NO853853L - Fremgangsm¨te for fremstilling av pyrimidinderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente pyrimidinderivater. Mer spesifikt angår oppfinnelsen fremstilling av pyrimidinderivater og farma-søytisk akseptable salter derav, som er nyttige til behandling av cerebrovaskulære sykdommer.

Pyrimidinderivatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har nedenstående generelle formel I

hvor

Ar betyr aryl-substituert med 1-3 substituenter valgt blant nitro, halogen-lavere-alkyl, lavere alkoksy og en gruppe med den generelle formel II

4 5 6

(hvor &, R , R og R har den nedenfor angitte betydning),

R 1 betyr forestret karboksy, lavere alkanoyl, hydroksy-lavere alkyl eller en gruppe med den generelle formel III eller IV

(hvor R 7 , R 8 og A har den nedenfor angitte betydning), R 2betyr hydrogen, lavere alkyl eller en gruppe med den generelle formel V

(hvor B, R 7 og R 8 har den nedenfor angitte betydning),

3

R betyr lavere alkyl eller aryl,

J2 er et helt tall 0 eller 1-6,

4 S 6

R , R og R hver betyr hydrogen eller halogen,

R<7>og Ru ° hver betyr hydrogen, en eventuelt substituert N-holdig heterocyklisk gruppe eller lavere alkyl eventuelt substituert med 1-3 substituenter valgt blant mono- eller di-(lavere alkyl Jaitiino og eventuelt substituerte N-holdige heterocykliske grupper, eller

7 8

R og R til sammen danner en eventuelt, substituert N-holdig

heterocyklisk gruppe sammen med det nabostilte nitrogenatom, A og B hver betyr lineær eller forgrenet lavere alkylen, som

kan være substituert med lavere alkyliden,

med det forbehold, at R betyr en gruppe med den generelle formel

IV

(hvor R 7 , R 8og A har den ovenfor angitte betydning)

når R<2>betyr hydrogen eller lavere alkyl,

og farmasøytisk akseptable salter derav.

Nærmere opplysninger om de i foreliggende beskrivelse og krav nevnte definisjoner og foretrukne eksempler på disse er angitt i det følgende.

I foreliggende beskrivelse og krav betyr uttrykket "lavere" en gruppe med 1-6 karbonatomer, med mindre annet er angitt.

"Aryl" omfatter hensiktsmessig brom, fluor, klor og jod. "Halogen" omfatter hensiktsmessig brom, fluor, klor og jod.

"Lavere alkyl" omfatter hensiktsmessig lineære eller forgrenete grupper såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, pentyl, heksyl og lignende.

"Halogen-lavere alkyl" omfatter hensiktsmessig klormetyl, trifluormetyl, brometyl, 1-brometyl, dikloretyl, jodpropyl, triklor-tert.butyl, fluorpentyl, klorheksyl og lignende.

"Lavere alkoksy" omfatter hensiktsmessig lineære eller forgrenete grupper såsom metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, tert.butoksy, pentyloksy, heksyloksy og lignende.

Foretrukne eksempler på en gruppe med den generelle formel

II

kan omfatte fenoksy, fenyl-lavere alkoksy (for eksempel benzyl-oksy, fenetyloksy, osv.), halogenfenyl-lavere alkoksy (for eksempel klorbenzyloksy, diklorfenetyloksy, fluorfenylbutoksy, bromfenylheksyloksy, osv.) og lignende.

Esterdelen i "forestret karboksy" kan hensiktsmessig omfatte lavere alkylestere (for eksempel metylester, etylester, propyl-ester, isopropylester, butylester, tert.butylester, pentylester, heksylester, osv.), mono-(di- eller tri-)halogen-lavere alkylestere (for eksempel jodetylester, dikloretylester, trikloretyl-ester, trifluormetylester, osv.), hydroksy-lavere alkylestere (for eksempel hydroksymetylester, hydroksyetylester, hydroksy-propylester, hydroksybutylester, osv.), ar-lavere alkylestere

(for eksempel benzylester, 4-nitrobenzylester, tritylester, osv.)

og lignende.

"Lavere alkanoyl" kan hensiktsmessig omfatte lineære eller forgrenete grupper såsom formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pivaloyl og lignende.

"Hydroksy-lavere alkyl" kan hensiktsmessig omfatte hydroksy-metyl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksyetyl, 1-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksybutyl, 4-hydroksybutyl, 5-hydroksy-pentyl, 6-hydroksyheksyl og lignende.

"N-holdige heterocykliske grupper" kan hensiktsmessig omfatte en umettet 5- eller 6-leddet heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 nitrogenatomer, for eksempel pyrrolyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, osv.;

en mettet 5- eller 6-leddet heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 nitrogenatomer og/eller 1 eller 2 oksygenatomer, for eksempel pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, osv.;

en mettet 5- eller 6-leddet heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 nitrogenatomer og 1 eller 2 svovelatomer, for eksempel tiazolidinyl, tiomorfoliny1, osv. og lignende.

Den "N-holdige heterocykliske gruppe" kan ha 1-3 substituenter såsom lavere alkyl som eksemplifisert ovenfor.

Foretrukne eksempler på "substituerte N-holdige heterocykliske grupper" kan omfatte lavere alkylpyrrolidinyl (for eksempel 1-etylpyrrolidinyl, 2-metylpyrrolidinyl, 3-isopropyl-pyrrolidinyl, 1-tert.butylpyrrolidinyl, 1-heksylpyrrolidinyl, osv.), lavere alkylimidaz.olidinyl (for eksempel 3-metylimida-zolidinyl, osv.), lavere alkylpiperidyl (for eksempel 1-metyl-piperidyl, 1-etylpiperidyl, 2-tert.butylpiperidyl, 3-heksyl-piperidyl, osv.), lavere alkylpiperazinyl (for eksempel 1-metyl-piperazinyl, 2-etylpiperazinyl, 3-isopropylpiperazinyl, 1-heksyl-piperazinyl, osv.), lavere alkylpyridyl (for eksempel 1-metyl-pyridyl, 2-etylpyridy.l, 3-tert. butylpyridyl, 1-heksylpyridyl, osv.) og lignende.

"Mono- eller di(lavere alkyl)amino" kan hensiktsmessig omfatte metylamino, etylamino, isopropylamino, heksylamino, dimetylamino, dietylamino, dipropylamino, metyletylamino og lignende.

Foretrukne eksempler på substituerte lavere alkylgrupper R<7>og R Q kan omfatte mono- eller di-(lavere alkyl)amino-lavere alkyl (for eksempel metylaminometyl, dimetylaminoetyl, dietylaminoetyl, dipropylaminoetyl, dimetylaminopropyl, dietylaminopropyl, dimetylaminobutyl, dimetylaminoheksyl, osv.), morfolinyl-lavere alkyl (for eksempel morfolinylmetyl, morfolinoetyl, morfolinyl-etyl, morfolinylpropyl, morfolinylbutyl, osv.), piperazinyl-lavere alkyl, hvor piperazinyl eventuelt er substituert med lavere alkyl (for eksempel piperazinylmetyl, piperazinyletyl, piperazinylpropyl, metylpiperazinyletyl, etylpiperazinyletyl, isopropylpiperazinylheksyl, osv.), piperidyl-lavere alkyl, hvor piperidyl eventuelt er substituert med lavere alkyl (for eksempel piperidylmetyl, piperidyletyl, piperidylpropyl, etylpiperidyl-etyl, etylpiperidylheksyl, osv.), tiomorfolinyl-lavere alkyl (for eksempel tiomorfolinylmetyl, tiomorfolinyletyl, tiomorfolinyl-propyl, osv.), pyrrolidinyl-lavere alkyl, hvor pyrrolidinyl eventuelt er substituert med lavere alkyl (for eksempel pyrroli- dinylmetyl, pyrrolidinyletyl, N-etylpyrrolidinylmetyl, metyl-pyrrolidinylpropyl, isoproylpyrrolidinylheksyl, osv.) og lignende.

"N-holdige heterocykliske grupper, som er dannet ved konjugasjon av R , R og det nabostilte nitrogenatom", kan hensiktsmessig omfatte

en 5- eller 6-leddet umettet heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 nitrogenatomer, for eksempel 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, pyridinio, pyrimidinio, 1,2,3,6-tetra-hydropyridin-1-yl, osv.;

en mettet 5-, 6- eller 7-leddet heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 nitrogenatomer og/eller 1 eller 2 oksygenatomer, for eksempel 1-pyrrolidinyl, 1-imidazolidinyl, piperi-dino, 1-piperazinyl, 1-homopiperazinyl, morfolino, osv.;

en mettet aza- eller diazabicyklo-hydrokarbongruppe såsom et 6-5-ringsystem (for eksempel 1,4-diazabicyklo[4.3.0]nonan-4-yl, 2,5-diazabicyklo[4. 3.0]nonan-2-yl, 3-azabicykloC 4.3.0]nonan-3-yl, osv.), et 6-6-ringsystem (for eksempel 1,4-diazabicyklo[4 . 4.0]-dekan-4-yl, osv.), osv.;

en mettet 5- eller 6-leddet heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 nitrogenatomer og 1 eller 2 svovelatomer, for eksempel 3-tiazolidinyl, tiomorfolino, osv.,

og ftalimido, osv.

Den "N-holdige heterocykliske gruppe, som er dannet ved konjugasjon av R 7 , R 8 og det nabostilte nitrogenatom" kan ha 1-3 substituenter valgt blant hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, mono- eller di-(lavere alkyl)amino-lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, forestret karboksy-lavere alkyl, cyklo-lavere alkyl-lavere alkyl, acyl, acyl-lavere alkyl, fenylsulfonyl eventuelt substituert med halogen, fenyl-lavere alkenyl og en gruppe med den generelle formel VI

9 10 11 (hvor & har den ovenfor angitte betydning, og R , R og R hver betyr hydrogen eller lavere alkoksy).

"Mono- eller di-(lavere alkylamino", "lavere alkyl" og "forestret karboksy" i mono- eller di-(lavere alkyl)amino-lavere alkyl- og forestret karboksy-lavere alkylgruppene er hensiktsmessig de samme som eksemplifisert ovenfor.

"Mono- eller di-(lavere alkyl)amino-lavere alkyl" kan mere foretrukket omfatte metylaminometyl, dimetylaminometyl, etylaminometyl, dietylaminometyl, N-metyl-N-etylaminometyl, dimetylaminoetyl, dietylaminoetyl, propylaminometyl, isopropylaminoetyl og lignende.

"Forestret karboksy-lavere alkyl" kan mer foretrukket omfatte metoksykarbonylmetyl, metoksykarbonyletyl, etoksykarbo-nylmetyl, etoksykarbonyletyl og lignende.

"Cyklo-lavere alkyl-lavere alkyl" kan hensiktsmessig omfatte cyklopropylmetyl, 2-cyklopropyletyl, 3-cyklopropylpropyl, 2-cyklopropylbutyl, 5-cyklopropylpentyl, 6-cyklopropylheksyl, cyklobutylmetyl, 2-cyklopentyletyl, cykloheksylmetyl og lignende.

"Acyl" og "acyl"-delen i "acyl-lavere alkyl" kan hensiktsmessig omfatte lavere alkanoyl som eksemplifisert ovenfor, lavere alkylkarbamoyl (for eksempel metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, iso-propylkarbamoyl, tert.butylkarbamoyl, pentylkarbamoyl, heksyl-karbamoyl, osv.), aroyl (for eksempel benzoyl, naftoyl, osv.), furoyl, tenoyl og lignende.

Foretrukne eksempler på "acyl-lavere alkyl" kan omfatte lavere alkyl-karbamoyl-lavere alkyl såsom metylkarbamoylmetyl, isopropylkarbamoylmetyl og lignende.

"Fenylsulfonyl eventuelt substituert med halogen" kan hensiktsmessig omfatte fenylsulfonyl, klorfenylsulfonyl, brom-fenylsulfonyl, fluorfenylsulfonyl, diklorfenylsulfonyl og lignende.

"Fenyl-lavere alkenyl" kan hensiktsmessig omfatte styryl, cinnamyl og lignende.

Hensiktsmessige grupper med den generelle formel VI

9 10 11

(hvor £, R , R og R har den ovenfor angitte betydning) kan omfatte fenyl, metoksyfenyl, dimetoksyfenyl, trimetoksyfenyl,

etoksyfenyl, benzyl, metoksybenzy1, dimetoksybenzyl, trimetoksy-benzyl, dietoksybenzy] og lignende.

"Lavere alkylen" kasn hensiktsmessig omfatte lineære eller forgrenete grupper såsom metylen, etylen, metylmetylen, metyl-etylen, trimetylen, pentametylen, heksametylen, etyletylen, propylen og lignende.

"Lavere alkylen" kan være substituert med lavere alkyliden såsom metylen, estyliden, propyliden, butyliden og lignende.

"Lavere alkylen substituert med lavere alkyliden" kan hensiktsmessig omfatte metylenetylen, etylidenetylen, metylen-propylen og lignende.

Hensiktsmessige farmasøytisk akseptable salter av de frem-stilte forbindelser med den generelle formel I er konvensjonelle ikke-toksiske salter og kan omfatte et salt med en organisk eller uorganisk syre såsom maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, benzoesyre, saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, jod-hydrogensyre, fosforsyre og lignende.

De nye forbindelser med den generelle formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved nedenstående fremgangsmåter.

hvor

1 2 7<8>

Ar, R , R , R , R , R , A og B hver har den ovenfor angitte betydning,

R<1>betyr lavere alkanoyl eller forestret karboksy,

cl

Rk 1 betyr hydroksy-lavere alkyl,

2

R betyr hydrogen eller lavere alkyl,

a

7 8

R og R til sammen danner ftalimido eller 4-(lavere alkanoyl)-a a

piperazin-1-yl,

7 8

Rk og R^ begge betyr hydrogen eller til sammen danner piperazin-1-yl,

1 2

R betyr lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, cyklo-lavere alkyl-lavere alkyl, acyl, acyl-lavere alkyl, fenylsulfonyl eventuelt substituert med halogen eller en gruppe med den generelle formel VI

SL har den ovenfor angitte betydning,

9 10 11

R , R og R hver betyr hydrogen eller lavere alkoksy, A^ betyr en valensbinding eller lavere alkylen,

A2betyr etylen eller metylenetylen, og

X betyr en syrerest.

Hver av definisjonesne ovenfor er den samme som eksemplifisert ovenfor.

Foretrukne eksempler på en "syrerest" kan omfatte halogen som nevnt ovenfor, acyloksy (for eksempel mesyloksy, benzen-sulfonyloksy, tosyloksy, osv.) og lignende.

Fremgangsmåtene til fremstilling av de nye forbindelser med den generelle formel I forklares nærmere i det følgende.

Fremgangsmåtevariant 1

Forbindelsen med den generelle formel Ia eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel VII eller et salt derav med en forbindelse med den generelle formel VIII eller et salt derav.

Egnede salter av forbindelsene med de generelle formler VII og VIII er de samme som de, som er eksemplifisert for forbindelsen med den generelle formel I.

Denne reaksjon kan utføres på vanlig måte til aminering av halogenerende hydrokarboner.

Reaksjonen utføres typisk i et konvensjonelt oppløsnings-middel såsom vann, metanol, etanol, isopropylalkohol, dioksan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, metylenklorid, kloroform eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel, som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan ut-føres under temperaturbetingelser varierende fra vkjøling til oppvarmning.

Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en uorganisk base såsom et alkalimetallhydrid (for eksempel natriumhydrid, kalium-hydrid, osv.), et jordalkalimetallhydrid (for eksempel kalsium-hydrid, magnesiumhydrid, osv.), et alkalimetallhydroksy (for eksempel natriumhydrksyd, kaliumhydroksyd, osv.), et alkali-metallkarbonat eller -hydrogenkarbonat (for eksempel natrium-karbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kalium-hydrogenkarbonat, osv.) eller en organisk base såsom tertiære aminer (for eksempel trietylamin, pyridin, N,N-dimetyl-anilin, osv.) eller lignende.

Denne reaksjon kan også utføres i nærvær av et alkalimetall-halogenid (for eksempel natriumjodid, kaliumjodid, osv.) eller lignende.

Fremgangsmåtevariant 2

Forbindelsen med den generelle formel Ib eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel IX eller et salt derav med en forbindelse med den generelle formel VIII eller et salt derav.

Egnede salter av forbindelsene med de generelle formler VIII og IX er de samme som de, som er eksemplifisert for forbindelsen med den generelle formel I.

Reaksjonen kan utføres på i det vesentlige samme måte som beskrevet under fremgangsmåtevariant 1. Følgelig henvises det til reaksjonsmåten og -betingelsene beskrevet der.

F r e m g a n g s m å t e v a r i a n t 3

Forbindelsen med den generelle formel Id eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel Ic eller et salt derav med formaldehyd og en forbindelse med den generelle formel VIII eller et salt derav.

Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel VIII er de samme som de, som er eksemplifisert for forbindelsen med den generelle formel I.

Reaksjonen kan utføres på samme måte som den velkjente Mannich-reaksjon.

Denne reaksjon utføres typisk i et oppløsningsmiddel under oppvarmning.

Egnede oppløsningsmidler kan omfatte alkohol (for eksempel metanol, etanol, isopropylalkohol, osv.), eddiksyre, halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, dikloretan, kloroform, karbontetraklorid, osv.), vann, acetonitril, eter (for eksempel dietyleter, dioksan, osv.), N,N-dimetylformamid eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel, som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning.

Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres under sure betingelser under anvendelse av eddiksyre, saltsyre, svovelsyre, en kationisk ionebytterharpiks eller lignende.

Fremgangsmåtevariant 4

Forbindelsen med den generelle formel If eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel le eller et salt derav med en forbindelse med den generelle formel VIII eller et salt derav, hvorefter den resulterende forbindelse reduseres.

Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel VIII er de samme som de, som er eksemplifisert for forbindelsen med den generelle formel I.

Det første trinn i reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel såsom vann, metanol, etanol, propanol, tetralin, tetrahydrofuran, dioksan, kloroform, benzen, toluen, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel, som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en syre såsom en uorganisk syre (for eksempel saltsyre, svovelsyre, polyfosfor-syre, osv.), en organisk syre (for eksempel trifluoreddiksyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, osv.) eller lignende.

Reaksjonen kan også utføres under dehydratiseringsbeting-elser såsom azeotrop dehydratisering i nærvær av et dehydrati-seringsmiddel (for eksempel magnesiumsulfat, vannfritt sink-klorid, fosforpentoksyd, zeolitt, silikagel, osv.) eller lignende.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarmning.

Reduksjonen i det annet trinn kan utføres ved en konvensjonell metode, for eksempel ved kjemisk eller katalytisk reduksjon.

Foretrukne eksempler på reduksjonsmidler til anvendelse ved den kjemiske reduksjon er litiumaluminiumhydrid, diboran, natriumborhydrid, bortetrahydrofuran og lignende.

Foretrukne eksempler på katalysatorer til anvendelse ved den katalytiske reduksjon er vanlige katalysatorer såsom platina-katalysatorer (for eksempel platinaplate, platinasvamp, platina-sort, kolloidalt, platina, platinaoksyd, osv.), palladiumkata-lysatorer (for eksempel palladiumsvamp, palladiumsort, palladium-oksyd, palladium/kull, kolloidalt palladium, osv.) eller lignende.

Reduksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel såsom vann, alkohol (for eksempel metanol, etanol, osv.), tetrahydro furan eller lignende og fortrinnsvis under noe mildere betingelser såsom under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarmning.

Fremgangsmåtevariant 5

Forbindelsen med den generelle formel Ih eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel lg eller et salt derav med en forbindelse med den generelle formel XI.

Reaksjonen utføres typisk i et konvensjonelt oppløsnings-middel såsom acetonitril, halogenert hydrokarbon som eksemplifisert ovenfor, alkohol som eksemplifisert ovenfor eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel, som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, og fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk eller organisk base som eksemplifisert under fremgangsmåtevariant 1, et salt av en oranisk syre (for eksempel natriumacetat, osv.) eller lignende.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan ut-føres under temperaturbetingelser varierende fra avkjøling til oppvarmning.

Fremgangsmåtevariant 6

Forbindelsen med den generelle formel Ij er et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse med den generelle formel li eller et salt derav solvolyse.

Solvolysen kan utføres ved en konvensjonell metode såsom hydrolyse, aminolyse, alkoholyse eller lignende.

Blant disse metoder foretrekkes aminolyse og hydrolyse.

Aminolysen utføres typisk i et konvensjonelt oppløsnings-middel (for eksempel vann, alkohol som eksemplifisert ovenfor, halogenert hydrokarbon som eksemplifisert ovenfor eller lignende) under anvendelse av hydrazin eller ammoniakk eller lignende.

Hydrolysen utføres typisk i nærvær av en syre (for eksempel saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, osv.) eller en base (for eksempel natriumhydroksyd, natriumetoksyd, trietylamin, osv.) i et oppløsningsmiddel såsom alkohol som eksemplifisert ovenfor, benzen eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel, som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan ut-føres ved en hvilken som helst temperatur varierende fra av-kjøling til oppvarmning.

Fremgangsmåtevariant 7

Forbindelsen med den generelle formel Im eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel Ik eller et salt derav med en forbindelse med den generelle formel XII

hvor X har den ovenfor angitte betydning, og R 1 3 betyr lavere alkyl, hvorefter det omsettes med etylendiamin eller et salt derav.

Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel XII og etylendiamin er de samme som de, som er eksemplifisert for forbindelsen med den generelle formel I.

Det første trinn i reaksjonen utføres vanligvis i et opp-løsningsmiddel såsom metanol, etanol eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel, som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning.

Denne reaksjon kan utføres i nærvær av en base som nevnt ovenfor.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarmning.

Det utvundne produkt kan omsettes med etylendiamin uten isolering.

Omsetningen mellom den ovenfor utvundne forbindelse og etylendiamin eller et salt derav utføres vanligvis i et opp-løsningsmiddel såsom metanol, etanol eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel, som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarmning.

Fremgangsmåtevariant 8

Forbindelsen med den generelle formel lp eller et saltderav kan fremstilles ved å redusere en forbindelse med den generelle formel In eller et salt derav.

Reduksjonen kan utføres på samme måte som beskrevet for det annet trinn i fremgangsmåtevariant 4.

De nye forbindelser og salter derav, som er fremstilt ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåtederivanter, kan isoleres fra reaksjonsblandingen og renses på konvensjonell måte.

Alle forbindelsene Ia-Ip ligger innenfor omfanget av den generelle formel I, og med hensyn til saltene av forbindelsene Ia-Ip henvises som til saltene av forbindelsene med den generelle formel I.

Noen av de i de ovenfor beskrevne fremgangsmåtederivanter anvendte utgangsforbindelser er hittil ukjente og kan fremstilles ifølge nedenstående fremgangsmåte A, fremstilling 1-7 eller en kjemisk ekvivalent derav.

hvor

Ar, R 3 og B hver har den ovenfor angitte betydning,

1

Rc betyr forestret karboksy,

2

Rk betyr lavere alkyl, og

Ha£ betyr halogen.

Fremgangsmåten til fremstilling av utgangsforbindelsene med den generelle formel XIV ifølge oppfinnelsen forklares nærmere i det følgende.

Fremgangsmåte A

Forbindelsen med den generelle formel XIV eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel XIII eller et salt derav med et halogenerings-middel.

Egnede salter av forbindelsene med de generelle formler XIII og XIV er de samme som de, som er eksemplifisert for forbindelsen med den generelle formel I.

Hensiktsmessige eksempler på de halogeneringsmidler, som kan anvendes ved denne fremgangsmåte, kan omfatte konvensjonelle halogeneringsmidler såsom fosforoksyhalogenid (for eksempel fos-foroksybromid, fos foroksyklorid, osv.), fosforpentahalogenid (for eksempel fosforpentabromid, fosforpentaklorid, fosforpenta-fluorid, osv.), fosfortrihalogenid (for eksempel fosfortribromid, fosfortriklorid, fosfortrifluorid, osv.), tionylhalogenid (for eksempel tionylklorid, tionylbromid, osv.), trifenylfosfin-dihalogenid (for eksempel trifenylfosfindiklorid, trifenylfosfin-dibtromid, osv.) eller lignende.

Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel såsom metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, benzen, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel, som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning. Hvis halogeneringsmidlet er flytende, kan det også anvendes som oppløsningsmiddel.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan ut-føres under temperaturbetingelser varierende fra avkjøling til oppvarmning.

Det skal videre bemerkes, at utgangsforbindelsene med den generelle formel XIV også er nyttige til behandling av cerebrovaskulære sykdommer.

Pyrimidinderivatene med den generelle formel I og farma-søytisk akseptable salter derav har vist seg å være nyttige til behandling av cerebrovaskulære sykdommer såsom cerebral apopleksi (for eksempel hjerneblødning, hjerneinfarkt, forbigående cerebrale ischæmiske anfall) eller lignende.

Til påvisning av anvendeligheten av forbindelser med den genrelle formel I er farmakologiske testdata angitt i det følgende.

Test 1. Virkning på lipidperoksydproduksjonen i rottehjernemitokondrier

Metode

Hjernemitokondrier fraWistar-hannrotter ble inkubert med 100 uM askorbinsyre, 20 pM FeSO^og testlegemiddel i 1 time ved 37°C. Det malondialdehyd, som ble dannet i inkubasjonsbland-ingen, ble målt ved tiobarbitursyre-metoden i henhold til Shimada et al. (Biochem. Biophys. Acta 489, 1977, s. 163-172).

Testforbindelser

Følgende testforbindelser ble oppløst i vann:

De i tabellen angitte forbindelser inhiberte signifikant malondialdehyd-dannelsen i rottehjernemitokondrier ved en dose på 10~<4>g/ml.

Test 2. Virkning på overlevelsestiden hos mus, som ble utsatt

for anoksi (100 % N2)

Metode

Et par ICR-hannmus på samme alder ble holdt i et tett glass-kammer, hvori det sirkulerte en strøm av nitrogengass, og overlevelsestiden ble målt. En mus ble forbehandlet intraperitonealt med testforbindelsen og en annen med bæreren 30 minutter før for-søket .

Testforbindelser

Testforbindelsene ble oppløst i saltvann.

De nye forbindelser med den generelle formel I og farmasøy-tisk akseptable salter derav fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i form av et konvensjonelt farmasøytisk preparat, for eksempel i en fast, halvfast eller flytende form, som inneholder et aktivt stoff ifølge oppfinnelsen i blanding med en organisk eller uorganisk bærer eller eksipiens, som er egnet til ekstern, enteral eller parenteral anvendelse. Den aktive bestanddel kan for eksempel være blandet med de vanlige ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere for tabletter, pelleter, kapsler, suppositorier, oppløsninger, emkulsjoner, suspensjoner og en hvilken som helst annen form, som er egnet til anvendelse. De bærere, som kan anvendes, er vann, glukose, laktose, acacia-gummi, gelatin, mannitol, stivelsespasta, magnesimtrisilikat, talkum, maisstivelse, keratin, kolloidalt silisiumdioksyd, potet-stivelse, urinstoff og andre bærere, som er egnet til anvendelse ved fremstilling av preparater i fast, halvfast eller flytende form, og dessuten kan hjelpemidler, stabiliseringsmidler, for-tykningsmidler og farvestoffer og parfymer anvendes. De farma-søytiske preparater kan også inneholde konserveringsmidler eller bakteriostatiske midler for å holde den aktive bestanddel i de ønskede preparater stabile i deres virkning. Den aktive forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen er inkorporert i det farmasøytiske preparat i en mengde, som er tilstrekkelig til å gi den ønskede terapeutiske virkning på prosessen eller tilstanden av lidelsene.

Mens en dose eller en terapeutisk virksom mengde av den nye forbindelse med den generelle formel I fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse varierer efter alderen og tilstanden av hver enkelt pasient, som skal behandles, gies det generelt en daglig dose på ca. 0,1-100 mg/kg aktiv bestanddel til behandling av sykdommer.

Oppfinnelsen belyses nærmere ved nedenstående fremstillinger og eksempler.

FREMSTILLING 1

1) Til en oppløsning av 475 g metyl-4-metyl-2-fenyl-6-(3-nitrofenyl)-1,6-dihydro-5-pyrimidinkarboksylat i 5 1 kloroform ble satt 1,9 kg aktivert mangandioksyd, og blandingen ble kokt' under tilbakeløpskjøling i 2 timer under kraftig omrøring. Efter avkjøling til romtemperatur ble mangandioksydet frafiltrert. Filtratet ble inndampet under vakuum, og det resterende bunnfall ble omkrystallisert fra 500 ml diisopropyleter. Krystallene ble frafiltrert, vasket med diisopropyleter og tørret under vakuum, hvilket ga 320 g metyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-5-pyri-midinkarboksylat, smeltepunkt 128-130°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1725, 1590 og 1270 cm""<1.>

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 2,63 (3H, s), 3,77 (3H, s), 7,4-8,7 (9H, m).

Massespektrum: 349 (M+).

2) Til en suspensjon av 12,24 g 1itiumaluminiumhydrid i en blanding av 180 ml tørt tetrahydrofuran og 360 ml dietyleter ble det dråpevis satt en oppløsning av 45 g metyl-6-metyl-4-(3-nitrof enyl)-2-f enyl-5-pyrimidinkarboksylat. i 180 ml tørt tetrahydrofuran under avkjøling ved -50°C * -40°C. Overskytende litiumaluminiumhydrid ble nedbrutt ved forsiktig tilsetning til isvann. Den fraskilte organiske fase ble vasket med 400 ml 15 % ig svovelsyre og ekstrahert med 1 liter etylacetat. Den organiske fase ble suksessivt vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og vandig natriumklorid og konsentrert under vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra dietyleter, hvilket ga 30 g 5-hydroksy-metyl-6-met.yl-2-f enyl-4- ( 3-nitrof enyl) pyrimidin, smeltepunkt 1 77-178°C.

-1 IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1590, 1360 og 1025 cm

NMR-spektrum (dimety1sul foksyd -dg): 5 (ppm) = 2,66

(3H, s), 4,55 (2H, d, J=4Hz), 5,50 (1H, t, J=4Hz), 7,3-7,67

(3H, m), 7,80 (1H, dd, J=8Hzog 8Hz), 8,1-8,6 (4H, ra), 8,67 (1H, dd, J=2Hz og 2Hz).

Massespektrum: 321 (M<+>).

3) Til en oppløsning av 16,85 g fosfortribromid i en blanding av 150 ml benzen og 150 ml tetrahydrofuran ble det dråpevis satt en oppløsning av 30 g 5-hydroksymetyl-6-metyl-2-fenyl-4-(3-nitro-fenyl)pyrimidin i 150 ml tetrahydrofuran under avkjøling ved 7-10°C. Efter omrøring i 4 timer ved samme temperatur ble reaksjonsblandingen helt i 200 ml isvann, innstilt på pH 9,5 med mettet kaliumkarbonat og ekstrahert med 300 ml etylacetat. Efter frafiltrering av uoppløselig materiale ble den organiske fase vasket med mettet vandig natriumklorid, tørret over magnesiumsulfat og inndampet under vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra dietyleter, hvilket ga 29,08 g 5-brommetyl-6-metyl-2-fenyl-4-(3-nitrofenyl)pyrimidin, smeltepunkt 163-164°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1550, 1530 og 1350 cm"1.

NMR-spektrum (CDClg): 6 (ppm) = 2,80 (3H, s), 4,47 (2H, s), 7,35-7,55 (3H, m), 7,73 (1H, dd, J=8Hz og 8Hz), 8,17 (1H, ddd, J=8Hz, 2Hz og 2Hz), 8,3-8,6 (4H, m), 8,80 (1H, dd, J=2Hz og 2Hz).

Massespektrum: 383, 385 (M<+>).

FREMSTILLING 2

1) En blanding av 20 g 3-nitrobenzaldehyd, 13,25 g acetyl-aceton, 1,58 g eddiksyre og 0,45 g piperidin i 20 ml benzen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time under azeotrop dehydratisering. Til reaksjonsblandingen ble det satt 100 ml dietyleter. Blandingen ble suksessivt vasket med 50 ml vann og 50 ml av en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørret over magnesiumsulfat og inndampet under vakuum. Det resterende stoff ble omkrystallisert fra eter, hvilket ga 16,5 g 1-acetyl-1-(3-nitro-benzyliden)aceton, smeltepunkt 92-95°C.

-1 IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v ks = 1705, 1620, 915 og 810 cm

NMR-spektrum (dimety1sulfoksyd -dg): 5 (ppm) - 2,25

(3H, s), 2,47 (3H, s), 7,5-8,0 (3H, m), 8,1-8,5 (2H, m). 2) En blanding av 10 g 1-acetyl-1-(3-nitrobenzyliden)aceton, 8,06 g benzamidin-hydroklorid ogh 8,4 ml trietylamin i 100 ml n-butanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt 100 ml etylacetat, hvorefter det suksessivt ble vasket med 100 ml vann og 100 ml 5 %ig saltsyre. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble omrørt med 100 ml etylacetat i 1 time. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, det ble tilsatt en blanding av 100 ml kloroform og 100 ml vann, og det hele ble instilt på pH 8,5 med mettet kaliumkarbonat. Den organiske fase ble inndampet under vakuum, hvilket ga 4,46 g 5-acetyl-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-1,6-dihydropyrimidin, smeltepunkt 154-155°C.

IR-spektrum (Nujol)<:><v>maks = 1655, 1590, 1530, 1340 og

1245 cm~<1.>

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 2,23

(3H, s), 2,50 (3H, s), 5,93 (1H, s), 7,3-8,2 (9H, m), 9,60 (1H, s) .

Massespektrum: 335 (M<+>).

3) 1,25 g 5-acetyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin ble utvundet fra 3,43 g 5-acetyl-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-1,6-dihydropyrimidin på samme måte som beskrevet under fremstilling 1(1), smeltepunkt 131-132°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>vmak,- = 1770, 1530, 1348 og 1245 cm 1.

NMR-spektrum (dime t yl sul f oksyd - årb) 5 (ppm)~2,28

(3H, s), 2,60 (3H, s), 7,50-8,70 (9H, m).

Massespektrum: 334 (M+1).

4) En blanding av 3 g 5-acetyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin og 0,34 g natriumborhydrid i 110 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under vakuum, og residuet ble holdt i en blanding av etylacetat og vann. Den fraskilte organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet under vakuum. Det krystallinske residuum ble omkrystallisert fra en blanding av n-heksan og dietyleter, hvilket ga 2,3 g 5-(1-hydroksyetyl)-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 119-121°C.

IR-spektrum (Nujol): vk<s= 3350, 1 585, 1535 og 1350 cm"<1.>

NMR-spektrum (CDCl.^): 6 (ppm) - 1,62 (3H, d, J=7Hz), 1,96 (1H, bred), 2,88 (3H, s), 5,11 (1H, q, J=7Hz)f7,3-8,5 (9H, m).

Massespektrum: 334 (M-1).

5) En oppløsning av 1,8 g 5-(1-hydrksyetyl)-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin i 10 ml tetrahydrofuran ble dryppet til en oppløsning av 0,34 ml fosfortribromid i 20 ml tetrahydrofuran under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer under samme betingelser og holdt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med kloroform. Fraksjonene inneholdende det ønskede prdukt ble kombinert og inndampet under vakuum. Residuet ble krystallisert fra diisopropyleter, hvilket ga 0,3 g 5-(1-brometyl)-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 133-134°C.

-1

IR-spektrum (Nudo<I>)<:><v>maks = 1530 og 1350 cm

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 2,01 (3H, d, J=7Hz), 2,98 (3H, s), 5,4 (1H, q, J=7Hz), 7,3-8,2 (5H, m), 8,2-8,7 (4H, m) .

Massespektrum: 397 (M<+>), 399.

FREMSTILLING 3

1) En oppløsning av 25.2 g etyl-(2-(3,4-dimetoksybenzoy1)acetat og 17,9 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal i 100 ml tetrahydrofuran ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer under om-røring. Reaksjonsblandingen ble inndampet under vakuum, hvilket ga 31,09 g etyl-2-(3,4-dimetoksybenzoyl)-2-(dimetylaminometylen)-acetat i form av en olje.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dcb):5 (ppm) = 1,95 (3H, t, J=7Hz), 2,90 (6H, s), 3,7 9 (3H, s), 3,8 3 (3H, s), 3,9 2 (2H, q, J=7Hz), 7,02 (1H, d, J=7Hz), 7,30 (1H, d, J=2Hz), 7,3 5 (1H, dd, J=2 og 9Hz), 7,64 (1H, s). 2) En oppløsning av 31 g etyl 2-(3,4-dimetoksybenzoyl)-2-(dimetylaminometylen)acetat, 13,3 g acetoamidin-hydroklorid og 16,2 g trietylamin i 200 ml etanol ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 10 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble inndampet under vakuum, og residuet ble oppløst i en blanding av etylacetat og vann. Den fraskilte organiske fase vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet under vakuum. Residuet ble krystallisert fra etyleter, hvilket ga 14 g etyl-2-metyl-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-pyrimidinkarboksylat, smeltepunkt 98-100°C.

IR-spektrum (Nujol): vmaks = 1710, 1603, 1572, 1535 og 1510 cm"1.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 1,17 (3H, t, J=7Hz), 2,72 (3H, s), 3,87 (6H,s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 6,92-7,33 (3H, m), 8,85 (1H, s). 3) 1,1 g 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-hydroksymetyl-2-metylpyri-midin ble vunnet ut fra 7,6 g etyl-2-metyl-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-pyrimidinkarboksylat på samme måte som beskrevet under fremstilling 2(4).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd - dcb): 5 (ppm) = 2,65 (3H, s), 4,17 (6H, s), 4,52 (2H, d, J=5Hz), 5,47 (1H, t, J=5Hz), 6,93-7,20 (3H, m), 8,70 (1H, s). 4) 0,9 g 5-brommetyl-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-metylpyrimidin ble utvundet fra 1,0 g 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-hydroksymetyl-2-metylpyrimidin på samme måte som beskrevet under fremstilling 1(3).

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v k 1625, 1590 og 1515 cm"<1.>Massespektrum: 322, 324 (M<+>).

FREMSTILLING 4

1) 17,4 g 2-(4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl)-1-(3-nitrofenyl)-1 - buten-3-on ble utvundet fra 10 g 3-nitrobenzaldehyd og 20,4 g 1-acetoacetyl-4-metylpiperazin på samme måte som beskrevet under fremstilling 2(1).

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1630 og 1530 cm"<1>. Massespektrum: 317 (M+). 2) En blanding av 20 g 2-(4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl)-1-(3-nitrofenyl)-1-buten-3-on, 9,9 g benzamidin-hydroklorid og 11,4 ml trietylamin i 200 ml n-butanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i en suspensjon av 200 ml vann og 200 ml kloroform. Den fraskilte organiske fase ble vasket med mettet vandig natriumklorid og tørret over magnesiumsulfat. Til denne oppløsning ble satt 120 g aktivert mangandioksyd, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time under kraftig omrøring. Efter avkjøling til romtemperatur ble mangandioksydet frafiltrert. Filtratet ble inndampet under vakuum, og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på 200 g aluminiumoksyd under eluering med kloroform. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk. Krystallene ble omkrystallisert fr dietyleter, hvilket ga 6-metyl-5-(4-metyl-piperazin- 1 -ylkarbonyl) -4- ( 3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 153-155°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1634, 1530 og 1345 cm"<1.>

FREMSTILLING 5

Følgende forbindelser ble utvundet på samme måte som beskrevet under fremstilling 1, 2, 3 eller 4. 1 ) 5 --bremme ty.1-4-[ 2- (4- klorbenzyloksy) f enyl ]-2 , 6-dimety Ipyrimi - din, smeltepunkt 119 -121°C.

IR-spektrum (Nujol): vmak,- 1600, 1585, 1550, 1240 og

12 20 cm" 1.

NMR-spektrum (CDCl ) : 5 (ppm) 2,58 (3H, s), 2,7 (3H, s), 4,26 (2H, s), 4,97 (2H, s), 6,85-7,5 (8H, m).

Massespektrum: 417 (M<4>).

2) 5-brommetyl-6 -metyl- 4 -(4-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin. IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1545, 1515, 1415 og 1350 cm""<1.>

NMR-spektrum (CDC1.J: 5 (ppm) = 2,78 (3H, s), 4,45 (2H, s), 7,35-7,6 (3 H, m) , 7,85 -3,65 ( 6 H, m) . 3) 5-brommetyl-6-metyl- 4 -(2-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin. IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1545, 1530, 1 395 og 1360 cm""<1.>

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 2,78 (3H, s), 4,36 (2H, s), 7,25-7,9 (6H, m) , 8,0-8,6 (3H, m). 4) 5-brommetyl-4-(3-trifluormetylfenyl)-6-metyl-2-fenylpyrimidin .

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v rn 3. K. s = 1610, 1545 og 1330 cm""<1.>

NMR-spektrum (CDC10): 5 (ppm) = 3,16 (3H, s), 4,51 (2H, s), 7,35-8,9 (9H, m). 5) 5-(brommetyl)-4-(4-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin. IR-spektrum (Nujol): vmaks = 1565, 1535, 1520, 1430 og 13 60 cm""1 .

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 4,47 (2H, s), 7,3-8,72 (9H, m), 8,93 (1H, s).

FREMSTILLING 6

Til en oppløsning av 0,3 g 5-hydroksymetyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin i 10 ml etylacetat ble satt 2,4 g aktivert mangandioksyd, og blandingen ble kokt under tilbake-løpsk jøling i 2 timer under kraftig omrøring. Efter henstand ved romtemperatur ble mangandioksydet frafiltrert. Filtratet ble inndampet under vakuum, og det resterende bunnfall ble omkrystallisert fra dietyleter, hvilket ga 0,15 g 5-formyl-6-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 154-155°C.

IR-spektrum (Nuno<l>)<:><v>maks = 1700 og 1535 cm<-1>

NMR-spektrum (CDC13): (ppm) = 2,97 (3H, s), 7,5-8,8

(9H, m), 10,13 (1H, s).

Massespektrum: 319 (M+).

FREMSTILLING 7

En blanding av 5 g metyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-5-pyrimidinkarboksylat, 5,6 g pyridiniumbromid-perbromid og 5 ml 25 %ig hydrogenbromid-eddiksyre i 200 ml eddiksyre ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble holdt i 200 ml isvann og omrørt i 10 minutter. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og oppløst i en blanding av 50 ml kloroform og 50 ml vann. Den fraskilte organiske fase ble vasket suksessivt med metet vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig natriura-klorid og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet under vakuum, og den resterende krystall ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 4,07 g metyl-6-brommetyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-5-pyrimidinkarboksylat, smeltepunkt 103-104°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks 1730, 1525 og 1352 cm"<1.>

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 3,83 (3H, s), 4,78 (2H, s), 7,4-7,6 (3H, m), 7,70 (1H, dd, J=8Hzog 8Hz), 8,05 (1H, ddd, J=8Hz, 2Hz og 2Hz), 8,35 (1H, ddd, J=8Hz, 2Hz og 2Hz), 8,45-8,7 (3H, m).

Massespektrum: 427, 429 (M<+>).

EKSEMPEL 1

En blanding av 1,5 g 5-brommetyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin og 1,17 g N-metylpiperazin i 15 ml isopropylalkohol ble kokt under tilbakeløpskjølling i 6 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i kloroform, vasket med mettet vandig natriumklorid og tørret over magnesiumsulfat. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på 100 g aluminiumoksyd under eluering med kloroform. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra dietyleter, hvilket ga 0,30 g 6-metyl-5-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 138-140°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks 1525°91348 cm"1.

NMR-spektrum (CDC1?):6 (ppm) = 2,27 (3H, s), 3,50 (2H, s), 8,8-9,0 (1H, m), 2,43 (8H, s), 7,3-7,8 (4H, m), 2,77 (3H, s), 8,0-8,6 (4H, m).

Massespektrum: 403 (M<+>).

EKSEMPEL 2

Følgende forbindelser ble utvundet ved å omsette 5-brom-met.yl-6-met.yl-4-(substituert f enyl)-2-f enylpyrimidin med tilsvarende aminforbindelser på lignende måte som beskrevet i eksempel 1. 1) 6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-5-ftalimidometyl-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 194-195°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>vmak,- 1775 0<3 1705 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 2,70 (3H, s), 4,93 (2H, s), 7,7 (4H, s), 7,25-3,7 (9H, m).

Massespektrum: 450 (M<+>).

2 ) 5- (dietylaminometyl) - 6-metyl - 4 - (.3 -ni tr of enyl) - 2-f enylpyrimidin, smeltepunkt 101-103°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1530 0<3 1200 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 0,83 (6H, 7, J=8Hz), 2,30 (4H, q, J=8Hz), .3,58 (2H, s), 7,5-8,7 (9H, m) .

Massespektrum: 376 (M<+>).

.3 ) 6-metyl-5- [ 4 - ( 2-hydroksyetyl) piperazin- 1 -ylmetyl ] - 4- ( 3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 89°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1610, 1580, 1530, 1435 og

1.3 5 5 cm""1 .

NMR-spektrum (CDCl-j): 5 (ppm) = 2,48 (H, s), 2,52 (2H, t, J=6Hz), 3,51 (2H, s), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 7,33-9,0 (9H, m).

Massespektrum: 433 (M<+>).

4) 6-metyl-5-(4-metylhomopiperazin-1-ylmetyl)-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin-dihydroklorid, fusjonspunkt 170°C, klaringspunkt 180°C.

IR-spektrum (Nujol): vmaks = 1530 og 1360 cm .

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v 1530 og 1360 _ i

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 1,7-4,0 (10H, m), 2,67 (3H, s), 2,97 (3H, s), 4,45 (2H, bred s), 7,4-8,75 (9H, m).

Massespektrum: 417 (M ).

5) 6-mety1-5-[(6-R,S)- 1,4-diazabicyklo[4.3.0]nonan-4-ylmetyl]-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 64-68°C. IR-spektrum (Nujol): vmak-= 1525°51350 cm"<1.>

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) - 1,0-3-4 (13H, m), 2,78

(3H, s), 3,55 (2H, s), 7,2-7,8 (4H, m), 7,9-8,7 (4H, m), 8,8-9,05 (1H, m).

Massespektrum: 429 (M<+>).

6) 6-metyl-5-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 177,5-179°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>raaks = 1530, 1500 og 1350 cm""1.

NMR-spesktrum (CDCl^): 6 (ppm) = 2,4-2,9 (4H, m), 2,82

(3H, s), 2,85-3,23 (4H, m), 3,59 (2H, s), 3,85 (3H, s), 6,92

(4H, s), 7,3-7,83 <84H, m), 8,0-8,7 (4H, m), 8,9-9,1 (1H, m).

Massespektrum: 495 (M<+>).

Analyse:

Beregnet for C29<H>29<N>5°3■<3/>4H2°: c 68,42 H 6'04 N 13,75 Funnet : C 68,33 H 6,29 N 13,75 7) 6-metyl-5-[4-(3,4,5-trimetoksybenzyl)piperazin-1-ylmetyl]-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin-dihydroklorid, smeltepunkt 216°C (dekomponerng).

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1590, 1530, 1510, 1430 og

13 50 cm<-1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -db,):6 (ppm) = 2,6-3,3

(4H, m), 2,81 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,75-4,2 (4H, m), 3,77

(8H, s), 4,17 (2H, s), 7,0 (2H, s), 7,4-7,63 (3H, m) , 7,7-7,94 (1H, m), 8,03-8,72 (5H, m).

Massespektrum: 570 (M+1).

8) 5-(4-isopropylkarbamoylmetylpiperazin--1-ylmetyl)-6-metyl-4~(3-nitrofenyl)-2 fenylpyrimidin, smeltepunkt 172-173°C. IR-spektrum (NujJ ol): v mak, s<=><3>490 og 1665 cm"<1.>

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) =1,15 (6H, d, J=7Hz), 2,46 (8H, s), 2,78 (3H, s), 2,94 (2H, s), 3,54 (2H, s), 4,08 (1H, m); 6,85 (1H, bred s), 7,35-7,60 (3H, m), 7,67 (1H, dd, J=8Hz og 8Hz), 8,11 (1H, ddd, J=8Hz, 2Hz og 2Hz), 8,34 (1H, ddd, J=8Hz, 2Hz og 2Hz), 8,5-8,7 (2H, m), 8,88 (1H, dd, J=2Hz og 2Hz).

Massespektrum: 488 (M<+>).

9) 6-metyl-5-[N-metyl-N-(2,2-dimetylaminoetyl)aminometyl]-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin-dihydroklorid, smeltepunkt 214-216°C (dekomponering).

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1545, 1530, 1400 og 1350 cm"<1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~dg); 5 (ppm) = 2,32

(3H, s), 2,7 (6H, s), 2,92 (3H, s), 3,1-3,7 (4H, m), 4,3 (2H, bred s), 7,4-3,6 (9H, m).

Massespektrum: 405 (M4).

10) 6 - met.yl-5 - [N - ( 2-morf olinoetyl) aminometyl ] - 4- ( 3-nitrof enyl) - 2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 110-114°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1580, 1535, 1400 og 1350 cm"<1.>

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 2,3-2,95 (8H, m), 2,79 (3H, s), 3,55-3,8 (4H, m), 3,76 (2H, s), 7,33-7,8 (4H, m), 8.2- 8,6 (4H, m), 9,07 (1H, dd, J=2Hz og 2Hz).

Massespektrum: 434 (M<+>1).

Analyse:

Beregnet for C24<H>27N5°3<:>C 66'50 H 5 >28 N 16,15

Funnet C 66,53 H 6,10 N 16,19 11) 5-[N-(1-etylpyrrolidin-2-ylmetyl)aminometyl]-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 91-94°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1535, 1400 og 1350 cm"<1.>

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) - 1,11 (3H, t, J=7Hz), 1.3- 3,3 (11H, m), 2,78 (3H, s), 3,74 (2H, s), 7,3-7,83 (4H, m), 8,2-8,64 (4H, m), 8,93-9,12 (1H,m).

Massespektrum: 432 (M<+>1).

Analyse -.

Beregnet, for C^H^N^O,-, : C 69,58 H 6,77 N 16,23

Funnet : C 69,56 H 6,47 N 16,06 12) 5 - [N- ( 1 -etyl pipe r id in- 3-yl) aminometyl ] - 6-met.yl-4 - ( 3-nitro-fenyl)-2-fenylpyrimidin-dihydroklorid, smesltepunkt 267°C (dekomponering).

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v k = 1575, 1535, 1400 og 1360 cm"<1.>

NMR-spektrum (CF3C00D): 5 (ppm) = 1,44 (3H, t, J=7Hz), 1,65-2,55 (4H, m), 2,8-4,5 (7H, m), 3,38 (3H, s), 5,23 (2H, s), 7,5-9 (9H, m).

Massespektrum: 431 (M ).

13) 5 -[2-(dietylaminometyl)imidazol-1-ylmetyl]-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 107-109°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1580, 1545, 1530 og 1350 cm"<1.>

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 0,95 (6H, t, J=7Hz), 2,5 (4H, q, J=7Hz), 2,58 (3H, s), 3,62 (2H, s), 5,3 (2H, s), 6,57 (1H, d, J=2Hz), 6,95 (1H, d, J=2Hz), 7,4-7,895 (5H, m), 8,2-8,7 (4H, m).

Massespektrum: 456 (M<+>).

14) 6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-5-(piperidinometyl)pyri-midin, smeltepunkt 140-141°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1590, 1530 og 1350 cm"<1.>

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 1,2-1,6 (6H, m), 2,15-2,4 (4H, m), 2,75 (3H, s), .3,41 (2H, s), 7,35-7,50 (3H, m), 7,62 (1H, dd, J=8Hz og 8Hz), 8,11 (1H, ddd, J=8Hz, 2Hz og 2Hz), 8,21 (1H, ddd, J=8Hz, 2Hz og 2Hz), 8,40-8,60 (2H, m), 8,91 (1H, dd, J=2Hz og 2Hz).

Massespektrum: 388 (M<+>).

15) 6-metyl-5-(4-hydroksypiperidinometyl)-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 154-164°C.

-1 IR-spektrum (Nujol): vraaks = 1535, 1520 og 1345 cm

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,15-2,8 (8H, m), 2,79

(3H, s), 3,51 (2H, s), 3,5.3-3,9 (1H, m) , 7,35-7,85 (4H, m) , 8,03-8,7 (4H, m), 8,84-9,04 (1H, m).

Massespektrum: 404 (M<+>).

1 6 ) 6--metyl-5- ( 4-cyk] opropylmetylpiperazin-1 -ylmetyl) - 4- ( 3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smesltepunkt 180°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v k = 1530, 1350 og 1300 cm"<1.>

NMR-spektrum (CDCl.,):5 (ppm) = 0,1-0,34 (2H, m), 0,45-0,75 (2H, m), 0,8-1,37 (1H, m), 2,3-3,2 (8H, m), 2,51 (2H, d, J=6Hz), 2,78 (3H, s), 3,58 (2H, s), 7,35-7,86 (4H, m), 7,95-8,66 (4H, m), 8,9-9,15 (1H, m).

Massespektrum: 443 (M<+>).

17) 6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-5-tiomorfolinometylpyri - midin, smeltepunkt 162-164°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1525 og 1350 cm

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) - 2,63 (3H, s), 2,77 (3H, s), 3,55 (2H, s), 7,4-7,56 (3H, m), 7,69 (1H, dd, J=7Hz), 8,12 (1H, ddd, J=2Hz, 2Hz og 7Hz), 8,2-8,6 (3H, m), 8,85 (1H, dd, J=2Hz og 2Hz) . 18) 6-metyl-5-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-4-(4-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 138-142°C.

IR-spektrum (Nujol): v kg = 1605, 1540, 1525, 1495, 1410 og 13 50 cm<1.>

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) =2,27 (3H, s), 2,38 (8H, s), 2,80 (3H, s), 3,53 (2H, s), 7,3-8,7 (9H, m) .

Massespektrum: 403 (M ).

19) 6-metyl-5-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-4-(2-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 117-119°C.

IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1545, 1530, 1350 og 1300 cirf1 .

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 2,22 (3H, s), 2,24 (8H, s), 3,27 (2H, s), 7,32-7,85 ( 6H, m), 8,13-8,57 (3H, m) .

Massespektrum: 403 (M<+>).

20) 6-metyl-5-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 159-162°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1545, 1330 og 1320 cm"<1.>

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 2,26 (3H, s), 2,39 (8H, s), 2,76 (3H, s), 3,5 (2H, s), 7,35-8,0 (6H, m), 8,21 (1H, bred s), 8,37-8,64 (2H, m).

Massespektrum: 426 (M<h>).

21) 6~metyl-5-[N-(2-pyrroIidin-1-yletyl)aminometyl]-4-(3-nitro-fenyl)-2-fenylpyrimidin, fusjonspunkt 60°C, klaringspunkt 70°C.

IR~spekt.rum (Nujo<l>)<:><v>maks'~ z 1545, 1535, 1400 og 1350 cm""<1.>

NMR-spektrum (CDCl..,): 5 (ppm) = 1,6-1,9 (4H, m), 2,3-2,95 (3H, m), 2,78 (3H, s), 3,77 (2H, s), 7,33-7,8 (4H, m), 3,2-3,63 (4H, m) , 8,97-9,14 ( 1H, rn) .

Massespektrum: 417 (M<*>).

22 ) 4 - [ 2 - ( 4-klor benzyl ok sy) f enyl ] -2 , 6-d. imet yl--5- ( 4 -me tyl piperazin- 1-ylmetyl)pyrimidin ble fremstilt fra 5-brommetyl-4-[2-(4-klorbenzyloksy)fenyl]-2,6-dimetylpyrimidin, smelte-punkr 110-111°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>raajcs = 1600, 1550 og 1300 cm""<1.>

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 2,17 (11H, s), 2,63

(3H, s), 2,7 2 (3H, s), 3,2-3,36 (2H, m), 4,97 (2H, s), 6,9-7,5 (8H, m).

Massespektrum: 436, 438 (M ).

23) 5-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-4-(4-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 194-196°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1565, 1535, 1520, 1425 og 13 50 cm<_1.>

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 2,3 (3H, s), 2,5 (8H, s), 3,48 (2H, s), 7,4-7,63 (3H, m), 8,22 (2H, d, J=9Hz), 8,40 (2H, d, J=9Hz), 8,37-8,67 (2H, m), 8,85 (1H, s).

Massespektrum: 389 (M ).

24) 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-metyl-5-(4-metylpiperazin-1-yl-metylpyrimidin.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>%aks<=>1605, 1570, 1330 og 1265 cm"<1.>NMR-spektrum (CDCl-j); 6 (ppm) = 2,3 (3H, s), 2,49 (8H, s), 2,77 (3H, s), 3,45 (2H, s), 3,96 (6H, s), 6,95 (1H, d, J=8Hz), 7,36-7, 6 (2H, ra), 8,61 (1H, s) .

Massespektrum: 342 (M ).

25) 6-metyl-5-[2-(N,N-dimetylamino)etylaminometyl]-4-(3-nitro-fenyl)-2-fenylpyr imidin-fumarat, smeltepunkt 104-106°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1705 og 1530 cm<-1>2 6) 6-metyl-5-[4 -(2-fuxoy1)piperazin-1-ylmetyl)-4-(3-nitro-fenyl)-2-fenylpyrimidin.

IR-spektrum (Nujol: v k_.. = 1630, 1530 og 1350 cm Massespektrum: 483 (M ). 27) 6-metyl-5 -[4-(4-fluorfenylsulfonyl)piperazin-1-ylmetyl]-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin.

MIaRs-sspeeskptekrutm rum(N: ujo54l7 ):(M^vm)a.ks1595, 1525, 1495 og 1355 cm"<1.>28) 6-metyl-5-(1-piperazinylmetyl)-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin-dihydroklorid, smeltepunkt 174°C (dekomponering). MIRas-sspeeskptekrutm rum(N: ujo38l9 ):(M+vm)a.ks= 1530, 1400 og 1355 cm" . 29) 5-aminometyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 145-147°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1545, 1520 og 1360 cm"<1.>Massespektrum: 320 (M+). 30) 6-metyl-5-(4-formylpiperazin-1-ylmetyl)-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin-hydroklorid, smeltepunkt 212-214oC (dekomponering ) .

MIaRs-sspeeskpetkrutm rum(N: ujo4l17 ):(M+vm)a.ks= 1675, 1545, 1525 og 1350 cm"<1.>

EKSEMPEL 3

En blanding av 1,5 g 5-(1-brometyl)-6-metyl-4-(3-nitro-fenyl)-2-fenylpyrimidin og 1,13 g N-metylpiperazin i 15 ml isopropylalkohol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert på aluminiumoksyd under eluering med en blanding av etylacetat og n-heksan (1:20). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og konsentrert under vakuum. Residuet ble krystallisert fra en blanding av n-heksan og dietyleter, hvilket ga 0,51 g 6-metyl-5-[1-(4-metyl-piperazin-1-yl)etyl]-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 130-131°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1528 0<3 1360 cm<-1>

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 1,42 (3H, d, J=7Hz), 2,27 (3H, s), 2,3-2,8 (8H, m), 2,94 (3H, s), 3,57 (1H, q, J=7Hz), 7,4-7,9 (5H, m), 8,2-8,6 (4H, m).

Massespektrum : 4 17 (M *") .

EKSEMPEL 4

1) En blanding zlv 0,2 5 g ammoniumtiocyanat og 0,41 g benzoyl-klorid i 20 ml aceton ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, og det ble tilsatt 0,9 g 5-aminometyl-6-metyl-4-(3-nitro-fenyl)-2-fenylpyrimidin i 5 ml aceton. Etter tilbakeløpskjøling i 2 timer ble reaksjonsblcindingen holdt i en blanding av 100 ml kloroform og 50 ml vann. Den organiske fase ble skit fra, vasket med mettet vandig natriumklorid og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fradestillert, og den resulterende krystall ble omkrystallisert fra diisopropyleter, hvilket ga 1,1 g 5-(3-benzoyltioureidometyl)-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 182-187°C.

IR-spektrum (Nujol)<:><v>maks = 1680°91250 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 2,83 (3H, s), 4,91 (2H, d, J=5Hz), 7,2-8,1 (10H, m), 8,2-8,6 (4H, m), 9,02 (1H, s), 10,85 (1H, bred s) .

2) En blanding av 1,0 g 5-(3-benzoyltioureidometyl)-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin og 0,089 g natriumhydroksyd i 20 ml metanol og 10 ml vann ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble 20 ml vann tilsatt, hvorefter det ble omrørt i 30 minutter. Den resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret over fosforpentoksyd, hvilket ga 0,75 g 6-metyl-4-(3- nitrofenyl)-2-fenyl-5-tioureidometylpyrimidin, smeltepunkt 227-229°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3380, 1630 og 1530 cm"<1.>

3) En blanding av 0,7 g 6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-5-tioureidometylpyrimidin og 0,31 g metyljodid i 20 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt i 7 timer ved romtempertur. Efter avdampning av oppløsningsmidlet under vakuum ble det resterende produkt oppløst i 14 ml etanol. 0,33 g etylendiamin ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen holdt i en blanding av 50 ml koroform og 100 ml vann og innstilt på pH 11,0 med 10 % ig vandig kaliumkarbonat. Den organiske fase ble skilt fra, vasket med metet vandig natriumklorid, tørret over magnesiumsulfat og inndampet under vakuum. Det resterende produkt ble underkastet kolonnekromatografi på aluminiumoksyd under eluering med en blanding av kloroform og metanol (50:1). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 0,06 g 5-(1-imidazolin-2-ylaminometyl)-6-metyl-4-(3-nitro-fenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 220°C (dekomponering).

IR-spektrum (Nujol)<:><v>makr-= 1530 og 1350 cm 1 .

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 2,70 (3H, s), 3,48 (4H, s), 4,15 (2H, s), 7,3-7,8 (4H, m), 8,0-8,75 (5H, m).

Massespektrum: 388 (M<+>).

EKSEMPEL 5

Til en suspensjon av 1,5 g metyl-6-brommetyl-4-(3-nitro-fenyl)-2-fenyl-5-pyrimidinkarboksylat i 15 ml isopropylalkohol ble satt 0,88 g N-metylpiperazin ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved samme temperatur. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i en blanding av 50 ml kloroform og 50 ml vann. Den organiske fase ble skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inndampet under vakuum. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på 100 g aluminiumoksyd under eluering med kloroform. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk. Den resterende krystall ble omkrystallisert for en blanding av dietyleter og etanol, hvilket ga 0,37 g metyl-6-(4-metylpiperazin- 1-ylmetyl)-4-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-5-pyrimidinkarboksylat, fusjonspunkt 120°C, klaringspunkt 126°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks 1723, 1585, 1525 og 1355 cm"<1.>

NMR-spektrum (CDC1?): 5 (ppm) = 2,27 (3H, s), 2,25-2,65 (8H, m), 3,33 (3H, s), 3,94 (2H, s), 7,4-7,6 (3H, m), 7,69 (1H, dd, J=8Hz og 8Hz), 3,12 (1H, ddd, J=8Hz, 2Hz og 2Hz), 8,3 7 (1H, ddd, J=8Hz, 2Hz og 2Hz), 8,45-8,75 (3H, m).

Massespektrum: 447 (M<+>).

EKSEMPEL 6

Følgende forbindelser ble utvunnet fra metyl-6-brommetyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-5-pyrimidinkarboksylat og de tilsvarende aminforbindelser på samme måte som beskrevet i eksempel 5. 1 ) Metyl-6-morf olinomet.yl-4- ( 3-nitrof enyl) - 2-f enyl-5-pyrimidin-karboksylat, smeltepunkt 125-126°C.

IR--spektrun (Nujo<l>)<:><v>maks = 1718, 1585, 1530, 1350 og 12 65 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 2,4-2,6 (4H, m), 3,5-3,75 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,93 (2H, s), 7,4-7,6 (3H, m), 7,67 (1H, dd, J=7Hz og 7Hz), 8,13 (1H, ddd, J=2Hz, 2Hz og 7Hz), 8,39 (1H, ddd, J=2Hz, 2Hz og 7Hz), 8,5-8,7 (3H, m).

Massespektrum: 434 (M<+>).

2) Metyl-6-dietylaminometyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-5-pyrimi-dinkarboksylat-hydroklorid, smeltepunkt 149°C (dekomponering) .

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1730, 1545, 1535, 1410 og 13 50 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 1,5 8 (6H, t, J=8Hz), 3,2-3,9 (4H, m), 3,81 (3H, s), 4,64 (2H, bred s), 7,4-8,75 (9H, m) .

Massespektrum: 421 (M+1).

3) Metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-6-ftalimidomety1-5-pyrimi-dinkarboksylat , smeltepunkt 176-179°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1770, 1735 og 1710 cm"<1.>

NMR-spektrum (CDC13):5 (ppm) = 3,82 (3H, s), 5,30 (2H, s), 7.2- 8,7 (13H, m).

EKSEMPEL 7

En blanding av 2,5 g 5-acetyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, 1,3 g N-metylpiperazin-dihydroklorid og 0,3 g 9 5 %ig rent paraformaIdehyd i 15 ml eddiksyre ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under vakuum, og residuet ble holdt i en blanding av etylacetat og vann. Blandingen ble surgjort til pH 1,0 med 10 % ig vandig saltsyre. Den vandige fase ble skilt fra, innstilt på pH 9 med mettet kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørret, over magnesiumsulf at og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av kloroform og metanol (50:1). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og konsentrert under vakuum. Den resulterende krystall ble omkrystallisert fra dietyleter, hvilket ga 0,13 g 5-acetyl-6-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)etyl]-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 88-91°C.

-1 IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1685, 1530 og 1350 cm

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2.3- 2,7 (8H, m), 3,0 (4H, s), 7,4-8,0 (5H, m), 8,2-8,8 (4H, m).

Massespektrum: 445 (M<+>).

EKSEMPEL 8

1) 0,15 g metyl-6-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)etyl]-4-(3-nitro-fenyl ) -2-f enyl-5-pyrimidinkarboksylat ble utvunnet fra 3 g 6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-5-pyrimidinkarboksylat, 1,49 g 4-metyl-piperazin-dihydroklorid og 0,33 g paraformaldehyd på samme måte som beskrevet i eksempel 7, smeltepunkt 99-101°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><n>maks = 1720, 1530 og 1350 cm"<1.>

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 2,3 (3H, s), 2,4-2,8

(8H, m), 2,8-3,3 (4H, m) , 7,4-7,6 (3H, m), 7,67 (1H, dd, J=8Hz), 8,08 (1H, ddd, J=8Hz, 2Hz og 2Hz), 8,35 (1H, ddd, J=8Hz, 2Hz og 2Hz), 8,4-8,7 (3H, m).

Massespektrum: 461 (M<+>).

2) 0,95 g met.yl-6" ( 2-dimetylaminoety1)-4-( 3-nitrof enyl)-2-fenyl-5-pyrimidinkarboksylat ble utvunndet fra 3 g metyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-5-pyrimidinkarboksylat, 0,325 g para-formaldebyd og 0,7 g dirnetylamin-hydroklorid på samme måte som beskrevet i eksempel 7, smeltepunkt 124-126°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks - 1720, 1580, 1530 og 1350 cm""<1.>

NMR-spektrum (CDCl^): 5 (ppm) = 2,35 (6H, s), 2,8-3,3

(4H, m), 3,8 (3H, s), 7,4-7,6 (3H, s), 7,65 (1H, dd, J=8Hz), 8,09 (1H, ddd, J=8Hz, 2Hz og 2Hz), 8,3 5 (1H, ddd, j=8Hz, 2Hz og 2Hz), 8,45-8,7 (3H, m).

Massespektrum: 406 (M<+>).

3) 0,7 g 5-acetyl-6-(2-dimetylaminoetyl)-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin-hydroklorid ble utvunnet fra 3 g 5-acetyl-6-memtyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, 0,36 g paraformaldehyd og 0,73 g dirnetylamin-hydroklorid på samme måte som beskrevet i eksempel 7, smeltepunkt 138-140°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1690, 1530 og 1355 cm"<1.>

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 2,33 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,4-3,9 (4H, m), 7,4-8,1 (5H, m), 8,23-8,80

(4H, m).

4) 0,45 g 6-(2-dimetylaminoetyl)-5-(4-metylpiperazin-1-yl-karbonyl ) -4- ( 3-nitrof enyl ) -2-f enylpyrimidin (forbindelse A) og 0,01 g 6-( 2-dimet.ylamino-1-metylenetyl)-5-(4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl)-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin (forbindelse B) ble utvunnet fra 3 g 6-metyl-5-(4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl)-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, 0,29 g paraformaldehyd og 0,7 g dirnetylamin-hydroklorid på samme måte som beskrevet i eksempel 7.

Forbindelse A:

Smeltepunkt: 119-120°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 1628, 1525 og 1345 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) - 1,3-2,3 (4H, m), 2,13

(3H, s), 2,39 (6H, s), 3,02 (2H, t, J=3Hz), 3,07 (2H, t, J=3Hz), 2,75-3,2 (2H, m), 3,72 (2H, t, J=6Hz), 7,4-7,8 (4H, m), 8,1-8,9 (5H, m).

Massespektrum: 474 (M<+>).

Forbindelse B:

NMR-spektrum (CDC1 ): 5 (ppm) = 1,2-2,4 (4H, m), 2,1

(3H, s), 2,27 (6H, s), 2,7-4,0 (4H, m), 3,5 (2H, s), 5,6-5,8 (2H, m), 7,4-7,8 (4H, m), 8,2-8,9 (5H, m).

Massespektrum: 486 (Mf).

EKSEMPEL 9

En blanding av 3 g 5-formyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, 0,83 g 2 -dimetylaminoetylamin og en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre i 30 ml benzen ble kokt under tilbake-løpsk jøling i 2 timer under azeotrop dehydratisering. Efter fjernelse, av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i 30 ml etanol, det ble tilsatt 360 mg natriumborhydrid, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt. til en suspensjon av 100 ml kloroform og 100 ml vann og innstilt på pH 8. Den fraskilte organiske fase ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørret over magnesiumsulfat og inndampet under vakuum. Residuet ble underkastet kolonnekromato-graf i på 100 g aluminiumoksyd og eluert. med kloroform. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk. Residuet og 0,4 g fumarsyre ble oppløst i 30 ml etanol. Den fraskilte krystall ble filtrert og tørret under vakuum, hvilket ga 0,69 g 5-[N-(2-dimetylamino-ety 1 ) aminometyl]-6-mety1-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin-fumarat, smeltepunkt 104-106°C.

-1

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>vma]Cr- 1705 og 1530 cm

NMR-spesktrum (dimetylsulfoksyd _dg): 5 (ppm) = 2,50

(6H, s), 2,76 (3H, s), 2,897 (4H, s), 3,67 (2H, s), 6,53 (2H, s), 7,3-7,6 (3H, m), 7,80 (1H, dd, J=8Hz og 8Hz), 8,2-8,5 (4H, m), 8,83 (1H, dd, J=2Hz og 2Hz).

EKSEMPEL 10

Følgende forbindelser fåes ut fra 5-formyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin og tilsvarende aminforbindelser. 1) 6-metyl-5-[N-(2-morfolinoetyl)aminometyl]-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 110-114°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^ maikG = 1580, 1535, 1400 og 1350 cm"<1.>

Massespektrum: 434 (Mh1).

2 ) 5 - [N- ( 1 -etylpyrro.l idin-2-ylmetyl) aminometyl ] -6-metyl-4- ( 3-nitrofenyl) -2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 91-94°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:>vfflaks = 1535, 1400 og 1350 cm"<1.>Massespektrum: 432 (M<+>1). 3) 5-[N-(1-etylpiperidin-3-yl)aminometyl]-6-metyl-4-(3-nitro-fenyl) -2-fenylpyrLmidin-dihydroklorid, smeltepunkt 267°C (dekomponering).

IR-spektrum (Nujol): v k = 1575, 1535, 1400 og 1360 cm"1. Massespektrum: 431 (Mf).

EKSEMPEL 11

Til en blanding av 1 g 6-metyl-5-(1-piperazinylmetyl)-4-(3-nitrofenyl)-2-fenyIpyrimidin-dihydroklorid, 10 ml diklormetan og 0,48 g trietylamin ble satt 0,31 g 2-furoylklorid ved 5°C og under isavkjøling. Efter omrøring i 1 time ved samme temperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble suspendert i vann og innstilt på pH 9 med vandig mettet natriumhydrogenkarbonat. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret under vakuum, hvilket ga 1,02 g 6-metyl-5-[4-(2-furoyl)piperazin-1-ylmetyl]-4-(3-nitro-fenyl ) -2-f enylpyrimidin, fusjonspunkt 178°C, klaringspunkt 188°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1630, 1530 og 1350 cm"<1.>

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd - dcb) ■. 6 (ppm) = 2,2-4,0

(8H, m), 2,83 (3H, s), 3,57 (2H, s), 6,6 (1H, dd, J=2Hz og 3Hz), 6,96 (1H, d, J=3Hz), 7,35-8,8 (10H, m).

Massespektrum: 483 (M ).

EKSEMPEL 12

Følgende forbindelser ble utvunnet på samme måte som beskrevet i eksempel 11.

1) 1,03 g 6-metyl-5-[4-(4-fluorfenylsulfonyl)piperazin-1-ylmetyl ] -4- ( 3-nitrof enyl ) -2-f enylpyrimidin ble utvunnet fra 1 g 6-metyl-5-(piperazin-1-ylmetyl)-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimi din-dihydroklorid og 0,46 g 4-fluorfenylsulfonyl, smeltepunkt 19 6-2 20°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1595, 1525, 1495 og 1355 cm"<1.>

NMR-spektrum (CDCl.^):b (ppm) = 2,35-2,6 (4H, m), 2,72

(3H, s), 2,85-3,1 (4H, m), 3,54 (2H, s), 7,15-3,9 (13H, m).

Ma sse spektrum: 5 47 (M+) -

2) 6-metyl-5-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-4-(3-nitrofenyl)- 2-fenylpyrimidin fåes ut fra 6-metyl-5-(piperazin-1-ylmetyl)-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin-dihydroklorid og metyljodid, smeltepunkt. 138-140°C.

-1

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks~1525 og 1348 cm Massespektrum: 403 (M<+>). 3) 6-metyl-5-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-1-ylmetyl]-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 89°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1610, 1580, 1530, 1435 og

1.355 cm"<1>.

Massespektrum: 433 (M<+>).

4) 6-metyl-5-[1-(4-metylpiperazin-1-yl)etyl]-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 130-131°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1528°?I360 cm"<1>. Massespektrum: 417 (M+). 5) 6-metyl-5-[4-(3,4,5-trimetoksybenzyl)piperazin-1-ylmetyl]-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin-dihydroklorid, smeltepunkt 216°C (dekomponering).

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1590, 1530, 1510, 1430 og 1350 cm"<1.>

Massespektrum: 570 (M<+>).

6) 5-(4-isopropylkarbamoylmetylpiperazin-1-ylmetyl)-6-mety1-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 172-173°C.

-1

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3490 og 1665 cm<-1>Massespektrum: 488 (M<+>). 7) 6-metyl-5-(4-cyklopropylmetylpiperazin-1-ylmetyl)-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 180°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v mak, s -■ 1530, 1350 og 1300 cm"1. Massespektrum: 443 (M ). 8) 6-metyl-5-(4-me tylpiperazin-1-ylmetyl)-4-(4-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 138-142°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^ mak3 = 1605, 1540, 1525, 1495, 1410 og 1350 cm<1>.

Massespektrum: .403 (M<+>).

9) 6-metyl-5-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-4-(2-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 117-119°C.

IR-spektrum (Nujol): v k - 1545, 1530, 1350 og 1300 cm<-1>. Massespektrum: 403 (M<+>). 10) 6-metyl-5-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 159-162°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1545, 1330 og 1320 cm"<1.>MassespektruM: 426 (M<+>). 11) 4-[2-(4-klorbenzyloksy)fenyl]-2,6-dimetyl-5-(4-metylpiperazin- 1 -ylmetyl ) pyrimidin , smeltepunkt 110-111°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1600, 1550 og 1300 cm"1. Massespektrum: 4.36, 438 (M+) . 12) 5-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-4-(4-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 194-196°C.

IR-spektrum (Nujol): v k = 1565, 1535, 1520, 1425 og 1350 cm"<1>.

Massespektrum: 389 (M<+>).

EKSEMPEL 13

En blanding av 3 g 6-metyl-5-(4-formylpiperazin-1-ylmetyl)-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin-hydroklorid, 30 ml metylalkohol, 10 ml vann og 6 ml konsentrert saltsyre ble omrørt ved 70°C i 2 timer. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metylalkohol og tørret under vakuum, hvilket ga 2.86 g 6-metyl-5-(1-piperazinylmetyl)-4-(3-nitro-fenyl )-2-fenylpyrimidindihydroklorid, smeltepunkt 17 4°C (dekomponering ) . -1 IR-spektrum (Nujol): vmakc- = 1530, 1400 og 1355 cm NMR-spesktrum (dimetylsulfoksyd -do,):5 (ppm) = 2,5-3,3 (8H, m), 2,32 (3H, s), 4,17 (2H, bred s), 7,4-3,75 (9H, m).

Massespektrum: 389 (Mf).

EKSEMPEL 14

En suspensjon av 6,9 g 6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-5-ftalimido-metyl-2-fenylpyrimidin og 0,8 g hydrazin-monohydrat i 140 ml etanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Efter frafiltrering av uoppløselig materiale ble filtratet under omrøring holdt i en suspensjon av 200 ml kloroform og 300 ml vann. Den oraniske fase ble skilt fra, vasket med vandig natriumklorid og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet under vakuum, og de resulterende krystaller ble omkrystallisert av etanol, hvilket ga 1,12 g 5-amino-metyl-6-metyl-4-(3-nitro-fenyl )-2-fenylpyrimidin, smeltepunkt 145-147°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1545, 1520 og 1360 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 2,80 (3H, s), 3,93 (2H, s), 7,4-7,6 (3H, m), 7,69 (1H, dd, J=8Hzog 8Hz), 8,15-8,6 (4H, m), 8,80 (1H, dd, J=2Hz og 2Hz).

Massespektrum: 320 (M<+>).

EKSEMPEL 15

En blanding av 1 g 5-acet.yl-6-( 2-dimetylaminoetyl)-4-( 3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin og 0,1 g natriumborhydrid i 40 ml metanol ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble holdt i en blanding av vann og kloroform og innstilt på pH 9. Ekstrakten ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av kloroform og metanol (20:1). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og konsentrert under vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra dietyleter, hvilket ga 0,2 g 6-(2-dimetylaminoetyl)-5-(1-hydroksyetyl)-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 3320, 1530 og 1350 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDCl^):6 (ppm) = 1,52 (3H, d, J=6Hz), 2,86 (6H, s), 3,0-4,2 (4H, m), 5,1 (1H, q, J=6Hz), 7,3-7,8 (4H, m) , 7,8 5-8,55 (5H, m).

Massespektrum: 392 (M+).

EKSEMPEL 16

En. blanding av 4,5 g 6~metyl-5-( 4 f ormylpipera zin- 1 -ylmetyl )-4-(3-nitrofenyl)-2 - fenylpyrimidin og 2 ml saltsyre i 45 ml metylaIkohol ble omrørt ved 10^C i 2 timer. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metylalkohol og tørret under vakuum, hvilket ga 4,14 g 6-metyl-5-(4-formyl-piperazin-1-ylmetyl)-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin-hydroklorid, smeltepunkt 212-214°C (dekomponerng).

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1675, 1545, 1525 og 1350 cm"<1.>

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 2,5-4,0

(4H, m), 2,9 8 (3H, s), 4,4 2 (2H, s), 7,4-8,7 (10H, m).

Massespektrum: 417 (M+).

Claims (9)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av pyrimidinderivater med den generelle formel I

hvor Ar betyr aryl substituert med 1-3 substituenter valgt blant nitro, halogen-lavere alkyl, lavere alkoksy og en gruppe med den generelle formel II (456 hvor Æ, R , R og R har den nedenfor angxtte betydning), R 1 betyr forestret karboksy, lavere alkanoyl, hydroksy-lavere alkyl eller en gruppe med den generelle formel III eller IV

(hvor R 7 , R 8 og A har den nedenfor angitte betydning), R 2betyr hydrogen, lavere alkyl eller en gruppe med den generelle formel V

(hvor B, R 7 og R 8har den nedenfor angitte betydning), R 3 betyr lavere alkyl eller aryl, SL er et helt tall 0 eller 1-6, 4 5 G R , R og R hver betyr hydrogen eller halogen, R 7 og R 8 hver betyr hydrogen, en eventuelt substituert N-holdig heterocyklisk gruppe eller lavere alkyl eventuelt substituert med 1-3 substituenter valgt blant mono- eller di-(lavere alkyl)amino og eventuelt substituerte N-holdige heterocykliske grupper, eller R^ og R^ til sammen danner en eventuelt substituert N-holdig heterocyklisk gruppe sammen med det nabostilte nitrogenatom, A og B hver betyr lineær eller forgrenet lavere alkylen, som kan være substituert med lavere alkyliden, med det forbehold, at R<1>betyr en gruppe med den generelle formel IV 7 8 (hvor R , R og A har den ovenfor angitte betydning) når R 2betyr hydrogen eller lavere alkyl, og farmasøytisk akseptable salter derav,karakterisert vedat 1) en forbindelse med den generelle formel VII

eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel VIII

eller et salt derav, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel Ia

eller et salt derav, eller

2) en forbindelse med den generelle formel IX

eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel VIII

eller et salt derav, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel Ib

eller et salt derav, eller

3) en forbindelse med den generelle formel Ic

eller et salt derav omsettes med formaldehyd og en forbindelse med den generelle formel VIII

eller et salt derav, hvilket, gir en forbindelse med den generelle formel Id

eller et salt derav, eller

4) en forbindelse med den generelle formel le

eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel VIII

eller et salt derav, hvorefter den resulterende forbindelse reduseres, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel If

eller et salt derav,

5) en forbindelse med den generelle formel lg

eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel XI 1 "> R -X XI hvilket, gir en forbindelse med den generelle formel Ih

eller et salt derav, eller

6) en forbindelse, med den generelle formel li

eller et salt derav underkastes solvolyse, hvilket gir en. forbindelse med den generelle formel Ij

eller et salt derav, eller

7) en forbindelse med den generelle formel Ik

eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel XII

hvorefter det omsettes med etylendiamin eller et salt derav, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel Im eller et salt derav, eller

8) en forbindelse med den generelle formel In

eller et salt derav reduseres, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel lp

eller et salt derav, idet symbolene i ovenstående formler har følgende betydning: Ar, R 1 , R 2 , R 3 , R 7 , R 8, A og B hver har den ovenfor angitte betydning, R betyr lavere alkanoyl eller forestret karboksy, a Rk 1 betyr hydroksy-lavere alkyl, R<2>betyr hydrogen eller lavere alkyl, a

7 8 R og R til sammen danner ftalimido eller 4-(lavere alkanoyl)-3. cl piperazin-1-yl, 7 8 Rk og Rtø begge betyr hydrogen eller til sammen danner piperazin-1-yl,

1 2 R betyr lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, cyklo-lavere alkyl-lavere alkyl, acyl, acyl-lavere alkyl, fenylsulfonyl eventuelt substituert med halogen eller en gruppe med den generelle formel VI

& har den ovenfor angitte betydning,

9 10 11 R', R og R hver betyr hydrogen eller lavere alkoksy,

1 3 R betyr lavere alkyl, A. betyr en valensbinding eller lavere alkylen, A2betyr etylen eller metylenetylen, og X betyr en syrerest. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles en forbindelse med formel I hvor R1 betyr en gruppe med den generelle formel IV 7 8 hvor R , R og A har den i krav 1 angitte betydning. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisertved at det fremstilles en forbindelse med formel I hvor R 7 og R gtil sammen danner en eventuelt substituert N-holdig heterocyklisk gruppe med det nabostilte nitrogenatom. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisertved at det fremstillen en forbindelse med formel I hvor R 7 og R Qtil sammen danner en mettet 5-, 6- eller 7-leddet heteromonocyklisk gruppe, som inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer og/eller 1 eller 2 oksygenatomer, med det nabostilte nitrogenatom, og som kan ha 1-3 substituenter valgt blant hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, mono- eller di-(lavere alkyl)amino-lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, forestret karboksy-lavere alkyl, cyklo-lavere alkyl-lavere alkyl, acyl, acyl-lavere alkyl, fenylsulfonyl, som eventuelt er substituert med halogen, fenyl-lavere alkenyl og en gruppe med den generelle formel VI 9 10 11 hvor .2 har den x krav 1 angitte betydning, og R , R og R h v e r b e tyr hyd r o g e n e .1.1 e r 1 a v e r e alk o ksy . 5. Fremgangraåte ifølge krav 4, k a r a k t e r j. s e r t ved at det fremstiller en forbindelse med formel I hvor R 7 og R^ til sammen danner en piperazinring med det nabostilte nitrogenatom, og som kan være substituert med lavere alkyl. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisertved at det fremstilles en forbindelse med formel I hvor Ar betyr aryl substituert med nitro. 7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisertved at det fremstilles en forbindelse med formel I hvor R<2>betyr hydrogen eller lavere alkyl. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisertved at det fremstilles 6-metyl-5-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-4-(3-nitrofenyl)-2-fenylpyrimidin eller et salt derav.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles en forbindelse med formel I hvor R1 betyr forestret karboksy, lavere alkanoyl, hydroksy-lavere alkyl eller en gruppe med den generelle formel III

hvor R 7 og R 8 har deni krav 1 angitte betydning, og R 2 betyr en gruppe med den generelle formel V 7 8 hvor R , R og B har den i krav 1 angitte betydning.