NO854045L

NO854045L - Substituerte propan-fosfonsyre forbindelser.

Info

Publication number: NO854045L
Application number: NO854045A
Authority: NO
Inventors: John Grey Dingwall; Josef Ehrenfreund; Roger Graham Hall; James Jack
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1984-10-12
Filing date: 1985-10-11
Publication date: 1986-04-14
Also published as: US4908465A; EP0181833B1; US5004826A; EP0181833A1; DK168572B1; ATE53844T1; US4656298A; PT81287B; JPH0631275B2; IE58142B1; AU593778B2; FI853923A0; US4772738A; PT81287A; DK168572C; FI853923A7; JPS6193189A; DK466185A; DK81093D0; GB8425872D0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 3-aminopropanfosfon-syrer, fremgangsmåter til deres fremstilling og anvendelse av forbindelsene som farmasøytiske preparater.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser av formel I

hvor en av gruppene R 1, R 2 og R<3>står for hydrogen, c^_8~alkyl, C3_g-cykloalkyl, fenyl som eventuelt er substituert med halogen, C^_^-alkyl, C1_4~alkoksy og/eller trifluormetyl, eller C^_^^-fenylalkyl som eventuelt er substituert i fenyldelen med halogen, C1_4~alkyl, C1_4-alkoksy og/eller trifluormetyl, og de to andre er hydrogen; såvel som salter derav.

En fenylgruppe kan ha en eller flere enn 1, fortrinnsvis høyst to av like eller forskjellige substituenter.

Alkyl kan f.eks. være metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl (2-metylpropyl) eller t-butyl, såvel som n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl eller n-oktyl.

Cykloalkyl kan f.eks. være cyklopropyl, cyklobutyl eller cyklopentyl, men er fortrinnsvis cykloheksyl.

Alkoksy kan f.eks. være metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, sec.rbutoksy eller t-butoksy.

Halogen erl fortrinnsvis fluor eller, klor, såvel som brom.

Fenylalkylgrupper er f.eks. benzyl-, 1- eler 2-fenyletyl, 2- eller 3-fenylpropyl-, eller 4-fenylbutyl grupper, hver eventuelt substituert i fenyldelen som beskrevet ovenfor. Salter av forbindelsene av formel I er spesielt farmasøytisk akseptable salter derav, som f.eks. de tilsvarende addisjons-saltene med syrer, såvel som salter med baser. Egnede syrer for dannelsen av syreaddisjonssalter er f.eks. mineralsyrer, som f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, svovel- eller fosfor-syre, eller organiske syrer, som f.eks. organiske sulfonsyrer, f.eks. benzensulfonsyre, 4-toluensulfonsyre eller metansulfon-syre, og organiske karboksylsyrer, som f.eks. eddiksyre, melkesyre, palmitinsyre, stearinsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, askorbinsyre eller sitronsyre. Salter med baser er f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetallsal-ter, som f.eks. natrium, kalium, kalsium eller magnesium-salter, eller ammoniumsalter, som salter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, f.eks. dietylamin, di-(2-hydroksy-etyl)-amin eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin. Forbindelsene av formel I kan også danne indre salter.

Avhengig av nærværet av asymmetriske karbonatomer kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen foreligge i form av blandinger av isomerer, spesielt racemater, eller i form av rene isomerer, spesielt optiske antipoder.

1 3 Foretrukket er forbindelser av formel I hvor R og R hver

er hydrogen og R 2er hydrogen, fenyl som eventuelt er substituert som definert ovenfor, spesielt hydrogen, eller halogen-fenyl, og mest spesielt hydrogen eller først og fremst 4-klorfenyl eller 4-fluorfenyl; eller salter, som f.eks. farma-søytisk akseptable salter derav.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en første fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser av formel I som innbefatter, i en forstadiumsforbindelse av formel II

12 3 hvor R , R og R har de voenfor angitte betydninger,

Zf:ér -NH2eller en beskyttet aminogruppe Z°, Q er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe Q o , og R cer hydrogen, C^_4~alkyl, eller et alkalimetall- eller ammoniumkation, erstatning av gruppen R<c>når den er alkyl med hydrogen eller med et alkalimetall- eller ammoniumkation, og erstatning av gruppen Q, når den er i en beskyttelsesgruppe Q°, med hydrogen, og omvandling av gruppen Z, når den er en beksyttet aminogruppe Z°, til -NH2, slik at det dannes en forbindelse av formel I..

Avhengig av de gruppene som er innbefattet, kan utvekslingen og omvandlingen utføres i en hvilken som helst rekkefølge eller samtidig ved fremgangmsåter som er velkjente per se.

Om ønsket kan et resulterende salt omvandles til den frie forbindelsen eller til et annet salt og/eller, om ønsket, kan en resulterende fri forbindelse omvandles til et salt og/eller, om ønsket, kan en resulterende blanding av isomerer separeres i de enkelte isomerene.

Typiske beskyttede aminogrupper Z° er acylaminogrupper

som f.eks. acetylamino-, ftalimido-, benzyloksykarbonylamino-eller tert.-butoksykarbonylaminogrupper eller l-aryl-C1_4~alkylaminogrupper, f.eks. benzylamino.

Eventuelle beskyttelsesgrupper Q° er de som er kjente innen teknikken og beskrevet i EP 0 009 348 og Aust.J.Chem. 3_3,

292 ( 1980), f.eks. grupper som har formelen -C (C-^-alkyl)

(OR^)OR<b>, spesielt grupper som har formelen -CH(OR<a>)OR<b>hvor R og R hver er C1_4~alkyl og spesilet en gruppe som har formelen -CH (OC2H,-) 2 .

Erstatningen av en alkylgruppe R<c>i forbindelser av formel

II med hydrogen kan bevirkes ved behandling med en egnet nukleofil reagens som f.eks. et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, et alkalimetallhalogenid, spesielt bromid eller jodid, som f.eks. litiumbromid eller natriumjodid, tiourea, et alkalimetall tiofenolat som f.eks. natriumtio-fenolat. Utvekslingsreaksjonen kan utføres i nærvær av eller fravær av et oppløsningsmiddel og, om nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, i en lukket beholder og/eller under en atamosfære av en inertgass.

o CC Erstatningen av gruppen Q og/eller gruppen R hvor R

er C^_4~alkyl i forbindelser av formel II med hydrogen kan bevirkes ved behandling med en syre under hydrolytiske beting-elser, spesielt med en mineralsyre som f.eks. en hydrogen-halogenidsyre, f.eks. saltsyre, som benyttes i fortynnet eller konsentrert vandig form, eller ved behandling med et organiske silylhalogenid som f.eks. trimetyl-silyljodid eller -bromid, etterfulgt av hydrolyse. Reaksjonen gjennom-føres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. mens reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp, om nødvendig ved å benytte et organiske fortynningsmiddel, i en lukket beholder og/eller under en atmosfære av en inertgass.

En beskyttet aminogruppe Z° kan omvandles til fri aminogruppe ifølge kjente fremgangsmåter, som velges under hensyntagen til egenskapene for den beskyttede aminogruppe som skal omvandles til amino, som f.eks. solvolytiske- eller hydro-genolytiske fremgangsmåter, f.eks. hydrolyse i nærvær av en syre eller en base, acidolyse, f.eks. behandling med trifluoreddiksyre, behandling med hydrazin, eller hydrogeno-lyse i nærvær av en metallisk hydrogeneringskatalysator, eller en hvilken som helst annen egnet fremgangsmåte, under det forbehold at hydrogenerings/katalysatorfremgangsmåten ikke kan anvendes for forbindelser av formel II hvor Q er hydrogen.

Det er foretrukket at alle beskyttelsesgrupper blir omdannet, R<1>" og Q° blir hver omdannet til H og Z° omdannet til NH2

i et enkelte trinn, ved behandling med en syre under hydrolytiske- betingelser , spesielt hydroklorsyre.

Utgangsmaterialene av formel II er nye forbindelser og utgjør en del av foreliggende oppfinnelse. Følgelig er utgangs-12 3c

materialer av formel II hvor R , R , R , R , Q og Z har de ovenfor angitte betydninger, forutsatt at nåo r R 2 og Q

er hydrogen, kan R ikke være alkyl, nye forbindelser og utgjør en del av foreliggende oppfinnelse. De nye forbindelsene av frormel II kan fremstilles f.eks., ved forskjellige fremgangsmåter avhengig av typen av gruppen Z i formel IV definert nedenfor, ved omsetning, i nærvær av en basis-katalysator eller i nærvær av midler som danner frie radi-kaler, av en forbindelse av formel III

hvor R° og Q har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse av formel IV 1 2 hvor R og R har de ovenfor angitte betydnigner, og X er en gruppe som kan omvandles til en gruppe av formel Ia, hvor R"^ og Z har de voenfor angitte betydninger, slik at det dannes en forbindelse av formel V,

12c

hvor R , R , R ,oQ og X har de ovenfor angitte betydninger, og deretter omvandler gruppen X til en gruppe av formel Ia, slik at det dannes en forbindelse av formel II.

En gruppe X er fortrinnsvis cyano, men kan ogsa stå for karbamoyl, en gruppe av formel .Ib, hvor R"^ ogZ° har de voenfor angitte betydninger; eller X er en gruppe av formel Ic,

hvor R 3 har den ovenfor angitte betydning og -C'=Y er en eventuelt funksjonelt modifisert karbonylgruppe som f.eks. en tilsvarende ketal- eller tioketal gruppe, innbefattet en tilsvarende cyklisk gruppe.

Når, i en forbindelse av formel III, Q er en beskyttelses gruppe Q° og R<c>er C..-alkyl, og, i forbindelse med formel 3

V, v, vi; O v', R IV, C er en aktiveringsgruppe Xa somf.ek.s cyano eller -Ci=0<,>så kan enten en basisk katalysator eller en fri radikal katalysator anvendes. Når de samme forbindelsene av formel III omsettes med forbindelser av formel IV hvor X f.eks.

er en rest av formel Ib, er imidlertid frikradikal katalysa-torer påkrevet.

En basisk katalysator som benyttes i det første trinnet kanf.eks. være et alkalimetall C^_4~alkalkoksyd, f.eks.

et natrium- eller kalium C^_4~alkoksyd, spesielt natrium-metoksyd, natriumetoksyd eller kalium tert.-butoksyd, et alkalimetåll-veller jordalkalimetallfluorid, som f.eks. kaliumfluorid eller sesiumfluorid, eller et alkalimetall-hydrid, som f.eks. natriumhydrid. Omsetningen kan bevirkes med eller uten anvendelse av et tilsatt oppløsningsmiddel. Dersom et oppløsningsmiddel tilsettes, er dette fortrinnsvis en alkohol, spesielt en C^_4~alkanol svarende til alkoksydet som benyttes som basisk katalysator. Reaksjonstemperaturen

kan variere fra 0°C til kokepunktet for et eventuelt tilsatt oppløsningsmiddel.

Midler som danner friradikaler er f.eks. ionisering eller ultrafiolett bestråling, peroksyforbindelser, som f.eks. uorganiske peroksyforbindelser, f.eks. hydrogenperoksyd eller ammoniumpersulfat, eller organiske peroksyder, f.eks. benzoylperoksyd eller, tert.-butylperoksyd, eller organiske azoforbindelser, f.eks. azo-bis-isobutyronitril. Reaksjoner som innbefatter friradikal-dannende midler kan eventuelt utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel og, om nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, i en lukket beholder og/ eller i en atmosfære av en inert gass.

Omvandlingen av en gruppe X til en gruppe Ia utføres ifølge kjente fremgangsmåter. Cyano eller karbamoyl omvandles til aminometyl ved reduksjon, cyano, f.eks. ved hydrogenering i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. Raney-nikkel, og et oppløsningsmiddel, som f.eks. etanol, som fortrinnsvis kan inneholde ammnoiakk, og karbamoyl, f.eks. ved behandling med et egnet hydrid reduksjonsmiddel, som f.eks. boran i tetrahydrofuran, under den begrensning at hydrogenerings- \ katalysatorfremgangsmåten ikke kan anvendes for forbindelser av formel V hvor Q er hydrogen.

Beskyttet aminogruppe Z° kan omvandles til -NH„ som beskrevet ovenfor.

Omvandlingen av en gruppe X i forbindelser av formel V hvor

X er en gruppe Ic, hvor Y er oksygen, til gruppen av formel Ia utføres ved kjente reduserende amineringsfremgangsmåter, f.eks. behandling med natriumcyanoborhydrid i nærvær av ammoniumacetat i et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. dioksan, og under avkjøling, f.eks. til ca. 0°C.

Forbindelser av formel III er enten kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, f.eks. de som er beskrevet i Aust.J.Chem. 33_, 292 (1980) eller EP 0 009 348. Forbindelser av formel IV er enten kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.

Spesifike eksempler på forbindelser av formel III innbefatter: metyl(dimetoksymetyl)fosfonit,

etyl(dimetoksymetyl)fosfonit,

n-propy1(dimetoksymetyl)fosfonit, i-propy1(dimetoksymetyl)fosfonit,

n-butyl(dimetoksymetyl)fosfinit,

metyl(dietoksymetyl)fosfonit,

n-propy1(dietoksymetyl)fosfonit,

n-butyl(dietoksymetyl)fosfonit,

metyl(1,1-dimetoksyetyl)fosfonit,

etyl(1,1-dimetoksyetyl)fosfonit,

etyl(1,1-dietoksyetyl)fosfonit,

metyl(1,1-dimetoksybutyl)fosfonit,

foretrukket er metyl)dimetoksymetyl)fosfonit,

etyl(dietoksymetyl)fosfonit,

metyl(1,1-dimetoksyetyl)fosfonit,

etyl(1,1-dietoksyetyl)fosfonit,

spesielt foretrukket er etyl(dietoksymetyl)fosfonit.

Forbindelsene av formel V hvor Q er Q°, spesielt de hvor

X er en cyanogruppe eller står for en gruppe av formel Ic, kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel

VI,

hvor Q° har den tidligere angitte betydning,R<CO>er

d ' 1 — 6 C, .-alkyl og hver R er uavhengig av hverandre, C -alkyl, fortrinnsvis C, --alkyl, spesielt metyl, gruppene R co og R er like eller forskjellige, med en forbindelse av formel •

VII

hvor R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, og X har den ovenfor angtitte betydning, men er først og fremst cyano eller en gruppe av formelle, og Hal står for halogen, som f.eks.- jod, brom eller klor. Omsetningen utføres fortrinnsvis under betingelsene for Arbusovs metode, dvs. ved en reaksjonstemperatur som varierer fra romtemperatur til en forhøyet temperatur, f.eks. 160°C, under fjernelse av tri-alkylsilylhalogenidet som dannes, ved reaksjonen.

Videre kan forbindelser av formel V hvor Q er Q° og X er

en aktiveringsgruppe Xa som f.eks. cyano eller R 3 , kan

-C=0

fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel VI, som definert ovenfor, med en forbindelse av formel IV hvor R 1 , R 2 og X har de angitte betydninger. Reaksjonen gjennom-føres fortrinnsvis under de generelle betingelsene for Michael addisjonsreaksjonen, dvs. ved en temperatur som varierer mellom romtemperatur og 80°C, i nærvær eller, mer sannsynlig, i fravær av et inert oppløsningsmiddel.

Silylreagensene av formel VI er nye og utgjør del av foreliggende oppfinnelse. Foretrukne forbindelser av formel VI er forbindelser som har formel VIA,

hvor Ra, R<b>, R°° og~.:Rd har de ovenfor angitte betydninger og R<4>er hydrogen eller C-^-alkyl, som f.eks. etyltrimetylsilyl (dietoksymetyl)fosfonit, metyltrimetylsilyl (dimet-oksymetyl ) f osf onit , eller etyltrimetylsilyl (1,1-dietoksy-etyl)fosfonit.

Forbindelsene med formel VI kan fremstilles ved reaksjons, eventuelt i nærvær av basisk katalysator, med en forbind else som har formelen - III hvor'Q er Q° og R<c>er alkyl, dvs. en forbindelse som har formel HIA hvor Q° og R<CO>har de ovenfor angitte betydninger, fortrinnsvis en forbindelse som har formel UIB'

hvorR<CO>, Ra og R<*3>har de ovenfor angitte betydninger og R er hydrogen eller C^_4~alkyl, med et egnet silyleringsmiddel, f.eks. trimetylsilylklorid, dimetyl-tert.-butyl-silylklorid ellér dimetyl(2,3-dimetyl-2-butyl)silylklorid i nærvær av en tertiær base, f.eks. pyridin eller trietyl-amin, heksametyldisilazan, 1-trimetylsilyl-imidazol, \ eller 1-(dimetyl-tert.-butyl-silyl)-imidazol, eller et hvilket som helst annet egnet silyleringsmiddel.

Proséssbetingelsene som anvendes varierer avhengig av det spesielle silyleringsmidlet som benyttes. Reaksjonstempera-tiiren varierer fra ca.- -20°C til ca. 150°C, og omsetningen kan gjennomføres- med eller uten anvendelse av et inert opp-løsningsmiddel, som f.eks. dietyleter, toluen, tetrahydrofuran eller dioksan. Alternativt'kan'det benyttes et over-skudd - av -silyleringsmidlet1 som f ortynningsmiddel. Selv om molforholdét mellom silyleringsmidlet og'forbindelsen av: formel HIA eller UIB hensiktsmessig er 1:1, kan over-skudd av silyleringsmidlet med fordel benyttes i visse til-feller, '"' '= i ■ '- i

Forbindelser av formel VII er enten kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.

Forbindelsene av formel I kan også fremstilles ved at man i en forbindelse av formelen VIII

hvor R 1 , R 2 og X har de angitte betydninger, overfører gruppen X til en gruppe av formel Id,

3

hvor R har den angitte betydning, slik at det dannes en forbindelse av formel I.

Omvandlingen av gruppen X til en gruppe av formel Id kan bevirkes ved en hvilken som helst av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor i forbindelse med fremstillingen av utgangs-materialer av formel II.

Omsetningen ovenfor utføres ifølge kjente fremgangsmåter,

i nærvær av eller fravær av et oppløsningsmiddel, som også kan tjene som en reagens, om nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, i en lukket beholder og/eller i en atmosfære av en inertgass.

Utgangsmaterialene av formel VIII kan f.eks. fremstilles

fra forbindelser av formel V ved å omvandle gruppen R -0-

til hydroksy, omsetningen utføres ifølge den ovenfor angitte fremgangsmåten, f.eks. ved sur hydrolyse, som f.eks. ved behandling med en vandig mineralsyre, f.eks. saltsyre, eller ved behandling med en nukleofil reagens og samtidig eller trinnvis oppvarming av en eventuell gruppe Q som er Q° til hydrogen.

12 3

Forbindelser av formel II hvor R , R , R har de ovenfor angitte betydninger, R c er R co og q er Q o som har de angitte betydninger, kan også fremstilles ved å redusere en forbindelse av formel IX,

ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved katalytisk hydrogenering. Forbindesler av formel IX kan fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel X i form av anionet XI, hvor r\Q° og RCO har de ovenfor angitte betydninger og M er et alkali-. ;ellér overgangsmetallaton, fortrinnsvis litium, med en forbindelse av formel XII,

2 3

hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger. Forbindelser av formel XI kan fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel X med en base som inneholder et metall-atom M hvor M har den ovenfor angitte betydningen.

Forbindelser av formel IX og fremgangsmåter til deres fremstilling er nye, og utgjør en del av foreliggende oppfinnelse.

Basen som benyttes i det første trinnet kan f.eks. være

et C1_4-alkyllitium-, et C2_4-alkyllitiumamid eller et metall-amid, fortrinnsvis litiumdiisopropylamid. Omsetningen kan bevirkes ved anvendelse av et aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en eter, spesilet tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen kan variere fra -78°C til romtemperatur, under en atmosfære av inert gass.

Forbindelsene av formel X er kjente (EP 0 009 348) eller

kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.

Forbindelser av formel XII er kjente, og kan fremstilles

ved kjente fremgangsmåter.

Forbindelser av formel V,

c 2

hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, Q er en beskyttelsesgruppe Q° hvor Q° har den ovenfor angitte betydning, R"1" er hydrogen og X er en aktiveringsgruppe Xa valgt fra gruppene for X som definert ovenfor, og er en gruppe som er istand til å omvandles til en gruppe av formel Ia,

-CH(R 3 )-Z, hvor R 3 er H og Z har den tidligere angitte betydning, kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel VA

i form av en anionet VB hvor Q°, RCO og M, Xa har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse av formel XIII

hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning og L er en avspalt-bar gruppe, f.eks. halogen eller tosyl. Den nevnte frem-gangsmåo ten som et redskap for innføring av gruppen R 2 er av verdi bare dersom R 2 er forskjellig fra hydrogenet.

Utgangsmaterialene av formel Va er kjente eller kan fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet for kjente forbindelser av formel Va, f.eks. fremgangsmåtene beskrevet i europeisk patentsøknad EP 0 009 348.

Avhengig av fremstillingsbetingelsene som benyttes, oppnås forbindelsene av.formel I på fri form (dobbeltion) eller i form av salter. De frie forbindelsene kan oppnås fra saltene på kjent måte, syreaddisjonssaltene ved behandling med egnede basiske reagenser, og saltene med baser ved behandling med egnede sure reagenser. Syreaddisjonssalter kan oppnås fra de frie forbindelsene ved omsetning med syrer eller anionutvekslede preparater, salter med baser ved behandling av de frie forbindelsene med baser eller egnede kation-utvekslingsteknikker.

Forbindelsene, innbefattet saltene derav, kan også oppnås

i form av hydrater, eller innbefatter andre oppløsningsmidler som er benyttet for krystallisasjonen.

På grunn av det nære slektskap mellom de nye forbindelsene

i fri form og i form av saltene, skal betegnelsen "frie forbindelser" nevnt i det foregående og det etterfølgende om ønsket også innbefatte saltene derav, og betegnelsen "salter" skal, om ønsket, også innbefatte de frie forbindelsene, der hvor dette gir mening og har formål.

Blandinger av isomerer av forbindelser av formel I kan sepa reres i de enkelte isomerene ifølge kjente fremgangsmåter. Racemater kan oppløses, ved å benytte kjente klassiske tek-nikker, til individuelle optiske antipoder, under dannelse av diastereomere salter, ved å benytte f.eks. optisk aktive saltdannende syrer, som f.eks. (+)- eller (-)-vinsyre, eller D-(+)-kamfersulfonsyre, eller optisk akative saltdannende baser, f.eks. ( + )- eller (-)-a-metyl-benzylamin, separering av de diastereomere saltene og frigjøring av de ønskede frie optiske antipodene fra de separerte saltene.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsene av fremgangsmåten hvor en forbindelse oppnådd som et mellomprodukt på et hvilket som helst trinn i fremgangsmåten, benyttes som utgangsmateriale og de gjenværende prosesstrinnene utføres, eller hvor et utgangsmateriale dannes under reaksjonsbetingelsene eller benyttes i form av derivat, f.eks. et salt.

I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er utgangsmaterialene som benyttes fortrinnsvis de som resulterer i forbindelser som innledningsvis er beskrevet som spesielt verdifulle.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er funnet å ha svært sterke affiniteter for GABA reseptor posisjoner med inhiberings-konsentrasjon på 1:100 nmol/1. Aktivitet som er minst 20 ganger mer uttalt enn aktiviteten for baklofen observeres med representative forbindelser av formel I. Antagonister ved GABA-, reseptorposisjonene kan, analogt med baklofen, anvendes som muskelavslappende midler ved spinal spastisitet, multipel sclerose og cerebral lammelse; i tillegg ventes de å være aktive ved trigeminus neuralgi, ved medisinabsti-nens syndromer, og som smertestillende midler. Forbindelser som kombinerer GABA og GABA reseptor antagonistegenska-per kan være aktive som antidepressive midler.

Antagonister ventes på den annen side å virke som muskel-stimuleringsmidler og å være aktive ved muskulær atrofi, dystrofi og svakhet forbundet med f.eks. Parkinsons sykdom ocj Erb1 s paralyse. Siden GABA reseptorantagonister ventes å øke glutamat- og aspartatfrigjøringen under neurotransmi-sjon, er en positiv virkning på informasjonsbearbeidelsen i hjernen å forvente.

Representative forbindelser ifølge oppfinnelsen er vist

å være aktive ved GABA reseptorposisjonen med IC50-verdier så lave som 35 nM, som muskelavslappingsmidler ("rotarod" mus ID50-verdier på 6-9 mg/kg i.p.), som et smertestillende middel (fenylkinon kramper i mus, ED50-verdier på 4 mg/kg p.o.) og som et antikonvulsjonsmiddel (audiogene kramper i DBA/2 mus, ID50-verdier på 6 mg/kg i.p.). Ved en dose på 20 mg/kg i.p. ble ingen dødsfall observert.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen har, avhengig av den farma-kologiske profilen aktivitet som muskelavslapningsmiddel, muskelstimulerende midler, smertestillende midler, anti-konvuls j onsmidler , antidepresjonsmidler, notrope midler og medisiner for reduksjon av medisin-dinens syndromer.

De ovenfor omtalte fordelaktige egenskapene gjør at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har stor verdi som spesifike terapeutiske midler for pattedyr, innbefattet mennesker.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser av formel I eller farmasøy-tisk akseptable salter derav. Disse preparatene kan benyttes spesielt ved de ovenfor nevnte indikasjonene, dersom de tilføres oralt eller parenteralt, som f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. Den nødvendige dosen avhen-ger av det spesielle sykdomstilfellet som skal behandles, graden av sykdommen og behandlingstiden. Antallet og mengden av de individuelle dosene og også administreringsmåten be-stemmes best på basis av en individuell undersøkelse av den berørte organismen, disse fremgangsmåtene er kjente for fagmannen. Som regel ligger imidlertid en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende opp finnelse, i doseområdet fra ca. 0,1 til 10 mg/kg legemsvekt/ dag. De farmasøytiske preparatene fremstilles ved kjente fremgangsmåter, under anvendelse av standard hjelpestoffer.

De følgende eksemplene er ment å illustrere oppfinnelsen

og skal ikke utgjøre begrensninger for denne. Alle deler er angitt i vekt-deler. Dersom ikke annet er angitt, ble alle inndampninger under redusert trykk fortrinnsvis utført

31 mellom ca. 20 og 130 mbar. Resultatene betegnet som P

er fosfor-31-NMR data.

Eksempel 1.

a) En oppløsning av 5,4 g etyl 3-aminopropyl (dietoksymetyl)-propionat i 30 ml 36% vandig saltsyre oppvarmes

til tilbakeløp under en atmosfære av nitrogen i et tidsrom på 3 timer. Reaksjonsblandingen får deretter avkjøle til romtemperatur, konsentreres under redusert trykk og inndampes 2 ganger sammen med 10 ml vann under redusert trykk. Råproduktet oppløses i 50 ml tørr metanol, oppløsningen avkjøles til 0°C, og 5 ml propylenoksyd tilsettes dråpevis. Blandingen konsentreres under redusert trykk, tritureres med 50 ml etanol og råproduktet frafiltreres. Rekrystallisasjon fra en blanding av etanol og metanol gir 3-aminopropylfosfonsyre, smeltepunkt 209-213°C, 31P=+28,2 ppm (D20).

b) Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:

En oppløsning av- 20 g etyl (dietoksymetyl) f osf onit (Aust.

J.Chem., 3_3, (1980)), og 5 g akrylonitril i 25 ml etanol tilsettes til en omrørt oppløsning av 1 g natriumhydroksyd (50% dispersjon i olje) i 25 ml etanol ved 0°C under en atmosfære av nitrogen. Reaksjonsblandingen får oppvarmes til romtemperatur og omrøres i 4 timer. 1 ml iseddikssyre tilsettes og blandingen konsentreres under redusert trykk. Det resulterende råproduktet oppløses i 50 ml etylacetat, vaskes 2 ganger med 26 ml vann, og det organiske ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres deretter under redusert trykk. Det resulterende råproduktet oppløses i 50 ml etylacetat, vaskes 2 ganger med 26 ml vann, og det organiske ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat, og konsentreres deretter under redusert trykk. Råproduktet destilleres under redusert trykk, slik at man får etyl 2-cyanoetyl (dietoksymetyl)fosfinat, kokepunkt 114°C/0,Olmbar, 31P= +40,8ppm (CDC13).

Dette produktet kan også fremstilles som følger:

En oppløsning av 10,6 g etyl (dietoksymetyl)fosfonit i 9

g heksametyldisilazan oppvarmes til tilbakestrøm under en atmosfære av nitrogen i et tidsrom på 3 timer. Reaksjonsblandingen får avkjøles til 20°C og avdestilleres deretter under redusert trykk, slik at man får etyl trimetylsilyl (dietoksymetyl)fosfonit, kokepunkt 51°C ved 0,01 mbar, 31P= 146,9 ppm (CDC13).

Omsetning av etyl trimetylsilyl(dietoksymetyl)fosfonit med 3-klorpropionitril gis etyl 2-cyanoetyl(dietoksymetyl)fos-finat, identisk med forbindelsen ovenfor.

En oppløsning av 9,6 g etyl 2-cyanoetyl(dietoksymetyl)fos-finat i 450 ml etanol tilsettes til 82 g av en 8% oppløsning av ammoniakk i etanol. Til dette settes det 5 ml Raney nikkel og den resulterende blandingen hydrogeneres ved 1

bar inntil den teoretiske mengden hydrogen er opptat. Blandingen filtreres deretter, filtratet konsentreres under redusert trykk og råproduktet destilleres slik at man får etyl 3-aminopropyl(dietoksymetyl)fosfinat, kokepunkt 150°C/0,01 mbar, 3lP=+46,4 ppm (CDC13).

Eksempel 2.

Andre forbindelser som fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor og illustrert i eksempel 1, er f.eks. forbindelsene i følgende tabell:

Eksempel 3

a) En oppløsning av 14,1 g etyl 3-amino-l-metylpropyl-(dietoksymetyl)fosfit i.50 ml 36% vandig saltsyre oppvarmes

til . tilbakeløp i et tidsrom.på 5 timer. Reaksjonsblandingen får deretter avkjøles til romtemperatur, konsentreres under redusert trykk og inndampes 2 ganger sammen med 20 ml vann under redusert trykk. Råproduktet oppløses deretter i 2 0

ml vann, vaskes 2 ganger med 20 ml dietyleter og det vandige laget separeres deretter og inndampes under redusert trykk. Råproduktet oppløses i 50 ml tørr etanol og 5 ml propylenoksyd tilsettes dråpevis slik at man får et oljeaktig faststoff. Dette produktet føres deretter ned gjennom en kolonne av ionevekslerharpiks fremstilt fra "Dowex 50W-X2" og elu-eres med vann. Fraksjoner som viser en positiv ninhydrintest samles og inndampes under redusert trykk, slik at man får 3-amino-l-metyl-propylfosfonsyre som et hygroskopt faststoff, smp. 55-60°C, 31P=35,1 ppm (D_0).

b) Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: En.oppløsning av 23,5 g etyl (dietoksymetyl)fosfonit og

6,7 g krotonnitril i 30 ml tørr etanol tilsettes til en omrørt blanding av 1,5 g natriumhydrid (50% dispersjon i olje) i 30 ml etanol ved 0°C og under en atmosfære av nitrogen. Reaksjonsblandingen får oppvarmes til romtemperatur

og omrøres i 4 timer. 1 ml iseddiksyre tilsettes og blandingen konsentreres under redusert trykk. Det resulterende råproduktet opplsøes i 50 ml etylacetat, vaskes 2 ganger med 25 ml vann, og det organiske ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat, og konsentreres deretter under redusert trykk. Råproduktet destilleres under redusert trykk, slik at man får etyl 2-cyano-l-metyletyl(dietoksymetyl)fosfinat, kokepunkt 116°C/0,Olmbar, 3lP=+42,2 og + 42,0 ppm (CDC13).

En oppløsning av 17,0 g etyl l-metyl-2-cyanoetyl(dietoksymetyl )-fosfinat i 150 ml etanol tilsettes til 155,0 g av en 8% oppløsning av ammoniakk i etanol. Til dette tilsettes 10 ml Raney nikkel og den resulterende blandingen hydrogeneres ved 1 bar inntil den teoretiske mengden hydrogen er opptatt. Blandingen filtreres deretter og filtratet konsentreres under redusert trykk, og råproduktet destilleres under redusert trykk, slik at man får etyl 3-amino-l-metylpropyl(dietoksymetyl)fosfinat, kokepunkt 140°C/0,01 mbar, 31P=+47,0 og + 46,7 ppm (CDCl-j).-

Eksempel 4.

a) En oppløsning av 6,0 g etyl 3-amino-2-metylpropyl)-dietoksymetyl)fosfinat i 30 ml 36% vandig saltsyre oppvarmes

til tilbakeløp i et tidsrom på 7 timer. Reaksjonsblandingen får deretter avkjøles til romtemperatur, konsentreres under redusert trykk og inndampes 2 ganger sammen med 10 ml vann under redusert trykk. Råproduktet oppløses i 50 ml tørr etanol og 5 ml propylenoksyd tilsettes dråpevis. Det utfelte faste stoffet samles ved filtrereing og tørkes slik at man får 3-amino-2-metylpropylfosfonsyre monohydrat, smp. 96-100°C, 31P=+25,8 ppm (D20).

b) Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 23,5 g etyl (dietoksymetyl)fosfonit og

6,7 g metakrylonitril i 30 ml etanol tilsettes dråpevis til en omrørt blanding av 1,2 g natriumhydrid (50% dispersjon i olje) i 30 ml etanol ved 0°C under en atmosfære av nitrogen.

Reaksjonsblandingen får oppvarmes til romtemperatur og omrø-res i 4 timer. 1 ml iseddiksyre tilsettes og blandingen konsentreres under redusert trykk. Det resulterende råproduktet opplsøes i 50 ml etylacetat, vaskes 2 ganger med 25 ml vann, og det organiske ekstraktet tørkes over magnesium-sulfat, og konsentreres deretter under redusert trykk. Råproduktet destilleres under redusert trykk, slik at man får etyl-2-cyanopropy1(dietoksymetyl)fosfinat, kokepunkt 116°C/0,01 mbar, 31p=+40,4 og +40,3 ppm (CDC13).

En oppløsning av 17,0 g etyl 2-cyanopropyl(dietoksymetyl)-fosfinat i 150 ml etanol tilsettes til 155 g av en 8% oppløs-ning av ammoniakk i etanol. Til dette tilsettes det 10

ml Raney-nikkel og den resulterende blandingen hydrogeneres ved 1 bar inntil den teoretiske mengden hydrogen er opptatt. Blandingen filtreres deretter, filtratet konsentreres under redusert trykk og råproduktet destilleres under redusert trykk, slik at man får etyl 3-amino-2-metylpropyl(dietoksymetyl ) fosfinat , kokepunkt 150°C/0,01 mbar, 31P=+45,8 og +45,7 ppm (CDC13).

Eksempel 5.

a) En oppløsning av 9,8 g etyl 3-aminobutyl)dietoksymetyl)-fosfinat i 100 ml 36% vandig saltsyre oppvarmes under

tilbakeløp i et tidsrom på 1 time. Reaksjonsblandingen får deretter avkjøles til romtemperatur, konsentreres under redusert trykk og inndampes 2 ganger sammen med 10 ml vann under redusert trykk. Råproduktet oppløses deretter i 20

ml vann, vaskes 2 ganger med 20 ml dietyleter og det vandige laget separeres deretter og inndampes under redusert trykk. Råproduktet føres ned en kolonne av "Dowex 50W-X2" eluert

med vann. Fraksjoner som viser en positiv ninhydrintest samles og inndampes under redusert trykk, slik at man får 3-aminobutylfosfonsyre (1/3 M H20), smp. 195-200°C, 31P=

+28,1 ppm (D20).

b) Utgangspunktet kan fremstilles som følger:

15,0 g etyl trimetylsilyl(dietoksymetyl)fosfonit tilsettes dråpevis til en omrørt oppløsning av 3,9 g metylvinylketon under en atmosfære av nitrogen ved romtemperatur. Blandingen oppvarmes deretter til 50°C i et tidsrom på 1 time. Blandingen får så avkjøles til romtemperatur, 25 ml kloroform tilsettes etterfulgt av 10 ml vann, og denne blandingen omrøres kraftig i et tidsrom på 0,5 timer. Det organiske laget separeres deretter, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk, og råproduktet destilleres under redusert trykk, slik at man får etyl 3-oksobutyl(dietoksymetyl ) fosfinat , kokepunkt 130-135°C/0,02 mbar, 31P=+45,3

ppm (CDC13).

Til en oppløsning av 8,0 g etyl 3-oksobutyl(dietoksymetyl)-fosfinat i 100 ml metanol, tilsettes det 22,8 g ammoniumacetat og 1,3 g natriumcyanoborhydrid. Blandingen omrøres under en atmosfære av nitrogen ved romtemperatur i et tidsrom på 2,5 timer, og får deretter stå over natten. Blandingen surgjøres til pH 2 med den påkrevede mengden fortynnet saltsyre og metanolen avdampes under redusert trykk. Råproduktet oppløses i 25 ml vann, vaskes 2 ganger med 20 ml dietyleter og den vandige fasen gjøres deretter alkalisk til pH 12

med kaliumhydroksyd. Oppløsningen mettes deretter med natriumklorid og ekstraheres med 3 x 25 ml diklormetan.

Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes under redusert trykk, og råproduktet destilleres slik at man får etyl 3-aminobutyl(dietoksymetyl)fosfinat, kokepunkt 150°C/0,01 mbar, 31P=+46,1 ppm (CDCl-j).

Eksempel 6.

a) En oppløsning av 17,9 g etyl 3-amino-l-(4-klorfenyl)-propyl(dietoksymetyl)fosfinat i 200 ml 36% vandig saltsyre

oppvarmes til tilbakeløp i et tidsrom på 6 timer.Reaksjons-blandingen får deretter avkjøle til romtemperatur, konsentreres under redusert trykk og inndampes 2 ganger sammen med 50 ml vann under redusert trykk. Råproduktet oppløses deretter i 50 ml vann, vaskes 2 ganger med 20 ml dietyleter og det vandige laget separeres deretter og inndampes under redusert trykk. Råproduktet oppløses deretter i 50 ml

etanol og 5 ml propylenoksyd tilsettes dråpevis. Det utfelte faste stoffet samles ved filtrering og tørkes slik at man får 3-amino-l-(4-klorofenyl)propylfosfonsyre, smp. 210-220°C, 31P=+29,6 ppm (D20).

b) Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 25,8 g etyl(dietoksymetyl)fosfonit og 18,0

g 4-klorcinnamonitril i 100 ml etanol tilsettes til en omrørt blanding av 1,2 g natriumhydrid (50% dispersjon i olje)

i 30 ml etanol ved 0°C under en atmosfære av nitrogen. Reaksjonsblandingen får oppvarmes til romtemperatur og omrø-res 4 timer. 1 ml iseddiksyre tilsettes og blandingen konsentreres under redusert trykk. Det resulterende råproduktet oppløses i 50 ml etylacetat, vaskes 2 gnager med 25 ml vann og det organiske ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat,

og konsentreres deretter under redusert trykk. Råproduktet destilleres under redusert trykk, slik at man får etyl 1-(4-klorfenyl)-2-cyanoetyl(dietoksymetyl)fosfinat, kokepunkt 180-200°C/0,02 mbar, 3lP=+37,9 og +37,8 ppm (CDClj).

En oppløsning av 20 g etyl 1-(4-klorfenyl)-2-cyanoetyl-(dietoksymetyl)fosfinat i 85 ml etanol tilsettes til 131

g av en 8% oppløsning av ammoniakk i etanol. Til denne tilsettes det 8,5 ml Raney-nikkel og den resulterende blandingen hydrogeneres ved 1 bar inntil den teoretiske mengden hydrogen er opptatt. Blandingen filtreres deretter, filtratet konsentreres under redusert trykk, og råproduktet destilleres under redusert trykk, slik at man får etyl 3-amino-1-(4-klorfenyl)propyl(dietoksymetyl)fosfinat, kokepunkt 190°C/0,02 mbar, 30P=+41,5 og +41,3 ppm.(CDC13).

Eksempel 7.

a) En oppløsning av 10,5 g etyl 3-amino-3-(4-klorfenyl)-propyl(dietoksymetyl)fosfinat i 100 ml 36% vandig saltsyre

oppvarmes under tilbakeløp i et tidsrom på 2 timer. Reaksjonsblandingen får deretter avkjøles til romtemperatur, konsentreres under redusert trykk og inndampes 2 ganger

sammen med 2 5 1 vann under redusert trykk. Råproduktet oppløses deretter i 20 ml vann, vaskes 2 ganger med 20 ml dietyleter og det vandige laget separeres og inndampes under redusert trykk. Råproduktet oppløses i 50 ml etanol og 5 ml propylenoksyd tilsettes dråpevis. Det utfelte faste stoffet samles ved filtrering og tørkes slik at man får 3-amino-3-(4-klorfenyl)propyl-fosfonsyre, smp. 284-286°C, 3lP=+27,2 ppm (D20)..

b) Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:

17,7 g etyl trimetylsilyl(dietoksymetyl)fosfonit tilsettes

dråpevis til en omrørt oppløsning av 11,7 g 4-klorfenyl vinylketon under en atmosfære av nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres i et tidsrom på 1 time, 25 ml klorform tilsettes etterfulgt av 10 ml vann, og denne blandingen omrøres kraftig i et tidsrom på 0,5 timer. Det organiske laget separeres deretter, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk, slik at man får etyl-2-4-klorbenzoyl-etyl|( dietoksymetyl) fosfinat som en olje, 3lP=+45,5 ppm (CDC13).

Til- en oppløsning av 25,4 g etyl 2-(4-klorbenzoyl)etyl-(dietoksymetyl)fosfinat i 200 ml metanol tilsettes det 52g ammoniumacetat og 4,23 g natriumcyanoborhydrid. Blandingen omrøres under en atmosfære av nitrogen ved romtemperatur i et tidsrom på 3 dager. Blandingen surgjøres deretter til pH 2 med den påkrevde mengden fortynnet saltsyre, og metanol avdampes under redusert trykk. Råproduktet oppløses i 25 ml vann, vaskes 2 ganger med 20 ml dietyleter og det vandige laget gjøres deretter alkalisk til pH 12 med kaliumhydroksyd. Oppløsningen mettes deretter med natriumklorid og ekstraheres med 3 x 25 ml diklormetan. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes deretter under redusert trykk, slik at man får etyl 3-amino-3-(3-klorfenyl)propyl(dietoksymetyl)fosfinat som en viskøs olje, 31P=45,9 ppm (CDC13).

Eksempel 8.

a) En oppløsning av 5,0 g etyl 3-amino-2-(4-klorfenyl)propyl-(dietoksymetyl)fosfinat i 60 ml 36% vandig saltsyre oppvarmes

til tilbakeløp i et tidsrom på 1 time. Reaksjonsblandingen får deretter avkjøles til romtemperatur, konsentreres under redusert trykk og inndampes 2 ganger sammen med 20 ml vann under redusert trykk. Råproduktet oppløses i 20 ml vann, vaskes 2 ganger med 20 ml dietyleter og det vandige laget separeres deretter og inndampes under redusert trykk. Råproduktet oppløses i 50 ml etanol og 5 ml propylenoksyd tilsettes dråpevis. Det utfelte faste stoffet samles ved filtrering og tørkes slik at man får 3-amino-2-(4-klorfenyl)propylfosfonsyre (1/3 M H20), smp. 235-240°C, 31P=+23,9 ppm (D20).

b) Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:

Til en oppløsning av 1,16 g diisopropylamin i 40 ml tetrahydrofuran ved -78°C under en atmosfære av nitrogen, tilsettes det 7,2 ml av en 1,6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan. Denne oppløsningen omrøres deretter i et tidsrom på 10 minutter ved denne temperaturen, hvoretter en oppløs-ning av 2,0 g etyl (dietoksymetyl)metylfosfinat i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes. Denne blandingen omrøres deretter i et tidsrom på 1 time ved -78°C, hvoretter en oppløsning av 1,75 g 4-klor-B- nitrostyren i 20 ml tetrahydrofuran innføres. Denne blandingen får deretter oppvarmes til romtemperatur og 40 ml mettet natriumklorid oppløsning tilsettes. Det vandige laget ekstraheres deretter med 2 x 25 ml dietyleter og de organiske ekstraktene kombineres og tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet avdampes deretter under redusert trykk, og råproduktet kromatograferes på silikagel ved å benytte etylacetat som elueringsmiddel slik at man får etyl 2-(4-klorfenyl)-3-nitropropyl(dietoksymetyl)fosfi-nat som en viskøs olje, 31P=+42,4 og +41,8 ppm (CDCl^).

En oppløsning av 8,0 g etyl 2-(4-klorfenyl)-3-nitropropyl-(dietoksymetyl)fosfinat i 70 ml etanol tilsettes til 64

g av en 8% oppløsning av ammoniakk i etanol, til dette til-

settes det 8 ml Raney-nikkel og den resulterende blandingen hydrogeneres ved 1 bar inntil den teoretiske hydrogenmengden er oppnådd. Blandingen filtreres deretter og filtratet konsentreres under redusert trykk slik at man får etyl 3-amino-2-(4-klorfenyl)propyl(dietoksymetyl)fosfinat som en viskøs olje, 31P=+44,2 og 44,1 ppm (CDC13).

Eksempel 9.

a) En oppløsning av 1,4 g etyl 3-amino-2-cykloheksylpropyl-(dietoksymetyl)fosfinat i 30 ml 36% vandig saltsyre oppvarmes til tilbakeløp i et tidsrom på 1 time. Reaksjonsblandingen får deretter avkjøles til romtemperatur, konsentreres under redusert trykk og inndampes 2 ganger sammen med 20

ml vann under redusert trykk. Råproduktet oppløses deretter i 20 ml vann, vaskes 2 ganger med 20 ml dietyleter, og det vandige laget separeres deretter og inndampes under redusert trykk. Råproduktet oppløses i 50 ml tørr etanol og 5 ml propylenoksyd tilsettes dråpevis. Det utfelte faste stoffet samles ved filtrering og tørkes slik at man får 3-amino-2-cykloheksylpropylfosfonsyre, smp. 235-240°C, 31P=28,3

ppm CE>2®} '

b) Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:

Til en oppløsning av 5,8 g diisopropylamin i 40 ml tetrahydrofuran ved -78°C under en atmosfære av nitrogen, tilsettes det 35,7 ml av en 1,6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan. Denne oppløsningen omrøres deretter i et tidsrom på 10 minutter ved denne temperaturen, hvoretter en oppløsning av 10,0

g etyl(dietoksymetyl)metylfosfinat i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes. Denne blandingen omrøres deretter i et tidsrom på 1 time ved -78°C, hvoretter en oppløsning av 8,5 g nitrostyren i 20 ml tetrahydrofuran innføres. Denne blandingen får deretter oppvarmes til romtemperatur og 40 ml av en mettet ammoniumkloridoppløsning tilsettes. Det vandige laget ekstraheres deretter med 2 x 25 ml dietyleter og de organiske ekstraktene samles og tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet inndampes deretter under redusert trykk

og råproduktet kromatograferes på silikagel ved å benytte etylacetat som elueringsmiddel slik at man får etyl 3-nitro-2- fenylpropyl(dietoksymetyl)fosfinat som en viskøs olje, 3lP=+42,3 og +42,0 ppm (CDC13).

En oppløsning av 1,0 g etyl 3-nitro-2-fenylpropyl(dietoksymetyl )-fosfinat i 25 ml etanol tilsettes til 25 g av en 8% oppløsning av ammoniakk i etanol. Til dette tilsettes det 0,5 ml Raney-nikkel og den resulterende blandingen hydrogeneres ved 1 bar inntil den teoretiske hydrogenmengden er opptatt. Blandingen filtreres deretter, og filtratet konsentreres under redusert trykk, slik at man får etyl 3- amino-2-fenylpropyl(dietoksymetyl)fosfinat som en viskøs olje, 3lP=+44,4 ppm (CDC13).

En oppløsning av 3,75 g etyl 3-amino-2-fenylpropyl(dietoksymetyl ) f osf inat i 25 ml tertiær butanol tilsettes til 2,0

g 5% rhodium i aluminiumoksyd, oppslemmet i 25 ml tertiær butanol. Den resulterende blandingen hydrogeneres ved et trykk på 150 bar og en temperatur på 100°C i et tidsrom på 20 timer. Blandingen filtreres deretter, og filtratet konsentreres under redusert trykk. Råproduktet kromatograferes på silikagel ved å benytte etanol som elueringsmiddel slik at man får etyl 3-amino-2-cykloheksylpropyl (dietoksymetyl ) f osf inat som en viskøs olje, 31P=47,1 og +47,0 ppm (CDC13).

Eksempel 10.

a) En oppløsning av 3,5 g etyl 3-amino-2-benzylpropyl-(dietoksymetyl)fosfinat i 35 ml 36% vandig saltsyre oppvarmes

til tilbakeløp i et tidsrom på 3 timer. Reaksjonsblandingen får deretter avkjøles til romtemperatur, konsentreres under redusert trykk og inndampes 2 ganger sammen med 20 ml vann under redusert trykk. Råproduktet oppløses i 20 ml vann, vaskes 2 ganger med 20 ml dietyleter og det vandige laget separeres deretter og inndampes under redusert trykk. Råproduktet oppløses i 50 ml etanol og 5 ml propylenoksyd

tilsettes dråpevis. Det utfelte faste stoffet samles ved filtrering og tørkes slik at man får 3-amino-2-benzylpropyl-fosfonsyre, smp. 205-212°C, 31P=+26,1 ppm (D20).

b) Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

Til en oppløsning av 0,97 g diisopropylamin i 40 ml tetrahydrofuran ved -78°C, under en atmosfære av nitrogen, tilsettes det 6,0 ml av en 1,6M oppløsning av n-butyllitium i heksan. Denne oppløsningen omrøres i et tidsrom på 10 minutter ved denne temperaturen, hvoretter en oppløsning av 2,0

g etyl 2-cyanoetyl(dietoksymetyl)fosfinat i 10 ml tetrahydrofuran tilsettes. Denne blandingen omrøres deretter i et tidsrom på 1 time ved -78°C, hvoretter en oppløsning av 1,4 g benzybromid i 10 ml tetrahydrofuran innføres. Denne blandingen får deretter oppvarmes til romtemperatur og 4 0

ml av en mettet ammoniumkloridoppløsning tilsettes. Det vandige laget ekstraheres deretter med 2 x 25 ml dietyleter og de organiske ekstraktene samles og tørkes over magnesium-sulf at. Oppløsningsmidlet inndampes deretter under redusert trykk, og råproduktet kromatograferes på silikagel ved å benytte etylacetat som elueringsmiddel, slik at man får etyl 2-benzyl-2-cyanoetyl(dietoksymetyl)fosfinat som en viskøs olje, 3lP=-40,7 og +40,5 ppm (CDC13).

En oppløsning av 3,5 g etyl 2-benzyl-2-cyanoety1)dietoksymetyl ) f osf inat i 50 ml etanol tilsettes til 25 g av en 8% oppløsning av ammoniakk i etanol. Til dette tilsettes det 2 ml Raney-nikkel og den resulterende blandingen hydrogeneres ved 1 bar inntil den teoretiske mengden hydrogen er opptatt. Blandingen filtreres deretter, og filtratet konsentreres under redusert trykk, slik at man får etyl 3-amino-2-benzyl-propyl(dietoksymetyl)fosfinat som en viskøs olje, 31P=+46,3 ppm (CDC13).

Eksempel 11.

En oppløsning av 5,0 g etyl 3-amino-2-(4-klorfenyl)-propyl-(dietoksymetyl)fosfinat i 60 ml 36% vandig saltsyre oppvarmes til tilbakeløp i et tidsrom på 1 time. Reaksjonsblandingen får deretter avkjøles til romtemperatur, konsentreres under redusert trykk, og inndampes 3 ganger sammen med 20 ml vann under redusert trykk, slik at man får 3-amino-2-(4-klorfenyl)-propylfosfonsyre hydrogenklorid, som et hygroskopt faststoff, 31P=+30,1 ppm (D20).

Eksempel 12.

En oppløsning av 0,25 g 3-amino-2-(4-klorfenyl)-propylfosfonsyre i 10 ml 0,1 M natriumhydroksyd oppløsning omrøres ved romtemperatur i et tidsrom på 1 time, og konsentreres deretter under redusert trykk, slik at man får natrium 3-amino-2-(4-klorfenyl)propylfosfinat som et hygroskopt faststoff, 3lP=+26,0 ppm (D20).

Eksempel 13.

a) En oppløsning av 4,0 g etyl 3-amino-2-fenylpropyl(dietoksymetyl ) f osf inat i 40 ml 36% vandig saltsyre oppvarmes

under tilbakeløp i et tidsrom på 2 timer. Reaksjonsblandingen får deretter avkjøles til romtemperatur, konsentreres under redusert trykk og inndampes 2 ganger sammen med 2 0

ml vann under redusert trykk. Råproduktet oppløses i 20

ml vann, vaskes 2 ganger med 20 ml dietyleter og det vandige laget separeres deretter og inndampes under redusert trykk. Råproduktet oppløses i 50 ml etanol og 5 ml propylenoksyd tilsettes dråpevis. Det utfelte faste stoffet samles ved filtrering og tørkes, slik at man får 3-amino-2-fenylpropyl-fosfonsyre, smp. 228-235°C, 3lP=+24,3 ppm (D20).

b) Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:

g etyl (dietoksymetyl)metylfosfinat i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes. Denne blandingen omrøres deretter i et tidsrom

på 1 time ved -78°C, hvoretter en oppløsning av 8,5 g ø-nitrostyren i 20 ml tetrahydrofuran innføres. Denne blandingen får deretter oppvarmes til romtemperatur, og 40 ml av en mettet ammoniumkloridoppløsning tilsettes. Det vandige laget ekstraheres deretter med 2 x 25 ml dietyleter og de organiske ekstraktene samles og tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet inndampes deretter under redusert trykk, og råproduktet kromatograferes på silikagel ved å benytte etylacetat som elueringsmiddel, slik at man får etyl 3-nitro-2- fenylpropyl(dietoksymetyl)fosfinat som en viskøs olje, 3lP=+42,4 og +42,0 ppm (CDC13).

En oppløsning av 5,7 g etyl 3-nitro-2-fenylpropyl(dietoksymetyl ) -f osf inat i 60 ml etanol tilsettes til 50 g av en 8% oppløsning av ammoniakk i etanol. Til dette tilsettes det 9 ml Raney-nikkel og den resulterende blandingen hydrogeneres ved 1 bar inntil den teoretiske mengden hydrogen er opptatt. Blandingen filtreres deretter og filtratet konsentreres under redusert trykk, slik at man får etyl 3- amino-2-fenylpropyl(dietoksymetyl)fosfinat som en viskøs olje, 3lP=+44,4 ppm (CDC13).

Eksempel 14.

a) En oppløsning av 4,4 g etyl 3-amino-2-(4-fluorfenyl)-propyl(dietoksymetyl)fosfinat i 40 ml 36% vandig saltsyre

oppvarmes til tilbakeløp i et tidsrom på 2 timer. Reaksjonsblandingen får deretter avkjøles til romtemperatur, konsentreres under redusert trykk og inndampes 2 ganger sammen med 20 ml vann under redusert trykk. Råproduktet oppløses i 20 ml vann, vaskes 2 ganger med 20 ml dietyleter og det vandige laget separeres deretter og inndampes under redusert trykk. Råproduktet oppløses i 50 ml etanol og 5 ml propylenoksyd tilsettes dråpevis. Det utfelte fastes stoffet samles ved filtrering og tørkes slik at man får 3-amino-3-(4-fluor-fenyDpropylfosfonsyre (1/3 M H20),smp. 225-235°C, 31P=+24,1 ppm (D20).

b) Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:

Til en oppløsning av 5,8 g diisopropylamin i 40 ml tetrahydrofuran ved -78°C under en atmosfære av nitrogen, tilsettes til 35,7 ml av en 1,6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan. Denne oppløsningen omrøres så i et tidsrom på 10 minutter ved denne temperaturen, hvoretter en oppløsning av 10,0 etyl(dietoksymetyl)metylfosfinat i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes. Denne blandingen omrøres så i et tidsrom på 1 time ved -78°C, hvoretter en oppløsning av 7,96g 4-fluor-B-nitrostyren i 20 ml tetrahydrofuran innføres.

Denne blandingen får så oppvarmes til romtemperatur og

40 ml mettet ammoniumkloridoppløsning tilsettes. Det vandige laget ekstraheres så med 2 x 25 ml dietyleter, og de organiske ekstraktene samles og tørkes over magnesiumsulfat. Oppiøsningsmidlet inndampes deretter under redusert trykk,

og råproduktet kromatograferes på silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, slik at man får etyl 2-(4-fluorfenyl)-3-nitropropyl(dietoksymetyl)fosfinat som en viskøs olje, 3lP=+42,3 og +41,9 ppm (CDC13).

En oppløsning av 5,0 g etyl 2-(4-fluorfenyl)-3-nitro-propyl ( dietoksymetyl ) f osf inat i 50 ml etanol tilsettes til 40 g av en 8% oppløsning av ammoniakk i etanol. Til dette tilsettes det 7 ml Raney-nikkel og den resulterende blandingen hydrogeneres ved 1 bar inntil den teoretiske mengden hydrogen er opptatt. Blandingen filtreres deretter, og filtratet konsentreres under redusert trykk, slik at man får etyl 3-amino-2-(4-fluorfenyl)propyl(dietoksymetyl)-fosfinat som en viskøs olje, 31P=+44,4 ppm (CDC13).

Eksempel 15.

a) En oppløsning av 3,7 g etyl 3-amino-2-(4-metylfenyl)-propyl(dietoksymetyl)fosfinat i 40 ml 36% vandig saltsyre

oppvarmes til tilbakeløp i et tidsrom på 1 time. Reaksjonsblandingen får deretter avkjøles til romtemperatur, konsentreres under redusert trykk og inndampes 2 ganger sammen med 20 ml vann under redusert trykk. Råproduktet oppløses

i 20 ml vann, vaskes 2 ganger med 20 ml dietyleter, og det vandige laget separeres deretter og inndampes under redusert trykk. Råproduktet oppløses i 50 ml etanol og 5 ml propylenoksyd tilsettes dråpevis. Det utfelte faste stoffet samles ved filtrering og tørkes slik at man får 3-amino-2-(4-metylfenyl)propylfosfonsyre, smp. 250-255°C, 31P=+24,5 ppm (D20).

b) Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:

Til en oppløsning av 8,7 g diisopropylamin i 40 ml tetrahydrofuran ved -78°C under en atmosfære av nitrogen, tilsettes det 53,6 ml av en 1,6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan. Denne oppløsningen omrøres deretter i et tidsrom på 10 minutter ved denne temperaturen, hvoretter en oppløs-ning av 15,0 g etyl(dietoksymetyl)metylfosfinat i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes. Denne blandingen omrøres deretter i et tidsrom på 1 time ved -78°C, hvoretter en opp-løsning av 11,6 g 4-metyl-B-nitrostyren i 20 ml tetra-hydrof uran innføres. Denne blandingen får deretter oppvarmes til romtemperatur og 40 ml av en mettet ammoniumklorid-oppløsning tilsettes. Det organiske laget ekstraheres med 2 x 25 ml dietyleter, og de organiske ekstraktene samles og tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet inndampes deretter under redusert trykk og råproduktet kromatograferes på silikagel ved å benytte etylacetat som elueringsmiddel slik at man får etyl 2-(4-metylfenyl)-3-nitro-propyl(dietoksymetyl)fosfinat som en viskøs olje, 31P=042,5 og +.4 2,1 ppm (CDC13').

En oppløsning av 6,5 g etyl 2-(4-metylfenyl)-3-nitropropyl-(dietoksymetyl)fosfinat i 60 ml etanol tilsettes til 52

g av en 8% oppløsning av ammoniakk i etanol. Til dette tilsettes det 8 ml Raney-nikkel og den resulterende blandingen hydrogeneres ved 1 bar inntil den teoretiske mengden hydrogen er opptatt. Blandingen filtreres deretter og filtratet konsentreres under redusert trykk, slik at man får etyl 3-amino-2-(4-metylfenyl)propyl(dietoksymetyl)fosfinat

som en viskøs olje, 31P=+44,6 ppm (CDCl^).

Eksempel 16.

a) En oppløsning av 4,6 g etyl 3-amino-2-(4-metoksyfenyl)-propyl(dietoksymetyl)fosfinat i 30 ml 36% vandig saltsyre

oppvarmes til tilbakeløp i et tidsrom på 1 time. Reaksjonsblandingen får deretter avkjøles til romtemperatur, konsentreres under redusert trykk og inndampes 2 ganger sammen med 20 ml vann under redusert trykk. Råproduktet oppløses i 20 ml vann, vaskes 2 ganger med 20 ml dietyleter og det vandige laget separeres deretter og inndampes under redusert trykk. Råproduktet oppløses i 50 ml etanol og 5 ml propylenoksyd tilsettes dråpevis. Det utfelte faste stoffet samles ved filtrereing og tørkes slik at man får 3-amino-2-(4-metoksyfenyl)propylfosfonsyre (1/2 M t^O), smp. 260-265°C, 3lP=+24,5 ppm (D20).

b) Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:

Til en oppløsning av 8,7 g diisopropylamin i 40 ml tetrahydrofuran ved'-78°C under en atmosfære av nitrogen tilsettes det 53,6 ml av en 1,6 M oppløsning av n-butyl litium i heksan. Denne oppløsningen omrøres deretter i et tidsrom på 10 minutter ved denne temperaturen, hvoretter en oppløs-ning av 15,0 g etyl(dietokmetyl)metylfosfinat i 20 ml tetra-hydrof uran tilsettes. Denne blandingen omrøres deretter i et tidsrom på 1 time ved -78°C, hvoretter en oppløsning va 12,8 g 4-metoksy-B-nitrostyren i 20 ml tetrahydrofuran innføres. Denne blandingen får deretter oppvarmes til romtemperatur, og 4 0 ml av en mettet ammoniumkloridoppløs-ning tilsettes. Det organiske laget ekstraheres deretter med 2 x 25 ml dietyleter og de organiske ekstraktene samles og tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet inndampes deretter under redusert trykk og råproduktet kromatograferes på silikagel ved å benytte etylacetat som elueringsmiddel slik at man får etyl 2-(4-metoksyfenyl)-3-nitropropyl-(dietoksymetyl)fosfinat som en viskøs olje, 3lP=+42,4 og +42,1 ppm (CDC13).

En oppløsning av 6,6 g etyl 2-(4-metoksyfenyl)-3-nitropropyl-(dietoksymetyl)fosfinat i 50 ml etanol tilsettes til 52

g av en 8% oppløsning av ammoniakk i etanol. Til dette tilsettes det 8 ml Raney-nikkel og den resulterende blandingen hydrogeneres ved 1 bar inntil den teoretiske mengden hydrogen er opptatt. Blandingen filtreres deretter og filtratet konsentreres under redusert trykk, slik at man får etyl 3-amino-2-(4-metoksyfenyl)propyl(dietoksymetyl)-fosfinat som en viskøs olje, 3lP=+44,5 ppm (CDCl^).

Eksempel 17.

Fremstilling av 10 000 tabletter som hver inneholder 10

mg av den aktive bestanddelen med en sammensetning som følger:

Fremgangsmåte: Alle pulverne ble ført gjennom en sikt

med åpninger på 0,6 mm. Deretter ble medisinforbindelsen, laktose, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen blandet i en egnet blander. Den andre halvparten av stivelsen ble suspendert i 40 ml vann og suspensjonen tilsatt til den kokende oppløsningen av polyetylenglykol i 150 ml vann. Pastaen som ble dannet ble tilsatt til pulverne som ble granulert, om nødvendig, med en ekstra mengde vann. Granu-latet ble tørket over natten ved 35°C, nedknust på en sikt med åpninger på 1,2 mm, og komprimert til tabletter med diameter 6,4 mm og kryssende bruddlinjer på overflaten.

Eksempel 18.

Fremstilling av 10 000 kapsler som hver inneholder 25 mg

av den aktive bestanddelen med en sammensetning som følger:

Fremgangsmåte: Alle pulverne ble ført gjennom en sikt med åpninger på 0,6 mm. Deretter ble medisinforbindelsen plassert i en egnet blander og blandet med laktosen inntil blandingen var homogen. Kapsler nr. 3 ble fylt med 200

mg ved å benytte en kapselfyllemaskin.

På tilsvarende måte kan det fremstilles tabletter og kapsler som, som aktiv bestanddel, inneholder 10-100 mg av de andre forbindelsene ifølge oppfinnelsen, f.eks. forbindelsene som er angitt i eksemplene.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser av formel I,

hvor en av gruppene R 1, R 2 og R står for hydrogen, C-^.g-alkyl, C3 _g-cykloalkyl, fenyl som eventuelt er substituert med halogen, C^ _4~ alkyl, C^_4~alkoksy og/eller trifluormetyl, eller C^ _^Q -fenylalkyl som eventuelt er substituert i fenyldelen med halogen, C^ _4~ alkyl, C^ _4~ alkoksy og/eller trifluormetyl, og de to andre er hydrogen, eller salter derav, . karakterisert ved at den innbefatter at man i en forbindelse av formel II,

12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, Z er -NH2 eller en beskyttet aminogruppe Z°, Q er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe Q o og R cer hydrogen, C-] __4~ alkyl eller et alkalimetall- eller ammoniumkation, erstatter gruppen R <c> med hydrogen, eller med et alkalimetall- eller ammoniumkation, og erstatter gruppen Q, når den er Q°, med hydrogen og omvandler gruppen Z, når den er en beskyttet aminogruppe Z°, til -NH2 , eller, i en forbindelse som har formelen VIII,

1 2 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, og X er en gruppe som kan omvandles til en gruppe av formel Id,

hvor R 3 har den ovenfor angitte betydning, omvandler gruppen X til en gruppe av formel Id, og hvor, om ønsket, et eventuelt resulterende salt omvandles til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller, om ønsket, en resulterende fri forbindelse omvandles til et salt og/eller, om ønsket, resulterende isomerblandinger separeres til de enkelte isomerene.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser 13 2 av formel I hvor R og R er hydrogen, og R er hydrogen eller fenyl, eventuelt substituert med halogen, C^^ -alkyl, C^ _4~ alkoksy og/eller trifluormetyl, eller et salt derav.

3. Fremgangmsåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser 13 2 av formel I hvor R og R er hydrogen, og R er hydrogen eller halogenofenyl, eller et salt derav.

4. Fremgangmsåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser 13 2 av formel I hvor R og R er hydrogen, og R er hydrogen, 4-klorfenyl eller 4-fluorfenyl, eller et salt derav.

5. Fremgangmsåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 3-aminopropylfosfonsyre eller et salt derav fremstilles.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 3-amino-2-(4-klorfenyl)-propylfosfonsyre eller et salt derav fremstilles.

7. Fremgangmsåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser av formel I som har et asymetrisk karbonatom i form av et racemat, eller av de optiske antipodene, og salter derav.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser av formel I i form av syreaddisjonssalter.

9. Fremgangmsåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser av formel I i form av farmasøytisk akseptable salter.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at et produkt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9 opparbeides med en farmasøytisk bærer-.

11. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindsler av formel II,

12 3 c hvor R , R , R og Q, Z og R har betydningene angitt i krav 1, forutsatt at minst en av Q og R er forskjellig fra hydrogen og/eller Z er forskjellig fra NF^, og at når 2 c R og Q begge er hydrogen, er R ikke alkyl, karakterisert ved at.den innbefatter omsetning, i nærvær av en basisk katalysator eller i nærvær av midler som danner frie radiakler, av en forbindelse av formel III..

hvor R og Q har betydningene angitt i krav 1, med en forbindelse av formel IV,

1 2 hvor R og R er som angitt i krav 1 og X er en gruppe som kan omvandles til en gruppe av formel Ia,

3 hvor R og Z har betydningene angitt i krav 1, slik at det dannes en forbindelse av formel V,

og deretter omvandling av gruppen X til en gruppe av formel Ia, slik at det dannes en forbindelse av formel II.

12. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser av formel VI

hvor Q° er som definert i krav 1, R <CO> er C, .-alkyl og hver R cl er uavhengig av hverandre C^ g-alkyl, gruppene R <CO> og R^ er like eller forskjellige, karakterisert ved at den innbefatter omsetning, eventuelt i nærvær av en basisk katalysator, av en forbindelse av formel Illa,

hvor Q° og R <CO> har betydningene angitt for bindelser av formel VI, med et egnet silyleringsmiddel.

13. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse av formel IX,

12 3 hvor R , R og R har betydningene angitt i krav 1, ogQ ° ogR<CO> er som definert i krav 1, karakterisert ved at den innbefatter omsetning av en forbindelse som har formel X,

hvor R"1", Q° og' R <CO> er som definert for forbindelser av formel IX, i form av anionet av formel XI,

hvor M er et alkali- leier overgangsmetallatom, med en forbindelse av formel XII,

hvor R 2 og R 3 er som definert i krav 1.