JPH0631275B2 - 置換プロパン‐亜ホスホン酸化合物及びその製造方法並びにそれを含有する医薬 - Google Patents

置換プロパン‐亜ホスホン酸化合物及びその製造方法並びにそれを含有する医薬

Info

Publication number
JPH0631275B2
JPH0631275B2 JP60224973A JP22497385A JPH0631275B2 JP H0631275 B2 JPH0631275 B2 JP H0631275B2 JP 60224973 A JP60224973 A JP 60224973A JP 22497385 A JP22497385 A JP 22497385A JP H0631275 B2 JPH0631275 B2 JP H0631275B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydrogen
formula
compound
salt
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP60224973A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6193189A (ja
Inventor
グレイ デイングウオール ジヨン
エーレンフロイント ヨセフ
グラハム ホール ロジヤー
ジヤツク ジエームズ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPS6193189A publication Critical patent/JPS6193189A/ja
Publication of JPH0631275B2 publication Critical patent/JPH0631275B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • C07F9/4808—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、新規な３−アミノプロパン亜ホスホン酸、
その製造方法、及び医薬としてのその使用に関する。
〔発明の概要〕
この発明は、次の式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の１つは水素、Ｃ１〜８−
アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、フェニル（場合
によってはハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−
アルコキシ及び／又はトリフルオロメチルにより置換さ
れている）、あるいはＣ７〜１０−フェニルアルキル
（場合によってはフェニル部分においてハロゲン、Ｃ
１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ及び／又はト
リフルオロメチルにより置換されている）であり；そし
て他の２者は水素である、〕 で表わされる化合物；及びその塩を提供する。
〔具体的な説明〕
フェニル基は１個又はそれより多く、好ましくは２個ま
での同一の又は異る置換基を有することができる。
アルキルは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル（２−メチルプ
ロピル）又はｔ−ブチル、さらにはｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチル又はｎ−オクチルである。
シクロアルキルは例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル又はシクロペンチルであってもよく、しかし好ましく
はシクロヘキシルである。
アルコキシは例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ
又はｔ−ブトキシである。
ハロゲンは好ましくは弗素又は塩素、さらには臭素であ
る。
フェニルアルキル基は例えば、ベンジル、１−もしくは
２−フェニルエチル、２−もしくは３−フェニルプロピ
ル、又は４−フェニルブチル基であり、各々は場合によ
ってはフェニル部分において前記のように置換されてい
る。
式（Ｉ）の化合物の塩は、特に、その医薬として許容さ
れる塩、例えば酸との対応する酸付加塩、及び塩基との
塩である。酸付加塩を形成するための適当な酸は、例え
ば、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸、
あるいは有機酸、例えば有機スルホン酸、例えばベンゼ
ンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸又はメタンスル
ホン酸、及び有機カルボン酸、例えば酢酸、乳酸、パル
ミチン酸、ステアリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマ
ル酸、酒石酸、アルコルビン酸又はクエン酸である。塩
基との塩は、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムもし
くはマグネシウム塩、又はアンモニウム塩、例えばアン
モニアもしくは適当な有機アミン、例えばジエチルアミ
ン、ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンもしくはト
リ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンとの塩である。
式（Ｉ）の化合物はさらに内部塩を形成することもでき
る。
不斉炭素原子の存在に依存して、この発明の化合物は異
性体の混合物、特にラセミ体の形、又は純粋な異性体、
特に光学対掌体の形であることができる。
Ｒ１及びＲ３がそれぞれ水素であり、そしてＲ２が水
素、上記のように置換されている場合があるフェニル、
特に水素、又はハロゲノ−フェニル、そして最も好まし
くは水素又は第１に４−クロロフェニルもしくは４−フ
ルオロフェニルである式（Ｉ）の化合物、又はその塩、
特に医薬として許容される塩が好ましい。
この発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を製造するための
第１の方法を提供し、この方法は、次の式（II）、 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有し、Ｚは
−NH2又は保護されたアミノ基Ｚｏであり、Ｑは水素又
は保護基Ｑｏであり、そしてＲｃは水素、Ｃ１〜４−ア
ルキル、又はアルカリ金属もしくはアンモニウム陽イオ
ンである、） で表わされる化合物において、基Ｒｃを水素により、又
はアルカリ金属もしくはアンモニウム陽イオンにより置
き換え、そして基ＱがＱｏである場合にはこれを水素に
より置き換え、そして基Ｚが保護されたアミノ基Ｚｏで
ある場合にはこれを−NH2に転換して式（Ｉ）の化合物
を生成せしめることを含んで成る。
用いられる基に依存して、前記の置き換え及び転換操作
はそれ自体公知の方法により順次に、又は同時に行うこ
とができる。
所望により、得られた塩を遊離化合物又は他の塩に、そ
して／又は所望により、得られた遊離化合物を塩に転換
し、そして／又は所望により、異性体の得られた混合物
を単一の異性体に分離することができる。
典型的な保護されたアミノ基Ｚｏはアシルアミノ基、例
えばアセチルアミノ、フタリミド、ベンジルオキシカル
ボニルアミノ又はtert−ブトキシカルボニルアミノ基、
又は１−アリール−Ｃ１〜４−アルキルアミノ基、例え
ばベンジルアミノである。
場合によっては存在する保護基Ｑｏは、当業界において
知られており、そしてＥＰ0,009,348及びオーストラリ
アン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Aust.J.Che
m.)33,292(1980)に記載されている基、例えば式−Ｃ
（Ｃ１〜４−アルキル）(ORa)ORbを有する基、特に式−
CH(ORa)ORb（式中Ｒａ及びＲｂはそれぞれＣ１〜４−ア
ルキルである）を有する基、そして次に式−CH(OC2H5)2
を有する基である。
式（II）の化合物中のアルキル基Ｒｃの水素による置き
換えは、適当な親核性試薬、例えばアルカリ金属水酸化
物、例えば水酸化ナトリウム、アルカリ金属ハロゲン化
物、特に臭化物又はヨウ化物、例えば臭化リチウム又は
ヨウ化ナトリウム、チオ尿素、アルカリ金属チオフェノ
ラート、例えばナトリウムチオフェノラートで処理する
ことにより行うことができる。置き換え反応は溶剤の非
存在下又は存在下で、所望により冷却又は加熱しなが
ら、密閉容器中でそして／又は不活性ガス雰囲気中で行
うことができる。
式（II）の化合物中の基Ｑｏ及び／又はＲｃ（ＲｃはＣ
１〜４−アルキルである）の水素による置き換えは、加
水分解条件下で酸により、特に鉱酸、例えばハロゲン化
水素酸、例えば希又は濃水性形で使用される塩酸によ
り、処理することによって、あるいは有機シリルハライ
ド、例えばトリメチル−シリルイオジド又はブロミドで
処理し次に加水分解することによって、行うことができ
る。この反応は、好ましくは高温において、例えば反応
混合物を還流しながら、そして所望により有機稀釈剤を
用いて、密閉容器中で及び／又は不活性ガス雰囲気下で
行われる。
保護されたアミノ基Ｚｏは、アミノ基に転換されるべき
保護されたアミノ基の特徴に従って選択される公知の方
法、例えば加溶媒分解法又は水素化分解法、例えば、酸
又は塩基の存在下での加水分解、酸分解、例えばトリフ
ルオロ酢酸による処理、ヒドラジンによる処理、又は金
属性水素化触媒の存在下での水素化分解、あるいはＱが
水素である式（II）の化合物のために水素化／触媒法が
使用できない場合には任意の他の適当な方法により、遊
離アミノに転換することができる。加水分解条件下で、
酸、好ましくはハロゲン化水素酸、特に塩酸で処理する
ことにより、１段階ですべての基を、すなわちＲｃ及び
Ｑｏは水素に、そしてＺｏはNH2に転換するのが好まし
い。
式（II）の出発物質は新規化合物であり、そしてこの発
明の部分を形成する。すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
ｃ、Ｑ及びＺが前記の意味を有する式（II）の出発物質
は、Ｒ２及びＱがそれぞれ水素であり、Ｒｃがアルキル
でなければ、新規化合物であり、そしてこの発明の部分
を構成する。式（II）の新規化合物は、例えば、後に定
義する式（IV）中の基Ｘの性質に依存して種々の方法に
より、塩基性触媒の存在下又は遊離ラジカル形成剤の存
在下で、次の式（III）、 （式中、Ｒｃ及びＱは前記の意味を有する、）で表わさ
れる化合物を、次の式（IV）、 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有し、そしてＸは
次の式（Ｉａ）、 （式中、Ｒ３及びＺは前記の意味を有する、）で表わさ
れる基に転換され得る基である、〕 で表わされる化合物と反応せしめて、次の式（Ｖ）、 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｃ、Ｑ及びＸは前記の意味を有
する。）で表わされる化合物を生成せしめ、そして次に
基Ｘを式（Ｉａ）の基に転換して式（II）の化合物を生
成せしめることにより製造される。
基Ｘは第一にシアノであるが、しかしさらにカルバモイ
ル、次に式（Ｉｂ）、 （式中、Ｒ３及びＺｏは前記の意味を有する、）で表わ
される基であってもよく；あるいはＸは次の式（Ｉ
ｃ）、 〔式中、Ｒ３は前記の意味を有し、そして は場合によっては官能的に変形されているカルボニル
基、例えば対応するケタール又はチオケタール（対応す
る環状基を含む）である、〕で表わされる基である。
式（III）の化合物においてＱが保護基Ｑｏでありそし
てＲｃがＣ１〜４−アルキルであり、そして式（IV）の
化合物においてＸが活性化基Ｘａ例えばシアノ又は である場合、塩基性触媒又は遊離ラジカル触媒のいずれ
かを使用することができる。しかしながら式（III）の
同じ化合物が式（IV）〔Ｘが例えば式（Ｉｂ）の残基で
ある〕の化合物と反応する場合、遊離ラジカル触媒が必
要である。
第１段階において使用される塩基性触媒は、例えばアル
カリ金属Ｃ１〜４−アルコキシド、例えばナトリウムも
しくはカリウムＣ１〜４−アルコキシド、特にナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウム
tert−ブトキシド、アルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属フルオリド、例えば弗化カリウムもしくは弗化セシ
スム、又はアルカリ金属ヒドリド、例えばナトリウムヒ
ドリドである。反応は溶剤を添加して又は添加しないで
行われる。溶剤が添加される場合、これは好ましくはア
ルコール、特に、塩基性触媒として使用されるアルコキ
シドに対応するＣ１〜４−アルカノールである。反応温
度は、０℃から添加された溶剤の沸点まで異ることがで
きる。
遊離ラジカル形成剤は、例えば、イオン化及び紫外線照
射、過酸化化合物、例えば無機過酸化化合物、例えば過
酸化水素又は過硫酸アンモニウム、又は有機過酸化物、
例えば過酸化ベンゾイル又はtert−ブチルパーオキシ
ド、又は有機アゾ化合物、例えばアゾ−ビス−イソブチ
ロニトリルである。遊離ラジカル形成剤を用いる反応
は、場合によっては溶剤の存在下で、そして所望により
冷却又は加熱しながら、密閉容器中でそして／又は不活
性ガス雰囲気中で行われる。
基（Ｘ）の基（Ｉａ）への転換は公知の方法に従って行
われる。シアノ及びカルバモイルは還元によりアミノメ
チルに転換される。シアノは、例えば、適当な触媒、例
えばラネーニッケル及び溶剤、例えば好ましくはアンモ
ニアを含有するエタノールの存在下での水素化により、
そしてカルバモイルは、例えば、適当なヒドリド還元
剤、例えばテトラヒドロフラン中ボラン（Ｑが水素であ
る式（Ｖ）の化合物のために水素化／触媒法が使用でき
ない場合）で処理することにより、転換される。
保護されたアミノ基Ｚｏは前記のようにして−NH2に転
換され得る。
Ｘが基（Ｉｃ）でありＹが酸素である式（Ｖ）の化合物
中の基Ｘの式（Ｉａ）の基への転換は、公知の還元的ア
ミノ化法により、例えば、適当な溶剤、例えばジオキサ
ン中酢酸アンモニウムの存在下で、そして例えば約０℃
に冷却しながら、ナトリウムシアノボロヒドリドで処理
することにより行われる。
式（III）の化合物は公知であり、又は公知の方法で製
造することができ、それぞれオーストラリアン・ジャー
ナル・オブ・ケミストリー(Aust.J.Chem.)33：292(198
0)、又はＥＰ0,009,348に記載されている。
式（IV）の化合物は公知であり、又は公知の方法で製造
することができる。
式（III）の化合物の特定の例には次の化合物が含まれ
る。
メチル−（ジメトキシメチル）ホスホニト、 エチル−（ジメトキシメチル）ホスホニト、 ｎ−プロピル−（ジメトキシメチル）ホスホニト、 ｉ−プロピル−（ジメトキシメチル）ホスホニト、 ｎ−ブチル（ジメトキシメチル）ホスホニト、 メチル−（ジエトキシメチル）ホスホニト、 ｎ−プロピル−（ジエトキシメチル）ホスホニト、 ｎ−ブチル−（ジエトキシメチル）ホスホニト、 メチル−（１，１−ジメトキシエチル）ホスホニト、 エチル−（１，１−ジメトキシエチル）ホスホニト、 エチル−（１，１−ジエトキシエチル）ホスホニト、 メチル−（１，１−ジメトキシブチル）ホスホニト、 好ましくは、メチル−（ジメトキシメチル）ホスホニ
ト、 エチル−（ジエトキシメチル）ホスホニト、 メチル−（１，１−ジメトキシエチル）ホスホニト、 エチル−（１，１−ジエトキシエチル）ホスホニト、 特に好ましくは、エチル−（ジエトキシメチル）ホスホ
ニト。
ＱがＱｏである式（Ｖ）の化合物、特にＸがシアノ基又
は式（Ｉｃ）の基である化合物はまた、次の式（VI）、 （式中、Ｑｏは前記の意味を有し、ＲｃｏはＣ１〜４−
アルキルであり、そして各ＲＤは独立にＣ１〜６−アル
キル、好ましくはＣ１〜２−アルキル、特にメチルであ
り、ＲｃｏとＲｄは同一であるか又は異る、）で表わさ
れる化合物を、次の式（VII）、 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有し、そしてＸは
前記の意味を有するが、しかし第一にシアノ又は式（Ｉ
ｃ）の基であり、Halはハロゲン、例えばヨウ素、臭素
又は塩素である。〕 で表わされる基と反応せしめることにより製造すること
ができる。この反応は、好ましくはArbusov法の条件下
で、例えば、室温から高温、例えば160℃の範囲の反応
温度において、反応中に生成するトリアルキルシリルハ
ライドを除去しながら行われる。
さらに、ＱがＱｏでありそしてＸが活性化基Ｘａ、例え
ばシアノ又は である式（Ｖ）の化合物は、上に定義された式（VI）の
化合物を、Ｒ１、Ｒ２及びＸが前記の意味を有する式
（IV）の化合物と反応せしめることによって製造するこ
とができる。この反応は好ましくは、ミハエリス付加反
応の一般的条件下で、例えば室温から８０℃の間の温度
において、不活性溶剤の存在下、又は一層大きな可能性
としては不存在下で実施される。
式（VI）のシリル試薬は新規であり、そしてこの発明の
部分である。式（VI）の好ましい化合物は次の式（VI
Ａ）、 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃｏ及びＲｄは前記の意味を有
し、そしてＲ４は水素又はＣ１〜４−アルキル、例えば
エチル−トリメチルシリル（ジエトキシメチル）ホスホ
ニト、メチル−トリメチルシリル（ジメトキシメチル）
ホスホニト、又はエチル−トリメチルシリル（１，１−
ジエトキシエチルホスホニトである、） を有する化合物である。
式（VI）の化合物は、場合によっては塩基性触媒の存在
下で、ＱがＱｏでありそしてＲｃがアルキルである式
（III）の化合物、すなわち次の式（IIIＡ）、 （式中、Ｑｏ及びＲｃｏは前記の意味を有する、） で表わされる化合物、好ましくは次の式（IIIＢ）、 （式中、Ｒｃｏ、Ｒａ及びＲｂは前記の意味を有し、そ
してＲ４は水素又はＣ１〜４−アルキルである、） で表わされる化合物、適当なシリル化剤、例えばトリメ
チルシリルクロリド、ジメチル−tert−ブチル−シリル
クロリド又はジメチル（２，３−ジメチル−２−ブチ
ル）シリルクロリドと、第三級塩基、例えばピリジンも
しくはトリエチルアミン、ヘキサメチルジシラザン、１
−トリメチルシリル−イミダゾール、又は１−（ジメチ
ル−tert−ブチル−シリル）−イミダゾール、又は他の
任意の適当なシリル化剤と反応せしめることにより製造
することができる。
採用される工程条件は使用される特定のシリル化剤に依
存して異る。反応温度は約−２０℃〜約150℃であり、
そして反応は不活性溶剤、例えばジエチルエーテル、ト
ルエン、テトラヒドロフラン又はジオキサンを使用し
て、又は使用しないで行われる。他の方法として、過剰
のシリル化剤を稀釈剤として使用することができる。式
（IIIＡ）又は（IIIＢ）の化合物に対するシリル化剤の
モル比は便利には１：１であるが、ある場合にはモル過
剰量のシリル化剤を使用するのが便利である。
式（VII）の化合物は公知であり又は公知の方法により
製造することができる。
式（Ｉ）の化合物はまた、次の式（VIII）、 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記の意味を有する。） で表わされる化合物において、基Ｘを次の式（Ｉｄ） （式中、Ｒ３は前記の意味を有する、） で表わされる基に転換することによっても製造すること
ができる。
基Ｘの式（Ｉｄ）の基への転換は、式（II）の出発物質
の製造に関して前記した任意の方法により行うことがで
きる。
上記の反応は、公知の方法に従って、試薬としても機能
し得る溶剤の存在下又は非存在下において、必要であれ
ば冷却又は加熱しながら、密閉容器中で、そして／又は
不活性雰囲気下で行われる。
式（VIII）の出発物質は、例えば、式（Ｖ）の化合物か
ら、Ｒｃ−Ｏ−基をヒドロキシに転換することにより製
造することができ、この反応は前記の方法に従って、例
えば酸性加水分解により、例えば水性鉱酸、例えば塩酸
で処理することにより、あるいは親核性試薬で処理しそ
して同時に又は引き続きＱｏである基Ｑを水素に転換す
ることにより製造することができる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が前記の意味を有し、ＲｃがＲｃｏ
であり、そしてＱは前記の意味を有するＱｏである式
（II）の化合物はまた、次の式（IX）、 で表わされる化合物を、公知の方法により、例えば触媒
的水素化により還元することによっても製造することが
できる。
式（IX）の化合物は、次の式（Ｘ）、 で表わされる化合物を、次の式（XI）、 （式中、Ｒ１、Ｑｏ及びＲｃｏは前記の意味を有し、そ
してＭはアルカリ金属又は遷移金属の原子であり、好ま
しくはリチウムである、） で表わされる陰イオンの形で、次の式（XII）、 （式中、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有する、） で表わされる化合物と反応せしめることにより製造する
ことができる。式（XI）の化合物は式（Ｘ）の化合物
を、金属原子Ｍ（Ｍは前記の意味を有する、）を含有す
る塩基と反応せしめることにより製造することができ
る。
式（IX）の化合物及びその製造方法は新規であり、そし
てこの発明の部分を構成する。
第一段階において使用される塩基は、例えばＣ１〜４−
アルキルリチウム、Ｃ２〜４−アルキルリチウムアミド
又は金属アミド、好ましくはリチウムジイソプロピルア
ミドである。反応は、非プロトン性溶剤、好ましくはエ
ーテルを用いて、特にテトラヒドロフランを用いて行う
ことができる。不活性ガス雰囲気下、反応温度は−７８
℃〜室温の範囲で異なることができる。
式（Ｘ）の化合物は公知であり（ＥＰ0,009,348）又は
公知の方法により製造することができる。
次の式（Ｖ）、 〔式中、Ｒｃ及びＲ２は前記の意味を有し、Ｑは保護基
ＱｏであってこのＱｏは前記の意味を有し、Ｒ１は水素
であり、そしてＸは前に定義した基Ｘから選択されそし
て式（Ｉａ）の基−CH(R3)−Ｚ（ここで、Ｒ３はＨであ
りそしてＺは前記の意味を有する）に転換され得る基で
ある活性基Ｘａである。〕 で表わされる化合物はまた、次の式（ＶＡ）、 で表わされる化合物を、次の式（ＶＢ）、 （式中、Ｑｏ、Ｒｃｏ、Ｘａ及びＭは前記の意味を有す
る、） で表わされる陰イオンの形で、次の式（ＸIII）、 ＬＲ２ （ＸIII）、 （式中、Ｒ２は前記の意味を有し、そしてＬは脱離基、
例えばハロゲン又はトシルである、） で表わされる化合物と反応せしめることにより製造する
ことができる。
式（ＶＡ）の出発物質は公知であり、又は式（ＶＢ）の
公知化合物について記載されている方法、例えばヨーロ
ッパ特許出願ＥＰ0,009,348に記載されている方法に従
って製造することができる。
使用される工程条件に依存して、式（Ｉ）の化合物は遊
離の形（ツビッテルイオン）又はそれらの塩の形で得ら
れる。遊離化合物は塩からそれ自体公知の方法により得
ることができ、酸付加塩を塩基性剤を処理することによ
り、そして塩基との塩を適当な酸性剤で処理することに
より得られる。酸付加塩は遊離化合物から酸又は陰イオ
ン交換体との反応により、塩基との塩は遊離化合物を塩
基又は適当な陽イオン交換体で処理することにより得る
ことができる。
化合物（それらの塩を包含する）は、それらの水加物の
形で得ることができ、又は結晶化のために使用された他
の溶剤を含有することができる。
遊離形の及びその塩の形の新規化合物の密接な関連性に
基き、意味及び目的に依存して適切な場合には、“遊離
化合物”なる語は所望によりさらにその塩を包含すべき
であり、そして“塩”なる語は所望によりさらに遊離化
合物を包含すべきである。
式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物は公知の方法に従っ
て単一異性体に分離することができる。ラセミ体は、公
知の古典的方法を用いて、例えば光学活性塩形成酸、例
えば（＋）−もしくは（−）−酒石酸又はＤ−（＋）−
樟脳スルホン酸、又は光学活性塩形成塩基、例えば
（＋）−もしくは（−）−α−メチル−ベンジルアミン
を用いてジアステレオマー塩を形成し、このジアステレ
オマー塩を分離し、そしてこの分離された所望の遊離光
学対掌体を遊離させることにより、個々の光学対掌体に
分離することができる。
この発明はさらに、方法の任意の段階で中間体として得
られた化合物を出発物質として使用しそして残りの工程
段階を実施し、又は出発物質を反応条件下で生成せし
め、又は誘導体、例えば塩の形で使用する方法の態様に
関する。
この発明の方法において、使用される出発物質は、好ま
しくは特に価値があるとして最初に記載した化合物をも
たらす出発物質である。
この発明の化合物は、１〜100nmol/の阻害濃度をもっ
て、GABAB受容体部位に対して非常に強い親和性を有す
ることが見出された。例１の化合物について、バクロフ
ェン（baclofen）の活性より少なくとも２０倍顕著な活
性が観察される。GABAB受容体部位における作動薬（ago
nist）は、バクロフェンと同様に、脊髄痙れん、多発性
硬化症、及び脳性麻痺において筋弛緩剤として使用する
ことができ、さらにこれらは三叉神経痛において、薬物
禁断症状において、及び鎮痛薬として活性であることが
予想される。GABAB及びGABAA受容体作動性を合わせ持つ
化合物は抗抑制剤として活性であろう。
他方、拮抗薬は筋刺激薬として作用し、そして筋萎縮、
ジストロフィー及び例えばパーキンソン病及びエルブ麻
痺に関連する弱化において活性であることが予想され
る。GABAB受容器拮抗薬は神経伝達中にグルタミン酸及
びアルパラギン酸の放出を増加することが予想されるの
で、脳での情報処理における陽性効果が予想される。
この発明の代表的な化合物として、例８の化合物は、GA
BAB受容体部位において３５nMのIC50−値をもって、筋
弛緩薬として（６〜９mg／kg i.P.の回転棒マウスＩＤ
50値）、鎮痛薬として（４mg／kg p.o.の、マウスにお
けるフェニルキノン苦悶ＥＤ50値）及び抗痙れん薬とし
て（DBA/2マウスにおける聴性発作、６mg／kg i.p.のＩ
Ｄ50値）活性であることが示された。200mg／kg i.p.に
おいて死が観察されなかった。
この発明の化合物はそれらの薬理学的プロフィールに従
って筋弛緩薬、筋刺激薬、鎮痛薬、鎮痙薬、抗抑制薬、
ノートロピクス（nootropics）、及び薬物禁断症状緩和
薬として活性であることが要求される。
前記の有利な性質がこの発明の化合物を、ヒトを含む哺
乳類動物のための特異的療法剤として非常に価値あるも
のにしている。
この発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として
許容される塩を含有する医薬組成物に関する。これらの
製造は、それが経口的に又は非経腸的に、例えば静脈内
に、筋中に又は皮下に投与された場合、特に上記の症状
において使用することができる。必要な投与量は、治療
されるべき特定の疾患、その重症度及び療法期間に依存
する。個々の投与の回数及び量並びにさらに投与方法
は、関与する宿主の個々の試験を基礎にして最良に決定
され、この方法は当業者に良く知られている。しかしな
がら、原則として、この発明の医療的有効量は約0.1〜
１０mg／kg体重・日である。医薬製剤は公知の方法に従
って標準的助剤を用いて製造される。
次の例はこの発明を説明することを意図するものであ
り、そしてこの発明をこの例に限定することを意図する
ものではない。すべての部は重量による。とくにことわ
らない限り、減圧蒸発は好ましくは20〜130ミリバール
の間で行う。31Ｐとして示すデータはリン３１−NMRデ
ータである。
例１． ａ）３０ｍの３６％水性塩酸中5.4ｇのエチル３−ア
ミノプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィネートの溶
液を、窒素雰囲気下で３時間還流加熱する。次に、この
反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、そして１０ｍ
の水と共に減圧下で２回共蒸発せしめる。粗生成物を
５０ｍの乾燥メタノールに溶解し、溶液を０℃に冷却
し、そして５ｍのプロピレンオキシドを滴加する。混
合物を減圧濃縮し、５０ｍのエタノールと共にすりつ
ぶし、そして粗生成物を濾過する。エタノールとメタノ
ールとの混合物からの再結晶化により３−アミノプロピ
ル亜ホスホン酸を得る。m.p.209℃〜213℃、31Ｐ＝＋2
8.2ppm(D2O)。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
２５ｍのエタノール中２０ｇのエチル−（ジエトキシ
メチル）ホスホニト〔オーストラリアン・ジャーナル・
オブ・ケミストリー(Aust.J.Chem.)33、292(1980)〕及び
５ｇのアクリロニトリルの溶液を、２５ｍのエタノー
ル中１ｇの水酸化ナトリウム（油中５０％分散体）の攪
拌された混合物に加える。反応混合物を室温に放置加温
し、そして４時間攪拌する。１ｍの氷酢酸を加え、そ
してこの混合物を減圧濃縮する。生ずる粗生成物を５０
ｍの酢酸エチルに溶解し、２６ｍの水で２回洗浄
し、そして有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して次に減圧下で濃縮する。粗生成物を減圧蒸留してエ
チル２−シアノエチル（ジエトキシメチル）ホスフィネ
ートを得る。b.p.114℃／0.01mbar、31Ｐ＝＋40.8ppm
（ＣＤＣ３）。
この生成物はまた次のようにして製造することができ
る。
９ｇのヘキサメチルジシラザン中10.6ｇのエチル−（ジ
エトキシメチル）ホスホニトの溶液を窒素雰囲気下で３
時間還流加熱する。反応混合物を２０℃に放冷し、そし
て次に減圧蒸留してエチル−トリメチルシリル（ジエト
キシメチル）ホスホニトを得る。b.P.51℃／0.01mbar、
31Ｐ＝＋146.9ppm（ＣＤＣ３）。
エチル−トリメチルシリル（ジエトキシメチル）ホスホ
ニトと３−クロロプロピオニトリルとの反応によりエチ
ル２−シアノエチル（ジエトキシメチル）ホスフィネー
トを得る。上記化合物と同一。
450ｍのエタノール中9.6ｇのエチル２−シアノエチル
（ジエトキシメチル）ホスフィネートの溶液をエタノー
ル中８％アンモニア溶液８２ｇに加える。これに、５ｍ
のラネーニッケルを加え、そして生ずる混合物を、理
論量の水素が取り込まれるまで１barにて水素化する。
次にこの混合物を濾過し、濾液を減圧縮宿し、そして粗
生成物を蒸留してエチル３−アミノプロピル（ジエトキ
シメチル）ホスフィネートを得る。b.p.150℃／0.01mba
r、31Ｐ＝＋46.4ppm（ＣＤＣ３）。
例２． 前記の例１に例示された方法に従って得られる他の化合
物は、例えば、次の表に示す化合物である Ｒ１ Ｒ２ Ｒ３ ａ）水素 ４−クロロフェニル 水素 （RS、Ｒ又はＳ形） ｂ）水素 ２−メチルフェニル 水素 ｃ）水素 ４−ブロモフェニル 水素 ｄ）水素 ２−メトキシフェニル 水素 ｅ）水素 ３，４−ジメトキシフェニル 水素 ｆ）水素 ４−トリフルオロメチルフェニル 水素 ｇ）水素 ３，４−ジクロロフェニル 水素 ｈ）水素 sec−ブチル 水素 ｉ）水素 ｎ−オクチル 水素ｊ）水素 ４−クロロベンジル 水素 例３． ａ）５０ｍの３６％水性塩酸中14.1ｇのエチル３−ア
ミノ−１−メチルプロピル（ジエトキシメチル）ホスフ
ィネートの溶液を５時間還流加熱する。次に、反応混合
物を室温に放冷し、減圧下で濃縮しそして２０ｍの水
と共に減圧下で共蒸留する。次に、粗生成物を２０ｍ
の水に溶解し、２０ｍのジエチルエーテルで２回洗浄
し、そして次に水層を分離し、そして減圧濃縮する。粗
生成物を５０ｍの乾燥エタノールに溶解し、そして５
ｍのプロピレンオキシドを滴加して油状固体を生成せ
しめる。次に、この生成物をダウエックス50W-X2により
調製されたイオン交換樹脂カラムに通し、そして水によ
り溶出する。ニンヒドリン陽性を示す画分を集め、そし
て減圧蒸発を行って３−アミノ−１−メチル−プロピル
亜ホスホン酸を吸湿性固体として得る。m.p.55℃〜60
℃、31Ｐ＝35.1ppm(D2O)。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
３０ｍの乾燥エタノール中23.5ｇのエチル−（ジエト
キシメチル）ホスホニト及び6.7ｇのクロトノニトリル
の溶液を、３０ｍのエタノール中1.2ｇの水酸化ナト
リウム（油中５０％分散体）の攪拌された混合物に、窒
素雰囲気下０℃にて加える。この反応混合物を室温まで
放置加温し、そして４時間攪拌する。１ｍの氷酢酸を
加え、そしてこの混合物を減圧濃縮する。生ずる粗生成
物を５０ｍの酢酸エチルに溶解し、２５ｍの水で２
回洗浄し、そして有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして次に減圧濃縮する。粗生成物を減圧蒸留して
エチル２−シアノ−１−メチルエチル（ジエトキシメチ
ル）ホスフィネートを得る。b.p.116℃／0.01mbar、31Ｐ
＝＋42.2及び＋42.0ppm（ＣＤＣ３）。
１５０ｍのエタノール中17.0ｇのエチル１−メチル−
２−シアノエチル（ジエトキシメチル）ホスフィネート
の溶液を、エタノール中８％アンモニウム溶液155.0ｇ
に加える。これに、１０ｍのラネーニッケルを加え、
そして生ずる混合物を、理論量の水素が取り込まれるま
で１barにて水素化する。次に、この混合物を濾過し、
そして濾液を減圧濃縮し、そして粗生成物を減圧蒸留し
てエチル３−アミノ−１−メチルプロピル（ジエトキシ
メチル）ホスフィネートを得る。b.p.140℃／0.01mbar、
31Ｐ＝＋47.0及び＋46.7ppm（ＣＤＣ３）。
例４． ａ）３０ｍの３６％水性塩酸中6.0ｇのエチル３−ア
ミノ−２−メチルプロピル（ジエトキシメチル）ホスフ
ィネートの溶液を７時間還流加熱する。次に、この反応
混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、そして１０ｍの
水と共に減圧下で２回共蒸発せしめた。粗生成物を５０
ｍの乾燥エーテルに溶解し、そして５ｍのプロピレ
ンオキシドを滴加する。沈澱した固体を濾過し、そして
乾燥して３−アミノ−２−メチルプロピル亜ホスホン酸
−水和物を得る。m.p.76℃〜100℃、31Ｐ＝＋25.8ppm(D
2O)。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
３０ｍのエタノール中23.5ｇのエチル−（ジエトキシ
メチル）ホスホニト及び6.7ｇのメタクリロニトリルの
溶液を、３０ｍのエタノール中1.2ｇのナトリウムヒ
ドリド（油中５０％分散体）の攪拌された混合物に窒素
雰囲気下０℃にて滴加する。反応混合物を室温に放置加
温し、そして４時間攪拌する。１ｍの酢酸を加え、そ
してこの混合物を減圧濃縮する。生ずる粗生成物を５０
ｍの酢酸エチルに溶解し、２５ｍの水で２回洗浄
し、そして有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して次に減圧下で濃縮する。粗生成物を減圧濃縮してエ
チル２−シアノプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィ
ネートを得る。b.p.116℃／0.01mbar、31Ｐ＝＋40.4及び
＋40.3ppm（ＣＤＣ３）。
１５０ｍのエタノール中17.0ｇのエチル２−シアノプ
ロピル（ジエトキシメチル）ホスフィネート溶液を、エ
タノール中８％アンモニア溶液155ｇに加える。これ
に、１０ｍのラネーニッケルを加えそして生ずる混合
物を理論量の水素が取り込まれるまで１バールで水素化
する。この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、そして
粗生成物を減圧蒸留してエチル３−アミノ−２−メチル
プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィネートを得る。
b.p.150℃／0.01bar、31Ｐ＝＋45.8及び＋45.7ppm（ＣＤ
Ｃ３）。
例５． ａ）100ｍの３６％水性塩酸中9.8ｇのエチル３−アミ
ノブチル（ジエトキシメチル）ホスフィネートの溶液を
１時間還流加熱する。次に、反応混合物を室温に放冷
し、減圧濃縮し、そして１０ｍの水と共に減圧下で共
蒸発せしめる。次に、粗生成物を２０ｍの水に溶解
し、２０ｍのジエチルエーテルで２回洗浄し、そして
水性相を分離し、そして減圧蒸発せしめる。粗生成物を
ダウエックス50Ｗ−Ｘ２のカラムに通し、水で溶出す
る。ニンヒドリン陽性を示す画分を一緒にし、そして減
圧濃縮して３−アミノブチル亜ホスホン酸（1/3 MH2O）
を得る。m.p.195℃〜200℃、31Ｐ＝＋28.1ppm(D2O)。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
15.0ｇのエチル−トリメチルシリル（ジエトキシメチ
ル）ホスホニトを3.9ｇのメチルビニルケトンの攪拌さ
れた溶液に、窒素雰囲気化室温にて滴下する。次に、混
合物を５０℃にて１時間加熱する。次に、この混合物を
室温に放冷し、そして２５ｍのクロロホルムを加え次
に１０ｍの水を加え、この混合物を0.5時間激して攪
拌する。次に有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
しそして減圧下で濃縮し、そして粗生成物を減圧蒸留し
てエチル３−オキソブチル（ジエトキシメチル）ホスフ
ィネートを得る。b.p.130℃〜135℃／0.02mbar、31Ｐ＝
＋45.3ppm（ＣＤＣ３）。
100ｍのメタノール中8.0ｇのエチル３−オキソブチル
（ジエトキシメチル）ホスフィネートの溶液に、22.8ｇ
の酢酸アンモニウム及び1.3ｇのナトリウムシアノボロ
ヒドレートを加える。この混合物を窒素雰囲気下で室温
にて2.5時間攪拌し、そして次に一夜放置する。次に、
必要量の希塩酸により混合物をpH２に酸性化し、そして
メタノールを減圧蒸発せしめる。粗生成物を２５ｍの
水に溶解し、２０ｍのジエチルエーテルで２回洗浄
し、そして次に水相を水酸化カリウムによりpH１２にア
ルカリ性化する。次に、溶液を塩化ナトリウムで飽和し
そして２５ｍずつのジクロロメタンで３回抽出する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして減圧
蒸発せしめ、そして粗生成物を蒸発してエチル３−アミ
ノブチル（ジエトキシメチル）ホスフィネートを得る。
b.p.150℃／0.01mbar、31Ｐ＝＋46.1ppm（ＣＤＣ
３）。
例６． ａ）200ｍの３６％水性塩酸中17.9ｇのエチル３−ア
ミノ−１−（４−クロロフェニル）プロピル（ジエトキ
シメチル）ホスフィネートの溶液を６時間還流加熱す
る。次に、反応混合物を室温に放冷し、減圧下で濃縮
し、そして５０ｍの水と共に減圧下で共蒸発する。次
に、粗生成物を５０ｍの水に溶解し、２０ｍのジエ
チルエーテルで２回洗浄し、そして次に水相を分離し、
そして減圧蒸発せしめる。次に、粗生成物を５０ｍの
エタノールに溶解し、そして５ｍのプロピレンオキシ
ドを滴加する。沈澱した固体を濾過により集め、そして
乾燥して３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロ
ピル亜ホスホン酸を得る。m.p 210℃〜220℃、31Ｐ＝＋
29.6ppm(D2O)。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
100ｍのエタノール中25.8ｇのエチル−（ジエトキシ
メチル）ホスホニト及び18.0ｇの４−クロロシナモニト
リルの溶液を３０ｍのエタノール中1.2ｇのナトリウ
ムヒドリド（油中５０％分散体）の攪拌された混合物
に、窒素雰囲気下０℃にて加える。この反応混合物を室
温に放置加温し、そして４時間攪拌する。１ｍの氷酢
酸を加え、そしてこの混合物を減圧下で遠心分離する。
得られる粗生成物を５０ｍの酢酸エチルに溶解し、２
５ｍの水で２回洗浄し、そして有機抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして次に減圧濃縮する。粗生成物
を減圧蒸留してエチル１−（４−クロロフェニル）−２
−シアノエチル（ジエトキシメチル）ホスフィネートを
得る。b.p.180℃〜200℃／0.02mbar、31Ｐ＝＋37.9及び
＋37.8ppm（ＣＤＣ３）。
８５ｍのエタノール中２０ｇのエチル１−（４−クロ
ロフェニル）−２−シアノエチル（ジエトキシメチル）
ホスフィネートの溶液をエタノール中８％アンモニア溶
液131ｇに加える。これに、8.5ｍのラネーニッケルを
加え、そして生ずる混合物を、理論量を水素が取り込ま
れるまで１barにて水素化する。この混合物を濾過し、
濾液を減圧濃縮し、そして粗生成物を減圧蒸留してエチ
ル３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロピル
（ジエトキシメチル）ホスフィネートを得る。b.p.190
℃／0.02mbar、31Ｐ＝＋41.5及び41.3ppm（ＣＤＣ
３）。
例７． ａ）100ｍの３６％水性塩酸中10.5ｇのエチル３−ア
ミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル（ジエトキ
シメチル）ホスフィネートの溶液を２時間還流する。次
に、反応混合物を室温に放冷し、減圧濃縮し、そして２
５ｍの水と共に減圧下で２回共蒸発せしめる。次に、
粗生成物を２０ｍの水に溶解し、２０ｍのジエチル
エーテルで２回洗浄し、そして水性層を分離し、そして
減圧蒸発せしめる。粗生成物を５０ｍのエタノールに
溶解し、そして５ｍのプロピレンオキシドを滴加す
る。沈澱した固体を濾過により集め、そして３−アミノ
−３−（４−クロロフェニル）プロピル亜ホスホン酸を
得る。m.p.284℃〜286℃、31Ｐ＝＋27.2ppm(D2O)。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
17.7ｇのエチル−トリメチルシリル（ジエトキシメチ
ル）ホスホニトを11.7ｇの４−クロロフェニルビニルケ
トンの攪拌された溶液に室温にて滴下する。反応混合物
を１時間攪拌し、２５ｍのクロロホルムを加え次に１
０ｍの水を加え、そしてこの混合物を0.5時間、激し
て攪拌する。次に、有機層を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして減圧下で濃縮してエチル２−４−クロ
ロベンゾイル−エチル（ジエトキシメチル）ホスフィネ
ートを油状物として得る。31Ｐ＝＋45.5ppm（ＣＤＣ
３）。
200ｍのメタノール中25.4ｇのエチル２−（４−クロ
ロベンゾイル）エチル（ジエトキシメチル）ホスフィネ
ートの溶液に、５２ｇの酢酸アンモニウム及び4.23ｇの
ナトリウムシアノボロヒドレートを加える。この混合物
を窒素雰囲気下室温にて３日間攪拌する。次に、この混
合物を、必要量の希塩酸によりpH２に酸性化し、そして
メタノールを減圧下で蒸発せしめる。粗生成物を２５ｍ
の水に溶解し、２０ｍのジエチルエーテルで２回洗
浄し、そして次に水層を水酸化カリウムでpH１２にす
る。次に、溶液を塩化ナトリウムで飽和し、そして２５
ｍずつのジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして次に減圧濃縮してエチル３
−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル（ジエ
トキシメチル）ホスフィネートを粘稠油状物として得
る。31Ｐ＝＋45.9ppm（ＣＤＣ３）。
例８． ａ）６０ｍの３６％水性塩酸中5.0ｇのエチル３−ア
ミノ−２−（４−クロロフェニル）プロピル（ジエトキ
シメチル）ホスフィネートの溶液を、１時間還流加熱す
る。次に、この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃
縮し、そして２０ｍの水と共に減圧下で２回共蒸発せ
しめる。粗生成物を２０ｍの水に溶液し、２０ｍの
ジエチルエーテルで２回洗浄し、そして次に水層を分離
しそして減圧下で蒸発せしめる。粗生成物を５０ｍの
エタノールに溶解し、そして５ｍのプロピレンオキシ
ドを滴加する。沈澱した固形物を濾過により集め、そし
て乾燥して３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プ
ロピル亜ホスホン酸（1/3 MH2O）を得る。m.p.235℃〜2
40℃、31Ｐ＝＋23.9ppm(D2O)。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
４０ｍのテトラヒドロフラン中1.16ｇのジイソプロピ
ルアミンの溶液にヘキサン中1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウ
ム溶液7.2ｍを加える。次に、この溶液をこの温度に
て１０分間攪拌し、次に２０ｍのテトラヒドロフラン
中2.0ｇのエチル−（ジエトキシメチル）メチルホスフ
ィネートの溶液を加える。次にこの混合物を−７８℃に
て１時間攪拌し、この後２０ｍのテトラビドロフラン
中1.75ｇの４−クロロ−β−ニトロスチレンの溶液を導
入する。次にこの混合物を室温に放置加温し、４０ｍ
の飽和塩化アンモニウム溶液を加える。次に水層を２５
ｍずつのジエチルエーテルで２回抽出し、そして有機
抽出液を一緒にし、そして硫酸マグネシウムにより乾燥
する。次に溶剤を減圧濃縮し、そして粗生成物を、シリ
カゲル上で、溶離液として酢酸エチルを用いてクロマト
グラフ処理しエチル２−（４−クロロフェニル）−３−
ニトロプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィネートを
粘稠油状物として得る。32Ｐ＝＋41.8ppm（ＣＤＣ
３）。
７０ｍのエタノール中8.0ｇのエチル２−（４−クロ
ロフェニル）−３−ニトロプロピル（ジエトキシメチ
ル）ホスフィネートの溶液を、エタノール中８％アンモ
ニア溶液６４ｇに加える。これに、８ｍのラネーニッ
ケルを加え、生ずる混合物を、理論量の水素が取り込ま
れるまで１barにて水素化する。次に混合物を濾過し、
濾液を減圧濃縮してエチル３−アミノ−２−（４−クロ
ロフェニル）プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィネ
ートを粘稠油状物として得る。32Ｐ＝＋44.2及び44.1pp
m（ＣＤＣ３）。
例９． ３０ｍの３６％水性塩酸中1.4ｇのエチル３−アミノ
−２−シクロヘキシルプロピル（ジエトキシメチル）ホ
スフィネートの溶液を１時間還流加熱する。次に、反応
混合物を室温に放冷し、減圧濃縮し、そして１０ｍの
水と共に減圧下で２回共蒸発せしめる。次に、粗生成物
を２０ｍの水に溶解し、２０ｍのジエチルエーテル
で２回洗浄し、そして次に水相を分離しそして減圧蒸発
せしめる。粗生成物を５０ｍの乾燥エタノールに溶解
し、そして５ｍのプロピレンオキシドを添加する。沈
澱した固体を濾過により集め、そして乾燥して３−アミ
ノ−２−シクロヘキシルプロピル亜ホスホン酸を得る。
m.p.235℃〜240℃、31Ｐ＝28.2ppm(D2O)。
ｂ）４０ｍのテトラヒドロフラン中5.8ｇのジイソプ
ロピルアミンの溶液に、窒素雰囲気下−７８℃にてヘキ
サン中1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液35.7ｍを加え
る。次にこの溶液をこの温度にて１０分間攪拌し、この
後２０ｍのテトラヒドロフラン中10.0ｇのエチル−
（ジエトキシメチル）メチルホスフィネートの溶液を加
える。次に、この混合物を−７８℃にて一時間攪拌し、
この後２０ｍのテトラビドロフラン中8.5ｇのβ−テ
トロスチレンの溶液を導入する。次にこの混合物を室温
に放置加熱し、４０ｍの飽和塩化アンモニウム溶液を
加える。次に水層を２５ｍずつのジエチルエーテルで
抽出し、そして有機抽出液を一緒にし、そして硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。次に、溶剤を減圧蒸発せしめ、そ
して粗生成物をシリカゲル上で溶離剤として酢酸エチル
を用いてクロマトグラフ処理し、エチル３−ニトロ−２
−フェニルプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィネー
トを粘稠油状物として得る。31Ｐ＝＋42.3及び＋42.0pp
m（ＣＤＣ３）。
２５ｍのエタノール中1.0ｇのエチル３−ニトロ−２
−フェニルプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィネー
トの溶液を、エタノール中８％アンモニア溶液２５ｇに
加える。これに、0.5ｍのラネーニッケルを加え、そ
して生ずる混合物を、理論量の水素が取り込まれるまで
１barにて水素化する。次に、混合物を濾過し、そして
濾液を減圧蒸発せしめてエチル３−アミノ−２−フェニ
ルプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィネートを粘稠
油状物として得る。31Ｐ＝＋44.4ppm（ＣＤＣ３）。
２５ｍのtert−ブタノール中3.45ｇのエチル３−アミ
ノ−２−フェニルプロピル（ジエトキシメチル）ホスフ
ィネートの溶液を、２５ｍのtert−ブタノールに懸濁
されたアルミニウム中５％ロジウム2.0ｇに加える。生
ずる混合物を150barの雰囲気中100℃の温度にて２０時
間水素化する。次にこの混合物を濾過し、そして濾液を
減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲル上で溶離剤として
エタノールを使用してクロマトグラフ処理し、エチル３
−アミノ−２−シクロヘキシルプロピル（ジエトキシメ
チル）ホスフィネートを粘稠油状物として得る。31Ｐ＝
47.1及び＋47.0ppm（ＣＤＣ３）。
例10． ａ）３５ｍの３６％水性塩酸中3.5ｇのエチル３−ア
ミノ−２−ベンジルプロピル（ジエトキシメチル）ホス
フィネートの溶液を３時間還流加熱する。次に、この反
応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、そして２０
ｍの水と共に減圧下で２回共蒸発せしめる。粗生成物
を２０ｍの水に溶解し、２０ｍのジエチルエーテル
で２回洗浄し、そして次に水層を分離し、そして減圧蒸
発せしめる。粗生成物を５０ｍのエタノールに溶解
し、そして５ｍのプロピレンオキシドを滴加する。沈
澱した固形物を濾過により集め、そして乾燥して３−ア
ミノ−２−ベンジルプロピル亜ホスホン酸を得る。m.p.
205℃〜212℃、31Ｐ＝＋26.1ppm(D2O)。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
４０ｍのテトラヒドロフラン中0.97ｇのジイソプロピ
ルアミンの溶液に、−７８℃にて窒素雰囲気下でヘキサ
ン中1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウムの溶液6.0ｍを加え
る。次に、この溶液をこの温度で１０分間攪拌し、この
後１０ｍのテトラヒドロフラン中2.0ｇのエチル２−
シアノエチル（ジエトキシメチル）ホスフィネートの溶
液を加える。次に、この混合物を−７８℃にて一時間攪
拌し、この後１０ｍのテトラビドロフラン中1.4ｇの
ベンジルブロミドの溶液を導入する。次にこの混合物を
室温に放置加温し、４０ｍの飽和塩化アンモニウムを
加える。次に、水層を２５ｍずつのジエチルエーテル
で２回抽出し、そして有機抽出液を一緒にし、そして硫
酸マグネシウムで乾燥する。次に、溶剤を減圧下で蒸発
せしめ、そして粗生成物をシリカゲル上で溶離剤として
酢酸エチルを用いてクロマトグラフ処理してエチル２−
ベンジル−２−シアノエチル（ジエトキシメチル）ホス
フィネートを粘稠油状物として得る。31Ｐ＝＋40.7及び
＋40.5ppm（ＣＤＣ３）。
５０ｍのエタノール中3.5ｇのエチル２−ベンジル−
２−シアノエチル（ジエトキシメチル）ホスフィネート
の溶液を、エタノール中８％アンモニア溶液２５ｇに加
える。これに２ｍのラネーニッケルを加え、そして生
ずる生成物を、理論量の水素が取り込まれるまで１bar
にて水素化する。次に、この混合物を濾過し、そして濾
液を減圧濃縮してエチル３−アミノ−２−ベンジルプロ
ピル（ジエトキシメチル）ホスフィネートを粘稠油状物
として得る。31Ｐ＝＋46.3ppm（ＣＤＣ３）。
例11． ６０ｍの３６％水性塩酸中5.0ｇのエチル３−アミノ
−２−（４−クロロフェニル）プロピル（ジエトキシメ
チル）ホスフィネートの溶液を１時間還流加熱する。次
に、この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、そし
て２０ｍの水と共に減圧下で３回共蒸発せしめ３−ア
ミノ−２−（４−クロロフェニル）プロピル亜ホスホン
酸塩酸塩を吸湿性固体として得る。31Ｐ＝＋30.1ppm(D2
O)。
例12． １０ｍの0.1Ｍ水酸化ナトリウム溶液中0.25の３−ア
ミノ−２−（４−クロロフェニル）プロピル亜ホスホン
酸の溶液を室温にて１時間攪拌し、そして次に減圧下で
濃縮して吸湿性固体としてナトリウム３−アミノ−２−
（４−クロロフェニル）プロピルホスフィネートを得
る。31Ｐ＝＋26.0ppm(D2O)。
例13． ａ）４０ｍの３６％水性塩酸中4.0ｇのエチル３−ア
ミノ−２−フェニルプロピル（ジエトキシメチル）ホス
フィネートの溶液を２時間還流加熱する。次に、反応混
合物を室温に放冷し、減圧下で濃縮し、そして２０ｍ
の水と共に減圧下で２回共蒸発せしめる。粗生成物を２
０ｍの水に溶解し、２０ｍのジエチルエーテルで２
回洗浄し、そして水層を水離し、そして減圧下で蒸発せ
しめる。粗生成物を５０ｍのエタノールに溶解し、そ
して５ｍのプロピレンオキシドを滴加する。沈澱した
固体を濾過により集め、そして乾燥して３−アミノ−２
−フェニルプロピル亜ホスホン酸を得る。m.p.228℃〜2
35℃、31Ｐ＝＋24.3ppm(D2O)。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
４０ｍのテトラヒドロフラン中5.8ｇのジイソプロピ
ルアミンの溶液に、−７８℃窒素雰囲気下で、ヘキサン
中1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液35.7ｍを加える。
次に、この溶液をこの温度にて１０分間攪拌し、この後
２０ｍのテトラヒドロフラン中10.0ｇのエチル−（ジ
エトキシメチル）メチルホスフィネートの溶液を加え
る。次にこの混合物を−７８℃にて１時間攪拌し、この
後２０ｍのテトラビドロフラン中8.5ｇのβ−ニトロ
スチレンの溶液を導入する。次に、この混合物を室温に
放置加温して４０ｍ飽和塩化アンモニウム溶液を加え
る。次に水層を２５ｍずつのジエチルエーテルで２回
抽出し、そして有機抽出液を一緒にしそして硫酸マグネ
シウムで乾燥する。次に、溶剤を減圧下で蒸発せしめ、
そして粗生成物をシリカゲル上で溶離剤として酢酸エチ
ルを用いてクロマトグラフ処理してエチル３−ニトロ−
２−フェニルプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィネ
ートを粘稠油状物として得る。31Ｐ＝＋42.4及び42.0pp
m（ＣＤＣ３）。
６０ｍのエタノール中5.7ｇのエチル３−ニトロ−２
−フェニルプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィネー
トの溶液を、エタノール中８％アンモニア溶液５０ｇに
加える。これに、９ｍのラネーニッケルを加え、生ず
る混合物を、理論量の水素が取り込まれるまで１barに
て水素化する。次に、この混合物を濾過し、濾液を減圧
濃縮してエチル３−アミノ−２−フェニルプロピル（ジ
エトキシメチル）ホスフィネートを粘稠油状物として得
る。31Ｐ＝＋44.4ppm（ＣＤＣ３）。
例14． ａ）４０ｍの３６％水素塩酸中4.4ｇのエチル３−ア
ミノ−２−（４−フルオロフェニル）プロピル（ジエト
キシメチル）ホスフィネートの溶液を２時間還流加熱す
る。次に、反応混合物を室温に放冷し、減圧濃縮し、そ
して２０ｍの水と共に減圧下で２回共蒸発せしめる。
粗生成物を２０ｍの水に溶解し、２０ｍのジエチル
エーテルで２回洗浄し、そして水性層を分離し、そして
減圧蒸発せしめる。粗生成物を５０ｍのエタノールに
溶解し、そして５ｍのプロピレンオキシドを滴加す
る。沈澱した固体を濾過により集め、そして乾燥して３
−アミノ−２−（４−フロオロフェニル）プロピル亜ホ
スホン酸（1/3 M H2O）を得る。m.p.225℃〜235℃、31
Ｐ＝＋24.1ppm(D2O)。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
４０ｍのテトラヒドロフラン中5.8ｇのジイソプロピ
ルアミンの溶液を−７８℃にて窒素雰囲気下で、ヘキサ
ン中1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液35.7ｍを加え
る。次に、この溶液をこの温度にて１０分間攪拌し、こ
の後２０ｍのテトラヒドロフラン中10.0ｇのエチル−
（ジエトキシメチル）メチルホスフィネートの溶液を加
える。次に、この混合物を−７８℃にて１時間攪拌し、
この後２０ｍのテトラビドロフラン中7.96ｇの４−フ
ルオロ−β−ニトロスチレンの溶液を導入する。次に、
この混合物を室温に放置加熱し、４０ｍの飽和塩加ア
ンモニウム溶液を加える。次に、水層を２５ｍずつの
ジエチルエーテルで２回抽出しそして有機抽出液を一緒
にし、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。次に溶剤を
減圧蒸発せしめ、そして粗生成物をシリカゲル上で溶離
剤として酢酸エチルを用いてクロマトグラフ処理してエ
チル２−（４−フロオロフェニル）−３−ニトロプロピ
ル（ジエトキシメチル）ホスフィネートを粘稠油状物と
して得る。31Ｐ＝＋42.3及び＋41.9ppm（ＣＤＣ
３）。
５０ｍのエタノール中5.0ｇのエチル２−（４−フル
オルフェニル）−３−ニトロプロピル（ジエトキシメチ
ル）ホスフィネートの溶液を、エタノール中８％アンモ
ニア溶液４０ｇに加える。これに、７ｍのラネーニッ
ケルを加え、そして生ずる混合物を、理論量の水素が取
り込まれるまで水素化する。次に、この混合物を濾過
し、そして濾液を減圧濃縮してエチル３−アミノ−２−
（４−フルオロフェニル）プロピル（ジエトキシメチ
ル）ホスフィネートを粘稠油状物として得る。31Ｐ＝＋
44.4ppm（ＣＤＣ３）。
例15． ａ）４０ｍの３６％水性塩酸中3.7ｇのエチル３−ア
ミノ−２−（４−メチルフェニル）プロピル（ジエトキ
シメチル）ホスフィネートの溶液を１時間還流加熱す
る。次に、この反応混合物を室温に放冷し、減圧濃縮
し、そして２０ｍの水と共に減圧下で２回共蒸発せし
める。粗生成物を２０ｍの水に溶解し、２０ｍのジ
エチルエーテルで２回洗浄し、そして水層を分離し、そ
して減圧蒸発せしめる。粗生成物を５０ｍのエタノー
ルに溶解し、そして５ｍのプロピレンオキシドを滴加
する。沈澱した固体を濾過により集め、そして乾燥して
３−アミノ−２−（４−メチルフェニル）プロピル亜ホ
スホン酸を得る。m.p.250℃〜255℃、31Ｐ＝＋24.5ppm
(D2O)。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
４０ｍのテトラヒドロフラン中8.7ｇのジイソプロピ
ルアミンの溶液に、−７８℃にて窒素雰囲気下で、ヘキ
サン中1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液53.2ｍを加え
る。次に、この溶液をこの温度にて１０分間攪拌し、こ
の後２０ｍのテトラヒドロフラン中15.0ｇのエチル−
（ジエトキシメチル）メチルホスフィネートの溶液を加
える。次にこの混合物を−７８℃にて１時間攪拌し、こ
の後２０ｍのテトラビドロフラン中11.6ｇの４−メチ
ル−β−ニトロスチレンの溶液を導入する。次にこの混
合物を室温に放置加温し４０ｍの飽和塩化アンモニウ
ムを加える。次に水層を２５ｍずつのジエチルエーテ
ルで２回抽出し、そして有機抽出液を一緒にしそして硫
酸マグネシウム乾燥する。次に溶剤を減圧蒸発せしめ、
そして粗生成物をシリカゲル上で溶離剤として酢酸エチ
ルを用いてクロマトグラフ処理してエチル２−（４−メ
チルフェニル）−３−ニトロプロピル（ジエトキシメチ
ル）ホスフィネートを粘稠油状物として得る。31Ｐ＝＋
42.5及び＋42.1ppm（ＣＤＣ３）。
６０ｍのエタノール中6.5ｇのエチル２−（４−メチ
ルフェニル）−３−ニトロプロピル（ジエトキシメチ
ル）ホスフィネートの溶液を、エタノール中８％アンモ
ニア溶液５２ｇに加える。これに、８ｍのラネーニッ
ケルを加えそして生ずる混合物を理論量の水素が取り込
まれるまで１barにて水素化する。次にこの混合物を濾
過し、そして濾液を減圧濃縮してエチル３−アミノ−２
−（４−メチルフェニル）プロピル（ジエトキシメチ
ル）ホスフィネートを粘稠油状物として得る。31Ｐ＝＋
44.6ppm（ＣＤＣ３）。
例16． ａ）３０ｍの３６％水素塩酸中4.6ｇのエチル３−ア
ミノ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル（ジエト
キシメチル）ホスフィネートの溶液を１時間還流加熱す
る。次にこの反応混合物を室温に放冷し、減圧濃縮し、
そして２０ｍの水と共に減圧下で２回共蒸発せしめ
る。粗生成物を２０ｍの水に溶解し、２０ｍのジエ
チルエーテルで２回洗浄し、そして次に水性層を分離し
そして減圧蒸発せしめる。粗生成物を５０ｍのエタノ
ールに溶解し、そして５ｍのプロピレンオキシドを滴
加する。沈澱した固体を濾過により集め、そして乾燥し
て３−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル
亜ホスホン酸（1/2 MH2O）を得る。m.p.260℃〜265℃、
31Ｐ＝＋24.5ppm(D2O)。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
４０ｍのテトラヒドロフラン中8.7ｇのジイソプロピ
ルアミンの溶液を−７８℃にて窒素雰囲気下で、ヘキサ
ン中1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液53.6ｍを加え
る。次に、この溶液をこの温度にて１０分間攪拌し、こ
の後２０ｍのテトラヒドロフラン中15.0ｇのエチル−
（ジエトキシメチル）メチルホスフィネートの溶液を加
える。次に、この混合物を−７８℃にて１時間攪拌し、
この後２０ｍのテトラビドロフラン中12.8ｇの４−メ
トキシ−β−ニトロスチレンの溶液を導入する。次に、
この混合物を室温まで放置加温し、４０ｍの飽和塩化
アンモニウム溶液を加える。次に、水層を２５ｍのジ
エチルエーテルで２回抽出し、そして有機抽出液を一緒
にしそして硫酸マグネシウム乾燥する。次に溶剤を減圧
蒸発せしめ、そして粗生成物をシリカゲル上で溶離剤と
して酢酸エチルを用いてクロマトグラフ処理してエチル
２−（４−メトキシフェニル）−３−ニトロプロピル
（ジエトキシメチル）ホスフィネートを粘稠油状物とし
て得る。31Ｐ＝＋42.4及び＋42.1ppm（ＣＤＣ３）。
５０ｍのエタノール中6.6ｇのエチル２−（４−メト
キシフェニル）−３−ニトロプロピル（ジエトキシメチ
ル）ホスフィネートの溶液を、エタノール中８％アンモ
ニア溶液５２ｇに加える。これに、８ｍのラネーニッ
ケルを加え、そして生ずる混合物を理論量の水素が取り
込まれるまで１barにて水素化する。次に、この混合物
を濾過し、そして濾液を減圧濃縮してエチル３−アミノ
−２−（４−メトキシフェニル）プロピル（ジエトキシ
メチル）ホスフィネートを粘稠油状物として得る。31Ｐ
＝＋44.5ppm（ＣＤＣ３）。
例17． 次の成分と共に１０mgの活性成分を含有する錠剤10.000
個を製造する。
３−アミノプロピル亜ホスホン酸 100.00ｇ ラクトース 1,157.00ｇ コーンスターチ 75.00ｇ ポリエチレングリコール6,000 75.00ｇ ステアリン酸マグネシウム 18.00ｇ 精製水 適当量 方法：粉末のすべてを0.6mm目の篩に通す。次に、薬剤
物質、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及び澱粉
の半分を４０ｍの水に懸濁し、そしてこの懸濁液を15
0ｍの水中ポリエチレングリコールの沸騰溶液に加え
る。形成されたペーストを、所望により追加量の水で粒
状化された粉末に加える。顆粒を３５℃にて一夜乾燥
し、1.2mm目の篩に通して破砕し、そして上面に分割溝
を有する直径6.4mmの錠剤に圧縮する。
例18． 次の成分と共に２５mgの活性成分を含有するカプセル1
0.000を製造を行う。
３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）− プロピル亜ホスホン酸 250.0ｇ ラクトース 1,750.0ｇ 方法：すべての粉末を0.6mm目の篩に通す。次に、薬剤
物質を適当なミキサーに入れ、そして均一になるまでラ
クトースと混合する。カプセル充填機を用いて200mgをN
O.３カプセルに充填する。
この発明の他の化合物、例えば例に記載した化合物の活
性成分10〜100mgを含有する錠剤及びカプセルが同様に
して製造される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロジヤー グラハム ホール イギリス国，マンチエスター エム21 １ エルエス，チヨールトン‐カム‐ハーデイ ー，ニロラス ロード 131 (72)発明者 ジエームズ ジヤツク イギリス国，チエシア エスケー７ ２ピ ーエイチ，ストツクポート，ブラムホー ル，ハクスレイ ドライブ ６

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３の１つは水素、Ｃ１〜８−
    アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、フェニル（場合
    によってはハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−
    アルコキシ及び／又はトリフルオロメチルにより置換さ
    れている）、あるいはＣ７〜１０−フェニルアルキル
    （場合によってはフェニル部分においてハロゲン、Ｃ
    １〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ及び／又はト
    リフルオロメチルにより置換されている）であり；そし
    て他の２者は水素である、〕 で表わされる化合物、又はその塩。
  2. 【請求項２】Ｒ１及びＲ２が水素であり、そしてＲ２が
    水素又はフェニル（場合によってはハロゲン、Ｃ１〜４
    −アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ及び／又はトリフル
    オロメチルにより置換されている）である特許請求の範
    囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
  3. 【請求項３】Ｒ１及びＲ２が水素であり、そしてＲ２が
    水素又はハロゲンフェニルである特許請求の範囲第１項
    に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
  4. 【請求項４】Ｒ１及びＲ２が水素であり、そしてＲ２が
    水素、４−クロロフェニル又は４−フルオロフェニルで
    ある特許請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物、
    又はその塩。
  5. 【請求項５】３−アミノプロピル亜ホスホン酸である特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物又はその塩。
  6. 【請求項６】３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）
    プロピル亜ホスホン酸である特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物又はその塩。
  7. 【請求項７】不斉炭素原子を有するラセミ体形又は光学
    対掌体形の特許請求の範囲第１項〜４項及び第６項のい
    ずれか１項に記載の化合物、及びその塩。
  8. 【請求項８】特許請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の
    化合物の酸付加塩。
  9. 【請求項９】特許請求の範囲第８項に記載の式（Ｉ）の
    化合物の医薬として許容される酸付加塩。
  10. 【請求項１０】次の式（Ｉ）、 〔式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３の１つは水素、Ｃ１〜８−
    アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、フェニル（場合
    によってはハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−
    アルコキシ及び／又はトリフルオロメチルにより置換さ
    れている）、あるいはＣ７〜１０−フェニルアルキル
    （場合によってはフェニル部分においてハロゲン、Ｃ
    １〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ及び／又はト
    リフルオロメチルにより置換されている）であり；そし
    て他の２者は水素である、〕 で表わされる化合物、又はその塩の製造方法であって、
    次の式（II）、 〔式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有し、Ｚは
    −ＮＨ２又は保護されたアミノ基Ｚｏであり、Ｑは水素
    又は保護基Ｑｏであり、そしてＲｃは水素、Ｃ１〜４−
    アルキル、又はアルカリ金属もしくはアンモニウム陽イ
    オンである、） で表わされる化合物において、基Ｒｃを水素により、又
    はアルカリ金属もしくはアンモニウム陽イオンにより置
    き換え、そして基ＱがＱｏである場合にはこれを水素に
    より置き換え、そして基Ｚが保護されたアミノ基Ｚｏで
    ある場合にはこれを−ＮＨ２に転換するか；あるいは、 次の式（VIII）、 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有し、そしてＸは
    次の式（Ｉｄ）、 （式中、Ｒ３は前記の意味を有する、） で表わされる基に転換することができる基である、〕 で表わされる化合物において、基Ｘを式（Ｉｄ）の基に
    転換し；そして所望により、得られた塩を遊離化合物
    に、又は他の塩に転換し、そして／又は所望により、得
    られた遊離化合物を塩に転換し、そして／又は所望によ
    り異性体の得られた混合物を個々の異性体に分離するこ
    とを特徴とする方法。
  11. 【請求項１１】次の式（Ｉ）、 〔式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３の１つは水素、Ｃ１〜８−
    アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、フェニル（場合
    によってはハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−
    アルコキシ及び／又はトリフルオロメチルにより置換さ
    れている）、あるいはＣ７〜１０−フェニルアルキル
    （場合によってはフェニル部分においてハロゲン、Ｃ
    １〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ及び／又はト
    リフルオロメチルにより置換されている）であり；そし
    て他の２者は水素である、〕 で表わされる化合物、又はその塩を医薬として許容され
    る担体と共に含んで成る筋弛緩、鎮痙又は鎮痛剤。
JP60224973A 1984-10-12 1985-10-11 置換プロパン‐亜ホスホン酸化合物及びその製造方法並びにそれを含有する医薬 Expired - Lifetime JPH0631275B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848425872A GB8425872D0 (en) 1984-10-12 1984-10-12 Chemical compounds
GB8425872 1984-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6193189A JPS6193189A (ja) 1986-05-12
JPH0631275B2 true JPH0631275B2 (ja) 1994-04-27

Family

ID=10568115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60224973A Expired - Lifetime JPH0631275B2 (ja) 1984-10-12 1985-10-11 置換プロパン‐亜ホスホン酸化合物及びその製造方法並びにそれを含有する医薬

Country Status (16)

Country Link
US (4) US4656298A (ja)
EP (1) EP0181833B1 (ja)
JP (1) JPH0631275B2 (ja)
AT (1) ATE53844T1 (ja)
CA (1) CA1296736C (ja)
DE (1) DE3577442D1 (ja)
DK (2) DK168572C (ja)
ES (1) ES8800250A1 (ja)
FI (1) FI853923L (ja)
GB (1) GB8425872D0 (ja)
GR (1) GR852451B (ja)
IE (1) IE58142B1 (ja)
IL (1) IL76625A0 (ja)
NO (1) NO854045L (ja)
PT (1) PT81287B (ja)
ZA (1) ZA857824B (ja)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5457095A (en) * 1984-10-12 1995-10-10 Ciba-Geigy Corporation Substituted propane-phosponous acid compounds
US5243062A (en) * 1984-10-12 1993-09-07 Ciba-Geigy Corporation Substituted propane-phosphonous acid compounds
US4761405A (en) * 1987-03-04 1988-08-02 Nova Pharmaceutical Corporation Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors having increased potency
GB8721442D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Ciba Geigy Ag Process
GB8728483D0 (en) * 1987-12-04 1988-01-13 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
US5300679A (en) * 1987-12-04 1994-04-05 Ciba-Geigy Corporation Substituted propane-phosphinic acid compounds
US5190933A (en) * 1987-12-04 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation Substituted propane-phosphinic acid compounds
GB8820266D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Smith Kline French Lab Compounds
US5281747A (en) * 1989-05-13 1994-01-25 Ciba-Geigy Corporation Substituted aminoalkylphosphinic acids
US5567840A (en) * 1989-05-13 1996-10-22 Ciba-Geigy Corporation Substituted aminoalkylphosphinic acids
US5190934A (en) * 1989-06-03 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation P-subsituted propane-phosphinic acid compounds
IL98502A (en) * 1990-06-22 1998-04-05 Ciba Geigy Ag Aminoalkane phosphinic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0543780A3 (en) * 1991-11-21 1993-09-01 Ciba-Geigy Ag Novel aminoalkanephosphinic acids and their salts
GB9125615D0 (en) * 1991-12-02 1992-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Amines
AU662404B2 (en) * 1992-05-08 1995-08-31 Novartis Ag Novel N-aralkyl- and N-heteroaralkyl-aminoalkanephosphinic acids
GB9304619D0 (en) * 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Esters
US6001876A (en) 1996-07-24 1999-12-14 Warner-Lambert Company Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
US6753324B2 (en) * 1998-07-15 2004-06-22 Hassan Jomaa Phosphorous organic compounds and their use
SE9904507D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Ab New compounds
US7319095B2 (en) 1999-12-09 2008-01-15 Astrazeneca Ab Use of GABAB receptor agonists
SE9904508D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Ab New compounds
US6769840B1 (en) * 2000-03-20 2004-08-03 Bernard Francois Apparatus and method for deploying an object under water
US7184014B2 (en) * 2000-10-05 2007-02-27 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Liquid crystal display device
AR033779A1 (es) 2001-06-08 2004-01-07 Astrazeneca Ab Compuestos utiles en la enfermedad de reflujo
JP2005531506A (ja) 2002-03-01 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物
US7195806B2 (en) * 2003-01-17 2007-03-27 Fina Technology, Inc. High gloss polyethylene articles
DE10356410A1 (de) * 2003-11-24 2005-06-23 Bioagency Ag Phosphororganische Verbindungen und deren Verwendung
WO2005060968A1 (en) 2003-12-11 2005-07-07 Sepracor Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
SE0401653D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab New compounds
US7494985B2 (en) * 2004-11-03 2009-02-24 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis, and use
US7566738B2 (en) * 2004-11-03 2009-07-28 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
US7985756B2 (en) 2005-10-21 2011-07-26 Braincells Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
BRPI0620372A2 (pt) 2005-12-23 2011-11-08 Astrazeneca Ab composto, composição farmaceutica, e, uso de um composto
BRPI0620464A2 (pt) 2005-12-23 2011-11-16 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para o tratamento de uma doença
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US7585996B2 (en) * 2006-09-15 2009-09-08 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2011113904A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Medicaments for the prevention and treatment of a disease associated with retinal ganglion cell degeneration
EP3753410A3 (en) 2010-09-28 2021-04-28 The Regents Of The University Of California Combinations comprising gaba agonists in treatment of hyperglycemia
CN102718717B (zh) * 2012-06-15 2015-03-11 河北鑫淘源环保科技有限公司 一种固体1,3-二羟甲基-5,5-二甲基海因的烘干方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2535175A (en) * 1949-05-11 1950-12-26 Us Rubber Co Nitroalkanephosphonates
US3374288A (en) * 1965-09-03 1968-03-19 Du Pont Polycarbonamide filaments containing polyalkylene oxide, sodium phenyl phosphinate and sodium aminoalkylphosphinate
US3385822A (en) * 1967-07-03 1968-05-28 Gen Electric Moisture curable polysiloxane phosphate composition
US3784590A (en) * 1969-01-02 1974-01-08 Merck & Co Inc Hydroxy and imino containing phosphonic acid diesters
US3637763A (en) * 1969-01-02 1972-01-25 Merck & Co Inc Preparation of (cis-1 2-epoxypropyl) phosphonates from substituted imino compounds
DE2032712C3 (de) * 1970-07-02 1978-10-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von w-Amino-alkanphosphonsäure bzw.- phosphinsäurederivaten
SU436675A1 (ru) * 1972-05-03 1974-07-25 Азербайджанский Институт Нефти И Химии Способ приготовлени алюмосиликатного катализатора дл крекинга нефт ных фракций
SU463675A1 (ru) * 1973-12-04 1975-03-15 Казанский Химико-Технологический Институт Им.С.М.Кирова Способ получени -фосфорилированных нитроалканолов
DE2424243A1 (de) * 1974-05-18 1975-11-27 Bayer Ag Perfluoralkansulfonamidoalkanphosphonsaeure- bzw. -phosphinsaeurederivate
US4339443A (en) * 1978-09-22 1982-07-13 Fbc Limited Compounds and compositions
US4390690A (en) * 1979-07-24 1983-06-28 Occidental Research Corp. Layered organophosphorous inorganic polymers containing oxygen bonded to carbon
ATE11918T1 (de) * 1979-12-08 1985-03-15 Fbc Ltd 4-(methylphosphinyl)-2-oxobuttersaeure-derivate, sie enthaltende herbizide zusammensetzungen und zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung.
US4466913A (en) * 1981-06-30 1984-08-21 Maiji Seika Kaisha Ltd. Phosphorus-containing compounds and process for producing the same
US4386013A (en) * 1981-08-24 1983-05-31 Occidental Research Corporation Hydroformylation process utilizing novel catalyst
DE3362581D1 (en) * 1982-04-23 1986-04-24 Ciba Geigy Ag Herbicide and plant-growth regulator product
SU1174439A1 (ru) * 1984-06-28 1985-08-23 МГУ им.М.В.Ломоносова Способ получени @ -алкил- @ -триметилсилил(диалкоксиметил)фосфонитов
US4740332A (en) * 1986-05-12 1988-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing phosphonous acids
JPS6451592A (en) * 1987-08-21 1989-02-27 Matsushita Electric Industrial Co Ltd Character recognizing device

Also Published As

Publication number Publication date
DK169626B1 (da) 1994-12-27
FI853923A0 (fi) 1985-10-09
ES8800250A1 (es) 1987-10-16
PT81287A (en) 1985-11-01
US4656298A (en) 1987-04-07
FI853923A7 (fi) 1986-04-13
PT81287B (pt) 1988-02-17
US4908465A (en) 1990-03-13
DE3577442D1 (de) 1990-06-07
IL76625A0 (en) 1986-02-28
DK81093D0 (da) 1993-07-06
GR852451B (ja) 1986-02-11
AU593778B2 (en) 1990-02-22
EP0181833B1 (en) 1990-05-02
ES547795A0 (es) 1987-10-16
GB8425872D0 (en) 1984-11-21
US5004826A (en) 1991-04-02
AU4857985A (en) 1986-04-24
EP0181833A1 (en) 1986-05-21
ZA857824B (en) 1986-05-28
IE852512L (en) 1986-04-12
DK466185D0 (da) 1985-10-11
ATE53844T1 (de) 1990-06-15
IE58142B1 (en) 1993-07-14
DK168572C (da) 1994-04-25
DK466185A (da) 1986-04-13
JPS6193189A (ja) 1986-05-12
DK168572B1 (da) 1986-04-13
CA1296736C (en) 1992-03-03
FI853923L (fi) 1986-04-13
US4772738A (en) 1988-09-20
DK81093A (da) 1993-07-06
NO854045L (no) 1986-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4908465A (en) Substituted propane-phosphonous acid compounds
JP2716761B2 (ja) 置換プロパンホスフィン酸化合物
EP0463560B1 (de) Neuartige Antiepileptika
US5190934A (en) P-subsituted propane-phosphinic acid compounds
EP0356128B1 (en) 3-(aminopropyl)methyl phosphinic acid as a therapeutic agent
JP2930366B2 (ja) 置換アミノアルキルホスフィン酸
EP0569333B1 (de) Neue N-Aralkyl- und N-Heteroaralkylaminoalkanphosphinsäuren
US5300679A (en) Substituted propane-phosphinic acid compounds
US5281747A (en) Substituted aminoalkylphosphinic acids
US5190933A (en) Substituted propane-phosphinic acid compounds
US5567840A (en) Substituted aminoalkylphosphinic acids
DE69016270T2 (de) P-substituierte Propanphosphinsäureverbindungen.
US5243062A (en) Substituted propane-phosphonous acid compounds
US5457095A (en) Substituted propane-phosponous acid compounds