NO853063L

NO853063L - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED GUANIDINBENZOIC ACID PHENYL ESTERS.

Info

Publication number: NO853063L
Application number: NO853063A
Authority: NO
Inventors: Ursula Habenicht; Gerald Kirsch; Walter Klose; Henry Laurent; Fathy Etreby
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1984-08-03
Filing date: 1985-08-02
Publication date: 1986-02-04
Also published as: PT80906A; ES8604121A1; JPS6143151A; DK341685A; FI852676A0; FI852676A7; EP0170180A1; FI852676L; DE3429114A1; DK341685D0; CN85104997A; ES545805A0; GR851900B

Description

Oppfinnelsen angår nye, substituerte guanidinbenzo-syrefenylestere, deres anvendelse såvel som fremgangsmåter til fremstilling av dem og av farmasøytiske preparater inne-holdende disse i henhold til patentkravene. The invention relates to new, substituted guanidine benzoic acid phenyl esters, their use as well as methods for producing them and pharmaceutical preparations containing them according to the patent claims.

Arylestere av 4-guanidinbenzosyrer er egnet for en vaginal befruktningshindring (US patent 4 4 23 069)• Aryl esters of 4-guanidinebenzoic acids are suitable for a vaginal fertilization barrier (US patent 4 4 23 069)•

De virker som inhibitor for det for en befruktning essen-sielle enzym akrosin, en innen akrosomet i spermatozoer lokalisert serin-proteinase. Akrosin er avgjørende viktig for den del av befruktningen ved hvilken spermatozoene trenger igjennom Zona pellucida (Oolemma) , de innerste tre skikt som omgir eggcellen. They act as an inhibitor of the essential enzyme acrosin for fertilization, a serine proteinase located within the acrosome in spermatozoa. Acrosin is crucially important for the part of fertilization in which the spermatozoa penetrate through the Zona pellucida (Oolemma), the innermost three layers that surround the egg cell.

Det har nu vist seg at de nye guanidinbenzosyreestere med den generelle formel I It has now been shown that the new guanidine benzoic acid esters of the general formula I

hvor X er hydrogen, en cyanogruppe eller en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, som f.eks. methoxy-, ethoxy- eller propoxygruppen, og Y er et hydrogenatom, en alkoxy- eller alkoxycarbonylgruppe med 1-4 carbonatomer, som f.eks. methoxy-, ethoxy-, propoxy- eller methoxycarbonyl-, ethoxy-carbonyl-, propoxycarbonylgruppen, eller en -C-NRR'-gruppe where X is hydrogen, a cyano group or an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, such as e.g. the methoxy, ethoxy or propoxy group, and Y is a hydrogen atom, an alkoxy or alkoxycarbonyl group with 1-4 carbon atoms, such as e.g. the methoxy, ethoxy, propoxy or methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl group, or a -C-NRR' group

0 0

hvor R og R<1>er et hydrogenatom eller en lavere mettet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer som eksempelvis methyl-, ethyl-, propyl- eller i-propylgruppen, idet X og Y ikke samtidig skal være hydrogen, såvel som deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer, where R and R<1> are a hydrogen atom or a lower saturated alkyl group with 1-4 carbon atoms such as, for example, the methyl, ethyl, propyl or i-propyl group, as X and Y must not simultaneously be hydrogen, as well as their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids,

som f.eks. saltsyre, sitronsyre eller p-toluensulfonsyre, overraskende oppviser en betraktelig sterkere virksomhet overfor de kjente aryl-guanidinbenzoater såvel som like for example. hydrochloric acid, citric acid or p-toluenesulfonic acid, surprisingly exhibit considerably stronger activity against the known aryl-guanidine benzoates as well as

(human)-akrosininhibitor og også som antikonsepsjonsmidler (human)-acrosine inhibitor and also as contraceptives

i dyreforsøk. in animal experiments.

Farmakologiske iakttagelser Pharmacological observations

1. ) Akrosin (- human)- bestemmelse 1. ) Acrosin (- human)- determination

Dette forsøk utgjør den egentlige primærsikting. Den gir et holdepunkt for den inhibitoriske effekt av en forbindelse på enzym (humanakrosin) selv, men tillater ennå ikke noen avgjørelse over den biologiske effektivitet (dvs. hemning av akrosin i det intakte spermium såvel som befruktningshindrende virksomhet) av de undersøkte forbindelser. This attempt constitutes the actual primary screening. It provides a starting point for the inhibitory effect of a compound on the enzyme (human acrosin) itself, but does not yet allow any decision on the biological effectiveness (ie inhibition of acrosin in the intact sperm as well as anti-fertilization activity) of the investigated compounds.

Det ved en sur ekstraksjon av humanspermier utvundne enzym akrosin inkuberes med forskjellige konsentrasjoner av den potensielle inhibitor, og den konsentrasjon bestemmes som fører til en 50%-ig hemning av akrosinaktivitet. Serum-proteinase-akrosinet spalter på fysiologisk vis fortrinnsvis arginin- og lysin-gruppene. Derfor anvendes for in vitro-undersøkelsen for aktivitetsbestemmelse av akrosin en benzoyl-arginin-ethylester som substrat. The enzyme acrosin obtained by acid extraction of human spermatozoa is incubated with different concentrations of the potential inhibitor, and the concentration that leads to a 50% inhibition of acrosin activity is determined. The serum proteinase acrosin physiologically cleaves preferentially the arginine and lysine groups. Therefore, a benzoyl-arginine ethyl ester is used as substrate for the in vitro investigation for activity determination of acrosin.

De målte data (tabell 1) underbygger ikke bare en inhiberende virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen (nr. 2 til 6) på enzymet akrosin, men underbygger også at deres effektivitet er større enn den tidligere kjente forbindelse nr. 1 som må anses som ledende forbindelse. The measured data (table 1) not only substantiate an inhibitory effect of the compounds according to the invention (no. 2 to 6) on the enzyme acrosin, but also substantiate that their effectiveness is greater than the previously known compound no. 1 which must be considered as a leading compound .

2. ) Gelatinolyse 2. ) Gelatinolysis

Denne prøve er likeledes å anse som en bestanddel av primærundersøkelsen. For den ønskede befruktningshindrende virkning av en akrosininhibitor er det, foruten den egentlige akrosinhemning på det isolerte enzym, av essensiell betydning at en slik inhibitor er i stand til å trenge igjennom plasmaet og den ytre akrosomale membran av et intakt spermium, da akrosin er lokalisert i den indre akrosomale membran. This test is also to be considered a component of the primary examination. For the desired fertility-preventing effect of an acrosin inhibitor, it is, in addition to the actual acrosin inhibition of the isolated enzyme, of essential importance that such an inhibitor is able to penetrate the plasma and the outer acrosomal membrane of an intact sperm, as acrosin is located in the inner acrosomal membrane.

Som særlig egnet for undersøkelsen av denne spesielle problemstilling har gelatinolysemodellen ifølge P. Gaddum og R. Z. Blandau (Science 170: 749 - 751), modifisert ifølge W. B. Schill (Int. J. Andrology 4: 25 - 38) og efter egen utarbeidelse, vist seg. Ved denne metode anvendes det ikke belyste, fikserte og med methylenblått farvede film- plater for autoradiografi, hvis gelatinskikt blir oppløst ved den lytiske aktivitet av akrosin. Som følge derav danner det seg om spermiehodene godt synlige, hvite ringer (såkalt halogendannelse/lysisring). Ved en hemning av akrosin bortfaller dannelsen av disse ringer. The gelatinolysis model according to P. Gaddum and R. Z. Blandau (Science 170: 749 - 751), modified according to W. B. Schill (Int. J. Andrology 4: 25 - 38) and according to their own preparation, has proven to be particularly suitable for the investigation of this particular problem . In this method, non-illuminated, fixed film plates stained with methylene blue are used for autoradiography, the gelatin layer of which is dissolved by the lytic activity of acrosin. As a result, clearly visible white rings form around the sperm heads (so-called halo formation/lysis ring). When acrosin is inhibited, the formation of these rings ceases.

For å undersøke gjennomtrengbarheten av en påvist akrosininhibitor og dermed hemningen av akrosin i det intakte spermium blir humanspermier forinkubert med flere konsentrasjoner av inhibitoren.Derpå blir en aliquot anbragt på To investigate the permeability of a proven acrosin inhibitor and thus the inhibition of acrosin in the intact sperm, human sperm are pre-incubated with several concentrations of the inhibitor. An aliquot is then placed on

de tilsvarende bearbeidede (se ovenfor) gelatinplater anbragt på objektglasset og inkubert i dyrkeskranken i fuktig atmos-fære. Derpå blir under fasekontrastmikroskopet graden av halogendannelse bestemt semikvantitativt. the similarly processed (see above) gelatin plates placed on the slide and incubated in the culture counter in a moist atmosphere. The degree of halogen formation is then determined semi-quantitatively under the phase contrast microscope.

De i tabell 2 angitte farmakologiske resultater av denne prøve underbygger The pharmacological results of this sample given in Table 2 support this

effektiviteten hhv. overlegenheten av anførte forbindelser over den tidligere kjente ledende forbindelse (nr. 1). the efficiency or the superiority of said compounds over the previously known conductive compound (No. 1).

3.) In vitro- befruktning ( mus) 3.) In vitro fertilization (mouse)

Denne prøve tillater en første kontroll av den befruktningshindrende effektivitet såvel som en kontroll av virkeprinsippet i og for seg: I en mediumdråpe ifølge Brinster, Whitten og Whittingham som inneholder inhibitoren, blir så de ved super-ovulering vundne oocytter overført. Derpå blir en aliquot av det ubehandlede musespermium pipettert. Konsentrasjonen av inhibitoren velges slik at ingen hemning av motiliteten foreligger. 24 timer senere blir antallet av de delte og ikke-delte oocytter og dermed befruktningshastigheten bestemt. This test allows a first check of the anti-fertilization effectiveness as well as a check of the working principle in and of itself: In a drop of medium according to Brinster, Whitten and Whittingham containing the inhibitor, the oocytes obtained by super-ovulation are then transferred. An aliquot of the untreated mouse sperm is then pipetted. The concentration of the inhibitor is chosen so that there is no inhibition of motility. 24 hours later, the number of divided and undivided oocytes and thus the fertilization rate are determined.

Det blir også prøvet om akrosininhibitoren som skal undersøkes, anvendt i et system i hvilket det umiddelbart kommer i kontakt med oocytter og sæd, kan hemme befruktning - uten at en hemning av motiliteten av sæden foreligger. It is also tested whether the acrosin inhibitor to be investigated, used in a system in which it immediately comes into contact with oocytes and sperm, can inhibit fertilization - without inhibiting the motility of the sperm.

I tabell 3 er oppført den på grunnlag av denne prøve bestemte befruktningshemmende virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eksempelvis av 2-cyano- hhv. 3-methoxycarbonyl-forbindelsen (nr. 2 hhv. 3) sammenlignet med den tidligere kjente, ledende forbindelse (nr. 1): verdiene viser en tydelig overlegenhet av de nye forbindelser. Table 3 lists the antifertility effect determined on the basis of this test of the compounds according to the invention, for example of 2-cyano- or The 3-methoxycarbonyl compound (no. 2 and 3) compared to the previously known leading compound (no. 1): the values show a clear superiority of the new compounds.

4.) In vivo-befruktning (kaniner) etter kunstig insemin-asjon med preinkubert sæd 4.) In vivo fertilization (rabbits) after artificial insemination with pre-incubated semen

Denne prøve muliggjør angivelse av den befruktningshindrende effektivitet under in vivo-betingelser: Kaninsæd, som utvinnes ved hjelp av en kunstig vagina, preinkuberes med akrosininhibitoren som skal undersøkes. Derpå blir induksjon av en superovulasjon med PMS (pregnant mare serum) forbehandlede hunn-kaniner inseminert kunstig med forbehandlet sæd. Til utløsning av superovulasjon fåes til slutt HCG (human chorionic gonado-tropin). 36 timer senere avlives dyrene, eggledere og uteri taes ut og spyles for å få de tidlige embryoer, hhv. udelte oocytter, og på grunnlag av deres antall bestemmes befruktningshastigheten. This test enables the indication of the anti-fertilization efficiency under in vivo conditions: Rabbit semen, which is extracted by means of an artificial vagina, is preincubated with the acrosin inhibitor to be investigated. Then induction of a superovulation with PMS (pregnant mare serum) is pretreated female rabbits artificially inseminated with pre-treated semen. HCG (human chorionic gonadotropin) is finally obtained to trigger superovulation. 36 hours later, the animals are euthanized, the fallopian tubes and uteri are removed and flushed to obtain the early embryos, respectively. undivided oocytes, and on the basis of their number the fertilization rate is determined.

Også resultatene (se tabell 4) av dette in vivo-forsøk underbygger for forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendt i eksempel på forbindelsene nr. 2 og 3, i sammen-ligning med den ledende forbindelse (nr. 1) en overraskende høy økning av den befruktningshemmende virkning (befrukt-ningsgraden synker fra 51 til 4 hhv. 1%). Also, the results (see table 4) of this in vivo experiment substantiate for the compounds according to the invention used in the example of compounds no. 2 and 3, in comparison with the leading compound (no. 1), a surprisingly high increase of the antifertility effect (the fertilization rate drops from 51 to 4 or 1%).

Bortsett fra det egentlige virkningsprinsipp blir den befruktningshindrende virkning av foreliggende forbindelser som skal patenteres, avgjort avhengig av den egnede formuler-ing . Apart from the actual principle of action, the antifertility effect of the present compounds to be patented is decided depending on the suitable formulation.

For den praktiske anvendelse som legemiddel blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved i og for seg kjente metoder i galenikken formulert til vaginal-befruktningshindrende midler. For practical use as medicine, the compounds according to the invention are formulated into vaginal contraceptives by methods known per se in galenics.

Som anvendelsesform er geler, kremer, skum, små tapper eller oppløselige filmer, egnet. Foretrukket er anvendelsen av et "langsomt frigjørende" system for å få en vedvarende befruktningshindrende virkning over lengre tid (inntil 24 timer). As a form of application, gels, creams, foams, small drops or soluble films are suitable. The use of a "slow-release" system is preferred in order to obtain a sustained contraceptive effect over a longer period of time (up to 24 hours).

Som hensiktsmessige bærermaterialer som kan benyttes alene eller sammen med egnede oppløsningsmidler som vann og som må gi en lett fordeling av virkestoffet, men som selv ikke må være for flytende, kommer bl.a. polyethylenglycol-derivater som methylcellulose-forbindelser på tale. Suitable carrier materials which can be used alone or together with suitable solvents such as water and which must give an easy distribution of the active ingredient, but which must not be too liquid themselves, include, among other things polyethylene glycol derivatives such as methylcellulose compounds in question.

Konsentrasjonen av virkestoffet ligger i området på 0,1 - 10,0 vekt%. The concentration of the active ingredient is in the range of 0.1 - 10.0% by weight.

For anvendelse på mennesker utgjør doseenheten pr. anvendelse 1-10 mg. For use on humans, the dose unit is per application 1-10 mg.

Frems till ingen... av de ifølge oppfinnelsen anvendte guanidinbenzosyreestere med den generelle formel I skjer ifølge krav 8 etter i og for seg kjente metoder for for-estring av carboxylsyrer. Foretrukket er den ved 0°C - 30°C gjennomførte, ved dicyclohexylcarbodiimid-bevirkede og en sur, som f.eks. p-toluensulfonsyre, og en basisk, som f.eks. pyridin, katalysator påskyndet kondensasjon av fenoler med den generelle formel II None of the guanidine benzoic acid esters of the general formula I used according to the invention are produced according to claim 8 according to methods known per se for the esterification of carboxylic acids. Preferred is the one carried out at 0°C - 30°C, by dicyclohexylcarbodiimide-effected and an acid, such as e.g. p-toluenesulfonic acid, and a basic, such as e.g. pyridine, catalyst accelerated condensation of phenols of the general formula II

hvor X og Y er som angitt i krav 1, med et salt av 4-guani-dinbenzosyre (fortrinnsvis hydrokloridet) i et egnet inert, aprotisk, polart oppløsningsmiddel som eksempelvis dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxyd, tetra-hydrofuran, diethylether, methylenklorid, acetonitril eller pyridin. Efter egnet opparbeidelse og rensning (som viktigste biprodukt må N,N'-dicyclohexylurea fjernes) ved konvensjonelle metoder som filtrering, ekstrahering med egnede oppløsningsmidler, såvel som fremfor alt kromato-grafiske skillemetoder blir den ønskede guanidinbenzosyre-ester med den generelle formel I, alt efter reaksjonsfør-ingen, erholdt som frie baser eller som uorganiske eller organiske salter, som f.eks. hydroklorid, citrat eller p-toluensulfonat. Ved for fagmannen kjente metoder og måter kan saltene overføres til de frie baser, hhv. kan de frie baser overføres til salter. where X and Y are as stated in claim 1, with a salt of 4-guanidinebenzoic acid (preferably the hydrochloride) in a suitable inert, aprotic, polar solvent such as, for example, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, diethylether, methylene chloride, acetonitrile or pyridine. After suitable processing and purification (as the most important by-product, N,N'-dicyclohexylurea must be removed) by conventional methods such as filtration, extraction with suitable solvents, as well as above all chromatographic separation methods, the desired guanidine benzoic acid ester with the general formula I becomes, all after the reaction, obtained as free bases or as inorganic or organic salts, such as e.g. hydrochloride, citrate or p-toluenesulfonate. By methods and ways known to the person skilled in the art, the salts can be transferred to the free bases, resp. can the free bases be transferred to salts.

Eksempel 1 Example 1

En blanding av 1,0 g (4,64 mmol) 4-guanidinbenzosyre-hydroklorid, 2,12 g (13,92 mmol) 3-hydroxybenzosyre-methyl-ester og 100 mg (0,58 mmol) vannfri p-toluensulfonsyre om-røres under argon ved 0°C i 4 ml pyridin i 15 timer. Efter tilsetning av 2,87 g (13,92 mmol) dicyclohexylcarbodiimid omrøres i ytterligere 3 dager ved værelsetemperatur, og derpå tilsettes 1 ml iseddik ved 0°C. Efter en røretid på 2 timer ved 0°C frafiltreres faststoff, filtratet tilsettes ca. 25 g is og syres med-5 N saltsyre til pH = 1. Efter underskiktning med 25 ml methylenklorid omrøres i nok 1 time under is-avkjøling og derpå inndampes ved 50°C. Den erholdte olje-krystall-blanding (9,93 g) kromatograferes på silicagel med methylenklorid/methanol/iseddik (80:20:0,1). Derpå omkrystalliseres fra kloroform, hvilket gir 270 mg 4-guanidin-benzosyre-(3-methoxycarbonylfenyl)-ester-hydroklorid med smeltepunkt 194 - 195°C. A mixture of 1.0 g (4.64 mmol) 4-guanidinebenzoic acid hydrochloride, 2.12 g (13.92 mmol) 3-hydroxybenzoic acid methyl ester and 100 mg (0.58 mmol) anhydrous p-toluenesulfonic acid about -stir under argon at 0°C in 4 ml of pyridine for 15 hours. After adding 2.87 g (13.92 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide, the mixture is stirred for a further 3 days at room temperature, and then 1 ml of glacial acetic acid is added at 0°C. After a stirring time of 2 hours at 0°C, solids are filtered off, the filtrate is added approx. 25 g of ice and acidify with 5 N hydrochloric acid to pH = 1. After undercoating with 25 ml of methylene chloride, stir for another 1 hour under ice-cooling and then evaporate at 50°C. The resulting oil-crystal mixture (9.93 g) is chromatographed on silica gel with methylene chloride/methanol/glacial acetic acid (80:20:0.1). It is then recrystallized from chloroform, which gives 270 mg of 4-guanidine-benzoic acid-(3-methoxycarbonylphenyl)-ester hydrochloride with a melting point of 194 - 195°C.

Eksempel 2 Example 2

Gjennomføring og anvendte mengder svarende til de i eksempel 1. Det blir imidlertid istedenfor 3-hydroxybenzo-syre-methylesteren anvendt 2,31 g (13,9 2 mmol) 3-hydroxy-benzosyre-ethylester. Den efter inndampning erholdte olje-krystallblanding (12,4 g) kromatograferes på silicagel med methylenklorid/methanol/iseddik (80:10:0,1), og den tilsvarende fraksjon (960 mg) omkrystalliseres fra aceton/ethanol. Man får 330 mg 4-guanidinbenzosyre-(3-ethoxycarbonylfenyl)-ester-hydroklorid med smeltepunkt 137°C. Implementation and amounts used corresponding to those in example 1. However, instead of the 3-hydroxybenzoic acid methyl ester, 2.31 g (13.92 mmol) of 3-hydroxybenzoic acid ethyl ester are used. The oil-crystal mixture obtained after evaporation (12.4 g) is chromatographed on silica gel with methylene chloride/methanol/glacial acetic acid (80:10:0.1), and the corresponding fraction (960 mg) is recrystallized from acetone/ethanol. 330 mg of 4-guanidinebenzoic acid-(3-ethoxycarbonylphenyl)-ester hydrochloride with a melting point of 137°C is obtained.

Eksempel 3 Example 3

Gjennomføring og anvendte mengder svarende til de i eksempel 1. Imidlertid blir det istedenfor 3-hydroxy-benzosyre-methylesteren anvendt 1,66 g (13,92 mmol) 2-hydroxybenzonitril. Den efter inndampning erholdte olje-krystallblanding (12,55 g) kromatograferes på silicagel med methylenklorid/methanol/iseddik (90:10:0,1), og den tilsvarende fraksjon omkrystalliseres fra 15 ml kloroform. Man får 960 mg 4-guanidinbenzosyre-(2-cyanfenyl)-ester-hydroklorid med smeltepunkt 178°C. Implementation and quantities used correspond to those in example 1. However, instead of the 3-hydroxybenzoic acid methyl ester, 1.66 g (13.92 mmol) of 2-hydroxybenzonitrile is used. The oil-crystal mixture obtained after evaporation (12.55 g) is chromatographed on silica gel with methylene chloride/methanol/glacial acetic acid (90:10:0.1), and the corresponding fraction is recrystallized from 15 ml of chloroform. 960 mg of 4-guanidinebenzoic acid (2-cyanophenyl) ester hydrochloride with a melting point of 178°C is obtained.

Eksempel 4 Example 4

Gjennomføring og anvendte mengder svarer til dem i eksempel 1. Imidlertid anvendes istedenfor 3-hydroxybenzo-syre-methylester 2,15 g (13,92 mmol) 2,3-dimethoxyfenol. Den efter inndampning erholdte olje (4,46 g) kromatograferes på silicagel med methylenklorid/methanol/isedik (8:2:1), og den tilsvarende fraksjon på 750 mg digreres efter hverandre med 70 ml ethanol/methylenklorid (1:1) og 10 ml methylenklorid ved værelsetemperatur. Efter avsugning fåes 24 5 mg 4-guanidinbenzosyre-(2,3-dimethoxyfenyl)-ester-hydroklorid med smeltepunkt 197 - 201°C (spaltning). Implementation and amounts used correspond to those in example 1. However, instead of 3-hydroxybenzoic acid methyl ester, 2.15 g (13.92 mmol) of 2,3-dimethoxyphenol are used. The oil obtained after evaporation (4.46 g) is chromatographed on silica gel with methylene chloride/methanol/glacial acetic acid (8:2:1), and the corresponding fraction of 750 mg is successively digested with 70 ml ethanol/methylene chloride (1:1) and 10 ml methylene chloride at room temperature. After extraction, 24 5 mg of 4-guanidinebenzoic acid-(2,3-dimethoxyphenyl)-ester hydrochloride with melting point 197 - 201°C (decomposition) is obtained.

Eksempel 5 Example 5

Gjennomføring og anvendte mengder svarer til dem i eksempel 1. Imidlertid anvendes istedenfor 3-hydroxybenzo-syre-methylesteren 1,91 g (13,92 mmol) 3-hydroxybenzamid. Efter behandling med 5 N saltsyre og underskiktning med methylenklorid blir det utfelte faststoff (820 mg) avsuget og utkokt med 17 ml kloroform. Ved filtrering fåes 530 mg 4-guanidinbenzosyre-(3-carbamoylfenyl)-ester-hydroklorid med smeltepunkt 104 - 105°C. Implementation and amounts used correspond to those in example 1. However, instead of the 3-hydroxybenzoic acid methyl ester, 1.91 g (13.92 mmol) of 3-hydroxybenzamide is used. After treatment with 5 N hydrochloric acid and undercoating with methylene chloride, the precipitated solid (820 mg) is filtered off with suction and boiled with 17 ml of chloroform. By filtration, 530 mg of 4-guanidinebenzoic acid-(3-carbamoylphenyl)-ester hydrochloride with a melting point of 104 - 105°C is obtained.

Eksempel 6 Example 6

Gjennomføring og anvendte mengder svarer til dem i eksempel 1. Imidlertid anvendes istedenfor 3-hydroxybenzo-syre-methylesteren 1,81 g (12,00 mmol) 3-hydroxy-N-methyl-benzamid. Efter behandling med 5 N saltsyre ekstraheres med methylenklorid. Vannfasen blir efter nøytralisasjon med natriumhydrogencarbonat inndampet, og det gjenblivende, faste residuum utrøres efter hverandre med 300 ml ethanol og 150 ml isopropanol. Implementation and amounts used correspond to those in example 1. However, instead of the 3-hydroxybenzoic acid methyl ester, 1.81 g (12.00 mmol) of 3-hydroxy-N-methyl-benzamide is used. After treatment with 5 N hydrochloric acid, extract with methylene chloride. After neutralization with sodium bicarbonate, the water phase is evaporated, and the remaining solid residue is stirred successively with 300 ml of ethanol and 150 ml of isopropanol.

De forenede filtrater inndampes, det oljeaktige residuum (2,40 g) kromatograferes på silicagel med methylenklorid/ethanol (1:1), og den tilsvarende fraksjon om krystalliseres fra 30 ml isopropanol. Man får 330 mg 4-guanidinbenzosyre-(3-methylcarbamoylfenyl)-ester-hydroklorid med smeltepunkt 194,5 - 195,6°C (spaltning). The combined filtrates are evaporated, the oily residue (2.40 g) is chromatographed on silica gel with methylene chloride/ethanol (1:1), and the corresponding fraction is crystallized from 30 ml of isopropanol. 330 mg of 4-guanidinebenzoic acid (3-methylcarbamoylphenyl) ester hydrochloride with a melting point of 194.5 - 195.6°C (decomposition) is obtained.

Claims

1. Guanidine benzoic acid esters of the general formula I

where X is a hydrogen atom, a cyano radical or an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, and Y is a hydrogen atom, an alkoxy or alkoxycarbonyl group with 1-4 carbon atoms or a -C-NRR' group with R and R' in 0 meaning a hydrogen atom or a lower, saturated alkyl group with 1-4 carbon atoms, X and Y not being hydrogen at the same time, as well as their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.

2. 4-guanidinebenzoic acid-(3-methoxycarbonylphenyl) ester and its hydrochloride.

3. 4-guanidinebenzoic acid (3-ethoxycarbonylphenyl) ester and its hydrochloride.

4. 4-guanidinebenzoic acid (2-cyanophenyl) ester and its hydrochloride.

5. 4-guanidinebenzoic acid (2,3-dimethoxyphenyl) ester and its hydrochloride.

6. 4-guanidinebenzoic acid (3-carbamoylphenyl) ester and its hydrochloride.

7. Guanidine benzoic acid (3-methylcarbamoylphenyl) ester and its hydrochloride.

8. Process for the preparation of compounds of the general formula I, characterized by condensing a salt of 4-guanidinebenzoic acid with a phenol of the general formula II in a manner known per se

where X and Y are as stated in claim 1.

9. Medicine based on one or more compounds according to claims 1-7.

10. Use of one or more compounds according to claims 1-7 for the production of medicinal products.