NO853305L - Chirale kromanforbindelser og fremgangmsmaate for fremstilling av sorbinil ved hjelp derav. - Google Patents

Description

S-6-fluorspiro[kroman-4,4<1->imidazolidin]-2',5'-dion, også kalt S-2,3-dihydro-6-fluorspirot 4H-1-benzopyran-4,41 - imidazolidin]-2',5'-dion (U.S.A.N.: sorbinil) med formelen

er en meget potent aldosereduktase-inhibitor som gir effektiv kontroll av kroniske komplikasjoner ved diabetes mellitus (Sarges, US-patent 4.130.714). Foreliggende oppfinnelse angår chirale forbindelser med formelen

hvor R er hydrogen eller benzyloksykarbonyl og Y er hydroksy eller amino, som er nyttige mellomprodukter ved syntese av sorbinil; fremgangsmåter for fremstilling av disse mellomprodukter; samt fremgangsmåter for omdannelse av disse mellomprodukter til sorbinil.

Hittil er sorbinil blitt fremstillet ved spaltning av det korresponderende racemiske 6-fluorspiro[kroman-4,4'-imidazolidin]-251-dion med formelen

ved å benytte den meget giftige brucin som det spaltende middel, i et stort oppløsningsmiddelvolum (Sarges, US-patent 4.130.714), eller med (-)-3-aminometylpinan, eller (+)-3-aminometylpinan eller (-)-2-amino-2-norpinan/kinin-kombinasjoner (Sysko, Europeisk patentpublikasjon nr. 109.231). Sorbinil er også blitt fremstillet etter en syntese hvor den ønskede chiralitet innføres under syntesegangen (Sarges, US-patent 4.286.098). Vårt nylige US-patent 4.435.578, beskriver en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av sorbinil, hvor ureido-forbindelsen med formelen

spaltes slik at det dannes S-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre enten som D-(+)-(1-fenetyl)aminet eller som L-(-)-efedrinsaltet, hvorpå en enkel ringslutning i iseddik fører til sorbinil.

Vi har nå også oppdaget at forløperen 6-fluor-4-(benzyloksykarbonylamino)-4-karboksylsyre med formelen lett kan spaltes i form av 1-(-)-a-metylbenzylaminsaltet slik at S-6-fluor-4-(benzyloksykarbonylamino)kroman-4-karboksylsyre [med formelen (II), hvor R er benzyloksykarbonyl og Y er hydroksy] oppnås. Sistnevnte kan omdannes til andre hittil ikke tilgjengelige mellomprodukter med formel (II) som deretter kan omdannes direkte til sorbinil, hvorved bedre syntesemetoder for dette verdifulle medikament oppnås. Den racemiske forløper kan lett oppnås fra det ovennevnte racemiske imidazolidin (A) via aminosyren med formelen

På denne måte oppnås bemerkelsesverdige sorbinilutbytter gjennom et lett tilgjengelig, relativt billig optisk aktivt amin. Samtidig unngås bruk av et meget giftig spaltningsmiddel. Prosessen har dessuten den fordel at moderluten kan befris for den uønskede enantiomer og resirkuleres til nytt racemat, via forløperen 6-fluor-4-kromanon.

Foreliggende oppfinnelse omfatter chirale forbindelser med den ovenfor angitte formel (II), inklusive kationiske salter når Y er hydroksy og syreaddisjonssalter når R er hydrogen: S-6-fluor-4-(benzyloksykarbonylamino)kroman-4-karboksylsyre og dens kationiske salter;

S-6-fluor-4-aminokroman-4-karboksylsyre, og dens kationiske salter og dens syreaddisjonssalter;

S-6-fluor-4-(benzyloksykarbonylamino)kroman-4-karboksamid; og

S-6-fluor-4-aminokroman-4-karboksamid og dets syre-addis jonssalter .

De nevnte kationiske salter innbefatter, men er ikke begrenset til, alkalimetall- (f.eks. natrium, kalium), jord-alkali- (f.eks. kalisum, magnesium) og amin- (f.eks. ammoniakk, metylamin, benzylamin, 1-(-)-a-metylbenzylamin, trietylamin) og kvartære ammoniumsalter. Syreaddisjonssaltene innbefatter, men er ikke begrenset til, salter med saltsyre, salpetersyre, svovel-syre, benzensulfonsyre, vinsyre og lignende. . Opprinnelsen til foreliggende oppfinnelse er oppdagelsen av det krystallinske 1-(-)-a-metylbenzylaminsalt av S-4-(benzyloksykarbonylamino) -6-fluorkroman-4-karboksylsyre og fremgangs-måten for den optiske spaltning av dette, som også er en del av oppfinnelsen. Saltet omdannes lett til den frie syreform av forbindelse (II), hvor R er benzyloksykarbonyl og Y er hydrogen og deretter til en av de tidligere ikke tilgjengelige chirale forbindelser med formel (II) som alle via en ett-trinns metode kan omdannes til sorbinil.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også følgende ett-trinns prosesser for sorbinil: (a) En fremgangsmåte for fremstilling av sorbinil som omfatter behandling av S-6-fluor-4-(benzyloksykarbonylamino)-kroman-4-karboksamid med tilnærmet en ekvivalent av en sterk base i et vannfritt, reaksjonsinert, organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved 50-100°C, hvorunder oppløsningsmidlet er en (C^_5)alkanol og basen er et alkali-( C^alkoksyd, fortrinnsvis h.h.v. metanol og natriummetoksyd. (b) En fremgangsmåte for fremstilling av sorbinil som omfatter reaksjon av S-6-fluor-4-aminokroman-4-karboksamid med minst en ekvivalent av en forbindelse med formelen

hvor både X og Y er 1-imidazolyl eller hvor X og Y uavhengig av hverandre, er klor, triklormetoksy, (C^_5)alkoksy, fenoksy eller benzyloksy, i nærvær av tilnærmet en ekvivalent av en

sterk base når en av X og Y, eller begge, er forskjellig fra klor, og tilstrekkelig base til å nøytralisere all HCl som oppstår når X, Y eller begge er klor, i et vannfritt, reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved 50-100°C med forbindelser hvor både X og Y er ( C^_^)-alkoksy, med en (C^ ,.) alkanol som oppløsningsmiddel og et alkalimetall-(C^alkoksyd som base. Spesielt foretrekkes forbindelser hvor både X og Y er metoksy med metanol og natriummetoksyd som henholdsvis oppløsningsmiddel og base. (c) En prosess for fremstilling av sorbinil som omfatter behandling av S-6-fluor-4-aminokroman-4-karboksylsyre med minst en molekvivalent av et alkalimetallcyanat i et reaks jonsinert.. oppløsningsmiddel i nærvær av minst en molekvivalent av en syre, fortrinnsvis ved 20-100°C med eddiksyre både som oppløsnings-middel og som syren.

Omdannelsene og mellomprodukter i henhold til oppfinnelsen er vist skjematisk i Reaksjonsskjerna I. Disse omdannelsene skjer lett.

Vesentlig for fremstilling av de foreliggende chirale mellomproduktene (Ila-d) er spaltningen av racemisk 6-fluor-6-(benzyloksykarbonylamino)kroman-4-karboksylsyre (III)• Her-under kombineres den racemiske forbindelse med i-(-) -oc-metyl-benzylamin i et egnet oppløsningsmiddel. Vanligvis benyttes syre og amin i støkiometriske forhold, men amininnholdet kan variere fra 0,5 mol/mol til et stort overskudd. For å unngå utfelling av den racemiske frie syre, er det fordelaktig å benytte minst ett mol amin pr. mol syre. Oppløsningsmidlet er vanligvis av organisk natur. Det foretrukne oppløsningsmiddel-system er en kombinasjon av en lavere alkanol (med 1-5 karbon-atomer) og et hydrokarbon. Særlig fordelaktig er kombinasjonen av etanol og heksan. Relativt enkle forsøk vil avgjøre om andre oppløsningsmidler egner seg for denne prosess. Temperaturen er ikke av avgjørende betydning, men salter dannes best ved høyere temperaturer, f.eks. 40-100°C, hensiktsmessig mellom 4 0°C og oppløsningsmidlets kokepunkt. Det er ikke nødvendig at det inntrer fullstendig oppløsning på noe trinn, dvs. saltet kan krystallisere ut før fullstendig oppløsning av den racemiske syre (III) som utgjør utgangsmaterialet. Det spaltede, krystallinske salt gjenvinnes vanligvis etter at temperaturen er senket, f.eks. til 0-40°C, og eventuelt ved å omrøre produktet i 1-24 timer ved den temperatur som benyttes for isoleringen. Dersom ytterligere rensing av det spaltede salt ønskes, kan

det først oppnådde salt utfelles eller omkrystalliseres, eventuelt fra et annet oppløsningsmiddel, etter den fremgangsmåte som er angitt ovenfor.

Det spaltede salt kan omdannes til syreformen (Ila) etter vanlig surgjøring og ekstraksjon. Om ønskes kan den frie syre omdannes til en annen kationisk saltform, så som natrium, kalium, kalsium eller ammmoniumsaltet.etter vanlige standardmetoder. Spaltningsmidlet kan likeledes gjenvinnes fra vandige raffinater ved konvensjonell alkalisering og ekstraksjon.

Den ønskede racemiske benzyloksykarbonylaminokarboksyl-syre (III) fremstilles ved N-benzyloksykarbonylering av 6-fluor-4-aminokroman-4-karboksylsyre. Fremstillingen av den nødvendige aminosyre skjer fortrinnsvis ved hydrolyse av det racemiske hydantoin (A) i henhold til vår tidligere metode (US-patent 4.435.578). Hydantoinet (A) kan på sin side lett fremstilles fra 6-fluor-4-kromanon i ett trinn i henhold til Sarges, US-patent 4.130.714.

Omdannelsen av hydantoinet (A) til aminosyren kan oppnås under flere forskjellige vandige basiske betingelser. Egnede baser er natrium-, kalium- og barium-hydroksyd, anvendt i overskudd (f.eks. 2-4 mol base/mol hydantoin) i vann ved 75-150°C, f.eks. under tilbakeløpskjøling. Omdannelsen kan eventuelt foretas under trykk dersom det er aktuelt å benytte høyere temperaturer for å sikre fullstendig omsetning på kortere tid. Den foretrukne base er natriumhydroksyd, som benyttes i ca. 4 mol pr. mol hydantoin. Aminosyren kan isoleres ved nøytralisasjon eller surgjøring og påfølgende fjerning av oppløsningsmidlet. Siden aminosyren vanligvis fremstilles i vann, består en alternativ fremgangsmåte i å N-benzyloksykarbonylere aminosyren in situ, dvs. uten isolering. Den vandige reaksjons-blanding som inneholder aminosyren, behandles da ganske enkelt med benzyloksykarbonylklorid vanligvis i overskudd, mens basiske betingelser (f.eks. pH 8-9) opprettholdes ved samtidig tilsetning av en base (f.eks. 4N NaOH).

Etter en alternativ fremgangsmåte for å oppnå sorbinil, omdannes den spaltede frie syre (Ila), eller et kationisk salt derav (inkludert 1-(-)-a-metylbenzylaminsalt) til S-6-fluor-4- (benzyloksykarbonylamino)kroman-4-karboksamid (Ilb). Denne omdannelse utføres etter standardmetoder ved at en aktivert form av syren (syreklorid, blandet anhydrid) omsettes med ammoniakk, eller ved at syren kobles direkte med ammoniakk ved bruk av et dehydrativt koblingsmiddel, så som N,N<1->karbonyl-diimidazol. En spesielt lettvint metode består i å omdanne syren (Ila) i form av et alkalimetall- eller fortrinnsvis et tert.-aminsalt-(så som N-metylmorfolinsaltet) som lett dannes in situ av den frie syre, med minst en ekvivalent (Cj ^)alkyl-, benzyl- eller fenyl-klorformiat (så som isobutylklorformiat) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel (så som toluen, metylen-klorid eller tetrahydrofuran). Det blandede anhydrid fremstilles fortrinnsvis ved lavere temperatur (10°C til -15°C). Etter in situ dannelsen, omsettes det blandede anhydrid med ammoniakk, hensiktsmessig i overskudd, som ledes inn som en gass eller til-føres som en oppløsning i det samme eller i et annet reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Igjen, er det å foretrekke at ammoniakken omsettes med det blandede anhydrid under det samme reduserte temperaturområdet. Etter fullført omsetning isoleres produktet på konvensjonell måte, vanligvis ved romtemperatur.

Det chirale benzyloksykarbonylaminokarboksamid (Ilb), omdannes lett til sorbinil (I) ved oppvarming i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel med en tilstrekkelig sterk base til å danne karboksamidanionet, og i en mengde som minst er tilstrekkelig til å nøytralisere det resulterende sorbinil i reaksjonsblandingen. Passende baser er alkalimetall(C^_^)-alkoksyder, så som natriummetoksyd eller kalium-tert-butoksyd. Som oppløsningsmiddel er (C^_^)alkanoler (så som metanol) spesielt egnet. Temperaturen er ikke av avgjørende betydning, men kan ligge i området 50-100°C, hensiktsmessig ved kokepunktet av et oppløsningsmiddel som koker i dette området.

Som et alternativ kan det chirale benzyloksykarbonylaminokarboksamid (Ilb) hydrogenolyseres over en hydrogenerings-katalysator i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for å danne 5- 6-fluor-4-aminokroman-4-karboksamid (Ild). Raney-nikkel eller et av edelmetallene, eventuelt på et bæremiddel, er velegnet som katalysator. En foretrukket katalysator er palladium på karbon. Egnede oppløsningsmidler innbefatter (Cj_^) alkanoler, så som metanol. Temperatur og trykk er ikke av avgjørende betydning, det kan derfor være hensiktsmessig å benytte romtemperatur og lave trykk (1-10 atm.).Aminokarboksamidet (Ild) kan isoleres i form av det frie amin eller omdannes til et syre-addis jonssalt , så som hydrokloridet, nitratet, hydrogensulfatet eller succinatet, ved hjelp av standardmetoder.

Det chirale aminokarboksamid (Ild), omdannes lett til sorbinil ved omsetning med en forbindelse med formelen

hvor X og Y begge er 1-imidazolyl, eller X og Y uavhengig av hverandre, er klor, triklormetoksy, (C^^)alkoksy, fenoksy eller benzyloksy, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av en base som er sterk nok til å danne anionet av karboksamidet (med den ovenfor angitte definisjon) i mengder som er til-strekkelige til å nøytralisere sorbinilet, eventuell HCl dannet under reaksjonen og syren til eventuelle syreaddisjonssalter som måtte være benyttet under omsetningen. Spesielt velegnet for denne reaksjon er (Cj _,-) dialkylkarbonat (så som dimetylkarbonat) i en (Cj _5)alkanol (så som metanol) , med et alkalimetall-(C| ,.) alkoksyd (så som natriummetoksyd eller kalium-tert-butoksyd) som base. Når det under disse betingelsene benyttes fosgen eller et klorformiat, vil reagensene, i det minste delvis, omdannes til metylkarbonatet før dannelsen av sorbinil. Når reagenset er et dikarbonat eller et klorformiat (benyttet som sådant eller dannet in situ fra fosgen eller klorformiat og alkoksyd med en alkohol som oppløsningsmiddel), vil reaksjonen i det minste delvis skje via en 4-acyloksyamino-4-karboksamid-forbindelse [som forbindelse (Ilb) når benzylklorformiat benyttes som reagens]. Temperaturen er ikke av avgjørende betydning, men temperaturer i området 50-100°C er vanligvis å foretrekke.

Som et ytterligere alternativ kan den spaltede benzyloksy-karbonylaminosyre (Ila), hydrogenolyseres til chiral S-6-fluor-4-aminokroman-4-karboksylsyre (lic) ved å benytte de ovenfor beskrevne betingelser for hydrogenolyse av S-6-fluor-4-(benzyloksykarbonylamino) kroman-4-karboksamid. Produktet kan isoleres i form av selve aminosyren eller kan eventuelt omdannes til et syreaddisjons- eller kationisk salt etter konvensjonelle metoder.

Aminosyren (lic) omdannes.lett til sorbinil (I) ved omsetning med minst en molekvivalent av et alkalimetallcyanat (f.eks. NaOCN) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av minst en molekvivalent av en syre. Eddiksyre foretrekkes både som oppløsningsmiddel og som syre. Temperaturen er ikke av avgjørende betydning og ligger vanligvis i området fra romtemperatur (ca. 20°C) til 100°C. For å tvinge reaksjonen til ende innen rimelig tid, benyttes vanligvis de høyere temperaturer innen området, mot slutten av reaksjonen.

Uttrykket "reaksjonsinert oppløsningsmiddel" viser i denne sammenheng til et oppløsningsmiddel som ikke påvirker utgangs-materialer, reagenser, mellomprodukter eller produkter på noen måte som har vesentlig ugunstig effekt på utbyttet av det ønskede produkt.

Effekten av hele prosessen fra 6-fluor-4-kromanori til sorbinil, økes betydelig ved å gjenvinne rå enantiomer fra sorbinil-forløperen (Ila) fra moderluten, fortrinnsvis også ved gjenvinning av oppløsningsmidlet for aminet, ved hjelp av alkalisering/surgjøring og ekstraksjon på vanlig måte. Det enantiomere materialet resirkuleres til 6-fluor-4-kromanon ved hydrolyse/oksydasjon i henhold til Cue, Massett&Hammen, US-patent 4.431.828.

I de etterfølgende eksempler er det overalt tale om romtemperatur om intet annet er angitt.

Fremstilling 1

RS- 4- amino- 6- fluorkroman- 4- karboksylsyre

Metode A

En omrørt oppslemming av RS-6-fluorspiro[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, (78 g, 0,33 mol) og Ba(OH)2«3H20 (208,3 g, 0,66 mol) i 58 5 mlH20, ble langsomt oppvarmet til kokepunktet i løpet av 3 timer og tilbakeløpsbehandlet i 16 timer. Oppslemmingen ble avkjølt til 80° og i løpet av 5 minutter porsjonsvis tilsatt pulverisert (NH4)2C03^89)• Det ble registrert moderat skumming. Etter omrøring i 1,5 timer ved 80°, ble blandingen avkjølt til 60°, filtrert over kiselgur og vasket med 2 x 100 ml varm H20. Kombinasjonen av filtrat og vaskevæske ble inndampet til 200 ml og satt tilside over natten. 2-propanol (600 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 70° for å løse opp utfelt faststoff. Den varme oppløsning ble behandlet med aktivkull, filtrert over kiselgur og vasket med H20:2-propanol (1:1). Kombinasjonen av filtrat og vaskevæske ble inndampet til 200 ml og vannet drevet av med 3 x 300 ml 2-propanol. Den resulterende tykke oppslemming ble fortynnet med 200 ml ny 2-propanol, avkjølt til 5°, granulert 0,5 timer, filtrert og lufttørket for å gi tittelproduktet, 63,6 g, 91,2 %, smp. 252-253°C (dekomp.).

Metode B

RS-6-fluorspiro[kroman-4,4•-imidazolidin]-2',5<1->dion (236,2 g 1,0 mol), ble oppslemmet i 2300 ml H20. NaOH-pellets (160,0 g, 4,0 mol) ble tilsatt slik at det oppsto en varm opp-løsning (50°C) som ble oppvarmet til 9 5°C i 48 timer, avkjølt til romtemperatur og pH senket fra 12,3 til 5,2 med 340 ml 12N HC1. Den resulterende oppslemming ble filtrert og filtratet inndampet under vakuum til et faststoff (397 g) som ble omrørt med 5 liter metanol og filtrert, hvorpå filtratet ble inndampet til 600 ml oppslemming. Oppslemmingen ble fortynnet med 500 ml etylacetat og fast tittelprodukt, forurenset med salt, oppnådd ved filtrering (147 g). Inndampning av moderluten og fordrivning 2 x 500 ml etylacetat ga mer av det saltholdige produkt (74 g).

Fremstilling 2

RS- 6- fluor- 4-( benzyloksykarbonylamino) kroman- 4-karboksylsyre

Metode A

Tittelproduktet fra foregående fremstilling (Metode A, 7,9 g, 0,037 mol), ble omrørt i 200 ml pyridin. Til den resulterende blakkede oppløsning ble tilsatt benzyloksykarbonylklorid (7,5 g, 6,28 ml, 0,044 mol). Den resulterende klare oppløsning ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og deretter konsentrert under vakuum til en lysegul olje. Oljen ble løst opp i 3 00 mlCHCl3, ekstrahert 3 x 300 ml 10 % HCl og de kombinerte sure vandige lag ekstrahert 1 x 150 ml CHCl^. CHCl^-lagene ble slått sammen, vasket 1 x 200 ml med mettet NaCl, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum til et hvitt faststoff (8,1 g) som ble tatt opp igjen i heksan for å gi renset tittelprodukt som et nærmest amorft faststoff, 7,77 g, smp. 145-153°C.

Metode B

Utgangsimidazolidinet benyttet i foregående fremstilling (47,2 g, 0,2 mol) og NaOH-pellets (28 g, 0,7 mol), ble blandet i 400 ml vann og oppvarmet til 98°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23°C og pH senket fra 11,8 til 5,5 med konsentrert HCl. Uhydrolysert utgangsmateriale (14,0 g) ble gjenvunnet ved filtrering. Filtratet ble fortynnet med 100 ml aceton og pH justert til 8,3 med 4N NaOH. Benzyloksykarbonylklorid (34 g, 0,2 mol) ble dråpevis tilsatt i løpet av 1 time, hvorunder pH ble holdt ved 8,3-8,5 med 4N NaOH. Etter omrøring i 18 timer, ble reaksjonsblandingen ekstrahert 2 x 100 ml CH2C12, surgjort til pH 2,0 med 12N HCl og ekstrahert 2 x 300 ml CHC13- De sure CHCl3-ekstraktene ble slått sammen, vasket med H20, tørket og konsentrert til 50 ml under vakuum. Den resulterende oppslemming ble fortynnet med 100 ml heksan og tittelproduktet frafiltrert som et amorft faststoff, 5,0 g, smp. 130-150°C; tic Rf 0,7 (etylacetat:metanol:eddiksyre (142:30:7)) - som var homogent og identisk med produktet fra Metode A.

Metode C

Det saltholdig tittelprodukt fra foregående fremstilling (Metode B, begge porsjoner, 219 g) ble i løpet av 5 minutter tilsatt til tionylklorid (143 ml, 233 g, 1,96 mol) i 1000 ml metanol ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og deretter i 30 minutter ved 65°C og tilslutt i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til 10°C og ny S0C12(50 ml, 0,69 mol) tilsatt i løpet av 30 minutter, deretter tilbakeløpsbehandlet i 3 timer og igjen avkjølt til 10°C. Mer SOCl2(50 ml, 0,69 mol) ble tilsatt i løpet av 1 time, hvorpå blandingen tilslutt ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer, avkjølt til romtemperatur og klarnet ved filtrering. Filtratet ble inndampet under vakuum til et klebrig faststoff som ble tatt opp i 1000 ml kald H20 og 500 ml etylacetat. Det vandige lag ble fraskilt, ekstrahert 3 x 100 ml ny etylacetat, utristet med 500 ml CH2Cl2, hvorpå pH ble justert til 10 med 4N NaOH. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert 3 x 100 ml CH2C12. De kombinerte CH2Cl2-lagene ble vasket 1 x 400 ml H20 og deretter 1 x 200 ml mettet NaCl, tørket over MgSO^og inndampet under vakuum for å gi metyl-RS-4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylat, 124,4 g, smp. 63-66°C.

En del av metylesteren (11,25 g, 0,05 mol) ble løst opp ved omrøring i 100 ml pyridin i 5 minutter og avkjølt til 5-10°C. Benzyloksykarbonylklorid (17 g, 0,1 mol) ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter, hvorunder temperaturen ble holdt ved 20°C eller lavere. Blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur, klarnet ved filtrering og deretter konsentrert under vakuum til et oljeaktig residuum (29 g). Sistnevnte ble tatt opp i 150 ml CHCl-j; vasket suksessivt med

1 x 100 ml H20, 2 x 100 ml 0,5N HCl og 1 x 200 ml mettet NaHC03; tørket over MgSO^og konsentrert til en ny olje (18,7 g) som ble løst opp i 150 ml CH3OH og tilsatt til 50 ml H20 inne-holdende NaOH (6 g, 0,15 mol). Det resulterende 2-fase system ble tørket ved 35°C for å oppnå oppløsning og hydrolyse av metylesteren og deretter inndampet til 50 ml, fortynnet med

150 ml H20, ekstrahert 2 x 50 ml CHCl3og utristet med 200 ml CH2C12. pH ble justert fra 12 til 1,8 med 30 ml 6N HCl. Det organiske lag ble fraskilt, vasket 1 x 100 ml H20, tørket over

MgS04 og inndampet til 100 ml av en krystallinsk oppslemming. Heksan (100 ml) ble tilsatt to ganger og inndampningen til 100 ml gjentatt. Det krystallinske tittelprodukt kunne deretter frafiltreres, 13,6 g; 79 %; smp. 160-162°C.

Eksempel 1

1-(-)- g- metylbenzylammonium- S- 6- fluor- 4-( benzyloksykarbonylamino) kroman- 4- karboksylat

Racemisk 6-fluor-4-(benzyloksykarbonylamino)kroman-4-karboksylsyre (690 mg, 0,002 mol), ble løst opp i 4 ml absolutt etanol. Til den resulterende blakkede oppløsning ble det tilsatt 1-(-)-a-metylbenzylamin (242 mg, 0,002 mol) i 3 ml absolutt etanol. Den resulterende klare oppløsning ble kort omrørt og deretter fortynnet med 15 ml heksan i løpet av 5 minutter. Krystallisasjon inntrådte i løpet av 5 minutter.

Etter omrøring i 1 time, ble råproduktet frafiltrert, 730 mg, [a]^°+ 6,0° (c = 0,5 i metanol). En del av råproduktet (680 mg) ble løst opp i 7 ml absolutt etanol ved 50°C. Heksan (7 ml) ble tilsatt og oppløsningen, under omrøring, avkjølt til romtemperatur. Renset, krystallinsk tittelprodukt kunne deretter frafiltreres, 310 mg, [a]D + 53,4° ( c = 0,5 i metanol).

Tittelproduktet kunne alternativt oppnås uten omkrystal-lisasjon ved å løse opp racemisk 6-fluor-4-(benzyloksykarbonylamino) kroman-4-karboksylsyre (345 mg, 0,001 mol) i 4 ml absolutt etanol. 1-(-)-a-metylbenzylamin (125 mg, 0,001 mol) i 4 ml absolutt etanol ble tilsatt. Etter kort omrøring ble det så tilsatt 15 ml heksan. Etter noen minutter begynte utkrystal-liseringen av produktet som etter granulering i 30 minutter,

ble frafiltrert, 190 mg, smp. 163-165°C, ta]p<0>+ 51° (c = 0,5 i metanol).

I større skala ble racemisk 6-fluor-4-(benzyloksykarbonylamino) kroman-4-karboksylsyre (44 g, 0,127 mol) i 600 ml absolutt etanol, omrørt ved 22-23°C, hvorpå 1-(-)-a-metylbenzylamin (15,4 g, 0,127 mol) i 40 ml absolutt etanol, ble tilsatt. Etter omrøring i 5 minutter ble heksan (640 ml) tilsatt porsjonsvis 1 løpet av 10 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer, hvorunder tittelproduktet krystalliserte og kunne frafiltreres, 24 g, [a]?0"1" 51,5° (c = 1 i metanol); smp. 163-166°C.

Hele porsjonen ble løst opp i 220 ml absolutt etanol ved 70°C

og omrørt i 5 minutter under tilsetning av 440 ml heksan. Den resulterende oppløsning begynte å krystallisere ved 55°C. Den ble avkjølt til 23°C, satt tilside i 1 time, hvorpå tittelproduktet ble frafiltrert, 21,6 g; 73 %;[oc]^°+ 53,7° (c = 1 i metanol).

Eksempel 2

S- 6- fluor- 4-( benzyloksykarbonylamino) kroman- 4-karboksylsyre

Tittelproduktet fra foregående eksempel (260 mg), ble oppslemmet i 20 ml H20 og pH senket til 1,0 med 3N HGl. Systemet ble utristet med 30 ml CHCl^. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert 2 x 20 ml ny CHC13-De organiske lag ble kombinert, tørket over MgSO^og inndampet under vakuum til et gummiaktig produkt. Dette ble utgnidd med 10 ml toluen og etter omrøring i 1 time, filtrert for å gi det faste tittelprodukt, 150 mg;

[a]^°+ 60,2° (c = 0,5 i metanol).

I større skala ble tittelproduktet fra foregående eksempel (21 g), omrørt ved 23°C med 200 ml H20 og 200 ml CHCl3samtidig med at pH ble senket fra 6,5 til 1,5 med konsentrert HCl.

Etter omrøring i 5 minutter ved stabil pH på 1,5, ble lagene adskilt og det vandige lag ekstrahert med 2 x 50 ml ny CHCl3.

De tre organiske lagene ble kombinert, vasket 2 x 100 ml H20, tørket (MgS04) og konsentrert til en olje som krystalliserte ved omrøring med 100 ml toluen i 10 minutter. Den resulterende oppslemming ble fortynnet med 100 ml heksan, granulert 30 min., hvorpå tittelproduktet ble frafiltrert, 14,7 g; [a].60,8°

(c = 0,69 i metanol); tic Rf 0,8 (etylacetat:heksanreddiksyre 75:75:2)).

Eksempel 3

S- 6- fluor- 4-( benzyloksykarbonylamino) kroman- 4- karboksamid

Tittelproduktet fra foregående eksempel (89 g, 0,258 mol), ble oppslemmet i 860 ml toluen. N-metylmorfolin (28,4 g, 0,28 mol) ble tilsatt og førte til en oppløsning etter omrøring i 5 min. Oppløsningen ble avkjølt til -9°C og i løpet av 30 min. porsjonsvis tilsatt isobutylklorformiat (37,9 g, 0,277 mol) , hvorunder temperaturen ble holdt ved -5 til -10°C. Etter ytterligere omrøring i 45 minutter ved -10°C ble det ledet NH-j-gass over den omrørte overflate av reaksjonsblandingen i 30 minutter og deretter under overflaten i 20 minutter, hvorunder temperaturen ble holdt mellom -2 og -9°Cved å regulere tilsetnings-hastigheten. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved -5 til -10<W>C i 1 time og så oppvarmet til romtemperatur og fortynnet med 500 ml H20. Det vandige lag ble fraskilt, vasket 1 x 100 ml toluen, hvoretter de organiske lag ble kombinert, vasket 2 x 250 ml H90, tørket over MgSO. og inndampet, hvorved tittelproduktet ble oppnådd som en klebrig olje, 81 g; [a]D 2 Q+ 41,25 (c = 1 i metanol); homogent iflg. tic Rf 0,7 (etylacetat:heksan: eddiksyre (75:75:2)).

Eksempel 4

S- 6- fluor- 4- aminokroman- 4- karboksamid

Tittelproduktet fra foregående eksempel (80 g) i 150 ml metanol, ble blandet med 1 g 5 % Pd/C (50 % fuktighet) og hydrogenert under 3-4 atm. hydrogen til fullstendig hydrogen-opptak etter 2,5 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med 30 ml metanol. Kombinasjonen av filtrat og vaskevæske ble inndampet under vakuum til 52 g tittelprodukt i form av en olje. Oljen ble tatt opp i 40 ml isopropanol, oppvarmet til 65°C og langsomt tilsatt til 80 ml heksan slik at temperaturen holdt seg ved 58°C, hvorved produktet krystalliserte. Mer heksan (160 ml) ble tilsatt i løpet av 10 minutter og oppslemmingen avkjølt til romtemperatur og filtrert for å gi det krystallinske tittelprodukt, 29,6 g; smp. 105-106°C; [a]^°+ 10,0° (c = 1 i metanol). Filtratet ble inndampet under vakuum og ga mer av produktet i form av en olje, 14,7 g, som krystalliserte ved henstand.

Eksempel 5

S- 6- fluor- 4- aminokroman- 4- karboksylsyre Tittelproduktet fra Eksempel 2 (6,9 g) i 100 ml metanol, ble blandet med 0,5 g 5 %Pd/C(50 % fuktighet) og hydrogenert ved 3-4 atm. i 2 timer (hydrogenopptaket var fullstendig etter 0,5 timer). Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet konsentrert til et fuktig faststoff som ble utgnidd med toluen. Tittelproduktet ble deretter frafiltrert, 3,9 g, smp. 255°C, (dekomp.); 85,6° ( c = 0,52 i metanol); tic Rf 0,2 (etylacetat:metanol:eddiksyre (142:30:7)), positiv reaksjon ved behandling med ninhydrin-spray.

Eksempel 6

Sorbinil

Metode A

S-6-fluor-4-aminokroman-4-karboksamid (2,1 g, 0,01 mol), dimetylkarbonat (1,8 g, 0,02 mol) og natriummetoksyd (0,54 g, 0,01 mol), ble blandet i 25 ml tørr metanol og etter omrøring i 30 minutter, kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 30°C, påfylt ny dimetylkarbonat (0,90 g, 0,01 mol) og natriummetoksyd (0,54 g, 0,01 mol) og tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt igjen, inndampet under vakuum, hvoretter residuet ble tatt opp i 100 ml H20 og ekstrahert 2 x 50 ml CHC1.J. Den vandige fase ble inndampet litt for å fjerne spor av CHCl^og deretter omrørt samtidig med at pH ble senket til 2,0 med 3N HCl. Den resulterende krystallinske oppslemming ble granulert i 1 time og filtrert for å gi tittelproduktet, 1,93 g; smp. 237-240°C; [0]^°+ 55,2° (c = 0,5 i metanol).

Som et alternativ ble S-6-fluor-4-aminokroman-4-karboksamid (210 mg, 0,001 mol) og dimetylkarbonat (7 ml), blandet under omrøring i 7 ml metanol. Kalium-tert-butoksyd (112 mg, 0,001 mol) ble tilsatt og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble dampet inn under vakuum, residuet tatt opp i 15 ml H20 og pH justert til 2,0 med 3N HCl. Det rå tittelprodukt ble deretter frafiltrert, 147 mg; smp. 180-210°C. Råproduktet ble omrørt i 0,5 ml etylacetat og filtrert for å

gi et renset tittelprodukt, 61 mg.

Metode B

S-6-fluor-4-(benzyloksykarbonylamino)kroman-4-karboksamid (345 mg, 0,001 mol) og natriummetoksyd (54 mg, 0,001 mol), ble blandet i 15 ml metanol. Etter omrøring i 15 minutter, ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer og deretter avkjølt og konsentrert under vakuum til en klebrig olje. Oljen ble løst opp i 15 ml H20 og surgjort til pH 1,0 med 3 ml 3N HCl. Oppslemmingen ble granulert i 15 minutter og tittelproduktet frafiltrert, 155 mg; smp. 238-241°C; i<* lp0 + 55°

(c = 0,4 i metanol).

Metode C

S-6-fluor-4-aminokroman-4-karboksylsyre (2,1 g, 0,01 mol) 1 30 ml eddiksyre, ble omrørt samtidig med at 1,3 g (0,02 ml) natriumcyanat porsjonsvis ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Etter omrøring i 18 timer ved romtemperatur, ble en ny porsjon natriumcyanat (1,3 g, 0,02 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt 2 timer ved romtemperatur og deretter 2 timer ved 95°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorpå residuet ble tatt opp i 50 ml vann og ekstrahert 3 x 50 ml etylacetat. De organiske lag ble slått sammen, vasket 2 x 50 ml H20, tørket (MgS04) og ble inndampet under vakuum til en halv-fast masse (4 g). Sistnevnte ble utgnidd med 20 ml isopropanol, hvoretter oppslemmingen ble fortynnet med 20 ml heksan og tittelproduktet ble frafiltrert, 800 mg; smp. 239-242°C; [0]^°+ 55,1° (c = 1 i metanol).

Claims (11)

1. En chiral forbindelse med formelen

karakterisert ved at R er hydrogen eller benzyloksykarbonyl og Y er hydroksy eller amino, et kationisk salt derav når Y er hydroksy, eller et syreaddisjonssalt derav når R er hydrogen.

2. Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at R er benzyloksykarbonyl og Y er hydroksy, eller et kationisk salt derav.

3. Forbindelsen ifølge krav 2, karakterisert ved at den foreligger i form av et kationisk salt med 1-(-)-a-metylbenzylamin.

4. Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen og Y er hydroksy, eller et kationisk salt eller syreaddisjonssalt derav.

5. Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at R er benzyloksykarbonyl og Y er amino.

6. Forbindelsen ifølge krav 1 , karakterisert ved at R er hydrogen og Y er amino, eller et syreaddisjonssalt derav.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av et krystallinsk S-6-fluor-4-(benzyloksykarbonylamino)kroman-4-karboksylsyresalt med 1-(-)-a-metylbenzylamin, karakterisert ved at racemisk 6-fluor-4-(benzyloksykarbonylamino)kroman-4-karboksylsyre kombineres med minst en halv molar mengde 1-(-)-a-metylbenzylamin i en oppløsningsmiddelblanding bestående av en lavere alkanol og et hydrokarbon, hvorpå det nevnte krystallinske salt isoleres.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det krystallinske salt dekomponeres med en syre og S-6-fluor-4-(benzyloksykarbonylamino)kroman-4-karboksylsyre isoleres.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at S-6-fluor-4-(benz <y> loksyamino)kroman-4-karboksylsyren hvdroqenolyseres katalytisk for å danne S-6-fluor-4-aminokroman-4-karboksylsyre.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at S-6-fluor-4-(benzyloksykarbonylamino)kroman-4-karboksylsyren omdannes til S-6-fluor-4-(benzyloksykarbonylamino) kroman-4-karboksamid.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at S-6-fluor-4-(benzyloksykarbonylamino)kroman-4-karboksamidet hydrogenolyseres for å danne S-6-fluor-4-aminokroman-4-karboksamid.