on vom F. 235°C erhalten (Zers.).

I.R. 3200, 3280,1650cm"¹.

H-NMR (DMSO/TMS) 10,4 (s, 1 H, N = NH); 6,4-7,4 (m, 3H, Ar); 5,6 (s, 2H, NH₂); 2,4-3,6 (m, 5H), CH₂-CH-CH₂) p.p.m.

Beispiel 2

Aus 1g n-Butylhydrazinhydrochlorid und 0,82 g Kaliumacetat wird n-Butylhydrazinacetat hergestellt. Eine Lösung dieser Verbindung in 15ml Äthanol wird mit einer Lösung von 0,9g dl-e-Amino-i-oxo-I^SAtetrahydrc-napht^-yl-essigsäureäthylester in 15ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 60⁰C erhitzt und dann der Überschuß von Äthanol unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird mit Äthylacetat und einer 5%igen wäßrigen Lösung von K₂HPO₄ ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt und bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, es wird dl-1-n-Butyl-8-amino-4,4a,5,6-tetrahydro-2H-benzo(h)cinnolin-3-on vom F. 140-142⁰C erhalten. I.R: 3450, 3330,1670cm"¹

H-NMR (CDCI3/TMS) = 8 (d, 1H); 6,6 (d, 2H); 3,7-3,9 (m); 2,1-2,9 (m), 1,8 (m).

Beispiel 3

Eine Lösung von 3g dl-8-Amino-4,4a,5,6-tetrahydro-2H-benzo(h)cinnolin-3-on und 5,7g n-Butylbromid in 75ml Aceton wird in Gegenwart von 5g feingepulvertem Kaliumcarbonat auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und das Aceton abgezogen. Der Rückstand wird mit Wasser und Äthylacetat ausgeschüttelt. Die übliche Aufarbeitung ergibt 3,9g Rohprodukts, das aus Methanol umkristallisiert wird. Es wird dl-1-n-Butyl-8-amino-4,4a,5-6-tetrahydro-2H-ben2o(h)cinnolin-3-on vom F. 141-142°C erhalten.

In ähnlicherWeise werden, ausgehend von 7-Amino-inden-pyridazin-3-onen und g-Amino-benzocycloheptenpyridazin-S-onen, die folgenden Verbindungen erhalten:

dl-1-n-Butyl-7-amino-4,4a-dihydro-5H-inden[1,2-c]pyridazin-3-on;

dl-i-n-Butyl^-acetylamino^^a-dihydro-öH-indenti^-cJ-pyridazin-S-on;

-on, F. 97-98⁰C;

Beispiel 4

1,05g Hydrazinhydrochlorid und 2g Kaliumacetat werden gemischt und das erhaltene Hydrazinacetat in 20ml Äthanol gelöst. Diese Lösung wird mit 2g 5-Acetylamino-1-oxo-indan-2-yl-essigsäure in Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 1V2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und dann 2 Stunden auf 0 bis 5⁰C gekühlt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, es werden 1,85g dl^-Acetyl-amino^^a-dihydro-öH-indenti^-clpyridazin-S-on vom F. 315°C erhalten. 1^.3200,1700,1650Cm-¹JH-NMR(DMSOZTMS) = 10,8{s,1H); 10,1 (s,1 H); 7,4-7,8(m,3H, Ar); 2,4-3,3(m,5H); 2 (s,3H₁CH₃CO).

Beispiel 5

Eine Lösung von 3,27g dl-6-Acetylamino-i-oxo-i ,2,3,4-tetrahydro-napht-2-yl-essigsäure in 60 ml Äthanol wird mit 1 ml 90%igem Hydrazinhydrat behandelt und 3 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0 bis 5°C wird der Niederschlag abfiltriert und aus Aceton-Äthanol umkristallisiert. Es wird S-Acetylamino^^a^e-tetrahydro^H-benzo(h)cinnolin-3-on vom F. 284°C erhalten.

I.R. 3100,1700,1650cm"¹; H-NMR (DMSO/TMS) = 11,4 (s, 1 H); 10,4 (S, 1 H); 7,8-8,5 (m, 3H, Ar).

2,55g dieser Verbindung werden in 38 ml 4N HCI suspendiert und solange auf die Rückflußtemperatur erhitzt, bis die Suspension vollständig gelöst ist. Nach 2V2 Stunden wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Entfernung nicht umgesetzter Stoffe mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.

Nach der üblichen Aufarbeitung wird 8-Amino-4,4a,5,6-tetrahydro-2H-benzo(h)-cinnolin-3-on vom F. 277⁰C erhalten.

IR. 3180, 3130,1670cm"¹.

H-NMR (DMSO/TMS): 10,8 (s, H); 7,8-6,3 (m, 3H, Ar); 5,5 (br.s, 2H, NH₂).

Beispiel 6

Wenn im in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren dl^-Acetyl-amino-i-oxo-benzocycloheptan^-yl-essigsäure eingesetzt wird, werden die folgenden Dihydropyridazinone erhalten:

dl-9-Acetylamino-2,4,4a,6,7-hexahydro-3H-benzo[6,7]cyclohepten[1,2-c]pyridazin-3-on, F. 253-256°C (aus EtOH); IR = 3200,1700,1 650cm"¹ · H-NMR (DMSO-d₆/TMS): 10,6 (s, 1 H); 9,9 (s, 1 H); 7,2 (m, 3H, Ar); 1,8 (s, 3H, CH₃CO).

dl-g-Amino^^^ä.ö^J-hexahydro-SH-benzote^lcycloheptenti^-clpyridazin-S-on, F.212-214°C; IR = 3420, 3340,3200,1700cm"¹ · H-NMR (DMSO-d₆/TMS): 10,8, (s, 1H); 6,4-7,4 (m, 3H, Ar); 5,3 (s, 2H, NH₂).

Beispiel 7

Eine Lösung von 1,1 g dl-7-Amino-4,4a-dihydro-5H-inden-[1,2-c]pyridazin-3-on in 25ml Toluol wird mit 0,65g Triäthylamin und 0,735g Chloracetylchlorid behandelt und 6 Stunden bei 50⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von DMF und Wasser umkristallisiert. Es werden 1,05g dl^-a-Chloracetylamino^^a-dihydro-öH-indenli^-clpyridazin-S-on vom F.

200⁰C erhalten.

I.R. = 3200,1725,1640,1 550cm"¹.

H-NMR (DMSO/TMS): 10,8 (s, 1 H); 7,5-8 (m 3H, Ar); 4,4 (s, 2H, CH₂CI).

0,5g dieser Verbindung werden in 8ml DMF gelöst und mit 0,4g Kaliumthioacetat versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 25 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert.

Es werden 0,42g dl^-Acetyl-thioacetyl-amino^^a-diyhdro-öH-indenli^-clpyridazin-S-on erhalten.

I.R. = 3200,1720,1641,1550,1230 cm"¹.

H-NMR: 10,8 (s. 1H); 10,1 (s, 2H); 7,4-7,8 (m, 3H, Ar); 4,2 (s, 2H); 2 (s, 3H, CH₃-CO).

Beispiel 8

Wenn im in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren a-Chlorpropionylchlorid und Benzolsulfonylchlorid eingesetzt werden, werden die folgenden Verbindungen erhalten:

7-a-Chlorpropionylamino-4,4a-dihydro-5H-inden[1,2-c]-pyridazin-3-on, F. 250⁰C; 7-Benzolsulfonylamino-4,4a-dihydro-5H-inden[1,2-c]pyridazin-3-on.

Beispiel 9

Ein Gemisch von 11,8g Acetylchlorid, 24g Indan und 100ml wasserfreiem Benzol wird bei 5 bis 8°C gerührt und tropfenweise mit 25 g wasserfreiem Aluminiumtrichlorid versetzt. Bei dergleichen Temperatur wird noch 6 Stundenweitergerührt, bis kein Chlorwasserstoff mehr gebildet wird. Das Gemisch wird dann mit 200g Eis und 100ml 6N Salzsäure ausgeschüttelt, die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Benzol extrahiert. Die organischen Benzolschichten werden vereinigt, bis zur Neutralität gewaschen und Magnesiumsulfat getrocknet. Der Überschuß an Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand (28,5 g) wird unter vermindertem Druck (1 mm Hg) destilliert und die Fraktionen mit einem Siedepunkt im Bereich 80-85°C werden gesammelt. Es werden 16g 6-Acetylindan erhalten. I.R. = 1680cm"¹.

H-NMR (CDCIs/TMS): 7,1-7,8 (m, 3H, Ar); 2,9 (t, 4H); 2,55 (s, 3H, CH₃); 1,9-2,4 (m, 2H).

Eine Lösung von 15g 5-Acetylindan in 50ml Äthanol wird mit einer Lösung von 15g Hydroxylaminhydrochlorid und 21,5g Kaliumacetat in 50 ml Äthanol 20 Minuten bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Überschuß des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck abgezogen und das Gemisch mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert, es werden 15,01 g 5-Acetylindan-oxim vom F. 104°C erhalten

I.R. = 3200cm"¹.

H-NMR (CDCIs/TMS): 8,15 (s, 1H, N-OH); 2,3 (s, 3H, CH₃).

Eine Lösung von 13,8 g des vorstehend erhaltenen Oxims in 140 ml Pyridin wird auf 0 bis 2^CC gekühlt und unter Rühren mit 18 ml Benzolsulfonylchlorid versetzt. Es wird noch 3 Stunden weitergerührt und dann das Gemisch in 0,7 kg Eis und 450 ml 6 N HCI gegossen.

Der Niederschlag wird gesammelt, unter vermindertem Druck getrocknet und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Es werden 11,2g 5-Acetylaminoindan vom F. 61⁰C erhalten

1^.3250,1660Cm"¹.

H-NMR (CDCI3/TMS); 7,6-7,9 (m, 1H, NH); 7,1-7,5 (m, 3H, Ar).

11 gAcetylaminoindan werden in 30 ml Eisessig gelöst und mit 8,4 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Dann wird tropfenweise eine Lösung von 8,4g Chromsäureanyhdrid in 14,7ml Essigsäure und 3,7ml Wasser unter Rühren und Kühlung auf 5 bis 10°C zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es zur Zerstörung des überschüssigen Oxidationsmittels mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbisulfit versetzt und in 250g Eiswasser (1:1 (gegossen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 7,8 g 5-Acetylaminoindan-1 -on vom F. 168⁰C erhalten. IR. 3250,1 690cm-¹. H-NMR (CDCI₃/TMS): 805 (s, 1H, NH); 7,2-7,8 (m, 3H, Ar); 2,5-3,3 (m, 4H, CH₂-CH₂); 2,2 (s, 3H, CH₂-CO). Glyoxylsäure wird „in situ "durch Zugabe einer gekühlten Lösung von 8 g Weinsäure in 20 ml Wasser zu einer gerührten Lösung von Perjodsäure in 75ml Wasser aus 11,3g Natriumperjodat und 1,3ml H₂SO₄ unter Kühlung auf 0 bis 2°C hergestellt. Dieses Gemisch wird dann mit 5g 5-Acetylamino-indan-1-on in 75ml Äthanol und 86,5ml 2,75N wäßriger Natronlauge versetzt und die Temperatur des Reaktionsgemisches bei etwa 20 bis 24°C gehalten. Es wird noch 15 Stunden weitergerührt und der Niederschlag dann abfiltriert. Das Eluat wird mit 2 N H₂SO₄ angesäuert, dabei kristallisieren 2,5g der 5-Acetylamino-i-oxo-indan-2-yliden-essigsäure vom F. 255-258⁰C aus

H-NMR (DMSO-d₆/TMS): 10,7 (s, 1H, NH); 6,4-6,8 (m, 1H,

=C^_R) ζ* 2 (s, 3H, CH3CO-).

2,25g lnden-2-ylessigsäure in 25ml 80%iger wäßriger Essigsäure werden portionsweise mit 1,65g Zinkpulver versetzt und auf 100⁰C erhitzt. Dann wird noch 45 Minuten gerührt. Das anorganische Material wird abfiltriert und mit 25ml warmer 80%iger wäßriger Essigsäure gewaschen. Die Eluate werden vereinigt und der Überschuß an Essigsäure unter vermindertem Druck entfernt. Die verbleibende wäßrige Phase wird mit Äthyläther extrahiert und nach der üblichen Aufarbeitung wird daraus 1,65 g 5-Acetylamino-1-oxo-indan-2-yl-essigsäure vom F. 178-180°C erhalten.

IR. = 3330,1 690,1 550cm"¹; H-NMR (DMSO/TMS);

6,3-8,3 (m, 4H, Ar and NH); 3,15 (t, 2H, CH₂);

2,75 (t, 2H, CH₂); 2,2 (s, 3H, CH₃CO-).

0,5g dieser Verbindung werden in 2,5 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 20 Minuten auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wrid dann auf 1O⁰C gekühlt und 2 N NaOH zugegeben, bis ein pH-Wert von 4 erreicht wird.

Der Niederschlag wird filtriert, es werden 0,39g 5-Amino-1-oxo-indan-2-yl-essigsäure vom F. 192-194°C erhalten.

I.R. 3300-3400,1690cm"¹.

Beispiel 10

Wenn im in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin eingesetzt wird, werden die folgenden Verbindungen erhalten:

e-Acetyl-I^.S^-tetrahydro-naphthalin, K.P. 88-90⁰C 0,2mm Hg;

e-Acetyl-I^SA-tetrahydro-naphthalin-oxim, F. 104-105⁰C (EtOH);

e-Acetyl-i^^-tetrahydro-naphthalin, F. 105-106⁰C (wäßr. EtOH);

6-Acetylamino-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, F. 123-124°C;

6-Acetylamino-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-napht-2-yliden-essigsäure, F. 223-225°C; 6-Acetylamino-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-napht-i-yl-essigsäure, F. 195-197°C; 6-Amino-1-oxo-1,2,3,4,-tetrahydro-napht-1-yl-essigsäure.

Beispiel 11

Eine Lösung von 5g e-Acetyl-i^^^-tetrahydronaphthalin in 20 ml Chloroform wird mit einer 1 M Stickstoffwasserstoffsäurelösung in 70ml Chloroform versetzt und zu dem Gemisch innerhalb 40 Minuten unter Rühren 2,5ml H₂SO₄ (d. 1,84) tropfenweise zugefügt. Es wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt und das Reaktionsgemisch dann mit Wasser, 10%iger wäßriger K₂HPO₄ und Wasser gewaschen, bis die Waschlösungen neutral sind. Die organische Phase wird über Calciumchlorid getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Es werden 4,65g 6-Acetylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin vom F. 105,5-106⁰C erhalten.

I. R. = 3150,1670cm"¹.

H-NMR 10,1 (s, 1 H, NH); 7,1-8,0 (m,3H, Ar); 1,7-3,1 (m + s, 11H).

In ähnlicher Weise wird, ausgehend vom 5-Acetyl-indan, 5-Acetylamino-indan vom F. 62°C erhalten.

Beispiel 12

4-Benzoylbuttersäurevom F. 124-126°C wird hergestellt, indem eine Suspension aus 152g Aluminiumtrichlorid in 200 ml Benzol unter Rühren und Kühlen auf 5 bis 10^cC mit einer Lösung von 60 g Glutarsäureanhydrid in 140 ml Benzol versetzt wird. 30 g dieser 4-Benzoylbuttersäure werden dann unter Kühlen auf-15⁰C zu einem Gemisch von 60ml HNO3 und 6ml H₂SO₄ zugesetzt.

Das auf Raumtemperatur aufgewärmte Reaktionsgemisch wird in 450g Eis gegossen und der kristalline Niederschlag abfiltriert und aus Äther umkristallisiert. Es werden 21,7g 4-(m-Nitrobenzyoyl)-buttersäure vom F. 135-137°C erhalten. Eine Lösung dieser Verbindung in 500 ml Essigsäure und 30ml Essigsäureanhydrid wird bei 65⁰C in Gegenwart von 3g Palladium (10%) auf Kohlenstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Eluat unter vermindertem Druck auf 50 ml konzentriert, anschließend wird es mit 150 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, es werden 16,8g 5-(m-Acetylamino-phenyl)-pentansäure vom F. 137-138°C erhalten.

Diese Verbindung wird zu 110 ml einer auf 100⁰C erhitzten Lösung von Polyphosphorsäure (85% P₂O₅) zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und dann in 500g Eiswassergegossen. Die wäßrige Phase wird mit Methylendichlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, bis zur Neutralisation mit 5% wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, es werden 8,23g 7-Acetylamino-benzocycloheptan-i-on vom F. 115-116⁰C erhalten.

I.R. = 3300,1 650,1 βΟΟατΓ¹. H-NMR (CDCI₃/TMS):

7,2 (m,3H, Ar); 2,2-3,0 (m 8H)Ji₁S(S₁SHLCH₃CO-).

Glyoxylsäure wird „in situ" hergestellt, indem eine gekühlte Lösung von 9,4g Weinsäure in 27ml Wasser unter Rühren und Kühlen auf 0 bis2°Czu einer Lösung von Perjodsäurein 72 ml Wasser aus 9,8g Natriumperjodat und 1,25 ml H₂SO₄ zugesetzt wird. Dieses Gemisch wird dann mit 6,5g 7-Acetylamino-benzocycloheptan-1-on, 170ml 2,75N wäßriger Natronlauge und 160 ml Äthanol versetzt und die Umsetzungstemperatur 16 Stunden auf etwa 20 bis 24°C belassen.

Das Gemisch wird noch einmal mit 250 ml Wasser verdünnt und dann zur Entfernung von neutralem nicht umgesetztem Material mit Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit4N, H₂SO₄ angesäuert, um die Ausfällung einer gelben Substanz zu vervollständigen, die dann abfiltriert wird. Umkristallisieren aus Äthanol ergibt 6,15 g7-Acetylamino-1-oxo-benzocycloheptan-2-yliden-essigsäure vom F. 240-243⁰C.

I.R. 3300,1720,1 650 und 1 600cm-¹

H-NMR (DMSO-d₆/TMS): 10,2 (s, 1 H, NH); 7,4-7,6 (m, 3H Ar); 6,6 (s, 1 H, =C

2,4-3,6 (m, 6H); 2,0 (s, 3H, CH₃CO).

Eine Suspension von 6g 7-Acetylamino-1-oxo-benzocyclohepten-2-yl-essigsäure in 70ml 80%iger wäßriger Essigsäure wird unter Rühren portionsweise mit 5,3 g Zinkpulver versetzt und auf 100°C erhitzt. Es wird noch 1 Stunde weiter gerührt. Die anorganischen Stoffe werden abfiltriert und mit 70 ml warmer 80%iger wäßriger Essigsäure gewaschen. Die Eluate werden vereinigt und die Essigsäure unter vermindertem Druck abfiltriert. Die verbleibende wäßrige Phase wird mit Diäthyläther extrahiert, die vereinten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel dann abgezogen. Das Rohprodukt wird mit Hexan/Äthyläther digeriert. Es werden 5,1 g 7-Acetylamino-1-oxo-benzocycloheptan-2-yl-essigsäure vom F. 198⁰C erhalten

Eine Hydrolyse mit6N wäßriger HCI bei Rückflußtemperatur ergibt 4,2g 7-Amino-1-oxo-benzocyclo-heptan-2-yl-essigsäure.

Beispiel 13

Wenn im in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren 3-Benzoyl-propionsäure anstelle von 4-Benzoyl-buttersäure eingesetzt wird, werden die folgenden Zwischenprodukte erhalten:

3-(m-Nitrobenzoyl)-propionsäure;

3-(m-Acetylaminophenyl)-buttersäure;

6-Acetylamino-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin.

Beispiel 14

19,8g Malonsäuremonoäthylester werden in eine Stickstoffatmosphäre in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und dann tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 8,58g Magnesiumäthoxid in 40ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Es wird weitergerührt, bis sich das Reagens vollständig gelöst hat.

Getrennt davon wird eine Lösung von 16,8g Carbonylimidazol in 40 ml wasserfreiem THF unter Rühren und Kühlen auf 0 bis 5⁰C innerhalb von 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 16,7 g m-Nitrobenzoesäure in 40 ml wasserfreiem THF versetzt. Die so erhaltene m-Nitrobenzoylimidazolid-Lösung wird dann innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zu der Lösung des Magnesium-Monomalonsäure-Äthylesterkomplexes zugegeben und noch 1 Stunde weitergerührt.

Das Reaktionsgemisch wird dann in 400 ml 10%iges wäßriges NaH₂PO₄ gegossen und der Niederschlag abfiltriert, es werden 12,2g m-Nitrobenzoylessigsäureäthylester erhalten.

Eine Lösung dieser Verbindung in 250ml Essigsäure und 12ml Trifluoressigsäureanhydrid wird gemäß dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hydriert, wobei 3-(m-Trifluoracetylamino-phenyl)-propionsäure erhalten wird. Die anschließende Cyclisierung mit Polyphosphorsäure ergibt 5-Trifluoracetylamino-indan-1-on.

Beispiel 15

Setzt man in den Beispielen 12und1 5-Trifluoracetyl-amino-indan-i-on ein, so werden die folgenden Verbindungen erhalten:

5-Trifluoracetylamino-1-oxo-indan-2-yliden-essigsäure;

ö-Trifluoracetylamino-i-oxo-indan^-yl-essigsäure;

dl-T-Trifluoracetylamino-^a-dihydro-BH-indenli^-cl-pyridazin-S-on, F. 234°C. Die Hydrolyse dieser Verbindung mit 1 N H₂SO₄ ergibt dl-7-Amino-4,4a-dihydro-5H-inden[1,2-c]-pyridazin-1 -on.

Beispiel 16

Eine Suspension von 5,8g dl-e-Acetylamino-i-oxo-I^^Atetrahydro-napht^-yl-essigsäure in 90ml Äthanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 2,69g (R)-( + )-1-Phenyläthylamin in 30 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird zur vollständigen Auflösung der Reagentien auf 6O⁰C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.

Der schwach rosafarbene kristalline Stoff (4,6g) wird abfiltriert und zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,8g (+)-6-Äcetylamino-i-oxo-i^^^-tetrahydro-napht^-yl-essigsäure-fRJ-i+l-i-phenyläthylammoniumsalzvom F. 195°C erhalten.

Das Salzwird in Wasser gelöst. Nach Behandlung mit2N Salzsäure wird (+J-e-Acetylamino-i-oxo-I^SAtetrahydro-napht^-ylessigsäure [α]²,⁰ = +23,2⁰C (DMSO) vom F. 195°C abfiltriert.

Wenn in diesem Verfahren (S)-(-)-1-Phenyläthylamin eingesetztwird, wird (-j-e-Acetylamino-i-oxo-I^^Atetrahydro-napht^- yl-essigsäure [a]_D ²⁰ = -22,75⁰C (DMSO) vom F. 193⁰C erhalten.

Beispiel 17

Eine Suspension aus 5,36g (1 R, 2S(-(-)-Ephedrin und 8g dl-(5-Acetylamino-1-oxo-indan-2-yl)-essigsäure in 24ml Äthanol wird zur vollständigen Auflösung der Reagentien auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert (6,09g) und dreimal aus Äthanol umkristallisiert. Es wird reines (—)-5-(Acetylamino-1-oxo-indan-2-yl)-essigsäure-(1 R, 2S)-(—)-Ephedriniumsalz vom F. 160-162⁰Cerhalten.

Das Salz wird in Wasser gelöst. Nach der Behandlung mit 2 N H₂SO₄ wird (-)-(1-Oxo-5-acetylamino-indan-2-yl)-essigsäure ([d]_D = -31,1 (DMSO), F. 190-192X) erhalten. Wenn (1 S, 2R)-(+)-Ephedrin in diesem Verfahren eingesetzt wird, wird die Verbindung (+l-d-Oxo-ö-acetylamino-indan^-yD-essigsäure ([a]_D = +32 (DMSO), F. 191-192⁰C) erhalten.

Beispiel 18

0,32ml 90%iges Hydräzinhydrat wird mit einer Lösung von 1,1 g (+l-e-Acetylamino-i-oxo-i^^^-tetrahydro-napht^-ylessigsäure-(R)-( + )-1-phenyläthyl-ammoniumsalz in Äthanol/Wasser (50:50) versetzt und das Gemisch 2 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. ^v

Nachdem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der kristalline Niederschlag abfiltriert. Es werden 0,72 g (-)-8-Acetyl-amino-4-4a,5,6-tetrahydro-benzo[h]cinnolin-3-on vom F. 283-288°C erhalten. [a]_D ²⁰ = -153°C (DMSO); H-NMR (DMSO. d₆ —TMS): δ 11,4(S,1H,=N-NH).

In ähnlicher Weise wird, ausgehend vom (Z)-(1-Oxo-5-acetyl-amino-indan-2-yl)-essigsäure-(—)-Ephidriniumsalz, das (—)-7-Acetylamino-4,4a,dihydro-5H-inden[1,2-c]pyridazin-3-on vom F. 307⁰C erhalten. [a]₀ = -93°C (DMSO).

Beispiel 19

Wenn in dem Verfahren gemäß den Beispielen 4 und 5 folgende optisch aktive Säuren verwendet werden:

6-Acetylamino-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-napht-2-yl-essigsäure;

(5-Acetylamino-1-oxo-indan-2-yl)-essigsäure;

(7-Acetylamino-1-oxo-benzocycloheptan-2-yl)-essigsäure

die gemäß den in den Beispielen 16 und 17 beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, werden die folgenden Verbindungen erhalten:

(—(-S-Acetylamino^^aAe-tetrahydro-benzofhlcinnolin-S-on;

(+MS-Acetylamino^^a^.e-tetrahydrol-benzothJcinnolin-S-on, F. 284-285°C, [a]_D = +158⁰C (DMSO); (-l^-Acetylamino^^a-dihydro-öH-indenli^-clpyridazin-S-on;

(+l^-Acetylamino^^a-dihydro-BH-indenH^-clpyridazin-S-on, F. 308-309°C; [a]_D = +92⁰C(DMSO); (-)-9-Acetylamino-2,4,4a,5,6,7-hexahydro-3H-benzo[6,7]-cyclohepten[1,2-c]pyridazin-3-on, F. 255-256°C; (+)-9-Acetylamino-2,4,4a,5,6_/7-hexahydro-3H-benzo[6,7]-cyclohepten[1,2-c]pyridazin-3-on, F. 252-253⁰C.

Die rechtsdrehenden Antipoden sind in allen pharmakologischen Testversuchen wirksamer als die linksdrehenden.

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

(I)

in der:

η den Wert 0,1 oder 2 hat;

R ein Wasserstoffatom, einen Ci-C₆-Niederalkylrest,-CH₂-CH=CH₂,-CH₂-C=CH oder-(CH₂)_m-C₆H₅ bedeutet, wobei m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;

R₁ und R₂ unabhängig voneinander einen Rest aus der nachstehenden Gruppe bedeuten:

Wasserstoffatom, d-Ce-Niederalkylrest, -(CH₂)_m-C₆H₅, -(CH₂)H₁-C₆Hn, -(CH₂Im-C₅-H₉, worin m 0 oder eine Zahl von 1 bis 3 ist,-CH₂-CH=CH₂,-CH₂-C=CH, R₃CO-und R₄SO₂-, wobei R₃ in der Gruppe R₃CO-aus der nachstehenden Gruppe gewählt

eine C-|-C₁₆-verzweigte oder unverzweigte Alkylkette, die Hydroxyl-, Amino-, Halogen- oder Thiogruppen oder eine freie oder veresterte Carboxylgruppe enthält, ein heterocyclischer Ring, ein substituierter oder unsubstituierter aromatischer Ring, ein cycloaliphatische Ring, ein cycloaliphatische Alkyl-, Aralkyl- oder Heteroalkylrest, ein Nieder-d-Ce-alkoxy-, Benzyloxy- oder NHR₆-ReSt, worin R₆ ein Wasserstoffatom, ein Ci-Ce-Niederalkylrest oder der ReSt-CH₂-C₆H₅ ist; und wobei R4 in der Gruppe R₄SO₂- einen Rest der nachstehenden Gruppe bedeutet:

CH₃-, C₂H₅-, Phenyl- und p-Methylphenyl-Rest;

in Form ihrer racemischen oder optisch aktiven Enantiomeren und ihrer Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

'^CH2^CO2^Rd

'II'

in der n, R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R_d ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-d-Cg-alkylrest ist, mit einer Hydrazinverbindung der allgemeinen Formel III

H₂N-NH-R' (III)

in der R' ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆-Niederalkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einer Hydrazinverbindung der aligemeinen Formel IM in einem Lösungsmittel durchführt, das aus der Gruppe C₁-C₄-AIkOhOIe, Glykole, Äther, Wasser, Ameisensäure und Essigsäure ausgewählt wird.
3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, wobei in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel Il entweder R₁ oder R₂ ein Wasserstoffatom ist, gekennzeichnet dadurch, daß man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit einer geeignet aktivierten Carbonsäure der allgemeinen Formel R₃COOH oder einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel R₄SO₃H, in der R₃ und R₄ die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
4. Verfahren nach Punkt 1 und 2, wobei in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel Il sowohl R₁ als auch R₂ Wasserstoffatome sind, gekennzeichnet dadurch, daß man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls alkyliert und so eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, in der R₁ oder R₂ die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen, außer Wasserstoff, haben, und sie dann gegebenenfalls mit einer geeignet aktivierten Carbonsäure der allgemeinen Formel R₃COOH oder einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel R₄SO₃H, in der R₃ und R₄ die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
5. Verfahren nach den Punkten 1 bis4, wobei R' in der Ausgangsverbindung derallgemeinen Formel III ein Wasserstoffatom ist, gekennzeichnet dadurch, daß man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel R'X, in der R' die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen, außer Wasserstoff, hat, und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt.
6. Verfahren nach den Punkten 1 bis 5, wobei die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il racemische Verbindungen sind, gekennzeichnet dadurch, daß man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I optisch auftrennt.