NO853725L - Fremgangsm¨te for fremstilling av trans-6-(2-(substituert pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-on. - Google Patents

Fremgangsm¨te for fremstilling av trans-6-(2-(substituert pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-on.

Info

Publication number
NO853725L
NO853725L NO853725A NO853725A NO853725L NO 853725 L NO853725 L NO 853725L NO 853725 A NO853725 A NO 853725A NO 853725 A NO853725 A NO 853725A NO 853725 L NO853725 L NO 853725L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
phenyl
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
NO853725A
Other languages
English (en)
Inventor
Milton L Hoefle
Bruce D Roth
Charlotte D Stratton
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO853725L publication Critical patent/NO853725L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en<«>fremgangsmåte for fremstilling aAT^corbincle"!ser som kan benyttes ved behandling av hyperkolesterolemi og hyperlipidemi. Mer spesielt angår oppfinnelsen, fremstilling av trans-6-[ substituert-pyrrol-1 -yl) - alkvXlxf^-oner ^^--dK*^1æ rre^ pl3nderejade— sy3?etfeT^v-at^r—ffied~åpeTr~ -&i«g—[som er potente inhibitorer av enzymet 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-coenzym A-reduktase (HMG-CoA-reduktase). Slike forbindelser kan benyttes i farmasøytiske preparater for å senke nivået av kolesterol i blodserum.
Høye nivåer av blodkolesterol og blodlipider er med-virkende faktorer til utvikling av arteriosclerose. Det er vel kjent at inhibitorer av HMG-CoA-reduktase har en senkende effekt på nivået av blodplasmakolesterol, spesielt low density lipo-protein kolesterol (LDL-C) hos mennesker (konf. M. S. Brown & J. L. Goldstein, New England Journal of Medicine (1981), 305, (9), 515-517. Det er nå fastslått at senkningen av LDL-C-nivåene gir beskyttelse mot koronare hjertelidelser (konf. Journal of the American Medical Association (1984), 251 , (3), 351-374.
Det er dessuten kjent at noen derivater av mevalonsyre (3,5-dihydroksy-3-metylpentansyre) og den korresponderende cykliserte laktonform, mevalonlakton, inhiberer biosyntesen av kolesterol (konf. F. M. Singer et al., Proe. Soc. Exper. Biol. Med. (1959), 102, 270 og F. H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys.
(1971) , U6, 422.
US-patent 3.983.140; 4.049.495 og 4.137.322 beskriver den enzymatiske fremstilling av et naturlig produkt som nå kalles "Compactin", og som har en inhiberende virkning på biosyntesen av kolesterol. "Compactin" har vist seg å ha en kompleks struktur som innbefatter en mevalonlakton-del (Brown et al., J. Chem. Soc, Perkin I (1976), 1 165.
US-patent 4.255.444 (Oka et al), beskriver flere syntetiske
mevalonlakton-derivater med antilipidemisk virkning.
US-patent 4.198.425 og 4.262.013 (Mitsue et al.), beskriver aralkylderivater av mevalonlakton som kan benyttes ved behandling av hyperlipidemi.
US-patent 4.375.475 (Willard et al.), beskriver visse substituerte 4-hydroksytetrahydropyran-2-oner som i 4(R)-trans-stereoisomer form er inhibitorer av biosyntesen av kolesterol.
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
Dårlige originale figurer eller tekst, kopiert på best mulig måte.
I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles visse trans-6-[2-(substituert-pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-oner /og- deroa ~korrG3ponde-r-en"d^~hydroKsy-d-er--i-v-a-ter--med—åpen—r-i-ng-^ Disse er potente inhibitorer av kolesterol-biosyntesen som følge av deres inhiberende virkning på enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-coenzym A-reduktase (HMG-CoA-reduktase).
Spesielt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med strukturformelen I
hvor X er -CH2~, -CH2CH2", eller -CH(CH3)CH2~. R1 er 1-naftyl; 2-naftyl; cykloheksyl; norbornenyl; fenyl; fenyl substituert med fluor, klor, hydroksy, trifluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, eller alkanoyloksy med 2-8 karbonatomer; 2-, 3- eller 4-pyridinyl; 2-, 3- eller 4-pyridinyl-N-oksyd; eller
hvor R5er alkyl med 1-4 karbonatomer og Hal" er klorid, bromid eller jodid. R2og R^er uavhengig av hverandre, hydrogen; klor; brom; cyano; trifluormetyl; fenyl; alkyl med 1-4 karbonatomer; karboalkoksy med 2-8 karbonatomer; -CH2ORg, hvor Rg er hydrogen, alkanoyl med 1-6 karbonatomer, eller hvor R2og R^er
-CH2OCONHR^, hvor R7 er alkyl med 1-6 karbonatomer, fenyl eller fenyl substituert med klor, brom eller alkyl med 1-4 karbon-
atomer. R2 og kan også sammen med det karbonatom som de er tilknyttet, danne en ring med formelen
hvor n er 3 eller 4; en ring med formelen en ring med formelen hvor Rg er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, fenyl eller benzyl; eller en ring med formelen
hvor Rg og R^ q er hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, eller benzyl.
R4 er alkyl med 1-4 karbonatomer, cyklopropyl, cyklobutyl eller trifluormetyl.
Foreliggende oppfinnelse ojnfatter også fremstillingen av de korresponderende dihydroks<y>syre-forbindelser med formel II som korresponderer med forbindelser med formel I, hvor lakton-ringen er åpnet
hvor X, , R^ r R^ og R^er som ovenfor angitt, samt de farma-søytisk akseptable salter Åerav, som alle utgjør trans-racematet av tetrahydropyran-delen. Gjennom foreliggende oppfinnelse oppnås en fremgangsmåte for fremstilling av de ovenfor angitte forbindelser med formel I ved at (a) en substituert [(pyrrol-1-yl)alkyl]aldehyd-forbindelse med formel III hvor X, R.j , R2, R^°9R^er som ovenfor angitt, omsettes med alkalimetallsaltet av dianionet av metylacetoacetat slik at det dannes en forbindelse med formel IV hvor X, R.J , R2, R^og R4er som ovenfor angitt, hvorpå (b) forbindelse IV reduseres med et trialkylboran og natriumborhydrid og (c) deretter oksyderes med alkalisk hydrogenperoksyd for å danne en sur forbindelse med formel V
som så j-eventru^rtT^rd) cykliseres til et lakton med formel I ved oppvarming i et inert oppløsningsmiddel^[eirle-r—■ a-l-teo?na-1^i-v-fe--©irtd^Ttrres-ETI eE~~f'Srm'a"S'øy-te-i-sk~aksepta-be-l-t—sal-t^
Farmasøytiske preparater soA egner seg til behandling av hyperkolesterolemi eller hyperlipidemi kan omfatte en virksom mengde av en forbindelse fremstillet i henhold til foreliggende farmasøytisk middel. Inhibering av biosyntesen av kolesterol kan oppnås ved at pasienten gis et farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen.
I henhold til et første foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse, oppnås en fremgangsmåte for fremstilling av for-
bindelser med formel I, hvor X er -CH0CH„-, R„ er som ovenfor
2 2 1
angitt, R2og R^uavhengig av hverandre, er hydrogen, klor eller brom og R^er som angitt ovenfor.
I henhold til et annet foretrukket aspekt, oppnås en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X er -CH2CH2-, R^er fenyl eller fenyl substituert med fluor, klor, hydroksy, trifluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller alkanoyloksy med 2-8 karbonatomer, eller hvor er 2-, 3- eller 4-pyridinyl; 2-, 3- eller 4-pyridinyl-N-oksyd, eller
hvor R,, er alkyl med 1-4 karbonatomer og Hal er klorid,
bromid eller jodid. Herunder er R2og R^uavhengig av hverandre, fortrinnsvis hydrogen, klor eller brom, og R4alkyl med 1-4 karbonatomer eller trifluormetyl.
I henhold til et tredje foretrukket aspekt oppnås en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X er -CH^CH^-, R.j er fenyl eller fenyl substituert med fluor, klor, hydroksy, trifluormetyl, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller alkanoyloksy med 2-8 karbonatomer, R2og R^uavhengig av hverandre, er hydrogen, klor eller brom og R4er isopropyl eller trifluormetyl.
I henhold til et fjerde foretrukket aspekt, oppnås en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X er -CH2CH2-, og R^er fenyl eller fenyl substituert med fluor, klor, trifluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller alkanoyloksy med 2-8 karbonatomer, eller hvor R^ er 1-naftyl eller 2-naftyl. Herunder er R2og R-j uavhengig av hverandre, hydrogen, klor, brom, cyano, trifluormetyl, fenyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, karboalkoksy med 2-8 karbonatomer, -CH-,OR,, hvor Rc er hydrogen eller alkanoyl med 1-6 karbonatomer, -CH2OCONHR7, hvor R^ er alkyl med 1-6 karbonatomer, fenyl eller fenyl substituert med klor, brom eller alkyl med 1-4 karbonatomer. I denne sammenheng kan også R2 og R^sammen med det karbonatom som de er tilknyttet, danne en ring med formel
hvor n er 3 eller 4; en ring med formel en ring med formel hvor RoQ er hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, fenyl eller benzyl; eller en ring med formel hvor Rg og R^q er hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller benzyl. Herunder er R^fortrinnsvis alkyl med 1-4 karbonatomer, cyklopropyl, cyklobutyl eller trifluormetyl. I henhold til et femte foretrukket aspekt, oppnås en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X er -CH2CH2-, og R^er fenyl eller fenyl substituert med fluor, klor, trifluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, eller alkanoyloksy med 2-8 karbonatomer. R2og R^er fortrinnsvis hydrogen, klor, brom, fenyl eller karooalkoksy med 2-8 karbonatomer. I denne sammenheng kan R2og R^sammen med det karbonatom som de er tilknyttet, også danne en ring med formel hvor n er 3 eller 4; en ring med formel hvor Rg er hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer; eller en ring med formel hvor Rg og R^Qer hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer. Herunder er R4fortrinnsvis alkyl med 1-4 karbonatomer, eller trifluormetyl. I henhold til et sjette foretrukket aspekt, oppnås en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X er -CH2CH2-, R^ er fenyl eller fenyl substituert med fluor, klor, trifluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, eller alkanoyloksy med 2-8 karbonatomer. R2og R^er fortrinnsvis karboalkoksy med 2-8 karbonatomer eller danner sammen med karbonatomene som de er tilknyttet, en ring med formel
hvor Rg er hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer. Herunder er R^fortrinnsvis isopropyl eller trifluormetyl.
I denne beskrivelse og de etterfølgende patentkrav, står uttrykket "alkyl" for en forgrenet eller rettkjedet, mettet hydrokarbongruppe som fremkommer ved at et hydrogenatom er fjernet fra et alkan.
Uttrykket "alkoksy" betyr en alkylgruppe, i henhold til den angitte definisjon, knyttet til den øvrige del av molekylet gjennom et oksygenatom.
Uttrykket "karboalkoksy" skal bety en alkylgruppe, i henhold til den angitte definisjon, knyttet til et oksygenatom og deretter via en karbonylgruppe, til den øvrige del av molekylet.
Uttrykket "norbornenyl" betyr en gruppe hvor et hydrogenatom (som er forskjellig fra et brohode-karbonatom) er fjernet fra bicyklo[2.2.1]hept-2-en.
Forbindelser med formel I, hvor R2og R3er hydrogen, fremstilles etter fremgangsmåter beskrevet i Reaksjonsskjerna 1 eller Reaksjonsskjerna 2.
Av Reaksjonsskjema 1 fremgår det at aldehydene, VI, omsettes med passende substituerte vinylketoner, VII, i nærvær av tiazoliumsaltet, VIII, og en base, så som trietylamin, hvorved diketoner, IX, dannes. (Se Ang. Chem. Int. Ed., j_5, (1976), 639-712.
Diketonene, IX, omsettes med et omega-aminoalkylnitril
(forbindelse X, hvor X er metylen, etylen eller 1-metyletylen)
i eddiksyre under dannelse av disubstituerte pyrrolnitriler, XI.
Behandling av pyrrolnitrilene, XI, med diisobutyl-aluminiumhydrid i et inert oppløsningsmiddel, så som diklormetan, fører til de korresponderende pyrrolaldehyder, XII.
Omsetning av pyrrolaldehydene, XII, med dilitium eller litium-natrium-saltet av metylacetoacetat, fører til 7-(substituerte-pyrrol)-5-hydroksy-3-okso-heptanoater, XIII. Heptanoatene, XIII, oppløses i et polart oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, som på forhånd er gjennomboblet med litt luft. Ét lite overskudd trialkylboran, så som tributylboran, tilsettes blandingen som deretter avkjøles til en temperatur som fortrinnsvis ligger mellom 0°C og -78°C, hvorpå det tilsettes natriumborhydrid.
REAKSJONSSKJEMA 1
Etter omrøring av blandingen i 1-2 timer, oksyderes den med basisk hydrogenperoksyd. Reaksjonen fører til 7-(substituert-pyrrol)-3,5-dihydroksyheptansyrene, XIV, hvor den ønskede R<*>,
R<*>konfigurasjon i karbonatom nr. 3 og 4 som hydroksygruppene
er bundet til, dominerer.
Syrene kan omdannes til et korresponderende farmasøytisk akseptabelt salt ved hjelp av konvensjonelle metoder eller cykliseres til 6-[2-(substituert-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-oner, I, ved dehydrering i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. ved azeotropisk fjerning av vannet med kokende toluen. Denne cykliseringsreaksjon har vist seg å gi 85-90 % av den ønskede aktive trans-konfigurasjon i 4-hydroksygruppen i forhold til 6-(substituert-pyrrolyl)alkylgruppen på pyran-2-on-lakton-ringen.
Alternative fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R^ og R^er hydrogen, og av mellomprodukter er illustrert i Reaksjonsskjerna 2. Som skjemaet viser, kan diketonene, IX, fremstilles ved å omsette de kjente a-halo-ketonene, XV, med natriumsaltet av kjente 3-ketoestere, XVI, og påfølgende hydrolyse og dekarboksylering på vanlig måte. Diketonene, IX, omsettes med ammoniumacetat i eddiksyre for å
gi de cykliserte 2,5-disubstituerte pyrrolene, XVII.
REAKSJONSSKJEMA 2
Som et alternativ til dette trinn, spesielt når
og/eller R4er mer sterisk plasskrevende grupper, kan diketonene IX, omsettes med et omega-hydroksyalkylamin (forbindelse XVIII, hvor X er metylen, etylen, 1-metyletylen) for å danne N-(omega-hydroksyalkyl)-2,5-disubstituert-pyrrolene, XIX.
2,5-disubstituert-pyrrolene, XVII, omdannes til omega-(substituert-pyrrolyl)aldehydene,XX, ved omsetning med natriumhydrid, deretter med 1,1-dimetoksy-omega-bromalkan (forbindelse XXI, hvor X er metylen, etylen, 1-metyletylen eller vinyl) og
så med syre. Aldehydene, XX, benyttes deretter for fremstilling av forbindelser med formel I som vist i Reaksjonsskjerna 1.
2,5-disubstituert-pyrrolene, XVII, omdannes til de korresponderende (2,5-disubstituert-pyrrolyl)nitrilene, XXII,
(når X er etylen), ved omsetning med akrylnitril eller alternativt (når X er forskjellig fra etylen), ved å gå ut fra forbindelser med formel XIX. I sistnevnte tilfelle omdannes hydroksygruppen i XIX til p-toluensulfonat på vanlig måte, hvorpå tosylatgruppen fortrenges av cyanid-ion slik at nitrilene, XXII, dannes. Forbindelsene XXII benyttes senere for fremstilling av forbindelser med formel I etter fremgangsmåter angitt i Reaksjonsskjerna 1.
Utgangsmaterialer og mellomprodukter benyttet i Reaksjonsskjema 1 og 2 kan fremstilles etter den generelle fremgangs-
måte beskrevet i Reaksjonsskjerna 3. Som vist i sistnevnte, kan for eksempel vinylketonene, VII, fremstilles etter to forskjellige metoder. I den ene omsettes kjente syreklorider,
XXIII, med trimetylsilyleten, XXIV, i nærvær av vannfri aluminiumklorid i diklormetan.
Ved den alternative metoden for fremstilling av vinylketonene, VII, som foretrekkes når R^ er en aromatisk substituent som fenyl eller substituert fenyl, omdannes de kjente metylaryl-ketonene, XXV, til (dimetylaminoetyl)arylketoner, XXVI, som deretter deamineres til vinylketonene, VII.
Forbindelsene med formel I, hvor gruppene R2og R^ er forskjellig fra hydrogen eller halogen, kan syntetiseres etter fremgangsmåtene angitt i Reaksjonsskjemaene 4-8.
REAKSJONSSKJEMA 3
REAKSJONSSKJEMA 4
Ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i Reaksjonsskjerna 4, kan forbindelsene med formel I, hvor R2og R^begge er halogen, fremstilles ved halogenering av den usubstituerte forbindelse med N-halogensuccinimid gjennom en tre-trinns prosess som inne-bærer at laktonringens 4-hydroksygruppe på forhånd beskyttes. 2,5-disubstituert-pyrrol-1-yl-forbindelsene, XXVII, omdannes således først til de korresponderende tert-butyldimetylsilyl-etere, XXVIII. De beskyttede forbindelser kloreres deretter med N-klorsuccinimid i et polart oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid, under dannelse av de silylerte 3,4-diklorforbindelsene, XXIX. Den beskyttende silyletergruppe fjernes deretter ved omsetning med et bufferholdig fluoridreagens, så som tetrabutyl-ammoniumfluorid, i en blanding av eddiksyre og tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel, hvorved diklorforbindelsen, XXX, oppnås.
Etter alternativet vist i Reaksjonsskjerna 5, halogeneres (2,5-disubstituert-pyrrol-1-yl)alkylnitrilene, XI, (se Reaksjonsskjema 1) ved å benytte et N-halogensuccinimid i dimetylformamid til de 2,5-disubstituerte-3,4-dihalogenpyrrolene, XXXI. (Se Aiello et al., J-. Het. Chem. , ] 9_, 977 (1982)). Disse forbindelsene kan deretter omdannes til forbindelser med formel I etter konvensjonelle metoder, vist i Reaksjonsskjerna 1.
En tredje fremgangsmåte utnytter de kjemiske forhold ved meso-ioniske forbindelser av den typen som opprinnelig ble beskrevet av R. Huisgen et al., Ang. Chem. Int. Ed., (3), 136,
(1964). Etter denne fremgangsmåte, som er angitt i Reaksjons-sk jerna 6, behandles en N-alkyl-N-acylaminosyre med et syre-anhydrid og et substituert acetylenderivat under dannelse av et pyrrol. Reaksjonsskjerna 6 viser for eksempel hvorledes omsetning av en a-halogenester, XXXII, med 2-(1-(2-aminoetyl)-1,3-dioksalan i trietylamin, gir N-alkyl-a-aminoester, XXXIII. Aminoesteren, XXXIII, acyleres med et syreklorid og hydrolyseres deretter under basiske betingelser til N-acyl-N-alkylaminosyren, XXXIV. Omsetning av sistnevnte forbindelse med det ønskede substituerte acetylenderivat, XXXV, fører til de substituerte pyrrolforbindelsene, XXXVI. Sur hydrolyse av XXXVI, resulterer i aldehydforbindelsene, XXXVII, som er analoge med forbindelsene XII, i Reaksjonsskjema 1. Forbindelser med formel XXXVII, benyttes i etterfølgende trinn på den måte som er angitt i
REAKSJONSSKJEMA 6
Reaksjonsskjerna 1 for å oppnå forbindelser med formel I.
Foretrukne substituenter for de substituerte acetylen-derivatene som herunder benyttes, innbefatter karboalkoksy-grupper, fenylgrupper, alkanoylgrupper, alkylgrupper og cyano-grupper. Reaksjonen mellom de disubstituerte acetylenfor-bindelsene og N-acyl-N-alkylaminosyrene, XXXIV, går i alminnelig-het glatt. Således reagerer for eksempel dikarbometoksyacetylen lett ved 25°C. Når det bare er knyttet en aktiverende gruppe til acetylenet, må imidlertid reaksjonsblandingen varmes opp til 70-110°C for å oppnå høye utbytter av pyrrolforbindelsene.
En rekke andre pyrroler kan oppnås fra forbindelser med formel XXXVI, når gruppene R^og R^er karbometoksy. Noen av disse omdannelsene er vist i Reaksjonskjemaene 7 og 8.
Således viser for eksempel Reaksjonsskjerna 7 at reduksjon av XXXVI med litiumaluminiumhydrid fører til bis(hydroksymetyl)-pyrrolet som senere kan reduseres til dimetylforbindelsen, XXXVIII ved hjelp av trietylsilan og trifluoreddiksyre i henhold til West et al., J. Org. Chem., 38, 2675 (1973).
Som vist i Reaksjonsskjerna 8 fører konvensjonell omsetning av forbindelsene XXXVI med et Grignard-reagens eller et alkyl-litiumreagens og påfølgende reduksjon og vanlig opparbeidning,
til de høyere dialkylpyrrolene, XXXIX.
Omsetning av diesterne, XXXVI, eller de korresponderende disyrene (oppnådd ved konvensjonell hydrolyse) med sekundære aminer, fører til bis(dialkylamider), XL.
Omsetning av XXXVI med primære aminer og påfølgende termisk cyklisering på konvensjonell måte, gir pyrrolosuccinimider,
XLI, som eventuelt kan reduseres til XLII med f.eks. litiumaluminiumhydrid som reduksjonsmiddel.
Bis(hydroksymetyl)pyrrolforbindelsene oppnådd fra litium-aluminiumhydridreduksjonen av XXXVI, kan omdannes til de korresponderende estere eller karbamater, ved omsetning hen-holdsvis med syreanhydridet eller isocyanatet. (Se Anderson et al., J. Med. Chem., 22, 977 (1979).
Syrene, XLIII, oppnådd ved konvensjonell hydrolyse av forbindelsene XXXVI, kan også omdannes til bis(amido)pyrrolene, XLIV, som i sin tur kan dehydreres til bis(nitrilo)pyrrolene,
XLV. Bis(alkanoyl)pyrrolene, XLVI, kan endelig oppnås fra
REAKSJONSSKJEMA 8
bis(nitrilo)pyrrolene, ved konvensjonell omsetning med passende Grignardreagenser.
Dihydroksysyrene med åpen ringstruktur, II, utgjør mellomprodukter når laktonforbindelsene syntetiseres i overens-stemmelse med de ovenfor omtalte reaksjonsmetoder, eller kan fremstilles fra laktoner ved konvensjonell hydrolyse av laktonforbindelsene I.
I dihydroksysyreformen med åpen ringstruktur kan forbindelsene I danne salter med farmasøytisk akseptable metall-og amin-kationer fra uorganiske og organiske baser.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt metallkation" omfatter positivt ladede metallioner av natrium, kalium, kalsium, magnesium, aluminium, jern, sink og lignende.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt aminkation" omfatter positivt ladede ioner av ammoniakk og organiske nitrogenholdige baser som er tilstrekkelig sterke til å danne slike kationer. Baser som kan benyttes til å danne farmasøytisk akseptable ugiftige baseaddisjonssalter med forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, vil være velkjent for fagmannen.
Den fri syreform av forbindelsen kan eventuelt regenereres fra saltet ved å bringe saltet i kontakt med en fortynnet vandig syreoppløsning, så som saltsyre.
Baseaddisjonssaltene kan variere med hensyn til fysikalske egenskaper som smeltepunkt og oppløselighet i polare opp-løsning smidler , men anses i denne sammenheng likeverdige med de frie syrer.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan forekomme i usolvatiserte så vel som solvatiserte former. De solvatiserte formene med farmasøytisk akseptable oppløsnings-midler så som vann, etanol og lignende, er i denne forbindelse likeverdige med de usolvatiserte former.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan benyttes som midler mot hyperkolesterolemi eller hyperlipidemi på grunn av deres evne til å inhibere biosyntesen av kolesterol ved å inhibere enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-coenzym A-reduktase (HMG-CoA-reduktase).
Denne evne til å inhibere biosyntesen av kolesterol er blitt målt etter to metoder. I den første (betegnet CSI-selektering) ble fremgangsmåten beskrevet av R. E. Dugan et al., Archiv. Biochem. Biophys., (1972), 152, 21-27, benyttet. I denne metode økes nivået av HMG-CoA enzymaktiviteten i standard laboratorierotter ved å sette rottene på en chow-diett inneholdende 5 % kolestyramin i 4 døgn, hvorpå rottene avlives.
Rotteleverne homogeniseres og innbyggingen av kolesterol-1 4C-acetat i det uforsåpbare lipid ved hjelp av leverhomogenatet, måles. Den nødvendige mikromolare konsentrasjon av forbindelsen som trengs for å oppnå 50 % inhibering av sterolsyntesen i et, tidsrom på 1 time, måles og uttrykkes med en IC.-A-verdi.
5U
Den andre metoden (betegnet COR-selektering), benytter fremgangsmåten beskrevet av T. Kita et al., J. Clin. Invest.,
(1980), 66^, 1094-1 100. Etter denne fremgangsmåte måles mengden 14 14
av C-HMG-CoA omdannet til C-mevalonat i nærvær av et renset enzympreparat av HMG-CoA-reduktase. Den nødvendige mikromolare konsentrasjon av forbindelse som trengs for 50 % inhibering av kolesterolsyntesen, måles og angis med en IC^Q-verdi.
Virkningen av flere representative eksempler på forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, fremgår av Tabell 1, hvor den er sammenlignet med virkningen av den tidligere kjente forbindelse, "Compactin". Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, hvorR^og R^er substituenter som er forskjellig fra hydrogen har virkninger som kan sammenlignes med det naturlige produkt, "Compactin".
For fremstilling av farmasøytisJce preparater av forbindelsene fremstillet i henhold til' oppfinnelsen, kan det benyttes faste eller flytende, inerite farmasøytisk akseptable bæremidler. Faste preparatformer innbefatter pulvere,
tabletter, dispergerbare granulater, kapsler, "cachets" og suppositorier.
Et fast bæremiddel kan være en eller flere substanser som også kan virke som fortynningsmidler, smaksforbedrende midler, dispergeringsmidler, glattemidle^i:, suspenderingsmidler, binde-midler eller sprengmidler, eventuelt et innkapslingsmateriale.
I pulvere utgjør bæremidlet et findelt faststoff i blanding med findelt virkestoff. I tabletter er virkestoffet blandet med I i bæremidler med nødvendige bindingsegenskaper i passende forhold og komprimert til ønsket form jbg størrelse.
For fremstilling av suppositorier smeltes en lavtsmeltende voks, f.eks. bestående av en blanding av fettsyreglycerider og kakaosmør, hvoretter virkestofefet dispergeres homogent i dette, f.eks. ved omrøring. Den smeitede homogene blanding helles deretter over i passende former!hvor de får avkjøles og stivne.
Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis 5-70 % virke-
ksatorbfofn. aEtg, netdae lkufmas, te sukbækererm, idlal Iekr toeser , mpageknetsiniu, mdsetkeastrartin, , masgtnievesilusme-,
/f
tragant, metylcellulose, na Itriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende.
Uttrykket "preparat" sIka<l>omfatte tilberedninger hvor virkestoffet sammen med in<!>nkapslingsmaterialet som bæremiddel, gir en kapsel hvor virkestoffet (med eller uten andre bæremidler) er omgitt med et bæremiddel og således utgjør en del av dette. "Cachets" er også |inkludert. Tabletter, pulvere, "cachets" og kapsler kan benyttes som faste doseringsformer egnet for peroral administrasjon. |
Flytende preparatformer innbefatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Sdm eksempel kan nevnes vann eller vann-propylenglykol-oppløsnih ijger for parenteral injeksjon.
Flytende preparater kan|også formuleres som oppløsninger i vandig polyetylenglykol. Vandige oppløsninger for peroral bruk kan fremstilles ved å løsejopp virkestoffet i vann og tilsette egnede farvestoffer, smaksforbedrende midler, stabilisatorer og for-tykningsmidler. Vandige perorale suspensjoner kan fremstilles
/
ved å dispergere det findelte virkestoff i vann tilsatt diverse viskøse materialer, dvs. naturl/ge eller syntetiske gummityper, resiner, metylcellulose, natriuÅkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler./
Enhetsdoseformen kan være' et pakket preparat hvor pakken inneholder diskrete preparatmengder, f.eks. pakkede tabletter, kapsler og pulvere i glass Biller ampuller. Enhetsdosef ormen kan også være en kapsel, "cachet}' eller tablett selv eller være et passende antall av noen av dasse pakkede former.
Ved terapeutisk anvendelse som midler mot hyperlipidemi eller hyperkolesterolemi gils pasienten forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen/i doser på 40-600 mg. pr. dag. For en normal voksen person på 70/kg. vil dette si ca. 0,5-8,0 mg/kg.
Doseringen vil imidlertid avhenge av pasientens behov og
av lidelsens grad samt ay hvilken forbindelse som benyttes.
De etterfølgende eksempler illustrerer spesielle fremgangsmåter for fremstilling av de nye forbindelsene.
Eksempel 1
Fremstilling av trans- 6-[ 2-[ 2-( 4- fluorfenyl)- 5-( 1- metyletyl)-1H- pyrrol- 1- yl] etyl] tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on Trinn A: Fremstilling av 1-(4-fluorfenyl)-5-metyl-1,4-heksandion.
En blanding av 1-(4-fluorfenyl)-2-propen-1-on (43 g,
286,7 mmol) fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet i Org. Syn. Coll. bd. IV, 305, ble blandet med 31,2 ml (344 mmol) isobutyraldehyd, 28 ml (200 mmol) trietylamin, og 14,5 g (57,7 mmol) 2-(2-hydroksyetyl)-3-metyl-4-benzyltiazoliumklorid og omrørt under nitrogen i 12 timer ved 70°C.
Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom eter (100 ml) og vann (100 ml). Det vandige lag ble ekstrahert på nytt med 300 ml eter, hvorpå eteroppløsningene ble kombinert og suksessivt vasket med 200 ml vann, to 200-ml porsjoner 2M saltsyre og 100 ml saltoppløsning og tilslutt tørket over vannfri magnesiumsulfat.
Eteren ble fjernet og residuet destillert (kp.115-120°C, 0,2 mm Hg) for å gi 36,7 g (165 mmol, 58 %) 1-(4-fluorfenyl)- 5-metyl-1,4-heksandion, som gikk over i fast form ved henstand.
Alternativt Trinn A: Fremstilling av 1-(4-fluorfenyl)-5-metyl-1,4-heksandion.
Isopropylvinylketon (1,97 g, 20 mmol), fremstillet fra isobutyrylklorid og vinyltrimetylsilan etter fremgangsmåten angitt i Tet. Letters, (1979), 1995, ble blandet med 4-fluorbenzaldehyd (2,4 g, 20 mmol), 2 ml (14 mmol) trietylamin og 1,0 g (4,0 mmol) 2-(2-hydroksyetyl)-3-metyl-4-benzyltiazolium-klorid. Blandingen ble omrørt og oppvarmet under nitrogen i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordelt mellom eter (200 ml) og vann (50 ml). Vannlaget ble ekstrahert med 200 ml eter og eteroppløsningene kombinert. Eter-oppløsningen ble vasket suksessivt med 50 ml vann, to 50-ml porsjoner 2M saltsyre og 50 ml saltoppløsning. Eteroppløsningen ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter fjerning av eteren ble den gjenværende væske kromatografert ("flash") på silikagel under eluering med heksan-etylacetat (20:1, volumdeler) . Denne metode førte til 2,59 g rent 1 -(4-fluorfenyl)-5-metyl-1,4-heksandion, smp. 47-49°C.
Trinn B: Fremstilling av 2-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-5-metyl-lH-pyrrol-1-yl]]-1-cyanoetan.
En oppløsning av 1-(4-fluorfenyl)-5-metyl-1,4-heksandion (36,5 g, 164 mmol), 3-aminopropionitril •$ fumarat (23,1 g, 180,4 mmol) og p-toluensulfonsyre (0,1 g) i 250 ml iseddik,
ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingen helt over i 500 ml isvann og den resulterende vandige suspensjon ekstrahert med to 600-ml porsjoner eter. De kombinerte eterekstraktene ble vasket suksessivt med to 200-ml porsjoner vann, tre 200-ml porsjoner natriumbikarbonat og en 200-ml porsjon saltoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat.
Eteren ble fjernet og den gjenværende væske kromatografert på silikagel under eluering med heksan-etylacetat (10:1, volumdeler) , for å gi 34,8 g oljeaktig 2-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-lH-pyrrol-1-yl]]-1-cyanoetan, som gikk over i fast form ved henstand.
Omkrystallisasjon fra isopropyleter ga en analyseprøve med smeltepunkt 78-80°C.
Analyse beregnet for CjgH^FIS^:
C, 74,97; H, 6,69; N, 10,93 %
Funnet: C, 75,18; H, 6,64; N, 10,93 %
Trinn C: Fremstilling av 3-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-1-yl]]-1-propanal.
Til en omrørt oppløsning av 2-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-1-yl]]-1-cyanoetan (34,8 g, 135,8 mmol) i 300 ml diklormetan, ble det ved romtemperatur under nitrogen dråpevis tilsatt 156,2 ml av en 1,OM oppløsning av diisobutyl-aluminium ("DiBAL") i diklormetan i løpet av 30 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer, hvorpå ytterligere 20 ml av 1,OM DiBAL-oppløsning ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, hvorpå hydridoverskuddet ble dekomponert ved forsiktig tilsetning av metanol. Etter at gassutviklingen hadde gitt seg, ble oppløsningen forsiktig helt over i 500 ml kraftig omrørt iskald 2M saltsyre.
Den resulterende emulsjon ble ekstrahert med to 500-ml porsjoner eter og de kombinerte eterekstraktene vasket suksessivt med 100 ml vann, to 100-ml porsjoner natriumbikarbonat-oppløsning og 100 ml saltoppløsning, og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Eteren ble fjernet og residuet kromato-graf ert ("flash") over silikagel under eluering med heksan-etylacetat (10:1, volumdeler), hvorved rent 3-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-1-yl]]-1-propanal ble oppnådd.
Trinn D: Fremstilling av metyl-7-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-1-yl]]-5-hydroksy-3-okso-heptanoat.
Til en omrørt suspensjon av 2,17 g (90,6. mmol) heksanvasket natriumhydrid i 200 ml vannfri tetrahydrofuran, som var avkjølt til 0°C under nitrogen, ble det i løpet av 30 minutter dråpevis tilsatt en oppløsning av 8,9 ml (82,4 mmol) metylacetoacetat i 150 ml vannfri tetrahydrofuran. Etter at gassutviklingen hadde gitt seg, ble 39,3 ml av en 2,1M oppløsning n-butyllitium i heksan dråpevis tilsatt. Den resulterende opp-løsning ble omrørt i 30 minutter, hvoretter en oppløsning av 19,4 g (74,9 mmol) 3-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-1-yl]]-1-propanal i 150 ml vannfri tetrahydrofuran dråpevis ble tilsatt i løpet av 30 minutter. Oppløsningen ble omrørt i ytterligere 1 time før reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av 100 ml mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og deretter av 100 ml 2M saltsyre.
Den resulterende blanding ble fordelt mellom eter (500 ml) og vann (100 ml). Vannlaget ble fraskilt og ekstrahert med 300 ml eter. Eterekstraktene ble kombinert og vasket med 50 ml saltoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Eteren ble fjernet og residuet kromatografert ("flash") på silikagel under eluering med heksan-etylacetat (5:1, volumdeler) for å gi 19,9 g (64 %) metyl-7-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-1-yl]]-5-hydroksy-3-okso-heptanoat.
Trinn E: Fremstilling av trans-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-1-yl]etyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on.
30 ml luft (injeksjonssprøyte) ble boblet gjennom en opp-løsning av 58 ml av en 1M oppløsning tributylboran i tetra-hydrof uran inneholdende 19,9 g (53 mmol) metyl-7-[2-[2-(4-fluor-fenyl) -5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-1-yl]]-5-hydroksy-3-okso-heptanoat under nitrogen ved romtemperatur. Oppløsningen ble deretter omrørt i 18 timer ved romtemperatur og deretter avkjølt til -78°C. Natriumborhydrid (2,27 g, 60 mmol) ble deretter tilsatt i en porsjon. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved -78°C og i 90 minutter ved 0°C. En blanding av 10 ml vann og 10 ml metanol ble forsiktig tilsatt (gassutvikling). 60 ml 3M natriumhydroksydoppløsning og 30 ml 30 % H202~oppløsning ble tilsatt samtidig til blandingen fra to forskjellige dråpe-trakter. Den kraftig omrørte blanding ble holdt ved 0°C i 60 minutter og deretter ved romtemperatur i 2 timer.
Blandingen ble deretter fordelt mellom 300 ml vann og
3 00 ml eter. Eterlaget ble ekstrahert med 50 ml 10 % natrium-hydroksydoppløsning og vannlagene ble kombinert, surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med to 500-ml porsjoner etylacetat. Etylacetatekstraktene ble kombinert, vasket to ganger med saltoppløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Fjerning av etylacetatet førte til 12,5 g av en oljeaktig syre som ble løst opp i 500 ml toluen og oppvarmet for å oppnå azeotropisk fjerning av vannet. Etter avkjøling av oppløsningen til romtemperatur og fjerning av toluenet, ble residuet kromatografert ("flash") på silikagel under eluering med heksan-etylacetat (2:1, volumdeler) for å gi 11 g farveløst faststoff. Omkrystallisasjon fra diisopropyleter ga 9,5 g (52 %) trans-6 [2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-1-yl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, smp. 104-105°C.
Analyse beregnet forC^qH^FN<O>-j:
C, 70,42; H, 7,00; N, 4,06;
Funnet: C, 70,26; H, 7,33; N, 3,99.
Eksempel 2
Fremstilling av trans- 6-[ 2-[ 2-( 4- fluorfenyl)- 5- metyl- 1H- pyrrol-1- yl] etyl] tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble benyttet bortsett fra at 4- fluorbenzaldehyd og 3-buten-2-on ble benyttet i ekvimolare mengder i stedet for 1 -(4-fluorfenyl)-2-propen-1-on og isobutyraldehyd i Trinn A. Fremgangsmåten angitt under Trinn B-E ble deretter fulgt for fremstilling av trans-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5- metyl-1H-pyrrol-1-yl]etyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on. Analyse beregnet for C.oH„nFN0,:
lo J
C, 68,12; H, 6,35; N, 4,41;
Funnet: C, 68,39; H, 6,18; N, 4,25.
Eksempel 3 g
Fremstilling av tråns- 6-[ 2-[^- cyklopropyl-^ S^- ( 4- f luorf enyl) - 1H- pyrrol- 1- yl] etyl] tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble benyttet bortsett fra at 4-fluorbenzaldehyd og 1-cyklopropyl-2-propen-1-on ble benyttet i ekvimolare mengder i stedet for 1-(4-fluorfenyl)-2-propen-1-on og isobutyraldehyd i Trinn A. Fremgangsmåten angitt under Trinn B-E ble deretter fulgt for fremstilling av trans-6-[2-[2-cyklopropyl-5-(4-fluorfenyl)-1H-pyrrol-1-yl]etyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on.
Analyse beregnet for<C>2<qH>22<F>N03:
C, 69,96; H, 6,46; N, 4,08;
Funnet: C, 70,02; H, 6,54; N, 4,01.
Eksempel 4 Fremstilling av trans- 6-[ 2-( 1, 1- dimetyletyl) ( 4- fluor-fenyl) - lH- pyrrol- 1- yl] etyl] tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble benyttet bortsett fra at 4-fluorbenzaldehyd og t-butylvinylketon ble benyttet i ekvimolare mengder i stedet for 1-(4-fluorfenyl)-2-propen-1-on og isobutyraldehyd i Trinn A. Fremgangsmåten angitt under Trinn B-E ble deretter fulgt for fremstilling av trans-6-[2-[2-(1,1-dimetyletyl)-5-(4-fluorfenyl)-1H-pyrrol-1-yl]etyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, smp. 177-178°C.
Analyse beregnet for C^ B.^^ FWO^ :
C, 70,17; H, 7,29; N, 3,90;
Funnet: C, 70,22; H, 7,50; N, 3,80.
Eksempel 5
F remstilling av trans- 6-[ 2- Qrff- f enyl- y^- mety 1^ >- 1 H- pyrrol- 1 - yl^-etyl] tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble benyttet bortsett fra at benzaldehyd og 3-buten-2-on ble benyttet i ekvimolare mengder i stedet for 1-(4-fluorfenyl)-2-propen-1-on og isobutyraldehyd i Trinn A. Fremgangsmåten angitt under Trinn B-E ble deretter fulgt for fremstilling av trans-6-[2-(5-fenyl-2-metyl)-1H-pyrrol-1-yl]etyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on,
smp. 9 5-9 6°C.
Analyse beregnet for C^^ d.^^- ®4:
C, 69,28; H, 7,04; N, 4,25;
Funnet: C, 68,93; H, 7,00; N, 4,10.
Eksempel 6
Fremstilling av trans(- tetrahydro- 4- hydroksy|- 6-[ 2- [ 2- ( 2- metoksy-fenyl)- 5- metyl- 1H- pyrrol- 1- yl] etyl ]& H- pyran- 2- on
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble benyttet bortsett fra at 2-metoksybenzaldehyd og metylvinylketon ble benyttet i ekvimolare mengder i stedet for 4-(fluorbenzaldehyd og isopropylvinylketon i Alternativt Trinn A. Fremgangsmåten angitt under Trinn B-E ble deretter fulgt for fremstilling av trans-tetrahydro-4-hydroksy-6-[2-[2-(2-metoksyfenyl)-5-metyl-1H-pyrrol-1-
yl]etyl]-2H-pyran-2-on, smp. 112,5-113,5°C.
Analyse beregnet for C^^ H^^ NO^ :
C, 69,28; H, 7,04; N, 4,25;
Funnet: C, 69,04; H, 7,22; N, 4,17.
Eksempel 7
Fremstilling av trans^ tetrahydro- 4- hydTol<syV6-[ 2-[ 2-( 4- metoksy-fenyl) - 5- metyl- 1 H- pyrrol- 1 - yl] etyl]^- 2H- pyran- 2- on
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble benyttet bortsett fra at 4-metoksybenzaldehyd og 3-buten-2-on ble benyttet i ekvimolare mengder i stedet for 1-(4-fluorfenyl)-2-propen-1-on og isobutyraldehyd i Trinn A. Fremgangsmåten angitt under Trinn B-E ble deretter fulgt for fremstilling av trans-tetrahydro-4-hydroksy-6-[2-[2-(4-metoksyfenyl)-5-metyl-1H-pyrrol-1-yl]etyl]-2H-pyran-2-on, smp. 95-95°C.
Analyse beregnet for C^nH23N04:
C, 69,28; H, 7,04; N, 4,25;
Funnet: C, 68,93; H, 7,00; N, 4,10.
Eksempel 8
Fremstilling av trans- 6-[ 2-( 2- cykloheksyl- 5- metyl- 1H- pyrrol- 1-yl) etyl] tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble benyttet bortsett fra at cykloheksankarboksaldehyd og 3-buten-2-on ble benyttet i ekvimolare mengder i stedet for 1 -(4-fluorfenyl)-2-propen-1-on og isobutyraldehyd i Trinn A. Fremgangsmåten angitt under Trinn B-E ble deretter fulgt for fremstilling av trans-6-[2-(2-cykloheksyl-5-metyl-1H-pyrrol-1-yl)etyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, smp. 129-130°C.
Analyse beregnet for C^gH^yNO^:
C, 70,79; H, 8,91; N, 4,59;
Funnet: C, 71,11; H, 8,71; N, 4,47.
Eksempel 9Fremstilling av trans(^ ej^ ah^ro- 4- h^ dr^ olcsV- 6-[ 2-[ ^- metyl-^-[ 3-( trifluormetyl) fenyl]- 1H- pyrrol^ l - yl] etyl>- 2H- pyran- 2- on Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble benyttet bortsett fra at 3- (trifluormetyl)benzaldehyd og 3-buten-2-on ble benyttet i ekvimolare mengder i stedet for 1 -(4-fluorfenyl)-2-propen-1-on og isobutyraldehyd i Trinn A. Fremgangsmåten angitt under Trinn B-E ble deretter fulgt for fremstilling av trans-tetrahydro-4-hydroksy-6-[2-[2-mety1-5-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-1-yl]etyl]-2H-pyran-2-on.
Analyse beregnet for Cj nH20F3NC>3 :
C, 62,12; H, 5,49; N, 3,81;
Funnet: C, 62,22; H, 5,61; N, 3,73.
Eksempel 10
Fremstilling av trans- 6-[ 2-[ 2- ([ 1, 1'- bifenyl]- 4- yl)- 5- metyl-1H- pyrrol- 1- yl] etyl] tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble benyttet bortsett fra at 4- fenylbenzaldehyd og 3-buten-2-on ble benyttet i ekvimolare mengder i stedet for 1-(4-fluorfenyl)-2-propen-1-on og isobutyraldehyd i Trinn A. Fremgangsmåten angitt under Trinn B-E ble deretter fulgt for fremstilling av trans-6-[2-[2-([1,1'-bifenyl]-4-yl)-5-metyl-1H-pyrrol-1-yl]etyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, smp. 104-107°C.
Analyse beregnet for C24H25N03:
C, 76,77; H, 6,71; N, 3,73;
Funnet: C, 76,66; H, 6,66; N, 3,71.
Eksempel<11>Fremstilling av trans (^ te ~^ ahydro - 4 ~ Hyclroksyj - 6 -[ 2 -[/- metyl - j ^-( 1 - naf tta^ eif| yl) - 1 H- pyrrol- 1 ^^] f- 2H- p~ yran- 2- on
■såm
Fremgangsmåten i Eksempel ble benyttet bortsett fra at 1-naftaldehyd og 3-buten-2-on ble benyttet i ekvimolare mengder i stedet for 1-(4-fluorfenyl)-2-propen-1-on og isobutyraldehyd i Trinn A. Fremgangsmåten angitt under Trinn B-E ble deretter fulgt for fremstilling av trans-tetrahydro-4-hydrcksy-6-[2-[2-metyl-5-(1-naftalenyl)-1H-pyrrol-1-yl]etyl]-2H-pyran-2-on,
smp. 137-138°C.
Ek sempel122. Fremstilling av trans^^ trahydr^- 4^ hy^ oksy)- 6-[ 2-[//~ nietyl- y5y-( 2- naf t^ 4efl( yl) - 1 H- pyrrol- 1- yl] etyl] £- 2H- pyran- 2- on
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble benyttet bortsett fra at 2-naftaldehyd og 3-buten-2-on ble benyttet i ekvimolare mengder i stedet for 1-(4-fluorfenyl)-2-propen-1-on og isobutyraldehyd i Trinn A. Fremgangsmåten angitt under Trinn B-E ble deretter fulgt for fremstilling av trans-tetrahydro-4-hydroksy-6-[2-[2-metyl-5-(2-naftalenyl)-1H-pyrrol-1-yl]etyl]-2H-pyran-2-on,
smp. 45-50°C.
Analyse beregnet for C22H23N03:
C, 75,62; H, 6,63; N, 4,00;
Funnet: C, 75,12; H, 6,88; N, 3,97.
Eksempel 13
Fremstilling av trans- 6-[ 2-( bicyklo[ 2. 2. 1] hept- 5- en- 2- yl- 5-metyl- 1H- pyrrol- 1- yl) etyl] tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble benyttet bortsett fra at bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksaldehyd (blanding av dia-stereomerer) og 3-buten-2-on ble benyttet i ekvimolare mengder i stedet for 1-(4-fluorfenyl)-2-propen-1-on og isobutyraldehyd i Trinn A. Fremgangsmåten angitt under Trinn B-E ble deretter fulgt for fremstilling av trans-6-[2-(2-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-5-metyl-1H-pyrrol-1-yl)etyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on som en 1:1 blanding av endo- og ekso-isomerene i norbornenringen, smp. 125-126°C.
Analyse beregnet for C^gH^^NO^:
C, 72,35; H, 7,99; N, 4,44;
Funnet: C, 72,11; H, 8,02; N, 4,32.
Eksempel 14
Fremstilling av trans- 6-[ 2-[ 2-( difenylmetyl)- 5- metyl- 1H- pyrrol-1- yl] etyl] tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble benyttet bortsett fra at difenylacetaldehyd og 3-buten-2-on ble benyttet i ekvimolare mengder i stedet for 1-(4-fluorfenyl)-2-propen-1-on og isobutyraldehyd i Trinn A. Fremgangsmåten angitt under Trinn B-E ble deretter fulgt for fremstilling av trans-6-[2-[2-difenylmetyl-5- metyl-1H-pyrrol-1-yl]etyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, smp. 129-132°C.
Analyse beregnet for C^H^NO^:
C, 77,07; H, 6,99; N, 3,60;
Funnet: C, 76,85; H, 7,14; N, 3,45.
Eksempel 15
Fremstilling av trans- 6-[ 2-[ 2-( 4- fluorfenyl)- 5-( 1- metyletyl)-1H- pyrrol- 1- yl] propyl] tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pjran- 2- on
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble benyttet bortsett fra at 2-aminopropanol ble benyttet i stedet for etanolamin i Trinn B. Fremgangsmåten i Trinn C-E ble deretter fulgt for fremstilling av trans-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-1-yl]propyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, smp. 167-169°C. Analyse beregnet for C^H^FNO^:C, 70,17; H, 7,29; N, 3,90;
Funnet: C, 70,06; H, 7,36; N, 3,82.
Eksempel 16
Fremstilling av transcte^ raliy^ xo^ 4~ Rydrok;sy)- 6-[ 2-[ 2-( 2- metoksy-fenyl) - 5- ( 1 - metyletyl) - IH-^ pyrrol- 1 etyTh- 2H- pyran- 2- on
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble benyttet bortsett fra at 2-metoksybenzaldehyd og 3-buten-2-on ble benyttet i ekvimolare mengder i stedet for 1-(4-fluorfenyl)-2-propen-1-on og isobutyraldehyd i Trinn A. Fremgangsmåten angitt under Trinn B-E ble deretter fulgt for fremstilling av trans-tetrahydro-4-hydroksy-6- [2-[2-(2-metoksyfenyl)-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-1-yl]etyl]-2H-pyran-2-on.
Analyse beregnet for C^H^NO^:
C, 70,56; H, 7,61; N, 3,92;
Funnet: C, 70,43; H, 7,66; N, 3,73.
Eksempel 17
Metode 1
Trinn A: Fremstilling av 6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-1-yl]etyl]tetrahydro-4-tert-butyl-dimetyl-silyloksy-trans-2H-pyran-2-on.
Til en oppløsning av 6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyl-etyl) -1H-pyrrol-1-yl]etyl]tetrahydro-4-hydroksy-trans-2H-pyran-2-on (0,52 g, 1,5 mmol) og tert-butyldimetylklorsilan (0,27 g,
1,8 mmol) i 5 ml tørrDMF, ble det tilsatt imidazol (0,31 g,
4,5 mmol) i en porsjon. Oppløsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur før fordeling mellom heksan (100 ml) og vann (50 ml). Det vandige lag ble ekstrahert med to 50-ml porsjoner heksan.
De kombinerte heksanekstraktene ble vasket med H20 (2 x 25 ml), saltoppløsning (25 ml) og tørket (MgSO^). Filtrering gjennom silikagel og konsentrering førte til 0,7 g (100 %) av tittelforbindelsen. 90 MHz NMR (CDCl3) 6 0,10 (S, 6H); 0,90 (S, 9H); 1,30 (d, J=Hz 6H); 1,4-1,8 (m, 4H); 2,48 (m, 2H); 2,95 (m, 1H); 3,9-4,3 (m, 3H) ; 5,85 (d, J=2Hz, 1H) ; 6,02 (d, J=2Hz, 1H);
6,8-7,3 (m, 4H) .
Trinn B: Fremstilling av 6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-3,4-diklor-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-1-yl]etyl]tetrahydro-4-hydroksy-trans-2H-pyran-2-on.
N-klorsuccinimid (6,48 mmol, 0,87 g), ble tilsatt i en porsjon til en omrørt oppløsning av 6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-1-yl]etyl]tetrahydro-4-tert-butyl-dimetylsilyloksy-trans-2H-pyran-2-on (1,49 g, 3,24 mmol) i tørr DMF (10 ml) og avkjølt til 0°C under nitrogen. Oppløsningen ble omrørt i 1 time ved 0°C og deretter oppvarmet til romtemperatur i 3 timer. Den ble deretter fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med eter (2 x 1000 ml). Eterekstraktene ble fortynnet med 100 ml heksan og vasket med vann (50 ml), 10 % vandig NaHCO^
(50 ml), 10 % vandig NaHS03(50 ml), saltoppløsning (50 ml) og tørket (MgS04). Råproduktet som ble igjen etter filtrering og konsentrering, ble løst opp i tetrahydrofuran (15 ml) og behandlet med iseddik (0,75 ml, 13 mmol) og tetrabutylammonium-fluorid (9,72 ml av en 1M THF-oppløsning). Oppløsningen ble omrørt i 5 timer, fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket med mettet, vandig NaHC03(2 x 50 ml), saltoppløsning (25 ml) og
tørket (MgSO^). Residuet som ble igjen etter filtrering og konsentrering ble kromatografert ("flash") på silikagel under eluering med heksan-etylacetat (2:1). Dette førte til 0,5 g (35 %) rent lakton. Omkrystallisasjon fra eter-heksan førte til farveløse krystaller med smp. 129-131°C.
Analyse beregnet for C20H22FCl2NO3:
C, 57,98; H, 5,35; N, 3,38;
Funnet: C, 58,24; H, 5,24; N, 3,39.
IR (KBr) 3550, 2990, 1711, 1518, 1225, 1160, 1055, 851,
816 cm"1. 200 MHz NMR (CDCl3) 6 1,44 (d, J=7Hz, 6H); 1,8 (m, 4H); 2,12 (d, J=3Hz, 1H, -OH); 2,55 (m, 2H); 3,10 (m, 1H); 4,0 (m, 2H); 4,30 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 7,0-7,4 (m, 4H).
Metode 2
Trinn A: Fremstilling av 2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-3,4-diklor-1H-pyrrol-1-propan-nitril.
N-klorsuccinimid (practical, 105 g, 786,5 mmol), ble tilsatt i en porsjon til en omrørt oppløsning av 2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-1-propan-nitril (84 g, 327,7 mmol) i 500 ml tørr dimetylformamid, avkjølt til 0°C under nitrogen. Etter omrøring i 60 minutter ved 0°C og 9 0 minutter ved 25°C,
ble ytterligere 8 g (60 mmol) N-klorsuccinimid tilsatt. Opp-løsningen ble omrørt i 6 0 minutter til og deretter helt over i eter (3 liter) og vasket med H20 (3 x 500 ml), 10 % vandig NaHS03(300 ml), H20 (300 ml), saltoppløsning og tørket (MgS04). Kromatografi ("flash") på silikagel under eluering med heksan-etylacetat (10:1), førte til en olje som gikk over i fast form ved henstand. Omkrystallisasjon fra isopropyleter-heksan ga 96 g farveløse krystaller med smp. 80-82°C.
Analyse beregnet for C^gH^Cl2FN2:
C, 59,09; H, 4,65; N, 8,61;
Funnet: C, 59,01; H, 4,56; N, 8,59.
IR (KBr) 2933, 2249, 1520, 1490, 1344, 1315, 1218, 848, 524 cm"<1>100 MHz NMR (CDC13) 6 1,42 (d, J=7Hz, 6H); 2,33 (t, J=7Hz, 2H); 3,0 (sept., J=7Hz, 1H); 4,05 (t, J=7Hz, 2H); 7,0-7,4 (m, 4H).
Ved å benytte produktet fra dette trinn i fremgangsmåten beskrevet i Trinn C i Eksempel 1, ble det oppnådd 6-[2-[2-(4- fluorfenyl)-3,4-diklor-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-1-yl]etyl]-tetrahydro-4-hydroksy-trans-2H-pyran-2-on.
Eksempel 18
Fremstilling av 6-[ 2-[ 2-( 4- fluorfenyl)- 3, 4- dibrom- 5-( 1- metyl-etyl) - 1H- pyrrol- 1- yl] etyl] tetrahydro- 4- hydroksy- trans- 2H-pyran- 2- on
Ved å benytte N-bromsuccinimid i stedet for N-klorsuccinimid i Trinn B i Metode 1, Eksempel 17, ble det oppnådd en til-svarende mengde av tittelforbindelsen, smp. 14 3°C.
Analyse beregnet for C^qH-^FB^NO-j :
C, 47,74; H, 4,41; N, 2,78; Br, 31,76; F, 3,77; Funnet: C, 47,52; H, 4,34; N, 2,84; Br, 31,75; F, 3,72. IR (KBr) 3350, 2966, 1711, 1510, 1484, 1225, 1072, 847,
820 cm~<1>. 200 MHz NMR (CDCl3) 6 1,40 (d, J=7Hz, 6H); 1,5-1,8
(m, 4H); 1,94 (brs., 1H, -OH); 2,58 (m, 2H); 3,13 (m, 1H);
4,0 (m, 2H) ; 4,31 (m, 1H); 4,47 (m, 1H) ; 7,0-7,3 (m, 4H) .
Eksempel 19
Trinn A: Fremstilling av etyl-2-(1 -(1-okso-2,2,2-trifluoretyl)-4-okso-4-(4-fluorfenyl)-butyrat.
En oppløsning av etyl-1,1,1-trifluoracetoacetat (14,6 ml, 0,1 mol), i tørr DMF (100 ml), ble dråpevis tilsatt til en 0°C suspensjon av heksanvasket natriumhydrid (0,106 mol) i 50 ml tørr DMF under nitrogen. Etter endt gassutvikling ble en opp-løsning av a-brom-4'-fluoracetofenon (0,1 mol), fremstillet som angitt i J. Org. Chem., 29_, 3459 (1964), i 100 ml tørr DMF, dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter. Blandingen fikk varmes langsomt til 25°C over natten. Reaksjonen ble deretter avbrutt ved tilsetning av 6N HCl, hvorpå blandingen ble helt over i H20 (1 liter) og ekstrahert med eter (2 x 500 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med H20 (2 x 100 ml), saltoppløsning (100 ml) og tørket (MgS04). Kromatografi ("flash") på silikagel under eluering med heksan-etylacetat (5:1), førte til 7 g av tittelforbindelsen. IR (film) 3380, 1768, 1744, 1688, 1601, 1511, 1413, 1293, 1263, 1238, 1212, 1160, 1100, 1004, 841 cm"<1.>200 MHz NMR (CDCl3) 6 1,29 (t, J=7Hz, 3H); 3,75 (m, 2H);
4,26 (q, J=7Hz, 2H); 4,55 (dd, J=4,7, 9,6Hz, 1H); 7,21 (m, 2H);
8,02 (m, 2H).
Trinn B: Fremstilling av 2-(4-fluorfenyl)-5-trifluormetyl-1H-pyrrol-1-propan-nitril.
En oppløsning av etyl-2-(1-(1-okso-2,2,2-trifluoretyl))-4-okso-4-(4-fluorfenyl)-butyrat (5 g, 15,6 mmol) i 110 ml eddiksyre-vann-kons. svovelsyre (5:5:1), ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Den avkjølte oppløsning ble forsiktig helt over i 4 00 ml mettet, vandig bikarbonat som deretter ble ekstrahert med eter (2 x 300 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med mettet, vandig bikarbonat (2 x 50 ml), saltoppløsning (50 ml) og tørket (MgSO^). Det rå diketon som ble igjen etter filtrering og konsentrering (3 g), ble løst opp i 20 ml iseddik og tilsatt 2 g (18 mmol) 3-aminopropan-nitril-
^ fumarat. Oppløsningen ble omrørt og kokt under tilbakeløps-kjøling i 5 timer. Den avkjølte oppløsning ble helt over i 200 ml mettet, vandig bikarbonat og ekstrahert med eter (2 x 200 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med r^O
(2 x 50 ml), saltoppløsning (50 ml) og tørket (MgS04). Kromatografi ("flash") av residuet som ble igjen etter filtrering og konsentrering, førte til 1,2 g (27 %) av tittelforbindelsen. IR (CDC13) 2258, 1611, 1570, 1478, 1337, 1172, 1106, 1064,
844 cm<-1>. 200 MHz NMR (CDC13) 6 2,51 (t, J=7,3Hz, 2H); 4,30
(t, J=7Hz, 2H); 6,16 (d, J=3,8Hz, 1H); 6,67 (d, J=3,8Hz, 1H); 7,1-7,5 (m, 4H) . Massespektrum M/e 28.2, 263, 242, 229, 173.
Fremstilling av 6-[ 2-[/2^-trif luormetyl-^- (4-f luorf enyl)-1H-pyrrol-1-yl]etyl]tetrahydro-4-hydroksy-trans-2H-pyran-2-on.
Ved å benytte 2-(4-fluorfenyl)-5-trifluormetyl-1H-pyrrol-1-propan-nitril i stedet for 2-(4-fluorfenyl)-3,4-diklor-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-1-propan-nitril i Trinn C i Eksempel 1
og følge fremgangsmåtene angitt i Trinn C, D og E, ble det oppnådd en korresponderende mengde av tittelforbindelsen i form av en olje.
Analyse beregnet for CjgH^^F4N03:
C, 58,22; H, 4,61; N, 3,77;
Funnet: C, 58,88; H, 5,07; N, 4,03.
IR (film) 3440, 2927, 1728, 156, 1477, 1342, 1266, 1230, 1160, 1 101 , 1060, 843, 782 cm"<1>. 200 MHz NMR (CDC13) 6 1,3-2,1 (m, 4H) ; 2,34 (brs, 1H, -OH); 2,55 (m, 2H); 3,9-4,3 (m, 3H); 4,52 (m, 1H); 6,11 (d, J=3,8Hz, 1H); 6,61 (dd, J=0,8, 3,8Hz, 1H); 7,0-7,4
(m, 4H).
Eksempel 20
Fremstilling av (-)- N-( 4- fluorbenzoyl)- N-[ 2-( 2- etyl) - 1, 3-dioksolanyl] valin
En oppløsning av metyl-2-brom-3-metyl-butyrat (4,6 g,
23,6 mmol), 2-(1-(2-aminoetyl))-1,3-dioksolan (2,93 g, 25 mmol) og trietylamin (3,5 ml, 25 mmol), ble omrørt og kokt under til-bakeløpskjøling i 25 ml acetonitril i 20 timer. Den avkjølte oppløsning ble helt over i eter (500 ml) og ekstrahert med 2M HC1 (2 x 50 ml). Det vandige lag ble gjort alkalisk med 25 % NaOH og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket (MgS04). Filtrering og konsentrering førte til 3 g av den væskeformede tittelforbindelse. 9 0 MHz NMR (CDC13) 6 0,9 3 (d, J=7Hz, 6H); 1,70 (brs, 1H, -NH); 1,86 (m, 2H); 2,60 (m, 3H); 2,94 (d, J=6Hz, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,85 (m, 4H); 4,89 (t, J=4Hz, 1H) .
Fremstilling av (±)-metyl-N-(4-fluorbenzoyl)-N-[2-(2-etyl)-1,3-dioksolanyl]valin.
Til en omrørt oppløsning av metyl-N-[2-(2-etyl)-1,3-dioksolanyl]valin (3 g, 13 mmol) og trietylamin (3,6 ml, 26 mmol) i 20 ml diklormetan (CH2Cl2), avkjølt til 0°C, ble det tilsatt en oppløsning av 4-fluorbenzoylklorid (1,65 ml, 14 mmol) i 10 ml CH2C12 . Oppløsningen ble omrørt i 60 minutter ved 0°C og deretter i 60 minutter ved romtemperatur. Den ble så helt over i eter og vasket med vann, mettet vandig bikarbonat, salt-oppløsning og tørket (MgSO^). Kromatografi ("flash") på silikagel under eluering med heksan-etylacetat (1:1), førte til 3 g av tittelforbindelsen. 90 MHz NMR (CDC13) 6 0,90 (brd, J=7Hz, 6H); 1,8-2,5 (m, 3H); 3,45 (br, dd, J=6, 8Hz, 1H);
3,72 (s, 3H); 3,80 (m, 6H); 4,80 (m, 1H); 6,9-7,5 (m, 4H).
Fremstilling av (±)-N-(4-fluorbenzoyl)-N-[2-(2-etyl)-1 ,3-dioksolanyl]valin.
En oppløsning av metylesteren fremstillet ovenfor (1 g, 2,83 mmol) og NaOH (0,4 g, 10 mmol) i 10 ml CH3OH-H20 (4:1),
ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Den avkjølte oppløsning ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Det vandige lag ble surgjort med 6M HCl og ekstrahert med etylacetat (2 x). De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket (MgSO^). Filtrering og konsentrering førte til 0,9 6 g (2,8 mmol) syre. 9 0 MHz NMR (CDC13) 6 0,85 (m, 6H); 1,8 (m, 2H); 2,5 (m, 1H); 3,3-3,9
(m, 7H); 4,6 (m, 1H); 6,8-7,4 (m, 4H).
Fremstilling av dimetyl-1-[2-(2-etyl)-1,3-dioksolanyl]-2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-3,4-dikarboksylat.
Dimetylacetylendikarboksylat (1,3 ml 10,6 mmol) ble tilsatt til en 25°C oppløsning av (-)-N-(4-fluorbenzoyl)-N-[2-(2-etyl)-1,3-dioksolanyl]valin (1,8 g, 5,28 mmol) oppløst i 10 ml eddik-syreanhydrid. Karbondioksydutviklingen begynte omgående. Opp-løsningen ble omrørt i ytterligere 2 timer, konsentrert for å fjerne overskudd av acetylen og oppløsningsmiddel og deretter filtrert gjennom silikagel. Dette ga 2 g pyrrol som et faststoff som ble omkrystallisert fra isopropyleter-heksan, smp. 143-146°C. Analyse beregnet for C22H26FN06: C, 62,55; H, 6,20; N, 3,31;
Funnet: C, 62,84; H, 6,23; N, 3,30.
IR (KBr) 1719, 1449, 1241, 1209, 1178, 945 cm"<1>.
200 MHz NMR (CDCl3) 6 1,35 (d, J=7Hz, 6H); 1,80 (m, 2H);
3,18 (sept. J=7Hz, 1H); 3,56 (s, 3H), 1H); 3,7-4,0 (m, 6H);
3,83 (s, 3H); 4,64 (t, J=4Hz, 1H); 7-7,3 (m, 4H).
Fremstilling av dimetyl-1-(1-(3-oksopropyl))-2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-lH-pyrrol-3,4-dikarboksylat.
En oppløsning av dimetyl-1-[2-(2-etyl)-1,3-dioksolanyl]-2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-3,4-dikarboksylat (0,5 g, 1,18 mmol) og p-toluensulfonsyre (0,23 g, 1,2 mmol) i 12 ml aceton-vann (5:1), ble omrørt og kokt under tilbakeløps-kjøling i 48 timer. Den avkjølte oppløsning ble konsentrert, fortynnet med eter (200 ml), vasket med mettet, vandig bikarbonat (2 x 50 ml), saltoppløsning (50 ml) og tørket (MgS04). Kromatografi ("flash") på silikagel under eluering med heksan-etylacetat (4:1), førte til 0,4 g rent aldehyd. 90 MHz NMR (CDCl-j) 6 1,35 (d, J=7Hz, 6H) ; 2,61 (t, J=7Hz, 2H) ; 3,18 (sept. J=7Hz, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,03 (t, J=7Hz, 2H); 6,9-7,3 (m, 4H); 9,45 (s, 1H).
Fremstilling av dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3,4-dikarboksylat.
Ved å benytte dimetyl-1-(1 -(3-oksopropyl))-2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-3,4-dikarboksylat i stedet for 2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-1H-pyrrol-1-propanal i Trinn C i Eksempel 1 og følge fremgangsmåtene under Trinn C, D og E, ble en korresponderende mengde av tittelforbindelsen oppnådd,
smp. 167-170°C.
Analyse beregnet for C24H2gFNO<y>:
C, 62,4 7; H, 6,12; N, 3,04;
Funnet: C, 62,32; H, 5,87; N, 2,99.
IR (KBr) 2450, 2980, 1719, 1499, 1225, 1174, 1074, 811 cm"<1>. 200 MHz NMR (CDCl3) 6 1,34 (d, J=7Hz, 6H); 1,57 (m, 4H);
2,40 (d, J=3Hz, 1H); 2,56 (m, 2H); 3,16 (sept. J=7Hz, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,0 (m, 2H); 4,26 (m, 1H);
4,44 (m, 1H); 4,44 (m, 1H); 7,1-7,3 (m, 4H) .

Claims (8)

1 • ^Fremgangsmåte for fremstilling av en /forbindelse med strukturformelen
- Ch . CH CHX - hvor X er-f-eH^—j -CH2CH2-, eller \ CH (CII3 VG & j=jh R1 er 1-naf tyl, 2-naf tyl, cykloheksyl, norbornenyl, fenyl, c^A^ <Uw> ^ <U> fenyl substituert med f luor, \ klor, h-yd& oiis-y-,—t& i-f-Luarme-ty-lJ| l^ik-yi—med"-1H=-4—k^xtroTTainDTnerTj alkoksy med 1-4 karbonatomer, jjjxr iiswt
R2 og R^ uavhengig av hverandre, er hydrogen, klor, brom, karboalkoksy med ~2— é karbonatomer, R. er alkyl med 1-4 karbonatomer, j~ey-k-l©par©py~l-7~Gy-k-l-obu-ty4^ eller trif luormetyl; 4^e-l^"er'--en~d-ih-yctø^ ^4fl^T~^e^rav7~~-e-l-Ler—e-t f a r m a s.fl_yj:j..sk_ ak-sep-fcafee-l^fc—s a-l-t—de-r-a-vi) karakterisert ved at: (a) en substituert [(pyrrol-1-yl)alkyl]aldehyd-forbindelse med formel III
hvor X, R^ , R^/ R3 og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med alkalimetallsaltet av dianionet av metylacetoacetat slik at det dannes en forbindelse med formel IV
hvor X, R^ , R2/ R3 og R^ er som ovenfor angitt, hvorpå (b) forbindelse IV reduseres med et trialkylboran og natriumborhydrid, (c) hvorpå den oksyderes med alkalisk hydrogenperoksyd for å danne en syreforbindelse med formel V
som deretter (d) eventuelt cykliseres til et lakton med formel I ved opp varming i et inert opplø sningsmiddel, eller alternativt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, / karakterisert forbindelse X er -CH2 CH2 -; er som angitt i krav 1; / R2 og R^ uavhengig av hverandre/ er hydrogen, klor eller brom og R4 er som angitt i krav 1.
3 . Fremgangsmåte ifølge kra^ v 1 , karakterisert ved at det fremstilles em forbindelse hvor X er -CH2 CH2~ ;R.j er fenyl, fenyl substituert med fluor, klor, hydroksy, trif luormetyl, alkyl med 1-/4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, alkanoyloksy/med 2-8 karbonatomer, 2-, 3- eller
hvor R,- er alkyl med 1.-4 karbonatomer og hal er klorid, bromid, eller jodid; R2 og R^ uavhengig av/hverandre, er hydrogen, klor, brom; og R^ er alkyl med 1-4 k'arbonatomer, eller trif luormetyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor X er -CH2 CH2 -; j R^ er fenyl eller fenyl substituert med fluor, klor, hydroksy, trifluormetyl, alkøksy med 1-4 karbonatomer, alkanoyloksy med 2-8 karbonatomer; R2 og R^ uavhengig av hverandre, er hydrogen, klor eller brom; og R. er isopropyl eller trif luorme-byl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1/, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor X er -CH2 CH2~ ; R^ er fenyl, fenyl substituert/med fluor, klor, trifluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, alkanoyloksy med 2-8 karbonatomer, 1-naftyl, 2-naftyl; R2 og R^ uavhengig av hverandre, er hydrogen, klor, brom, cyano, trifluormetyl, fenyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, karboalkoksy med 2-8 karbonatomer, -CH„Or/ , hvor R, er hydrogen eller 2 . b a alkanoyl med 1-6 karbonatomeir, -CI^OCONHR.^, hvor R^ er alkyl med 1-6 karbonatomer, fenyl/eller fenyl substituert med klor, brom eller alkyl med 1-4 karbonatomer; eller R2 og R^ sammen med de karbonatomene som de er tilknyttet, danner en ring med formel /
hvor n er 3 eller 4; i / en ring med formel / I
en ring med formel j i
hvor R8 Q er hydrogen,f*alkyl med 1-4 karbonatomer, fenyl eller benzyl, eller i, 1 en ring med formel /
/ hvor Rn og R^0 er hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, eller benzyl; og j R^ er alkyl med 1-4 karbonatomer, cyklopropyl, cyklobutyl, eller trifluormetyl.
6. </> k r k t e r i s e r t 6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert / ved at det fremstilles' en forbindelse hvor X er -CH2 CH2 -; / R1 er fenyl, fenyl substituert med fluor, klor, trifluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, eller alkanoyloksy med 2-8 karbonatomer; kRa2 rbog oalRk^ oukasy v 1 hmenegd ig 2-8 av kha I rvIbeorannadtormee, re, r ehlyledrr ogRe2„ no, ^g kRlo3- rs, ambmreomn , me <fe> d <nyl,> de karbonatomer som deler tilknyttet, danner en ring med formel
l I hvor n er 3 eller 4j en ring med formel |
f I hvor RQ O er hydrogev jn eller alkyl med 1-4 karbonatomer; eller i en ring med formel
/ hvor Rn og R^A er hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer; og R^ er alkyl med 1-4 karbon/a<tomer, eller trif luormetyl.
7. Fremgangsmåte ifølge /krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor X er -CH2 CH2~ ,R^ er fenyl eller fenyl /substituert med fluor, klor, trifluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, alkanoyloksy m|jd 2-8 karbonatomer; R2 og R^ uavhengig av hverandre, er karboalkoksy med 2-8 karbonatomer, eller, sammen med de karbonatomer som de er til-/ knyttet, danner en ring med formel /
/ hvor R0 er hydrogfen eller alkyl med 1-4 karbonatomer; ogR^ er isopropyl .1 eller trifluormetyl.
8. Fremgangsmå dte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse valgt fra: I /
NO853725A 1984-09-24 1985-09-23 Fremgangsm¨te for fremstilling av trans-6-(2-(substituert pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-on. NO853725L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65379884A 1984-09-24 1984-09-24
US06/679,676 US4647576A (en) 1984-09-24 1984-12-10 Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO853725L true NO853725L (no) 1986-03-25

Family

ID=27096596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853725A NO853725L (no) 1984-09-24 1985-09-23 Fremgangsm¨te for fremstilling av trans-6-(2-(substituert pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-on.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4647576A (no)
EP (1) EP0179559A3 (no)
KR (2) KR890001449B1 (no)
AU (1) AU573027B2 (no)
CA (1) CA1242721A (no)
DK (1) DK430485A (no)
ES (1) ES8701756A1 (no)
FI (1) FI853632L (no)
GR (1) GR852297B (no)
NO (1) NO853725L (no)
NZ (1) NZ213252A (no)
PT (1) PT81179B (no)

Families Citing this family (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5354772A (en) * 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5001255A (en) * 1984-12-04 1991-03-19 Sandoz Pharm. Corp. Idene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4851427A (en) * 1985-10-25 1989-07-25 Sandoz Pharm. Corp. Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use
US4973704A (en) * 1985-10-25 1990-11-27 Sandoz Pharm. Corp. Pyrrolyl intermediates in the synthesis of pyrrole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4735958A (en) * 1986-12-22 1988-04-05 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-[2-(substituted-phenyl)-3- (or 4-) heteroaryl-5-substituted-1H-pyrrol-1-yl]-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4789682A (en) * 1987-03-17 1988-12-06 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
NO881411L (no) * 1987-04-14 1988-10-17 Bayer Ag Substituerte pyrroler.
US5091378A (en) * 1987-05-22 1992-02-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
US4775681A (en) * 1987-06-18 1988-10-04 Warner-Lambert Company Method of treating fungal infections with trans-6-[2-substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-ones
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte
DE3722806A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-hept-6-ensaeuren, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-heptansaeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone und salze, verfahren zu ihrer herstellung ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
DE3817808A1 (de) * 1987-07-21 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-substituierten pyrrolen
US5455263A (en) * 1987-07-29 1995-10-03 American Cyanamid Company Methods for the control and the protection of warm-blooded animals against infestation and infection by helminths, acarids and arthropod endo- and ectoparasites
US5010098A (en) * 1987-07-29 1991-04-23 American Cyanamid Company Arylpyrrole insecticidal acaricidal and nematicidal agents and methods for the preparation thereof
CA1336714C (en) * 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US5185328A (en) * 1987-08-20 1993-02-09 Nissan Chemical Industries Ltd. Quinoline type mevalonolactones useful for treating hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia or atherosclerosis
US4997837A (en) * 1987-09-08 1991-03-05 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
GB8728314D0 (en) * 1987-12-03 1988-01-06 May & Baker Ltd New compositions of matter
US4761419A (en) * 1987-12-07 1988-08-02 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)quinolinyl)ethyl)-and ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4868185A (en) * 1987-12-10 1989-09-19 Warner-Lambert Company 6-[[Substituted)pyrimidinyl)ethyl]- and ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3800785A1 (de) * 1988-01-09 1989-07-20 Hoechst Ag Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
US4822799A (en) * 1988-01-27 1989-04-18 Sandoz Pharm. Corp. Pyrazolopyridine analogs of mevalonolactone and derivatives thereof useful for inhibiting cholesterol biosynthesis in mammals
DK33789A (da) * 1988-01-27 1989-07-28 May & Baker Ltd Isoquinolinoner
US5216174A (en) * 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) * 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
IT1226726B (it) * 1988-07-29 1991-02-05 Zambon Spa Composti attivi come inibitori della biosintesi del colesterolo.
US5196440A (en) * 1988-07-29 1993-03-23 Zambon Group S.P.A. Compounds active as inhibitors of the cholesterol biosynthesis
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
DE3832570A1 (de) * 1988-09-24 1990-03-29 Hoechst Ag 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
PT91878B (pt) * 1988-10-03 1995-05-31 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados do imidazole com propriedades hipocolesterolemicas e hipolipidemicas
US4906657A (en) * 1988-12-21 1990-03-06 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US4957940A (en) * 1988-12-21 1990-09-18 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5112819A (en) * 1989-10-10 1992-05-12 Glaxo Group Limited Imidazole derivatives, pharmaceutical compositions and use
IT1237792B (it) * 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5449789A (en) * 1992-11-30 1995-09-12 American Cyanamid Company Debrominative chlorination of pyrroles
DE4243279A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
US6177121B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 Purdue Research Foundation Composition and method for producing low cholesterol eggs
US20060141036A1 (en) * 1997-12-12 2006-06-29 Andrx Labs Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6472421B1 (en) * 1998-11-13 2002-10-29 Nymox Corporation Methods for treating, preventing, and reducing the risk of the onset of alzheimer's disease using an HMG CoA reductase inhibitor
AU5702201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
DE10030375A1 (de) * 2000-06-21 2002-01-03 Bayer Ag Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
IL156445A0 (en) 2001-01-26 2004-01-04 Schering Corp Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
AR035533A1 (es) 2001-01-26 2004-06-02 Schering Corp Uso de por lo menos un inhibidor de la absorcion de los esteroles o sus sales, solvatos, prodrogas farmaceuticamente aceptables o mezclas de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la sitosterolemia, composiciones farmaceuticas, el uso de dichas composiciones para la
JO2390B1 (en) * 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
WO2002083066A2 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
SK287806B6 (sk) * 2001-06-28 2011-10-04 Pfizer Products Inc. Triamid-substituované indoly, benzofurány a benzotiofény ako inhibítory mikrozómového proteínu prenášajúceho triglyceridu (MTP) a/alebo sekrécie apolipoproteínu B (Apo B)
GB0116212D0 (en) * 2001-07-03 2001-08-29 Avecia Ltd Process
MXPA04002573A (es) 2001-09-21 2004-06-18 Schering Corp Tratamiento de xantoma con derivados de azetidinona como inhibidores de la absorcion de esterol.
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
CA2463908A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
EP1443919A4 (en) * 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
WO2003094845A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
JP4533134B2 (ja) * 2002-06-10 2010-09-01 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子ポリコサノール製剤および新規なポリコサノールの組合せ
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
DE60332856D1 (de) * 2002-10-23 2010-07-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
WO2004043457A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders
US7098235B2 (en) * 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
EP1961419B1 (en) 2002-12-20 2010-03-24 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a CETP inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
WO2004066929A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
CA2517572C (en) 2003-03-07 2011-12-13 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
JP2006519869A (ja) 2003-03-07 2006-08-31 シェーリング　コーポレイション 置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン化合物を調製するためのプロセス、それらの処方物および使用
EP1601668B1 (en) 2003-03-07 2008-08-27 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040242673A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
KR20060040676A (ko) * 2003-07-11 2006-05-10 미리어드 제네틱스, 인크. 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제학적 방법, 투약 방법및 제형
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US20050171207A1 (en) * 2003-09-26 2005-08-04 Myriad Genetics, Incorporated Method and composition for combination treatment of neurodegenerative disorders
CN1882327A (zh) 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
EP1559419A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US7932268B2 (en) 2004-03-05 2011-04-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
AU2005241023A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-17 Keystone Retaining Wall Systems, Inc. Veneers for walls, retaining walls and the like
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
WO2006020853A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7368458B2 (en) * 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076598A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
EP2527337A1 (en) 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006127948A2 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Bristol-Myers Squibb Company N-terminally modified glp-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
KR20080039876A (ko) * 2005-07-22 2008-05-07 미리어드 제네틱스, 인크. 높은 약물 충진 제형 및 투여형
WO2007035395A2 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and hmg coa reductase inhibitors
EP1951220A2 (en) * 2005-10-18 2008-08-06 Aegerion Pharmaceuticals Compositions for lowering serum cholesterol and/or triglycerides
US8618115B2 (en) * 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
EP1943215A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Brystol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP1976873A2 (en) * 2006-01-11 2008-10-08 Brystol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US20090069275A1 (en) * 2006-02-17 2009-03-12 Rocca Jose G Low flush niacin formulation
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
JP5230613B2 (ja) 2006-05-23 2013-07-10 テラコス・インコーポレイテッド グルコース輸送体阻害剤およびその使用方法
US20100022457A1 (en) * 2006-05-26 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
EP2046119A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-15 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
CA2673290A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity with a combination comprising a mtp inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor
MX2009009126A (es) * 2007-03-01 2009-10-28 Concourse Health Sciences Llc Isomeros de niacinato de inositol y usos de los mismos.
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
CN101754972A (zh) * 2007-05-18 2010-06-23 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
AU2008287542C1 (en) 2007-06-01 2015-01-22 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
CN101808995A (zh) * 2007-07-27 2010-08-18 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
MX2010002027A (es) 2007-08-23 2010-03-15 Theracos Inc Derivados de bencilbenceno y metodos de uso.
RU2443699C2 (ru) * 2007-09-20 2012-02-27 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве модуляторов активности gpr119
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
AU2009270936B2 (en) 2008-07-15 2014-12-18 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
SG174504A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
CN102686579A (zh) 2009-10-09 2012-09-19 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
CN102711738A (zh) 2009-11-13 2012-10-03 百时美施贵宝公司 质量得以减小的二甲双胍制剂
EP3315124B1 (en) 2009-11-13 2021-01-06 Astrazeneca AB Bilayer tablet formulations
JP5784623B2 (ja) 2009-11-13 2015-09-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 速放性錠剤製剤
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US8592396B2 (en) 2010-04-14 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
CN103153288B (zh) 2010-07-09 2017-02-15 詹姆斯·特林卡·格林 用于包括瑞格列净的短半衰期药物的组合立即/延迟释放递送系统
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
PL3489226T3 (pl) 2012-11-20 2021-08-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory kotransportera glukozowo-sodowego 1
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
CN104356118B (zh) * 2014-10-17 2017-03-22 上海应用技术学院 多取代吡咯类他汀内酯脱水化合物及其用途
EP3288584A2 (en) 2015-04-30 2018-03-07 President and Fellows of Harvard College Anti-ap2 antibodies and antigen binding agents to treat metabolic disorders
BR112021000139A2 (pt) 2018-07-19 2021-04-06 Astrazeneca Ab Métodos de tratamento da hfpef empregando dapagliflozina e composições compreendendo a mesma
US10968192B2 (en) 2018-09-26 2021-04-06 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline solid forms of N-(1-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)benzyl)phenyl)butanamide and methods of their synthesis
US20230285376A1 (en) 2020-07-29 2023-09-14 Amryt Pharmaceuticals Inc. Lomitapide for use in methods of treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia in pediatric patients
WO2025147589A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Osanni Bio, Inc. Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (no) * 1974-06-07 1981-03-18
JPS53147073A (en) * 1977-05-24 1978-12-21 Sankyo Co Ltd Mevalonolactone derivatives
US4219560A (en) * 1978-04-17 1980-08-26 Sandoz, Inc. Piperidine and pyrrolidine alcohols
JPS5559140A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Sankyo Co Ltd 3,5-dihydroxypentanoic alkyl ester derivative, its preparation and remedy for hyperlipemia containing the same as the effective component
JPS5559180A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Sankyo Co Ltd 4-hydroxy-2-pyrone ring compound, its preparation, and remedy for hyperlipemia comprising it as active constituent
DE2909779A1 (de) * 1979-03-13 1980-09-18 Thomae Gmbh Dr K Neue indolderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
NZ194557A (en) * 1979-08-17 1984-09-28 Merck & Co Inc Substituted pyranone derivatives;dihydroxy acids therefrom;pharmaceutical compositions
US4351844A (en) * 1980-02-04 1982-09-28 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic hydrogenation products and process of preparation
US4308378A (en) * 1980-09-02 1981-12-29 Merck & Co., Inc. Cis/trans isomerization of 6-(substituted-aryl-ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ones
US4375425A (en) * 1980-12-08 1983-03-01 Texaco Inc. Catalyst for the production of a hydrogen-rich gas
US4440927A (en) * 1981-06-19 1984-04-03 Merck & Co., Inc. Process for preparing inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase via a chiral synthon
EP0068038B1 (en) * 1981-06-29 1985-09-25 Merck & Co. Inc. (+)-(4r,6s)-(e)-6-(2-(4'-fluoro-3,3',5-trimethyl-(1,1'-biphenyl)-2-yl)ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-one, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same
US4376863A (en) * 1981-08-21 1983-03-15 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic fermentation products
AU9133682A (en) * 1981-12-23 1983-06-30 Akira Endo Dihydro- and tetrahydromonacolin l- and their salts and esters
HUT48208A (en) * 1985-10-25 1989-05-29 Sandoz Ag Process for producing heterocyclic analogues of mevalolactone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES547055A0 (es) 1986-12-01
FI853632A7 (fi) 1986-03-25
KR890001449B1 (en) 1989-05-03
DK430485A (da) 1986-03-25
FI853632A0 (fi) 1985-09-20
CA1242721A (en) 1988-10-04
EP0179559A2 (en) 1986-04-30
ES8701756A1 (es) 1986-12-01
KR860002503A (ko) 1986-04-26
FI853632L (fi) 1986-03-25
NZ213252A (en) 1988-03-30
AU4686785A (en) 1986-04-10
DK430485D0 (da) 1985-09-23
AU573027B2 (en) 1988-05-26
GR852297B (no) 1986-01-21
PT81179A (en) 1985-10-01
PT81179B (en) 1987-02-13
KR890001050B1 (ko) 1989-04-22
EP0179559A3 (en) 1987-07-01
US4647576A (en) 1987-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO853725L (no) Fremgangsm¨te for fremstilling av trans-6-(2-(substituert pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-on.
AU601981B2 (en) Trans- (2-(3 or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl) alkyl)-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US7115591B2 (en) Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
ES2210221T3 (es) Piridinas sustituidas.
FI92196B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi
US4906657A (en) Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US4994494A (en) HMG-COA reductase inhibitors
US4735958A (en) Trans-6-[2-[2-(substituted-phenyl)-3- (or 4-) heteroaryl-5-substituted-1H-pyrrol-1-yl]-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4939143A (en) Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
JPH02243650A (ja) ３，５―ジヒドロキシヘプタ―６―イン酸の７―置換誘導体およびそれらの製法
US4863957A (en) Novel HMG-CoA reductase inhibitors
JP2011236218A (ja) 置換ピロール誘導体
US5011947A (en) Antihypercholesterolemic alkylene compounds
US4968681A (en) Substituted hydroxylamines
CA2088864A1 (en) Oxime derivatives
CA2338305A1 (en) Imidazole compounds
DE69119979T2 (de) Pyrrolderivate
JPH021478A (ja) 二置換ピリジン類
US4957971A (en) Trans-6-(2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl)-or ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4868185A (en) 6-[[Substituted)pyrimidinyl)ethyl]- and ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
Kawashima et al. Structure-activity studies of 4, 6-disubstituted 2-(morpholinocarbonyl) furo [3, 2-b] indole derivatives with analgesic and antiinflammatory activities
JP5384485B2 (ja) ジ（ヘテロ）アリールシクロヘキサン誘導体、それらの製造、それらの使用及びそれらを含む薬剤組成物
Belvisi et al. Stereoselective radical-mediated cyclization of norephedrine derived o-bromobenzamides: Enantioselective synthesis of 4-substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines
AU622342B2 (en) Imino-substituted pyridines
CA2027179A1 (en) Chemical compounds