NO853859L - Triazolikinazolin-forbindelser. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye [1,2,4]triazolof1,5-c]-kinazolin-forbindelser som har formel I

hvor R"<*>" står for fenyl eller fenyl substituert med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogeno eller trifluormetyl; eller en 5-leddet aromatisk eller helt eller delvis mettet heterocyklisk rest som inneholder fra 1-3 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, 0 og S eller en 6-leddet aromatisk eller helt eller delvis mettet heterocyklisk rest som inneholder fra 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, 0 og S, hvor den heterocykliske resten er bundet til triazolokinazolin-kjernen ved hjelp av et ringkarbonatom, og den heterocykliske resten er usubstituert eller substituert med laverealkyl, hydroksy, amino, halogeno eller hydroksy-laverealkylgrupper; R står for hydrogen, laverealkyl, hydroksy-laverealkyl, laverealkenyl, aryl-laverealkyl, aryl-laverealkenyl eller aryl; ring A er usubstituert eller substituert med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl, nitro, amino, laverealkyltio, laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl eller aryl-laverealkoksy; og X står for 0, S eller N-R^ hvor R står for hydrogen, laverealkyl, aryl-laverealkyl, cykloalkyl, laverealkenyl hvor dobbeltbindingen er separert fra nitrogenatomet ved minst et mettet :kårbonatom, laverealkynyl, hvor trippelbindingene er separert fra nitrogenatomet med minst et mettet karbonatom, aryl, amino-laverealkyl, laverealkylamino-laverealkyl, di-laveralkyl-amino-laverealkyl eller hydroksy-laverealkyl; salter og tautomerer av slike forbindelser, fremgangsmåter til deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser, og anvendelsen av slike forbindelser og far-masøytiske preparater derav. Når R 2 ståor for hydrogen, kan forbindelsene ifølge formel I eksistere på tautomer form, som f.eks. angitt ved formel I'

Betegnelsen "lavere" i forbindelse med-organiske grupper

og substituenter angir at gruppene og substituentene inneholder opptil 7 karbonatomer, og fortrinnsvis opptil 4 karbonatomer.

Cykloalkyl inneholder 3-20, fortrinnsvis 5-8, og mest fortrinnsvis 6 ledd og kan f.eks. være cyklopropyl, cyklopen-tyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl. Cykloalkyl-grupper kan videre være substituert med et eller flere ekstra grupper som f.eks. laverealkyl- eller arylgrupper.

Arylgrupper kan videre være substituert med en eller flere andre grupper som f.eks. laverealkyl, halogeno, hydroksy, nitro, amino og amino substituert med en eller flere laverealkyl-, eller arylgrupper.

En laverealkylgruppe kan være usubstituertveller substituert og er f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, eller heptyl.

Den foretrukne gruppen er metyl.

Noen egnede substituenter for laverealkylgrupper innbefatter klormetyl, dibrommetyl, trifluormetyl, triklormetyl og hydroksymetyl.

Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, tert-butoksy, pentoksy, isopentoksy, heksyloksy og heptyloksy. Metoksy er foretrukket.

Halogeno er f.eks. fluor eller brom eller, fortrinnsvis, klor.

En 5-leddet heterocyklisk rest som inneholder 1-3 heteroatomer valgt fra N, 0 og S inneholder fortrinnsvis 1 eller 2 heteroatomer valgt' blant N, 0 og S. Mer fortrinnsvis inneholder ringen 1-3 nitrogenatomer; 1 oksygenatom;

1 svovelatom; eller 1 nitrogenatom og 1 oksygen- eller

1 svovelatom. Tilsvarende heterocykliske rester kan være aromatiske og representeres f.eks. av tienyl, furyl, pyrrolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3- eller 1,2,4-triazolyl.

Alternativt kan en 5-leddet heterocyklisk rest som inneholder heteroatomer som definert ovenfor være en helt eller delvis mettet heterocyklisk rest, og er f.eks. pyrrolinyl, pyrrolidinyl, dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, dihydro-tienyl, tetrahydrotienyl, pyrazolinyl, tiazolinyl, oksa-zolinyl og triazolinyl.

En 6-leddet heterocyklisk rest som inneholder fra 1-4 heterogenatomer valgt fra N, 0 og S kan inneholde heteroatomer som definert ovenfor for den 5-leddede ringen.

Den kan være aromatisk, f.eks. pyridyl, eller ikke-aromatisk, f.eks. pyranyl, piperidinyl, morfolinyl og O-ribo-furanosyl.

Aryl refererer til en aromatisk heterocyklisk rest som definert ovenfor eller f.eks. til fenyl.

Aryllaverealkyl er f.eks. benzyl, fenyletyl, tienyl, tienyletyl, furfuryl, furyletyl, pyridylmetyl, pyridyl-etyl, pyrrolylmetyl, pyrrolyletyl, piperidinylmetyl og piperidinyletyl.

Aryl-laverealkenyl er f.eks. cinnamyl, 3-(2- eller 3-furyl)-2-propen-l-yl, 3-(2-(eller 3-pyrrolyl)-2-propen-l-yl eller 3-(2-, 3- eller 4-pyridyl)-2-propen-l-yl. Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio eller isopro-pyltio. Laverealkylsulfonyl er f.eks. metylsulfonyl eller etylsulfonyl. Laverealkylsulfinyl er f.eks., metylsulfi-

nyl eller etylsulfinyl.

Laverealkenyl kan f.eks. være etenyl, propenyl eller bute-nyl. Laverealkynyl kan f.eks. være etynyl eller propynyl.

Amino-laverealkyl kan f.eks. være 2-aminoetyl eller 2-

eller 3-aminopropyl. Laverealkylamino-laverealkyl kan f.eks. være 2-(N-metylamino)-etyl eller 2-(N-etylamino)-etyl. Di-laverealkylamino-laverealkyl kan f.eks. være 2-(N,N-dimetylamino)-etyl eller 2-(N,N-dietylamino)-etyl.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan danne syreaddisjonssalter, fortrinnsvis farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

Farmasøytisk akseptable salter er syreaddisjonssalter som fortrinnsvis er salter av terapeutisk akseptable uorga-niske eller organiske syrer, som f.eks. sterke mineralsyrer, f.eks. hydrogenhalogenider, f.eks. saltsyre eller hydrogen-bromid; svovel-, fosfor- eller salpetersyre; alifatiske eller aromatiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, glukonsyre, sitronsyre, malein-syre, fumarsyre, kanelsyre, pyrudruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antranilinsyre, 4-hydroksy-benzosyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, pamoinsyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksy-etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre, sulfanilsyre, cykloheksylsulfaminsyre; eller askorbinsyre.

Forbindelsene av formel I og de farmasøytisk akseptable saltene derav er benzodiazepin-antagonister og anksio-modulerende midler. I tillegg er disse forbindelsene adenosin-antagonister og kan være anti-astmamidler og sentralnervesystemstimulerende midler og kan øke den kog-nitive evnen. Disse egenskapene manifesterer seg i pattedyr som f.eks. mennesker når forbindelsene administreres oralt, intraperiotonealt eller ved inhalering i doser på 0,01 mg/kg til 500 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,1-

100 mg/kg, og mest fortrinnsvis 10-30 mg/kg.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser av formel I hvor R"*" står for fenyl eller fenyl substituert med 1-3 grupper valgt fra laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogeno eller trifluormetyl; eller R<1>står for en 5-leddet aromatisk eller helt eller delvis mettet heterocyklisk rest som inneholder 1-3 heteroatomer valgt fra N, 0 og S eller er en 6-leddet aromatisk eller helt eller delvis mettet heterocyklisk rest som inneholder fra 1-4 heteroatomer valgt fra N, 0 og S, hvor den heterocykliske resten er bundet til triazolokinazolinkjernen ved hjelp av et ringkarbonatom, og den heterocykliske resten er usubstituert eller substituert med laverealkyl, hydroksy eller halogen; hvor R står for hydrogen, laverealkyl, aryl-laverealkyl, laverealkenyl, aryl-laverealkenyl eller aryl; hvor X står for 0, S eller N-R , hvor R står for hydrogen, laverealkyl, aryl-laverealkyl, amino-laverealkyl eller laverealkylamino-laverealkyl; og hvor ring A er usubstituert eller substituert med 1-3 grupper valgt fra laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogeno eller trifluormetyl; og farmasøytisk akseptable salter derav.

Oppfinnelsen vedrører mer spesielt forbindelser av formel

I hvor R"<1>" står for fenyl eller fenyl substituert med 1-3 grupper valgt fra laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl; laveralkoksy, f.eks. metoksy; hydroksy; halogeno, f.eks. fluor eller klor; og trifluormetyl; eller med en 5-leddet aromatisk heterocyklisk rest som inneholder fra 1-3 heteroatomer valgt fra N, 0 og S eller en 6-leddet aromatisk heterocyklisk rest som inneholder fra 1-4 heteroatomer valgt fra N, 0 og S, hvor den heterocykliske resten er bundet ved hjelp av et ringkarbonatom; f.eks. 2- eller 3-tienyl; 2- eller 3-furyl; 2- eller 3-pyrrolyl; 2-, 3-eller 4-pyridyl; 3- eller 4-pyrazolyl, eller 2- eller 4-(imidazolyl); hvor den aromatiske heterocykliske resten

er usubstituert eller substituert med hydroksy; med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl; eller med halogeno, f.eks. fluor eller klor; hvor R 2 står for hydrogen eller laverealkyl, f.eks. metyl; hvor X står for oksygen, spesielt når R"*" står for fenyl eller substituert fenyl; eller X står for N-R 3 hvor R 3 ståor for hydrogen eller laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, spesielt når R"'" står for en aromatisk heterocyklisk gruppe eller en substituert aromatisk heterocyklisk gruppe; og hvor ringen A er usubstituert eller substituert med 1-3 grupper valgt fra halogeno, f.eks. 8- eller 9-fluor, 8- eller 9-klor, eller 7,9-diklor; eller laverealkyl; f.eks. 8- eller 9-metyl, og far-masøytisk akseptable salter derav.

Oppfinnelsen vedrører først og fremst forbindelser av formel I hvor R"*" står for fenyl eller fenyl substituert med halogeno, spesielt i orto- eller meta-stilling, spesielt fluor eller klor; eller furyl, spesielt 2-furyl; hvor R<2>står for hydrogen; hvor X står for oksygen spesielt når

R<1>står for fenyl substituert med halogeno, f.eks. fluor

i orto- eller meta-posisjon; eller X står for NH, spesielt når R"1" er 2-furyl; og ring A er substituert med halogen i 8- eller 9-stillingen, spesielt med klor i 9-stillingen, og farmasøytisk akseptable salter derav.

Oppfinnelsen vedrører spesielt de spesifikke forbindelsene som er nevnt i eksemplene.

Forbindelsene av formel I kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved

a) behandling av en forbindelse av formel II

1 2

hvor R , R , X og ringen A har de ovenfor angitte betyd-12 12 ninger, en av W og W er NH og den andre av W og W er 0 eller NH, med en base, eller

b) behandling av en forbindelse av formel III

2

hvor R , R og ringen A har de ovenfor angitte betydninger, med et reaktivt derivat av karbonsyre eller

c) behandling av en forbindelse av formel IV

hvor ring A er som definert ovenfor og Z er resten av et karbonsyrederivat som er bundet via et nitrogenatom, med et hydrazid av formel V eller d) for å oppnå en forbindelse av formel I hvor R<2>står for hydrogen og X er oksygen, ved behandling av en forbindelse av formel VI hvor Y står for en gruppe som kan omvandles til grupperingen -N=C=0 ved hjelp av et oksydasjonsmiddel, med det nevnte oksydasjonsmidlet etterfulgt av ringslutning, eller e) for å o oppnå o en forbindelse av formel I hvor R 2 er hydrogen, omvandling av en forbindelse av formel VII

hvor L er valgt fra gruppen bestående av halogen, laverealkoksy, aryl-laverealkoksy, merkapto, laverealkyltio og isotiocyanato, ved å erstatte gruppen L med gruppen XH, eller

f) for å o oppnå o en forbindelse av formel I hvor R ståor for hydrogen, ved behandling av en forbindelse av formel

VIII

med et reaktivt derivat av en karboksylsyre av formel I^-COOH, og om ønsket, omvandling av en resulterende forbindelse til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen og/ eller omvandling av et resulterende salt til en fri forbindelse eller til et annet salt og/eller omvandling av en resulterende fri forbindelse som har en saltdannende gruppe til et salt.

Fremgangsmåte a): Basen er f.eks. en organisk base, fortrinnsvis \et tertiært amin, f.eks. pyridin eller trietylamin, men kan også være ammoniakk.

Kilden for ammoniakk kan f.eks. være et karbamat, som f.eks. et laverealkylkarbamat, f.eks. metyl- eller etylkarbamat eller ammoniumkarbamat. Omsetningene kan foretas med eller uten et inert oppløsningsmiddel ved atmosfæretrykk eller et trykk høyere enn atmosfæretrykk, f.eks. i et forseglet rør.

Forbindelser av formel II kan fremstilles ved å behandle

en forbindelse av formel IX

12

hvor W og W uavhengig av hverandre står for 0 eller NH med ammoniakk og/eller med et reaktivt derivat av karbonsyre .

De reaktive derivatene av karbonsyre innbefatter estere, amider og anhydrider av karbonsyre så vel som de tilsvarende tio- eller iminoforbindelsene, som f.eks. fosgen, dietylkarbonat, tiofosgen, triklormetylkloroformat, etyl-

karbamat, urea, cyanamid eller guanidin.

Ammoniakk-kilden kan være den samme som det reaktive derivatet av karbonsyre, f.eks. et laverealkylkarbamat som f.eks. etylkarbamat.

Når W 1 og W 2 står for 0, fremstilles IX fra en antranil-ester og et hydrazid av formel V (R<1>CONHNH_). Når W<1>og W 2 står for NH, fremstilles IX fra et antranilonitril og

et hydrazidin av formelen Rti 1CNHNH^„ eller et hydrazidin

NH

av antranilsyre og et nitril av formelen R<1>CN. Når W^"

står for NH og W 2 ståor for 0, fremstilles IX fra et antra-nilhydrazid og et nitril av formelen R<1>CN. Når W<1>står for 0 og W 2 står for NH, fremstilles IX fra et hydrazin av en antranilsyre og et reaktivt derivat av syren av formel R<1>C00H, f.eks. et halogenid derav, som f.eks. R<1>C0C1 eller R<1>C0Br eller et anhydrid av formelen (R<1>C0)20.

Fremgangsmåte b): De reaktive derivatene av karbonsyre

og de generelle reaksjonsbetingelsene er de som er beskrevet under fremgangsmåte a), et ytterligere reaktivt derivat kan være et cyanogenhalogenid, f.eks. cyanogenklorid eller fortrinnsvis cyanogenbromid. En egnet base kan tilsettes for å nøytralisere hydrogenhalogenidet dannet under reaksjonen som f.eks. trietylamin, pyridin eller natriumhydroksyd. Ringslutningen finner fortrinnsvis sted in situ og kan katalyseres ved hjelp av syre som mineralsyrer, f.eks. saltsyre, eller base som f.eks. trialkylamin.

Forbindelsene av formel III kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Potts et al., J. Org. Chem. 35., 3448 (1970). De kan også fremstilles ved å behandle et reaktivt forsta-dium av en antranilsyre, som f.eks. isatoinsyreanhydrid, med et hydrazin av formelen

NH S

R CNHNH2eller ved å omsette et tioamid av formelem R C-NH2med et antranilsyrehydrazid.

Fremgangsmåte c): Resten av en karbonsyre Z kan velges blant isocyanato eller isotiocyanato; -NHC(=0)0-laverealkyl eller -NHC(=S)0-laverealkyl; eller -NHC(=0)N-di-laverealkyl eller NHC(=S)N-di-laverealkyl eller tilsvarende imidoderivater som f.eks. cyanimido (-NH-CN).

Omsetningen finner fortrinnsvis sted i et oppløsningsmiddel, som f.eks. et eteroppløsningsmiddel, f.eks. dioksan eller et alkoholoppløsningsmiddel, f.eks. 2-metoksyetanol, eller en flytende amid, f.eks. dimetylacetamid.

Når Z står for isocyanato eller isotiocyanato; eller -NHC(=0)-O-laverealkyl eller -NHC(=S)O-laverealkyl, kan omsetningen gjennomføres i nærvær av en base som f.eks. et tertiært amin, f.eks. trimetylamin, trietylamin, og spesielt tripro-pylamin. Forbindelsene av formel IV hvor Z står for isocyanato eller isotiocyanato kan omdeannes til den tilsvarende forbindelsen hvor Z står for henholdsvis -NHC(=0)0-laverealkyl og -NHC(=S)-O-laverealkyl, ved behandling med en laverealkanol som f.eks. etanol.

Forbindelsene av formel IV hvor Z står for -NHC(=0)O-laverealkyl eller -NHC(=S)O-laverealkyl kan også fremstilles ved behandling av et o-aminobenzonitril med laverealkyl-kloroformat eller tiokloroformat, f.eks. etylkloroformat eller etyltiokloroformat.

Forbindelsene som har formel IV hvor Z står for NHC(=0)N-di-laverealkyl eller NHC(=S)N-di-laverealkyl kan fremstilles ved behandling av det egnede o-isocyanatobenzonitrilet eller o-isotiocyanatobenzonitrilet med et di-lavere-alkyl-amin som f.eks. dietylamin.

De foretrukne oppløsningsmidlene når Z står for isocyanato eller isotiocyanato er eteroppløsningsmidler, spesielt dioksan og mest foretrukket amider, f.eks. l-metyl-2-pyrro-lidinon. De foretrukne oppløsningsmidlene når Z står for -NHC(=0)O-laverealkyl eller -NHC(=S)O-laverealkyl; eller NHC(=0)N-di-laverealkyl eller NHC(=S)N-di-laverealkyl er alkoholoppløsningsmidler, spesielt 2-metoksyetanol og mest foretrukket amider, f.eks. l-metyl-2-pyrrolidinon eller dimetylacetamid. Omsetningen gjennomføres fortrinnsvis ved tempraturer på 0-250°C, fortrinnsvis 20-150°C.

For forbindelser hvor X står for NH er utgangsmaterialene som trengs f.eks. o-cyanimidobenzonitriler. De er beskrevet av Wentrup i Tetrahedron 21_, 367 (1971) og av Bedford et al. i J. Chem. Soc., 1633 (1959).

Et antatt mellomtrinn i den nevnte ringslutningen og en del av foreliggende fremgangsmåte er den doble ringslutningen av en forbindelse av formel X

12 3.

hvor R , R , R og ring A har de ovenfor angitte betydninger.

Fremgangsmåte d): En gruppe som kan omvandles til grupperingen -N=C=0 ved hjelp av et oksydasjonsmiddel kan være en hvilken som helst gruppe som er av betydning for omvand-lingsreaksjoner f.eks. Hofmann-, Curtius- eller Lossen-omvandlinger, f.eks. karbamoyl, N-hydroksykarbamoyl eller azidokarbonyl.

Oksydasjonsmidlet kan f.eks. være blytetraacetat eller

et hyposalt. Hyposaltet er fortrinnsvis et alkalimetall-hyposalt som f.eks. natriumhypokloritt eller natriumbromitt. Funksjonen er antatt å undergå f.eks. det første trinnet

av Hofmann-reaksjonen (Ber. 14, 2725 (1881)), under dannelse av isocyanatet som deretter reagerer med det frie NH av triazolen.

Fremgangsmåte e): En forbindelse av formel VII, hvor L

står for halogen, laverealkoksy eller aryllaverealkoksy kan hydrolyseres. Hydrolysen bevirker fortrinnsvis ved hjelp av base, f.eks. med vandig natriumhydroksyd.

5-halo-forbindelsene kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel I, hvor X står for 0, med et reaktivt halogenid som f.eks. fosforylklorid, fenylfosfondiklorid eller fosforpentaklorid med eller uten et inert oppløsnings-middel.

De 5-laverealkoksy eller 5-arylalkoksyforbindelsene kan fremstilles fra 5-haloforbindelsene ved behandling med den egnede alkoholen i nærvær av base.

Videre erstattes en 5-halogen-, 5-merkapto-, eller 5-alkyl-merkapto-substituert 1,2,4 triazolo 1,5-c kinazolin av ammoniakk eller substituert ammoniakk slik at det dannes forbindelser av formel I hvor X står for NR 3. Merkapto-gruppen kan være substituert med laverealkyl, f.eks. en metylgruppe, ved omsetning av 5-merkaptoforbindelsen med f.eks. metylklorid i nærvær av en base som f.eks. natriumhydrid.

Forbindelsen av formel VII hvor L står for -SCN kan behandles med ammoniakk eller et amin H2NR 3 i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved eller nær romtemperatur. 5-SCN-forbindelsene kan fremstilles fra det tilsvarende 5-tionet ved behandling av 5-tionet med cyanogenbromid i nærvær av en base som f.eks. natriumhydrid.

Fremgangsmåte f): Et reaktivt derivat av en karboksylsyre av formelen R^-COOH kan velges blant de tilsvarende syre- halogenidene, f.eks. syreklorider, syreestere, som f.eks. laverealkylestere, iminoetere, iminotioetere, tioamider og, fortrinnsvis, amidiner.

Omsetningen kan gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel, som et amid, f.eks. dimetylacetamid, fortrinnsvis under oppvarming.

Utgangsmaterialene av formel VIII kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel IV, hvor ring A er som definert ovenfor og Z er valgt fra grupperingene -N=C=S, -N=C=0, -NH-CeN og -N=C=N-R<3>, med hydrazin eller et reaktivt derivat derav, f.eks. ved romtemperatur i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. en eter, f.eks. tetrahydrofuran. Denne fremgangsmåten er foretrukket for fremstilling av forbindelser av formel I hvor X står for oksygen og, spesielt, svovel.

Videre kan en fremstilt forbindelse av formel I omvandles til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen. F.eks. kan 5-tiono-forbindelsene omvandles til 5-okso-forbindelsene ved behandling med et hyposalt som f.eks. natriumhypokloritt eller natriumhypobromitt. De 5-imino- eller substituerte iminoforbindelsene kan hydrolyseres til de tilsvarende 5-okso-forbindelsene med vandig syre. Forbindelser I hvor R står for hydrogen og X står for oksygen, kan omvandles til forbindelser hvor R 2 ståor for laverealkyl, f.eks. ved omsetning med et alkylhalogenid i nærvær av base, som f.eks. natriumalkoksyd, i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. dimetylsulfoksyd.

I de ovenfor angitte fremstillingene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen utføres reaksjonene under standardbetingelser.F.eks. kan reaksjonsblandingene avkjøles eller oppvarmes til egnede temperaturer, egnede oppløsningsmidler og kata-lysatorer kan tilsettes, og reaksjonen kan utføres under en inert atmosfære.

Saltene og de nøytrale forbindelsene ifølge oppfinnelsen

lar seg gjensidig overføre i hverandre. F.eks. kan syre-addis jonssalter omvandles til nøytrale forbindelser ved behandling med en egnet base, og nøytrale forbindelser kan omvandles til de tilsvarende syreaddisjonssaltene ved behandling med de tilsvarende syrene.

Utgangsmaterialene for fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er enten kjente eller de kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.

Forbindelsene av formel I anvendes i farmasøytiske preparater som innbefatter en effektiv mengde av triazolokinazolin-forbindelsene av formel I eller et salt derav sammen med konvensjonelle hjelpestoffer eller bærere som egner seg for enten enteral eller parenteral, som f.eks. oral, bron-kial, rektal eller intravenøs administrering. Foretrukket er tabletter, dragéer og gelatinkapsler som innbefatter den aktive bestanddelen sammen med a) fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose, kalsiumfosfat og/eller glysin, b) smøremidler, f.eks. silisiumoksyd, talkum, stearinsyre, dens magnesium-eller kalsiumsalt og/eller polyetylenglykol; for tabletter også, c) bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelsespasta, gelatin, tragant, metylcellulose, natrium-karboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon; om ønsket, d) sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller dens natriumsalt, eller brusende blandinger og/eller,

e) absorpsjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og søtnings-midler. Drage- eller tablettkjerner kan være utstyrt med

egnede belegg, som kan være resistente overfor magesafter. Beleggoppløsninger er f.eks. konsentrerte vandige sukker-oppløsninger som kan inneholde gummiarabikum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol, talkum og/eller titandioksyd.. Resistente belegg kan oppnås med lakkoppløsninger i organiske oppløsningsmidler, som f.eks. skjellakk, acetylcellu-loseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat i etanol og liknende. Fargestoffer eller pigmenter kan tilsettes

for identifikasjon av varemerke og dose. Kapsler fremstilles enten av hård gelatin, eller de er myke, lukkede kapsler fremstilt fra gelatin og et mykningsmiddel, f.eks. glyserin eller sorbitol. De hårde kapslene inneholder enten ukomprimerte pulverblandinger, f.eks. de'som er omtalt under a) og b), eller granulater svarende til de som benyttes i tabletter. I de myke kapslene er de aktive bestanddelene fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, som f.eks. fete oljer, parafiner eller polyetylenglykoler.

Suppositorier kan med fordel være faste, fettemulsjoner eller suspensjoner som inneholder den aktive bestanddelen, f.eks. i naturlige eller syntetiske triglyserider, parafiner, vokser og/eller polyetylenglykoler.

Preparater for parenteral administrering er fortrinnsvis vandige oppløsninger eller suspensjoner av de nevnte aktive stoffene, men også oljeformige oppløsninger eller suspensjoner derav, f.eks. i naturlige eller syntetiske fete oljer, som f.eks. sesamolje eller etyloleat, i egnede ampuller.

Bronkialpreparater er fortrinnsvis aerosolsprayer og kan administreres fra en beholder som beskrevet f.eks. i US patentene nr. 4.292.966, 4.174.712 og 4.137.914. Den aktive bestanddelen er blandet med et drivmiddel som f.eks. et hydrokarbon, klorfluorkarbonblanding, eller karbondioksyd.

Preparatene kan være steriliserte og/eller inneholde hjelpestoffer, som f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte-elier emulgeringsmidler, oppløsningsfremmere, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer,

og fremstilles ifølge konvensjonelle blande-, granulerings-eller beleggingsfremgangsmåter. De kan inneholde fra ca. 10-95%, fortrinnsvis fra ca. 20-70% av den aktive bestand-

delen. Individuelle enhetsdoser for et pattedyr på ca. 50-70 kg legemsvekt kan med fordel inneholde mellom ca. 10 og 200 mg, fortrinnsvis mellom ca. 20 og 100 mg av de aktive bestanddelene.

Oppfinnelsen er generelt beskrevet ovenfor, en mer fullsten-dig forståelse kan oppnås ved referanse til visse spesifikke eksempler som nedenfor er tilveiebrakt som en illustrasjon og som ikke er begrensende med mindre annet er angitt. Temperaturer er angitt i °C, inndampinger under redusert trykk foregår, dersom ikke annet er angitt, ved 1-13 kPa.

Eksempel 1

7 g 3-(2-karbamoylfenyl)-5-(4-klorfenyl-lH-l,2,4-triazol oppløses i 180 ml tørr dimetylformamid ved 50°C. 10,4 g blytetraacetat tilsettes under omrøring, og reaksjonsblandingen omrøres videre under nitrogen i 10 minutter. Reaksjonsblandingen bråkjøles i 500 ml nedkjølt is som inneholder 50 ml konsentrert saltsyre. Det hvite faste stoffet som dannes samles, vaskes grundig med kaldt vann og rekrystalliseres fra 2-metoksyetanol slik at man får 2-(4-klor-fenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin-5(6H)on, smeltepunkt 315-318°C.

Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

En blanding av 61 g 1-hydrazinoftalazinhydrogenklorid,

43,4 g p-klorbenzaldehyd og 1200 ml metanol oppvarmes til tilbakestrømning under nitrogen i 18 timer. Blandingen konsentreres under vannstrålevakuum, omrøres flere minutter og filtreres. Det resulterende gule faste stoffet vaskes med eter (3 x 300 ml) og p-klorfenylhydrazonet samles og anvendes direkte i den følgende reaksjonen: 120 g av p-klorfenylhydrazonet omrøres i en blanding av 2300 ml iseddiksyre og 160,1 g vannfritt natriumacetat i flere minutter under nitrogen ved romtemperatur. 26,2

ml brom i 150 ml iseddiksyre tilsettes dråpevis, hvoretter

reaksjonsblandingen omrøres ved 90° i 12 timer, avkjøles og filtreres. Filtratet konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Resten av faststoff omrøres i 800 ml vann, nøytraliseres med vandig natriumhydroksydoppløsning og omrøres i 18 timer. Produktet, 3-(4-klorfenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazin, smeltepunkt 222-225°, benyttes uten ytterligere rensing. Etter rekrystallisasjon fra metanol smelter den rene forbindelsen ved 224-225°.

Til en blanding av 12,7 g natriummetoksyd i 1500 ml etanol

tilsettes det 66 g av det ovenfor nevnte triazoloftalazinet og reaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakestrømning under nitrogen i 6 dager. Blandingen konsentreres under redusert trykk til 100 ml, fortynnes med 1000 ml vann og omrøres

i 2 timer, filtreres og surgjøres deretter, under avkjøling, med vandig saltsyre til pH 5. Det faste stoffet 3-(4-klor-fenyl)-5-(2-cyanofenyl)-1H-1,2,4-triazol, samles, vaskes med vann og lufttørkes. Materialet er egnet for det neste trinnet, men kan renses ytterligere ved rekrystallisasjon fra en blanding av etanol og isopropanol slik at man får et hvitt faststoff, smeltepunkt 236-238°. 5 g av det ovenfor nevnte rå nitrilet oppløses i 20 ml 85% vandig svovelsyre, omrøres ved 80° i 90 minutter og bråkjøles i 400 ml isvann, bunnfallet samles, vaskes med vann, presses tørt på filteret og vaskes deretter med eter. Produktet, 3-(2-karbamoylfenyl)-5-(4-klorfenyl)-1H-1,2,4-triazol, rekrystalliseres fra 2-metoksyetanol slik at man får det rene amidet, smeltepunkt 234-237°.

Eksempel 2

Ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 oppnås det fra 3-(2-karbamoylfenyl)-5-fenyl-lH-1,2,4-triazol etter rekrystallisasjon fra etanol 2-fenyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin-5(6H)on, smeltepunkt 311-313°. Reaksjonen gjennom-føres i en time ved 80°. Karbamoylforbindelsen, smeltepunkt 222-225°, fremstilles fra 3-fenyl-1,2,4-triazolo-

[ 3,4-å]ftalazin (Druey, Ringier, Heiv. Chim. Acta 34, 195-210 (1951)) via nitrilet som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 3

Til en oppløsning av 20,5 g 3-(2-karbamoylfenyl)-5-(3-pyridyl)-1H-1,2,4-triazol i 600 ml tørr dimetylformamid tilsettes det 9,4 g iseddiksyre og blandingen behandles under omrøring ved 40° med 35 g blytetraacetat. Den mørkt røde blandingen omrøres ved 85° i 66 timer under nitrogen, bråkjøles i 2000 ml isvann og avkjøles. Etter 20 timer samles det faste stoffet, oppløses i varm etanol, filtreres gjennom diatoméjord og etanolfiltratet behandles med 4,7 g p-toluensulfonsyrehydrat. Tosylatsaltet av 2-(3-pyridyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin-5(6H)on utfelles med tørr eter, smeltepunkt 268-271°. Inndamping av den vandige modervæsken etterfulgt av kontinuerlig eterekstraksjon gir en annen porsjon av mindre rent materiale.

Utgangsamidet, smeltepunkt 248-250° etter rekrystallisasjon fra 2-metoksyetanol, fremstilles fra 3-(3-pyridyl)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazin [Haase, Biniecki, Chem. Abstracts 61, 3103b (1964)] via nitrilet som angitt i eksempel 1, bortsett fra at nitrilet og amidet isoleres ved en nøytral pH.

Eksempel 4

Til en blanding av 6 g 2-(4-klorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]-kinazolin-5(6H)on og 150 ml tørr dimetylsulfoksyd tilsettes det 1,3 g natriummetoksyd. Blandingen oppvarmes under nitrogen i en time ved 85° og 1,3 ml metyljodid i 10 ml dimetylsulfoksyd tilsettes. Et hvitt faststoff dannes r^skt. Reaksjonsblandingen oppvarmes i ytterligere 3 timer, avkjøles og helles i 800 ml isvann. Det utfelte hvite, faste stoffet vaskes med vann, lufttørkes og rekrystalliseres fra dimetylacetamid to ganger slik at man får rent 2-(4-klorfenyl)-6-metyl[1,2,4|triazolo[l,5-c]kinazolin-5(6H)on, smeltepunkt 323-325°.

Eksempel 5

Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 4 omvandles 2-fenyl[l,2,4]triazolo[l,5-c]kinazolin-5(6H)on til 6-metyl-forbindelsen i kvantitativt utbytte, som råprodukt, og renses deretter ved rekrystallisasjon fra tetrahydrofuran, smeltepunkt 231-234°.

Eksempel 6

En blanding av 10,4 g 2-fenyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin-5(6H)on og 150 ml tørr dimetylformamid behandles med 1,8 g 57% natriumhydrid i oljedispersjon, oppvarmes til 100°

under nitrogen og behandles etter 10 minutter med 7,7 g trans-cinnamylbromid i 75 ml dimetylformamid dråpevis i løpet av 20 minutter. Blandingen omrøres i 4 timer ved 65° under nitrogen, avkjøles og bråkjøles i isvann. Det utfelte råproduktet rekrystalliseres fra dimetylacetamid og deretter dimetylsulfoksyd slik at man får det rene 6-trans-cinnamyl-derivatet, smeltepunt 167-169°.

Eksempel 7

En blanding av 13 g 2-fenyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin-5(6H)on og 100 ml tørr dimetylformamid behandles med 2,05 g 57% natriumhydrid i oljedispersjon og omrøres i 2 timer under nitrogen. Til den klare oppløsningen tilsettes det 0,2 g kaliumjodid etterfulgt av 2,05 g natriumhydrid i oljedispersjon og deretter tilsettes litt etter litt 8,3 g 0-3-pikolylklorid, mens temperaturen av flasken er hevet til 50°. Blandingen omrøres under nitrogen ved 50° i 20 timer, helles i 600 ml nedknust is og det hvite faste stoffet samles, vaskes med vann og tas opp i 400 ml kokende etanol. Det filtreres og filtratet surgjøres til pH 2

med metansulfonsyre. Råsaltet rekrystalliseres fra etanol og suspenderes deretter i 100 ml av en blanding av eter og 0,5N natriumhydroksydoppløsning. Den frie basen samles og renses ved rekrystallisasjon fra isopropanol slik at man får det rene 6-(3-pikolyl)derivatet, smeltepunkt 202-204°.

Eksempel 8

En oppløsning av 7,3 g 2-(3-pyridyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-c]-kinazolin-5(6H)on p-toluensulfonat i 60 ml tørr dimetylsulfoksyd behandles med 1,4 g 57% natriumhydrid i oljedispersjon, blandingen oppvarmes under nitrogen til 60° i en time og behandles deretter med 2,4 g metyljodid. Etter omrøring under nitrogen i 24 timer ved 60°, bråkjøles blandingen i 500 ml isvann pg bunnfallet.samles, vaskes med vann og lufttørkes. Det suspenderes i 400 ml metanol, surgjøres med p-toluensulfonsyre til pH 4, og saltet utfelles ved tilsats av tørr eter. Råsaltet suspenderes i 2N natriumhydroksydoppløsning, samles, vaskes med vandig natriumtiosulfat, vann, etanol og omvandles deretter igjen til tosylatsaltet. Saltet rekrystalliseres fra etanol slik at man får det rene 6-metyl-derivatet som tosylatsalt, smeltepunkt 217-219°.

Eksempel 9

En blanding av 15 g 1-(2-aminobenzoyl)-2-(isonikotinimidoyl)-hydrazin og 300 g etylkarbamat omrøres under nitrogen med en vannseparator i systemet ved en ytre temperatur på 210°

i 4,5 timer, i løpet av denne tiden samles ca. 90 ml væske. Restmaterialet, som herder til et fast stoff under avkjøling, omrøres ved 60° i 500 ml i en time, samles, omrøres kraftig med 500 ml etylacetat og samles igjen. Det faste råproduktet oppløses deretter i vann, gjøres alkalisk til pH 13 med natriumhydroksyd, filtreres og nøytraliseres med syre.

Det utfelte produktet suspenderes i 200 ml 2-metoksyetanol, surgjøres med p-toluensulfonsyre og behandles med eter.

Det utfelte saltet renses via omvandling til den frie basen, gjendannelse av tosylatsaltet og rekrystallisasjon fra metanol slik at man får rent 2-(4-pyridyl)[1,2,4]triazolo-[l,5-c]kinazolin-5(6H)on-p-toluensulfonat, smeltepunkt 271-274° .

Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

16 g 4-pyridylhydrazidin blandes med 16,3 g isatoinsyreanhydrid, 200 ml tørr pyridin tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur over natten under nitrogen. Bunnfallet samles, vaskes med 50 ml'tetrahydrofuran, 500 ml tørr eter og lufttørkes slik at man får produktet, smeltepunkt 231-235°. Tilsats av 1000 ml petroleumseter til moderluten gir en andre porsjon, smeltepunkt 221-224°.

Eksempel 10

Ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 9 behandles 3-pyridylhydrazidin med 5-klorisatoinsyreanhydrid og produktet, smeltepunkt 189-193°, kondenseres med etylkarbamat slik at man får 9-klor-2-(3-pyridyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]-kinazolin-5(6H)on som p-toluensulfonatsaltet, smeltepunkt 320-322°.

Eksempel 11

En blanding av 6 g 3-(2-amino-3,5-diklorfenyl)-5-fenyl-1H-1,2,4-triazol og 50 g etylkarbamat oppvarmes under nitrogen ved 195° i 6 timer, hvoretter den avkjøles til 80°, helles i 1000 ml vann og omrøres i 16 timer. Produktet samles, vaskes med vann, deretter med 300 ml metanol og lufttørkes. Råmaterialet rekrystalliseres fra 2-metoksy-tanol-vann (12:1) slik at man får rent 7,9-diklor-2-fenyl-[l,2,4]triazolo[l,5-c]kinazolin-5(6H)on, smeltepunkt 309-311° .

Utgangstriazolen fremstilles på følgende måte:

25 g benzamidinhydrogenklorid oppløses i 100 ml metanol og behandles med 13 g 50% natriumhydroksyd. Saltet filtreres fra og oppløsningen tilsettes til 26 g av 2-amino-3,5-diklorbenzosyrehydrazidet i 300 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakestrømning i 60 timer under nitrogen i en innretning som inneholder en vannseparator. Væsken som separeres fra fjernes, og ny toluen tilsettes til blandingen i løpet av dette tidsrommet. Blandingen konsentreres under redusert trykk til 75 ml og behandles med 300 ml petroleumseter. Det hvite produktet samles og rekrystalliseres fra metanol slik at man får det rene produktet, smeltepunkt 235-238°.

Eksempel 12

Ved fremgangmsåten beskrevet i eksempel 11 omvandles 3-(2-amino-5-klorfenyl)-3-(2-pyridyl)-1H-1,2,4-triazol til 9-klor-2-(2-pyridyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin-5(6H)on, smeltepunkt >340°. Utgangstriazolen fremstilles på følgende måte: En blanding av 12 g 5-klorisatoinsyreanhydrid, 8,3 g 2-pyridylhydrazidin og 150 ml pyridin omrøres under nitrogen i 20 timer, 200 ml eter tilsettes og produktet samles, smeltepunkt 230-232°. Dette mellomproduktet, 1-(2-amino-5-klorbenzoyl)-2-pikolinimidoylhydrazin, plasseres i 150 ml av en blanding av difenyleter og bifenyl (forhold 3:1), omrøres under nitrogen ved 180° i 5 timer, avkjøles og behandles med 200 ml heksan. Produktet samles og triazolen oppnås, smeltepunkt 207-209° etter rekrystallisasjon fra etanol.

Eksempel 13

En suspensjon av 7 g 3-(2-amino-5-klorfenyl)-5-fenyl-lH-1,2,4-triazol i 100 ml tørr dioksan behandles med 5,1 g triklormetylkloroformat og omrøres i en halv time under nitrogen ved romtemperatur. 2,62 g trietylamin tilsettes og omrøringen fortsetter i 18 timer. Reaksjonsblandingen oppvamres deretter i en time ved tilbakestrømning, avkjøles og det faste stoffet samles, vaskes med eter, deretter vann, og suspenderes og omrøres til sist kraftig i vann i en halv time. Produktet, smeltepunkt<>>340°, er rent 9-klor-2-fenyl[l,2,4]triazolo[l,5-c]kinazolin-5(6H)on.

Utgangstriazolen fremstilles på følgende måte:

Benzamidin fri base genereres i 110 ml etanol fra 4,64 g hydrogenklorid som beskrevet i eksempel 11 og tilsettes til en oppløsning av 5,0 g 2-amino-5-klorbenzosyrehydrazid i 200 ml klorbenzen-etanol (9:1) i en innretning utstyrt med vannseparator. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakestrømning i nitrogen i 4 timer, i løpet av denne tiden fjernes 130 ml væske og ny klorbenzen tilsettes for å erstatte det tapte volumet. Blandingen avkjøles, 200 ml eter tilsettes og produktet samles, vaskes med eter og lufttørkes. Triazolen, smeltepunkt 254-255°, er ana-lytisk ren.

Eksemplene 14- 21

Ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13 fremstilles forbindelser av formel I hvor R 2 ståor for hydrogen og X står for oksygen fra de aktuelle 3-(2-aminofenyl)-5-substituerte-lH-1,2,4-triazolene, fremstilt fra det aktuelle amidinet og 2-amino-5-klorbenzosyrehydrazidet:

Eksempel 22

Som beskrevet i eksempel 13 omvandles 3-(2-amino-5-klorfenyl)-5-(2-fluorfenyl)-lH-l,2,4-triazol til 9-klor-2-(2-fluorfenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin-5(6H)on, smeltepunkt >360°. Triazolen fremstilles på følgende måte: En blanding av

6,0 g 2-fluorbenzamid og 8,7 g 2,4-bis-(4-metoksyfenyl)-

2,4-ditiokso-1,3-ditia-2,4-difosfetan (Lawessons reagens)

i 100 ml toluen omrøres i 3 timer under tilbakestrømning, konsentreres til tørrhet ved redusert trykk og tritureres med tørr eter. Det faste materialet som oppnås vaskes igjen med eter og det samlede eterlaget filtreres gjennom silikagel og konsentreres slik at det dannes fast tioamid, dette benyttes uten ytterligere rensing. Tioamidet kombineres med 7,9 g 2-amino-5-klorbenzosyrehydrazid i 100 ml av en difenyleter-bifenyl-blanding (3:1) og omrøres ved 180° under nitrogen i 20 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen fortynnes med 200 ml heksan og filtreres. Bunnfallet separeres i 2-(2-amino-5-klorfenyl)-5-(2-fluorfenyl)-1,3,4-oksadiazol, smeltepunkt 168-170°, og den ønskede triazolen, smeltepunkt 211-213°, ved høy presisjonsvæske-kromatografi.

Eksempel 23

1,36 g benzoylhydrazin oppløst i 50 ml tørr dioksan behandles med 1,44 g o-isocyanatobenzonitril oppløst i 20 ml dioksan ved 80° i en time under nitrogen. Ved avkjøling samles 1,87 g fast stoff, og ved inndamping av modervæsken, etterfulgt av eterbehandling, oppnås en andre porsjon fast stoff. Det samlede materialet, smeltepunkt >295°, benyttes direkte

i det neste trinnet. Det plasseres i en blanding av 30

ml konsentrert ammoniumhydroksyd og 120 ml etanol og oppvarmes under tilbakestrømning i 2 timer under nitrogen. Oppløsningen inndampes delvis ved redusert trykk for å fjerne etanol, avkjøles og bunnfallet samles og vaskes med vann. Produktet, smeltepunkt 310-313°, er identisk med 2-fenyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin-5(6H)on beskrevet i eksempel 2.

Eksempel 24

Ved en fremgangsmåte svarende til fremgangsmåten i eksempel 23 omvandles mellomproduktet, smeltepunkt 300°, fremstilt fra 2-isocyanatobenzonitril og 2-fluorbenzoylhydrazin til 2-(2-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin-5(6H)on, smeltepunkt 326-329°.

Eksempel 25

Mellomproduktet fremstilt fra 6,1 g 2-isocyanato-5-klor-benzonitril og 7,0 g 4-hydroksybenzoylhydrazin som beskrevet i eksempel ,23, tilsettes til en blanding av 31 ml trietylamin, 25 dråper metansulfonsyre og 300 ml etanol og omrøres ved tilbakestrømning under nitrogen i 2 timer. Reaksjonen konsentreres til tørrhet ved redusert trykk, gjenoppløses i etanol og behandles med vann. Det faste stoffet- samles, vaskes med vann og tørkes under høyt vakuum slik at man får rent 9-klor-2-(4-hydroksyfenyl)[1,2,4]triazolo [ 1 , 5-c ] kinazolin-5 ( 6H ) on, smeltepunkt >350°.

Eksempel 2 6

Mellomproduktet fremstilt fra 2-tetrahydrofuroylhydrazin

og 5-klor-2-isocyanatobenzonitril ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 23 omvandles til 9-klor-2-(2-tetrahydrofuryl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin-5(6H)on, smeltepunkt 239-243°, som beskrevet i eksempel 25.

Eksempel 27

Mellomproduktet fremstilt fra N-metylpipekolinsyrehydrazid og 5-klor-2-isocyanatobenzonitril som beskrevet for eksempel 23 omvandles til 9-klor-2-[2-(1-metylpiperidyl)]-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]kinazolin-5(6H)on som beskrevet i eksempel 25 og renses som fumaratsaltet, smeltepunkt 274-276°.

Eksempel 28

En suspensjon av 3,8 g 3-(2-amino-5-klorfenyl)-5-(2-pyridyl)-1H-1,2,4-triazol, forløper for eksempel 12, i 100 ml metanol, behandles med 1,5 g cyanogenbromid og omrøres under nitrogen ved tilbakestrømning i 18 timer. 1,43 g trietylamin tilsettes og suspensjonen omrøres ved tilbakestrømning i en time. Den filtreres og det faste stoffet vaskes med metanol og eter, smeltepunkt 330°. Den suspenderes i 100 ml metanol,-en like stor molar mengde metansulfonsyre tilsettes og blandingen omrøres over natten. Produktet samles, vaskes med metanol og vakuumtørkes slik at man får rent 9-klor- 5-imino-2-(2-pyridyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[l,5-c]-kinazolin-metansulfonat, smeltepunkt 248-250°.

Eksemplene 29- 36

Ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 28 ble følgende forbindelser av formel I hvor R 2 står for hydrogen og X står for NH fremstilt fra de aktuelle triazolene. I noen tilfeller isoleres den frie basen og i andre eksempler fremstilles et annet salt fra metansulfonatet.

Eksempel 37

1,41 g 2-(2-furyl)-5-metyltio[1,2,4]triazolo[1,5-cjkinazolin plasseres i en trykkbeholder av rustfritt stål med 200 ml etanol og 100 ml 70% vandig etylamin og oppvarmes til en ytre temperatur på 150°. Den når et trykk på 700 kPa og holdes ved dette trykket og denne temperaturen i 16 timer. Det avkjøles og materialet konsentreres til tørrhet ved redusert trykk. Det faste stoffet rekrystalliseres fra metanol slik at man får rent 5-etylimino-2-(2-furyl)-5,6-dihydro[ 1, 2 , 4 ] triazolo[ 1, 5-c ]kinazolin, smeltepunkt 133-135°-.

5-metyltioforbindelsen som benyttes i eksemplene 37-39 fremstilles på følgende måte: En blanding av 15,8 g 2-furoinsyre-

hydrazid, 20 g 2-cyanofenylisotiocyanat og 600 ml tørr dioksan omrøres under tilbakestrømning under nitrogen i en time. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet under redusert trykk, resten tritureres med metanol og det faste stoffet samles. 32,6 g av dette mellomproduktet, smeltepunkt >300°, suspenderes i en blanding av 230 ml trietylamin, 1800 ml etanol og 7 ml metansulfonsyre, omrøres under tilbakestrømning under nitrogen i to timer, konsentreres til en tykk olje ved redusert trykk, opptas i 300 ml etanol og omrøres inntil krystallisasjonen er fullført. Det faste stoffet som er 2-(2-furyl)-5-merkapto[1,2,4]triazolo[1,5-c]-kinazolin, smeltepunkt >300°, benyttes direkte i det neste trinnet.

Til en oppløsning av 0,83 g natriummetoksyd i 20 ml metanol tilsettes det 2,01 g av merkapto-forbindelsen ovenfor, det omrøres i flere minutter, og deretter behandles det med 0,47 ml metyljodid. Det dannes en oppløsning og etter oppvarming i en time ved 80° på et vannbad, dannes en tykk utfelling som fortynnes videre med metanol, avkjøles og lufttørkes. Det faste stoffet, smeltepunkt 188-190°, samles, vaskes med metanol og lufttørkes.

Eksempel 38

På en tilsvarende måte som angitt i eksempel 37 omvandles 2-(2-furyl)-5-metyltio[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin med 40% vandig metylamin i etanol til 2-(2-furyl)-5-metylimino-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin, smeltepunkt 193-195° etter metanol-rekrystallisasjon.

Eksempel 39

Som i eksempel 37 omsettes 2-(2-furyl)-5-metyltio[1,2,4]-triazolo[1,5-c]kinazolin med 200 ml ammoniumhydroksyd mettet med ammoniakk ved 0° i en trykkbeholder av rustfritt stål ved 150° og 1,5 MPa i løpet av et tidsrom på 6 timer, slik at man får 2-(2-furyl)-5-imino-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo-[1,5-c]kinazolin, smeltepunkt 282-285° etter rekrystallisasjon fra metanol.

Eksempel 4 0

En blanding av 4,8 g 3-(2-metylaminofenyl)-5-(2-furyl)-1H-1,2,4-triazol, 2,17 g cyanogenbromid og 150 ml metanol oppvarmes ved tilbakestrømning under nitrogen i 18 timer. Blandingen filtreres varm for å fjerne 600 mg 2-(2-furyl)-6-metyl[l,2,4]triazolo[l,5-c]kinazolin-5(6H)on (smeltepunkt 238,5-241,5° etter rekrystallisasjon fra 2-metoksyetanol). Ved avkjøling oppnås et hvitt faststoff som tas opp i metanol, behandles med 2,8 ml trietylamin, oppvarmes to timer under tilbakestrømning, fortynnes med kaldt vann og samles ved filtrering. Det faste materialet rekrystalliseres fra 2-metoksyetanol-metanol-blanding og omvandles deretter til metansulfonatsaltet i metanol med isopropanol tilsatt under avkjøling. Saltet tas deretter opp i 300

ml vann som inneholder noen dråper metansulfonsyre, filtreres fritt for forurensninger, inndampes ved redusert trykk til et lite volum og utfelles ved tilsats av isopropanol. Produktet tørkes under høyvakuum ved 100° i 18 timer slik

at man får rent 2-(2-furyl)-5-imino-6-metyl-5,6-dihydro-[l,2,4]triazolo[l,5-c]kinazolin-metansulfonat, smeltepunkt 259-263° .

Utgangsmaterialet fremstilles på følgeønde måte:

14,5 g 2-(metylamino)benzosyrehydrazid (Hetter et al.,

J. prakt. Chem. 111, 36-53 (1925)) behandles med 2-furan-amid, fremstilt fra 12,9 g av hydrogenkloridet, som beskrevet i eksempel 13 slik at man får den ønskede triazol, smeltepunkt 179-183°.

Eksempel 41

50 ml konsentrert vandig ammoniumhydroksyd i en trykkbeholder av rustfritt stål mettes med gassformig ammoniakk ved 0° og 1,22 g 5,9-dikloro-2-(2-tetrahydrofuryl)[1,2,4]triazolo [ 1 , 5-c ] kinazolin tilsettes. Blandingenoppvarmes i 6 timer ved en ytre temperatur på 150°, avkjøles og filtreres. Bunnfallet vaskes med vann og tørkes under høyvakuum slik at man får rent 9-klor-5-imino-2-(2-tetrahydrofuryl)- 5,6-dihydro [1,2,4 ]triazolo[1,5-c ]kinazolin, smeltepunkt 203-206° .

Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

En blanding av 45 ml fosforylklorid, 0,3 g fosforpentaklorid og 2,1 g av produktet fra eksempel 26 omrøres ved romtemperatur under nitrogen. Etter fem minutter tilsettes 1,2 ml pyridin dråpevis. Reaksjonsblandingen oppvarmes gradvis til 110° i løpet av en time, omrøres ved 110°

i 16 timer, filtreres og konsentreres under redusert trykk til tørrhet. Resten tas opp i etylacetat, vaskes med 2N vandig saltsyre, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Etter rekrystallisasjon fra etylacetat smelter diklorforbindelsen ved 150-152°.

Eksempel 42

300 ml av en blanding av konsentrert vandig ammoniumhydroksyd mettet med ammoniakkgass ved 0° og 5,7 g 9-klor-2-(2-furyl)-5-metyltio[1,2,4]triazolo[1,5-cJkinazolin i en trykkbeholder av rustfritt stål oppvarmes til en ytre temperatur på 150°

i 18 timer, i løpet av denne tiden stiger trykket til 1,7 MPa. Reaksjonsblandingen avkjøles og det faste materialet samles, vaskes med vann og lufttørkes. 9-klor-2-(2-furyl)-5-imino-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin fremstilt på denne måten, smeltepunkt 269-271°, omvandles til metan-sulf onatsaltet ved oppløsning i 150 ml 2-metoksyetanol etterfulgt av 0,66 ml metansulfonsyre og 25 ml tørr eter slik at man får det rene saltet identisk med saltet i eksempel 32.

Utgangsmaterialet fremstilles på følgende mate:

En suspensjon av 40,6 g 2-amino-5-klorbenzonitril i 400

ml vann behandles dråpevis ved kraftig omrøring under nitrogen med 20,3 ml tiofosgen, og etter tre timers kraftig omrøring samles isotiocyanatet, vaskes med vann, deretter med cykloheksan (2 x 100 ml) og tørkes under vakuum. 18,5

g av isotiocyanatet og 28,7 g 2-furoylhydrazin oppløst i dioksan oppvarmes under tilbakestrømning og under nitrogen

i en time, avkjøles og behandles med 22,2 ml trietylamin og 0,1 ml metansulfonsyre. Etter to timer ved tilbake-strømning konsentreres reaksjonsblandingen til tørrhet ved redusert trykk, suspenderes i 300 ml isopropanol og omrøres kraftig i en time. Det faste stoffet samles og lufttørkes og 9-klor-2-(2-furyl)-5-tiono-5,6-dihydro[1, 2 , 4]-triazolo[1,5-c]kinazolin som derved oppnås benyttes direkte i det følgende trinnet: En blanding av 17,7 g 9-klor-2-(2-furyl)-5-tiono-5,6-di-hydro [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-c ] kinazolin, 200 ml metanol og 31,4 g natriummetoksyd omrøres i 5 minutter ved romtemperatur under nitrogen og behandles deretter dråpevis med 3,7

ml metyljodid. 200 ml metanol tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved en ytre temperatur på 80° under nitrogen i 2 timer, avkjøles, og 9-klor-2-(2-furyl)-5-metyltio[1,2,4]-triazolo[1,5-c]kinazolinet samles, vaskes med vann og luft-tørkes, smeltepunkt 202-207°.

Eksempel 43

Som beskrevet i eksempel 42 omvandles 2[2-(N-metylpiperidyl)]-5-metyltio[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin til 5-imino-2-[2-(N-metylpiperidyl)]-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[1,5-c]-kinazolin, smeltepunkt 193-194°. Metyltioforbindelsen, smeltepunkt 142°, fremstilles fra merkaptoforbindelsen som stammer fra o-cyanofenylisotiocyanat og N-metylpipekolinsyrehydrazid som beskrevet i eksempel 42.

Eksempel 44

Som beskrevet i eksempel 42 omvandles 2-[2-(N-metylpyrrolyl)]-5-metyltio[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin til 5-imino-2-[2-(N-metylpyrrolyl)]-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[1,5-c]-kinazolin, smeltepunkt 251-254°. Utgangsmaterialet fremstilles som beskrevet i eksempel 42 med utgangspunkt i o-cyanofenylisotiocyanat og N-metylpyrrol-2-karboksylsyre-hydrazid.

Eksempel 4 5

4,28 g 2-(2-pyrrolyl)-5-tiono-5,6-dihydro[l,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin, fremstilt fra 5-klor-2-isotiocyanato-benzonitril og 2-pyrrolkarbohydrazid som beskrevet i eksempel 39, plasseres i en trykkbeholder av rustfritt stål med 225 ml 40% vandig metylamin mettet ved 0° med metylamin-gass og oppvarmet i 6 timer til en ytre temperatur på 150°. Reaksjonsblandingen akjøles til romtemperatur og det faste stoffet samles, vaskes med vann og lufttørkes. Rekrystalli-sasjonen fra vandig metanol og deretter vann gir rent 5-metyl-imino-5,6-dihydro-2-(2-pyrrolyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin, smeltepunkt 220-221°.

Eksempel 46

Som i eksempel 39 omsettes 3-furoinsyrehydrazid med 5-klor-2-cyanofenylisotiocyanat slik at man får 2-(3-furyl)-5-merkapto[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin, smeltepunkt >300°, som deretter omvandles til 5-metyltioforbindelsen og deretter 9-klor-2-(3-furyl)-5-imino-5,6-dihydro[l,2,4]triazolo-[1,5-c]kinazolin, renset som metansulfonatsaltet, smeltepunkt 290-292°.

Eksempel 4 7

Som i eksempel 13 omvandles 3-(2-amino-5-klorfenyl)-5-(3-furyl)-1H-1,2,4-triazol oppnådd ved inndamping av moderluten fra fremstillingen av aminoforbindelsen i eksempel 46,

til 9-klor-2-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin-5(6H)on, smeltepunkt >350°, etter rekrystallisasjon fra dimetylacetamid-vann.

Eksempel 48

En blanding av 5,7 g 9-klor-2-(2-furyl)-5-metyltio[1,2,4]-triazolo[1,5-c]kinazolin og 40 ml cykloheksylamin oppvarmes under tilbakestrømning under nitrogen i 6 timer. Blandingen-avkjøles og det faste stoffet samles og rekrystalliseres fra etanol slik at man får rent 9-klor-5-cykloheksylamino-2-(2-furyl)[l,2,4]triazolo[l,5-c]kinazolin, smeltepunkt 158-160°.

Eksempel 4 9

En blanding av 5,6 g 9-klor-2-(2-furyl)-5-merkapto[1,2,4]-triazolo[1,5-c]kinazolin og 40 ml anilin omrøres ved 150°

i 66 timer under nitrogen. Blandingen oppvarmes på en rotasjonsfordamper og vannstrålevakuum benyttes for å

fjerne gjenværende anilin og det rekrystalliseres fra vandig etanol slik at man får rent 9-klor-2-(2-furyl)-5-fenyl-imino-5,6-dihydro[1,2,4]triazolof1,5-c]kinazolin, smeltepunkt 231-233°.

Eksempel 50

Som i eksempel 37 omsettes 1,06 g 9-klor-2-(2-furyl)-5-metyltio[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin i en trykkbeholder av rustfritt stål med 50 ml isopropylamin ved 150° (ytre temperatur) i 6 timer slik at man får 9-klor-2-(2-furyl)-5-isopropylimino-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin, som renses ved rekrystallisasjon fra etanol, smeltepunkt 140-141°.

Eksempel 51

En blanding av 1,9 g N-karbetoksyantranilonitril fremstilt som beskrevet av Breukink og Verkade, Ree. trav. Chim.

79, 443 (1960), 1,26 g 2-furoinsyrehydrazid, 50 ml 2-metoksyetanol og 1 ml tri-n-propylamin oppvarmes ved tilbakestrøm-ning under nitrogen i 20 timer. En del av oppløsnings-midlet (30 ml) avdestilleres, og blandingen får avkjøles.

De hvite krystallene samles, vaskes med metanol og tørkes

i vakuum, slik at man får rent 2-(2-furyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-c]kinazolin-5(6H)on, smeltepunkt 338-343°.

Eksempel 52

Som beskrevet i eksempel 51 fremstilles 9-klor-2-(3-klor-fenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin-5(6H)on, smeltepunkt >350°, fra 4,2 g N-karbometoksy-5-klor-2-aminobenzonitril og 3,4 g 3-klorbenzhydrazid. Uretanutgangsmaterialet fremstilles ved å omsette 15,6 g 2-amino-5-klorbenzonitril, 200 ml etylmetylketon og 10 g natriumbikarbonat med 8,4 ml metylkloroformat ved 80° i 42 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres fri for uorganisk materiale, konsentreres til tørrhet ved redusert trykk og rekrystalliseres fra klorbenzen-cykloheksan-blanding slik at man får produktet, smeltepunkt 127-132°.

Eksempel 53

Som beskrevet i eksempel 52 omsettes 4,2 g N-karbometoksy-5-klor-2-aminobenzonitril med 3,1 g 2-fluorbenzhydrazid i 100 ml 2-metoksyetanol med 0,3 ml tri-n-propylamin ved tilbakestrømning i 24 timer under nitrogen slik at man får rent 9-klor-2-(2-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin-5 (6H)on identisk med materialet beskrevet i eksempel 22 .

Eksempel 54

En blanding av 3,0 g etyl-N-(2-cyanofenyl)tiokarbamat,

1,83 g 2-furoinsyrehydrazid, 2 ml tri-n-propylamin og 50

ml 2-metoksyetanol oppvarmes under tilbakestrømning under nitrogen i 18 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres ved redusert trykk til en tykk olje som krystallsieres ved behandling med metanol. Det faste stoffet er identisk med prøven av 2-(2-furyl)-5-merkapto[1,2,4]triazolo[1,5-c]-kinazolin fremstilt som beskrevet i eksempel 37.

Tiokarbamatet fremstilles ved oppvarming under tilbakestrøm-ning av o-cyanofenylisotiocyanat i overskudd absolutt etanol over natten under nitrogen. Etter filtrering ved romtemperatur konsentreres filtratet til tørrhet ved redusert trykk og den faste resten rekrystalliseres fra cykloheksan slik at man får tiokarbamatet, smeltepunkt 87-89°.

Eksempel 55

Gassformig ammoniakk bobles inn i en oppløsning av 15 g 9-klor-2-(2-furyl)-5-tiocyanat[l,2,4]triazolo[l,5-c]kinazolin i 200 ml 1,3-dimetylimidazolidon avkjølt i et isbad i løpet av et tidsrom på en halv time. Etter nok en halv time ved romtemperatur fortynnes blandingen med 500 ml vann og det faste stoffet samles og rekrystalliseres fra 2-metoksyetanol med svært lite tilsatt vann.. Etter 18 timers tørking ved 100°/26 Pa oppnås det rene 9-klor-2-(2-furyl)-5-imino-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin, smeltepunkt 279-280°.

Utgangsmaterialet fremstilles i det vesentlige som beskrevet av Vlattas et al., J. Heterocyclic Chem. 20, 1287 (1983)

på følgende måte: Til en suspensjon av 790 mg natriumhydrid (50% i olje) i 40 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes porsjonsvis 5 g 9-klor-2-(2-furyl)-5-tiono-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin i en nitrogenrik atmosfære. Det omrøres i 2 timer under nitrogen, avkjøles til en ytre temperatur på 0° og blandingen behandles dråpevis under nitrogen med en oppløsning av 1,75 cyanogenbromid i 15

ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres på isbadet i en halv time, fortynnes med 100 ml vann og ekstraheres tre ganger med 100 ml porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstraktene filtreres, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet ved redusert trykk slik at man får den ønskede tiocyanato-forbindelsen av ønsket ren-het. Rekrystallisasjon fra 2-metoksyetanol gir den rene prøven, smeltepunkt 218-220°.

Eksempel 5 6

En blanding av 1,79 g N,N-dimetyl-N'-(4-klor-2-cyanofenyl)-urea, 1,05 g 2-furoinsyrehydrazid og 25 ml 2-metoksyetanol oppvarmes under tilbakestrømning under nitrogen i 20 timer. Blandingen avkjøles og det krystallinske 9-klor-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin-5(6H)on samles, vaskes med vann, deretter med metanol og tørkes i vakuum. Materialet er identisk med stoffet fremstilt i eksempel 18.

Utgangsureaen fremstilles ved oppløsning av 2,7 g 4-klor-2-cyanofenylisocyanat i 100 ml varm toluen etterfulgt av behandling med 20 ml 17,6% dimetylamin i toluen ved romtem peratur under nitrogen i 20 timer. Blandingen konsentreres til tørrhet ved redusert trykk og temperatur under 50° slik at man får fast materiale som rekrystallisert fra ren cykloheksan gir ren urea, smeltepunkt 95-97°.

Eksempel 57

En blanding av 2,15 g N-karbetoksy-5-nitroantranilonitril, 1,56 g 2-fluorbenzhydrazid, 1 ml tri-n-propylamin og 50

ml (RS)-l-metoksy-2-propanol omrøres ved tilbakestrømning under nitrogen i 20 timer. Blandingen avkjøles, behandles med 50 ml metanol og filtreres. Det hvite bunnfallet vaskes med metanol og rekrystalliseres fra dimetylacetamid-etanol slik at man får rent 2-(2-fluorfenyl)-9-nitro[1,2,4]triazolo [ 1 , 5-c ] kinazolin-5 ( 6H ) on , som smelter over 350°.

Eksempel 58

En oppløsning av 2 g 9-klor-2-(2-furyl)-5-tiocyanato[1,2,4]-triazolo[1,5-c]kinazolin i 28 ml 1,3-dimetylimidazolidon tilsettes til 2 ml tert-butylamin. Blandingen omrøres i 3 timer under nitrogen, og fortynnes deretter med 20

ml etanol og behandles med 20 ml vann. Det resulterende bunnfallet samles, rekrystalliseres fra 2-metoksyetanol,

og tørkes i høyvakuum slik at man får rent 5-tert-butylamino-9-klor-2-(2-furyl)[l,2,4]triazolo[l,5-c]kinazolin, smeltepunkt >330°.

Eksempel 59

Når tert-butylamin i eksempel 58 erstattes av etanolamin

får man 9-klor-2-(2-furyl)-5-hydroksyetylamino[1,2,4]triazolo [1,5-c]kinazolin på samme måte, smeltepunkt 214-217°.

Eksempel 60

Til en oppløsning av 1,45 g 5,9-diklor-2-(2-furyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-c]kinazolin i tørr tetrahydrofuran (150 ml)

ved 50° tilsettes det gassformig metylamin i løpet av 40 minutter. Blandingen konsentreres til tørrhet, tritureres med vann og filtreres slik at man får et hvitt faststoff.

Dette rekrystalliseres ved oppløsning i varm toluen, og, etter flere minutters oppvarming for å fjerne vann ved azeotrop destillasjon, tilsettes cykloheksan under av-kjøling. Rent 9-klor-2-(2-furyl)-5-metylamino[1,2,4]-triazolo[1,5-c]kinazolin, smeltepunkt 166-168°, oppnås på denne måten.

Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

En blanding av 15 g 9-klor-2-(2-furyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-c]kinazolin-5-(6H)on (eksempel 18) og 275 ml fenylfosfondiklorid oppvarmes til 182-187° i 24 timer. Over-skuddet av oppløsningsmiddel avdestilleres under vakuum og resten avkjøles og tritureres med 750 ml metylenklorid. Den oppvarmes under tilbakestrømning og gjenværende utgangs-materiale fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med aktivt kull, filtreres gjennom diatomejord, og konsentreres til et lite volum ved redusert trykk. Diklorforbindelsen krystalliserer ved 0°, smeltepunkt 2^2-242,5° under dekomponering.

Eksempel 61

Når 5,9-diklor-forbindelsen beskrevet ovenfor omsettes

med overskudd konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning under isavkjøling og reaksjonsblandingen fortynnes med vann,

får man 9-klor-2-(2-furyl)-5-imino-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo [ 1 , 5-c ] kinazolin , smeltepunkt 276-278°.

Eksempel 62

Til en oppløsning av 4,9 g 2-(5-brom-2-furyl)-9-klor-5-tiocyanato[1,2,4]triazolo[1,5-c]kinazolin i 80 ml tetrahydrofuran tilsettes det gassformig ammoniakk under isav-kjøling i løpet av 1,3 timer. Bunnfallet som dannes samles, vaskes med tetrahydrofuran, rekrystalliseres fra N,N-dimetylacetamid og tørkes under høyvakuum ved 100° slik at man får rent 2-(5-brom-2-furyl)-9-klor-5-imino-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolof1,5-cjkinazolin, smeltepunkt 282-283°.

Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

En blanding av 6 g 5-brom-2-furoinsyrehydrazid (fremstilt som beskrevet av Blomquist og Stevenson, J. Am. Chem. Soc. 56, 148 (1934)), 5,8 g 4-klor-2-cyanofenylisotiocyanat og 70 ml N-metylpyrrolidon omrøres ved 150° under nitrogen i 4 timer, bråkjøles i en blanding av 300 ml isvann og 100 ml isopropanol og bunnfallet samles og presses så tørt som mulig på filteret. Det oppløses i 150 ml varm dioksan, filtreres, konsentreres til ca. 20 ml, avkjøles og behandles med 100 ml metanol slik at man får rent 2-(5-brom-2-furyl)-9-klor-5-merkapto[l,2,4]triazolo[l,5-c]kinazolin, smeltepunkt 273-276°. 5-merkaptoforbindelsen omvandles deretter til 5-tiocyanatoforbindelsen som beskrevet i eksempel 55.

Eksempel 63

Til en oppslemming av 15,1 g 3-(2-amino-5-klorfenyl)-5-(2-furyl)-1,2,4-triazol (mellomproduktet fra eksempel 18)

i 300 ml isopropanol tilsettes under omrøring 7,4 ml 50% vandig cyanamid etterfulgt av en blanding av 3,7 g konsentrert svovelsyre og 4 ml vann. Blandingen oppvarmes under tilbakestrømning i 6 timer, avkjøles til romtemperatur og pH av oppslemmingen justeres til 7 ved tilsats av 10% vandig natriumhydroksyd. Blandingen avkjøles på isbad og omrøres 30 minutter ved 5°. Bunnfallet samles, vaskes med kald vannfri etanol og tørkes ved 80° i vakuum i 18 timer.

Det faste råproduktet oppløses i 240 ml iseddiksyre ved 110-115°, behandles med aktivt kull og filtreres varmt gjennom diatomejord. Filtratet avkjøles til romtemperatur, omrøres i en time og det faste stoffet samles, vaskes med tre 80 ml porsjoner av vann, deretter med 40 ml vannfri etanol og tørkes ved 80° under vakuum i 18 timer slik at man får rent 9-klor-2-(2-furyl)-5-imino-5,6-dihydro[1,2,4]-triazol[1,5-c]kinazolin, identisk med forbindelsen beskrevet i eksempel 61.

Utgangsmaterialet kan fremstilles ved en fremgangsmåte alternativt til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13: Klorgass bobles gjennom en oppløsning av 47,55 g 2-(etoksy-karbonylamino)benzonitril (se eksempel 51) i 100 ml N,N-dimetylformamid med en slik hastighet at det opprettholdes en indre temperatur på 30° ± 2° under kraftig omrøring.

Når utgangsmaterialet ikke lenger er tilstede, bestemt

ved HPLC-analyse, bobles - nitrogen gjennom den omrørte opp-løsningen i en time og deretter tilsettes 200 ml vann dråpevis under avkjøling. Produktet samles, vaskes med vann og tørkes ved 50-60° under vakuum i 16 timer. Det resulterende 5-klor-2-(etoksykarbonylamino)benzonitrilet, smeltepunkt 126-129° rekrystalliseres fra vandig etanol slik at man får rent materiale, smeltepunkt 131-133°. 15 g av dette uretanet kombineres med 8,42 g 2-furoinsyrehydrazid og 75 ml N-metylpyrrolidon og omrøres ved 160° (badtempera-tur) i 5 timer i en apparatur med en vannseparator. Noe oppløsningsmiddel destillerer over og oppløsningen avkjøles og 150 ml vann tilsettes gradvis ettersom temperatur synker. Ved romtemperatur samles produktet, vaskes med 100 ml vann etterfulgt av 50 ml isopropanol og tørkes ved 70-75° under vakuum i 16 timer. Produktet, 9-klor-2-(2-furyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-c]kinazolin-5(6H)on, er identisk med produktet oppnådd i eksempel 18. 60 g av dette produktet omrøres i 330 ml etylenglykol og behandles med en oppløsning av 17,1 g natriumhydroksyd i 55 ml vann. Det hele omrøres ved tilbakestrømning i 19 timer, avkjøles til romtemperatur og behandles med 330 ml vann. pH av den resulterende oppslemmingen justeres til 6,5 til 7,0 ved tilsats av iseddiksyre. Det omrøres i ytterligere 15 minutter og det faste stoffet samles, vaskes med tre 50 ml porsjoner vann og tørkes ved 80° i vakuum i 16 timer slik at man får rent 3-(2-amino-5-klorfenyl)-5-(2-furyl)-l,2,4-triazol identisk med mellomproduktet benyttes i eksempel 18.

Eksempel 64

Fremstilling av 10.000 tabletter som hver inneholder 50 mg av den aktive bestanddelen med en sammensetning som følger:

Fremgangsmåte: Alle pulverne ble ført gjennom en sikt med åpninger på 0,6 mm. Deretter ble medisinforbindelsen, laktose, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen blandet i en egnet blander. Den andre halvparten av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og suspensjonen tilsettes til den kokende oppløsningen av polyetylenglykol i 150 ml vann. Den fremstilte pastaen tilsettes til pulverne som granuleres, om nødvendig, med en ekstra mengde vann. Gra-nulatet tørkes over natten ved 35°, nedbrytes ved å føres gjennom en sikt med åpninger på 1,2 mm og komprimeres til tabletter ved hjelp av konkave stempler hvor den øvre delen er utformet for å gi kryssende bruddlinjer.

Eksempel 65

Fremstilling av 10.000 kapsler som hver inneholder 20 mg

av den aktive bestanddelen med en sammensetning som følger:

Fremgangsmåte: Alle pulverne føres gjennom en sikt med åpninger på 0,6 mm. Deretter plasseres medisinstoffet i en egnet blander og blandes først med talkum, deretter med laktose inntil blandingen er homogen. Nr. 3 kapsler fylles med 200 mg hver, ved anvendelse av en kapselfylle-maskin.

Istedenfor den aktive bestanddelen som er nevnt i dette eksemplet, kan hver av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, spesielt forbindelsene fra eksemplene 1 til 63, benyttes til fremstilling av tabletter eller kapsler på en analog måte.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser av formel I

hvor R" <*> " står for fenyl eller fenyl substituert med lavere- f alkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen eller trifluormetyl; eller en 5-leddet aromatisk eller helt eller delvis mettet heterocyklisk rest som inneholder fra 1-3 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, 0 og S eller en 6-leddet aromatisk eller helt eller delvis mettet heterocyklisk rest som inneholder fra 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, 0 og S, hvor den heterocykliske resten er bundet til triazolokinazolinkjernen ved hjelp av et ringkarbonatom, og den heterocykliske resten er usubstituert eller substituert med laverealkyl, hydroksy, amino, halogen eller hydroksy-laverealkylgrupper; R 2 står for hydrogen, laverealkyl, hydroksy-laverealkyl, laverealkenyl, aryl-laverealkyl, aryl-laverealkenyl eller aryl; ring A er usubstituert eller substituert med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl, nitro, amino, laverealkyltio, laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl eller aryl-laverealkoksy; og X står for 0, S eller N-R 3 hvor R 3 står for hydrogen, laverealkyl, aryl-laverealkyl, cykloalkyl, laverealkenyl hvor dobbeltbindingen er separert fra nitrogenatomet ved minst et mettet karbonatom, laverealkynyl, hvor trippelbindingen er separert fra nitrogenatomet ved minst et mettet karbonatom, aryl, amino-laverealkyl, laverealkyl amino- la vere alkyl , di-laverealkylamino-laverealkyl eller hydroksy-laverealkyl; og salter derav, karakterisert ved at den innbefattera) behandling av en forbindelse av formel II

12 hvor R , R , X og ring A har de ovenfor angitte betydninger, 12 1 2 en av W og W er NH og den andre av W. og W står for 0 eller NH, med en base, eller b) behandling av en forbindelse av formel III

hvor R 1 , R 2 og ring A har de ovenfor angitte betydninger, med et reaktivt derivat av karbonsyre, eller c) behandling av en forbindelse av formel IV hvor ring A er som angitt ovenfor og Z er resten av et karbonsyrederivat bundet via et nitrogenatom, med et hydrazid av formel V

eller d) for å o oppnå o en forbindelse av formel I hvor R <2> står for hydrogen og X er oksygen, ved behandling av en forbindelse av formel VI

hvor Y står for en gruppe som kan omdannes til grupperingen -N=C=0 ved hjelp av et oksydasjonsmiddel, med det nevnte oksydasjonsmidlet etterfulgt av ringslutning, eller e) for å oppnå en forbindelse av formel I, hvor R 2 er hydrogen, omvandling av en forbindelse av formel VII

hvor L er valgt fra gruppen bestående av halogen, laverealkoksy, aryl-laverealkoksy, merkapto, laverealkyltio eller ■ isotiocyanat, ved å erstatte gruppen L med gruppen XH ellerf) for å oppnå en forbindelse av formel I hvor R <2> står for hydrogen, ved å behandle en forbindelse av formel VIII,

med et reaktivt derivat av en karboksylsyre av formelen R^-COOH, og om ønsket, omvandling av en fremstilt forbindelse til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen og/eller overføring av et resulterende salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt og/eller overføring av en resulterende fri forbindelse som har en saltdannende gruppe til et salt.