JPH10120652A - 光学活性2−ピペリジンメタノールの製造方法 - Google Patents

光学活性2−ピペリジンメタノールの製造方法

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JPH10120652A
JPH10120652A JP27940196A JP27940196A JPH10120652A JP H10120652 A JPH10120652 A JP H10120652A JP 27940196 A JP27940196 A JP 27940196A JP 27940196 A JP27940196 A JP 27940196A JP H10120652 A JPH10120652 A JP H10120652A
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JP
Japan
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optically active
acid
compound
piperidinemethanol
oxazolo
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JP27940196A
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English (en)
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Akio Kurihara
章郎 栗原
Shinzo Seko
信三 世古
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Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 工業的に入手し易い原料を用いて短工程で光
学純度をほとんど損なうことなく光学活性2−ピペリジ
ンメタノールを製造する方法を提供する。 【解決手段】 光学活性ヘキサヒドロ−3H−オキサゾ
ロ[3,4−a]ピリジン−3−オンを加水分解するこ
とを特徴とする光学活性2−ピペリジンメタノールの製
造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性2−ピペ
リジンメタノールの製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】光学活性2−ピペリジンメタノールは医
薬中間体として重要な化合物である。従来よりかかる光
学活性2−ピペリジンメタノールの製造方法としては、
例えば、(1)1−シクロペンテニルメタノール化合物
をオゾンを用いて酸化し、次いで還元しながら光学活性
フェネチルアミンと反応させた後、脱フェネチル化する
方法〔Agric.Biol.Chem.,50,3107(1986)〕、(2)光学
活性フェニルグリシン誘導体を出発原料とし、光学活性
オキサジノン誘導体を中間体とする多工程からなる方法
〔Heterocycles,41,1931(1995)〕などが挙げられる。
【0003】しかし、(1)の方法は光学純度が低い光
学活性2−ピペリジンメタノールが得られる点で不十分
であり、(2)の方法は原料化合物である光学活性オキ
サジノン誘導体が工業的に入手し難い化合物であるな
ど、いずれの方法も問題があった。
【0004】そこで本発明者らは、工業的に入手し易い
原料を用いて短工程で原料化合物の光学純度を損なうこ
となく光学活性2−ピペリジンメタノールを製造する方
法を開発するべく、鋭意検討した結果、光学活性N−ベ
ンジルオキシカルボニルピペコリン酸から容易に得られ
る光学活性ヘキサヒドロ−3H−オキサゾロ[3,4−
a]ピリジン−3−オンを加水分解することによって、
容易に光学純度をほとんど損なうことなく光学活性2−
ピペリジンメタノールを製造し得ることを見出し、本発
明に至った。
【0005】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、光学
活性ヘキサヒドロ−3H−オキサゾロ[3,4−a]ピ
リジン−3−オンを加水分解することを特徴とする光学
活性2−ピペリジンメタノールの製造方法を提供するも
のである。
【0006】
【発明の実施の形態】本発明の方法において原料化合物
として用いられる光学活性ヘキサヒドロ−3H−オキサ
ゾロ[3,4−a]ピリジン−3−オンは、(R)−ヘ
キサヒドロ−3H−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン
−3−オンであってもよいし、(S)−ヘキサヒドロ−
3H−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3−オンで
あってもよい。これらは例えば工業的に容易に入手でき
る光学活性N−ベンジルオキシカルボニルピペコリン酸
を酸性の存在下に水素化アルミニウム化合物もしくはボ
ラン化合物と反応させることによって容易に製造するこ
とができる。
【0007】光学活性N−ベンジルオキシカルボニルピ
ペコリン酸は(R)−N−ベンジルオキシカルボニルピ
ペコリン酸であってもよいし、(S)−N−ベンジルオ
キシカルボニルピペコリン酸であってもよく、目的とす
る光学活性ヘキサヒドロ−3H−オキサゾロ[3,4−
a]ピリジン−3−オンに応じて適宜選択されて用いら
れる。
【0008】水素化アルミニウム化合物としては、例え
ば水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス(2−メト
キシエトキシ)アルミニウムナトリウムなどが挙げられ
る。ボラン化合物としては、例えばボラン−硫化ジメチ
ル錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、水素化ホウ
素アルカリ金属などが挙げられる。かかる水素化アルミ
ニウム化合物もしくはボラン化合物の使用量は光学活性
N−ベンジルオキシカルボニルピペコリン酸に対して通
常1モル倍以上、好ましくは1〜5モル倍の範囲であ
る。
【0009】酸として通常は硫酸、塩酸、臭化水素酸、
フッ化水素酸などの鉱酸が用いられ、その使用量は光学
活性N−ベンジルオキシカルボニルピペコリン酸に対し
て通常0.01モル倍以上、好ましくは0.1〜10モ
ル倍以上の範囲であるが、ボラン化合物として水素化ホ
ウ素アルカリ金属を用いる場合には、該水素化ホウ素ア
ルカリ金属に対して通常1モル倍以上である。
【0010】反応は通常、溶媒中で行われ、かかる溶媒
としては反応に対して不活性な溶媒であれば特に限定さ
れるものではなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶
媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、
ヘキサン、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒、
クロロベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶
媒、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒
およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。かかる溶媒
の使用量は光学活性N−ベンジルオキシカルボニルピペ
コリン酸に対して通常2〜50重量倍の範囲である。
【0011】反応は、例えば溶媒中で光学活性N−ベン
ジルオキシカルボニルピペコリン酸、酸および水素化ア
ルミニウム化合物もしくはボラン化合物を混合すればよ
く、ボラン化合物として水素化ホウ素アルカリ金属と酸
とが系内で反応することによって生成するボランである
場合には、溶媒に予め酸および水素化アルカリ金属およ
び酸を加えた後に光学活性N−ベンジルオキシカルボニ
ルピペコリン酸を加えればよい。反応温度は通常−50
〜150℃、好ましくは−20〜100℃の範囲であ
る。
【0012】かくして、本発明の方法における原料化合
物である光学活性ヘキサヒドロ−3H−オキサゾロ
[3,4−a]ピリジン−3−オンが生成するが、これ
は反応後の反応混合物から取り出すことなくそのまま本
発明の方法に用いてもよいし、該反応混合物から取り出
して用いてもよい。
【0013】反応後の反応混合物から光学活性ヘキサヒ
ドロ−3H−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3−
オンを取り出すには、例えば水酸化ナトリム水溶液など
のアルカリ水溶液を加えたのちにクロロホルムなどの水
に不溶の有機溶媒を用いて抽出処理し、得られた有機層
を水洗後に溶媒留去する方法などが挙げられる。得られ
た光学活性ヘキサヒドロ−3H−オキサゾロ[3,4−
a]ピリジン−3−オンは、さらにカラムクロマトグラ
フィー、再結晶などの方法によって精製されてもよい。
【0014】次いで光学活性ヘキサヒドロ−3H−オキ
サゾロ[3,4−a]ピリジン−3−オンを加水分解し
て光学活性2−ピペリジンメタノールを製造するには通
常、加水分解に際して塩基が用いられる。かかる塩基と
しては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化バリ
ウムなどのアルカリ土類金属水酸化物などの無機塩基が
挙げられ、その使用量は光学活性ヘキサヒドロ−3H−
オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3−オンに対して
通常等モル倍以上であり、好ましくは1〜10モル倍の範
囲である。水の使用量は光学活性ヘキサヒドロ−3H−
オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3−オンに対して
通常2〜50重量倍の範囲である。
【0015】加水分解は、溶媒中で行ってもよいし、水
を溶媒として用いてもよい。かかる溶媒としては、例え
ば前記したと同様の溶媒が挙げられ、その使用量は光学
活性ヘキサヒドロ−3H−オキサゾロ[3,4−a]ピ
リジン−3−オンに対して通常2〜50重量倍の範囲で
ある。
【0016】加水分解は、例えば光学活性ヘキサヒドロ
−3H−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3−オ
ン、塩基および水を混合することにより行われ、溶媒を
用いる場合には溶媒中で光学活性ヘキサヒドロ−3H−
オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3−オン、塩基お
よび水を混合すればよい。また、光学活性ヘキサヒドロ
−3H−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3−オン
を先の反応によって得られた反応混合物のまま用いる場
合には、該反応混合物に塩基および水を加えればよい。
加水分解温度は通常0〜180℃、好ましくは20〜1
50℃の範囲である。
【0017】加水分解後の反応混合物から通常の方法、
例えばクロロホルムなどの水に不溶の有機溶媒を用いて
抽出し、得られた有機層を溶媒留去する方法によって、
目的の光学活性光学活性2−ピペリジンメタノールを得
ることができる。また、抽出後の有機層を希塩酸などの
酸性水溶液を用いて抽出し、得られた水層に水酸化ナト
リウムなどの塩基を加えてアルカリ性とした後、クロロ
ホルムなどの水に不溶の有機溶媒を用いて抽出したの
ち、得られた有機層を溶媒留去する方法によって光学活
性光学活性2−ピペリジンメタノールを得てもよい。
【0018】
【発明の効果】本発明の方法によれば、工業的に入手し
易い原料を用いて短工程で原料化合物の光学純度をほと
んど損なうことなく光学活性2−ピペリジンメタノール
を製造することができる。
【0019】
【実施例】以下、実施例により本発明をより詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
【0020】実施例1 (R)−N−ベンジルオキシカルボニルピペコリン酸
(光学純度98.4%ee)97.4g(370mmo
l)、水素化ホウ素ナトリウム35g(925mmo
l)およびテトラヒドロフラン370mlを混合し、0
℃に冷却した後、攪拌しながら濃硫酸14.4g(46
3mmol)のエチルエーテル溶液(74ml)を20
分かけて滴下して加え、次いで25℃で16時間攪拌し
た。次いで氷浴下にメタノール37mlを15分かけて
滴下した後、300mlまで濃縮し、5N−水酸化ナト
リウム水溶液370mlを加え、クロロホルムで抽出
し、得られた有機層を水洗後、飽和食塩水で洗浄し、単
蒸留して、(R)−ヘキサヒドロ−3H−オキサゾロ
[3,4−a]ピリジン−3−オン(36g、光学純度
98.4%ee)を得た(収率68.9%)。
【0021】実施例2 実施例1で得た(R)−ヘキサヒドロ−3H−オキサゾ
ロ[3,4−a]ピリジン−3−オン31.7g、水酸
化カリウム28.1g、水200mlを混合し、加熱還
流下、24時間攪拌した。得られた反応混合物をクロロ
ホルム200mlを用いて抽出し、得られた有機層に1
0%塩酸100mlを加えたのちに分液して水層を得
た。この水層に20%水酸化ナトリウム水溶液50ml
を加えてアルカリ性(pH9以上)に調整したのち、ク
ロロホルム100mlを用いて抽出して、得られた有機
層を溶媒留去して、(R)−2−ピペリジンメタノール
(19.42g、光学純度98.4%ee)を得た。
(収率73.3%)

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】光学活性ヘキサヒドロ−3H−オキサゾロ
    [3,4−a]ピリジン−3−オンを加水分解すること
    を特徴とする光学活性2−ピペリジンメタノールの製造
    方法。
  2. 【請求項2】塩基を用いて加水分解することを特徴とす
    る請求項1に記載の光学活性2−ピペリジンメタノール
    の製造方法。
  3. 【請求項3】塩基がアルカリ金属水酸化物もしくはアル
    カリ土類金属水酸化物であることを特徴とする請求項2
    に記載の光学活性2−ピペリジンメタノールの製造方
    法。
  4. 【請求項4】塩基の使用量が光学活性ヘキサヒドロ−3
    H−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3−オンに対
    して1モル倍以上であることを特徴とする請求項2に記
    載の光学活性2−ピペリジンメタノールの製造方法。
  5. 【請求項5】光学活性ヘキサヒドロ−3H−オキサゾロ
    [3,4−a]ピリジン−3−オンを、光学活性N−ベ
    ンジルオキシカルボニルピペコリン酸を酸の存在下に水
    素化アルミニウム化合物もしくはボラン化合物と反応さ
    せて製造することを特徴とする請求項1に記載の光学活
    性2−ピペリジンメタノールの製造方法。
  6. 【請求項6】酸が鉱酸である請求項5に記載の光学活性
    2−ピペリジンメタノールの製造方法。
  7. 【請求項7】酸の使用量が光学活性N−ベンジルオキシ
    カルボニルピペコリン酸に対して0.01モル倍以上で
    あることを特徴とする請求項5に記載の光学活性2−ピ
    ペリジンメタノールの製造方法。
  8. 【請求項8】水素化アルミニウム化合物もしくはボラン
    化合物の使用量が光学活性N−ベンジルオキシカルボニ
    ルピペコリン酸に対して1モル倍以上であることを特徴
    とする請求項5に記載の光学活性2−ピペリジンメタノ
    ールの製造方法。
  9. 【請求項9】光学活性N−ベンジルオキシカルボニルピ
    ペコリン酸を酸の存在下に水素化アルミニウム化合物も
    しくはボラン化合物と反応させることを特徴とする光学
    活性ヘキサヒドロ−3H−オキサゾロ[3,4−a]ピ
    リジン−3−オンの製造方法。
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