NO854221L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye fluorerte resorcinetere. - Google Patents

Abstract

4-acylresorcineter med formelen. hvor Rbetyr laverealkyl, R2 betyr fluorert laverealkyl, Rbetyr hydrogen, laverealkoksy, trifluormetyl eller' halogen, alk er en alkylen-eller hydroksyalkylenrest som eventuelt er avbrutt av oksygen, en av restene R., Rog Rstår for |. en gruppe med formelen -NH-C(=0)-Rg, en fra denne forskjellig rest Reller R5 står for en restg og en fra denne forskjellig rest står for en rest Rj_n# Rg er hydrogen, laverealkyl, trifluormetyl, halogen, eventuelt foretret eller amidert karboksy, cyano eller laverealkanoyl, Rg betyr eventuelt foretret eller amidert karboksy eller 5-tetrazolyl, Rg betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl og Rstår for hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen,. trifluormetyl, cyano eller eventuelt foretret eller amidert karboksy, og deres salter har antiallergiske og antiinflammatoriske egenskaper. De fremstilles f.eks. ved omsetning av forbindelser med formlenei hvor en av restene X,- og Xg er lydroksy som eventuelt foreligger i saltform, og den andre er en alkoksyrest som er substituert med reaksjonsdyktig, forestret hydroksy eller epoksy.Oppfinnelsen gjelder også mellomprodukter med formelen. hvor Rj betyr fluorert laverealkyl, betyr hydrogen, laverealkoksy, trifluormetyl eller halogen . og R^ betyr hydrogen eller en gruppe med formelen R^- Oi- Q)-, hvor R^ står for laverealkyl, og deres

Description

Oppfinnelsen gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av nye 2-fluor - alkylerte 4-acylresorcinetere med formelen

(I)

hvor R\betyr laverealkyl, R2er fluorert laverealkyl, R3er hydrogen, laverealkoksy, trifluormetyl eller halogen, alk er en alkylen- eller hydroksyalkylenrest som eventuelt er avbrutt av oksygen, en av restene R4, R5og R7står for en gruppe med formelen -NH-C(=0)-Rg, en rest R4som er forskjellig derfra, eller R5står for en rest R9og en rest R7som er forskjellig derfra står for en rest Rjrj. fyj er hydrogen, laverealkyl, trifluormetyl, halogen, eventuelt forestret eller amidert karboksy, cyano eller laverealkanoyl, Rg betyr en eventuelt forestret eller amidert karboksy eller 5-tetrazolyl, R9betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl og R\ q står for hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl, cyano eller eventuelt forestret eller amidert karboksy, og deres salter.

Alkylenrester alk kan oppvise til og med 9 kjedeledd og er eksempelvis lineære alkylenrester med formelen

(Ia)

hvor m betyr et helt tall fra 2 til og med 9, men kan også være alkylenrester som er forgrenede, spesielt forgrenede i høyere enn a- og i lavere enn co-stillingen, og er fortrinnsvis laverealkylenrester (lineære og forgrenede) av nevnte art.

Alkylenrester som er avbrutt av oksygen, er eksempelvis mono-, di- eller trioksaalkylenrester, f.eks. med formelen

(Ib)

hvor n og n' uavhengig av hverandre betyr 2, 3 eller 4 og k står for 1, 2 eller 3, og betyr spesielt oksa- eller dioksalaverealkylenrester, f.eks. med formelen Ib, hvor n og n' står for 2 og k står for 1 eller 2.

Hydroksyalkylenrester som eventuelt er avbrutt av oksygen, er eksempelvis hydroksyalkylen-, hydroksy(oksa)alkylen- eller hydroksy(dioksa)-alkylenrester.i hvilke hydroksygruppen er bundet i høyere enn a- og i lavere enn co-stillingen, f.eks. rester med formelen

(Ic)

Viktig informasjon

Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.

Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.

Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.

Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.

hvor 1 og T uavhengig av hverandre betyr 2 eller 3 og o og p uavhengig av hverandre står for 0 eller 1, og ér spesielt tilsvarende hydroksy-laverealkylenrester, videre hydroksy(oksa)laverealkylenrester.

Forestret karboksy er eksempelvis laverealkoksykarbonyl, men kan i tilfelle av Rg også være N,N-dilaverealkylaminolaverealkoksykarbonyl, N,N-laverealkylenaminolaverealkoksykarbonyl, eventuelt substituert N,N-(aza)-laverealkylenaminolaverealkoksykarbonyl, N,N-(oksa)laverealkylen-aminolaverealkoksykarbonyl eller N,n-(tia)laverealkylenaminolavere-alkoksykarbonyl.

Amidert karboksy er eksempelvis karbamyl, N-mono- eller N,N-dilavere-alkylkarbamyl, videre N,N-laverealkylen- hhv. N,N-(aza)laverealkylen-, N,N-(oksa)laverealkylen- eller N,N-(tia)laverealkylenkarbamyl.

I det foranstående og etterfølgende skal det med "lavere" organiske forbindelser og derav avledede grupper eksempelvis forstås slike, som oppviser til og med 7, spesielt til og med 4, karbonatomer (C-atomer).

Fluorert laverealkyl oppviser eksempelvis til og med 3, spesielt terminalt bundne fluoratomer, og betyr eksempelvis mono-, di- eller trifluor-Ci-C4-alkyl, som trifluormetyl, 3-fluorpropyl, 3,3-difluorpropyl eller 3,3,3-trifluorpropyl.

Laverealkyl betyr eksempelvis Ci-C4-alkyl som metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl, videre sekundær- eller tertiærbutyl.

Laverealkoksy betyr eksempelvis Ci-C4~alkoksy som metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy eller butyloksy.

Halogen har eksempelvis atomnummer til og med 53, spesielt 17 til og med 53, og betyr eksempelvis fluor, klor, brom eller jod.

Laverealkanoyl er eksempelvis Ci-Cy-alkanoyloksy, som formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeroyl eller pivaloyl.

Lineær laverealkylen er eksempelvis lineær C2-Cy-alkylen som etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-heksylen eller 1,7-heptylen, men kan også være 1,2-propylen, 1,3-butylen eller 2,4-pentylen.

Forgrenet laverealkylen er eksempelvis forgrenet C^C^-alkylen, som 1,3-(2-metyl)-propylen eller l,3-(2,2-dimetyl)propylen.

Oksalaverealkylen er eksempelvis 3- eller 4-oksa-C5~C7-alkylen, som 1,5-(3-oksa)pentylen eller l,7-(4-oksa)heptylen. Dioksalaverealkylen er eksempelvis 1,7- (3,5-dioksa)heptylen.

Hydroksylaverealkylen er eksempelvis 2-, 3- eller 4-hydroksy-C3-C7-alkylen, som l,3-(2-hydroksy)propylen, l,4-(2-hydroksy)butylen, 1,5-(3-hydroksy)pentylen, l,6-(2-hydroksy)heksylen eller l,7-(4-hydroksy)-heptylen. Hydroksy(oksa)laverealkylen ér eksempelvis 2-hydroksy-4-okso-Cft-Cy-alkylen, som l,6-(2-hydroksy-4-oksa)heksylen eller 1,7-(2-hydroksy-4-oksa)heptylen.

Laverealkoksykarbonyl er eksempelvis Ci-C4-alkoksykarbonyl, som metoksy-, etoksy-, propyloksy-, isopropyloksy- eller butyloksykarbonyl.

N,N-dilaverealkylaminolaverealkoksykarbonyl er eksempelvis N,N-di-Ci-C4 - alkylamino - C2 - C4 - alkoksykarbonyl, som 2 - (dimetylamino) etoksy - karbonyl, 2-(dietylamino)etoksykarbonyl eller 3-(dimetylamino)propyloksy-karbonyl.

N,N-laverealkylenaminolaverealkoksykarbonyl er eksempelvis 5- til 7-leddet N,N-alkylenamino-C2-C4-alkoksykarbonyl, som 2-(pyrrolidino)-, 2-(piperidino)- eller 2-(tetrahydroazepino)etoksykarbonyl.

Eventuelt substituert N,N-(aza)laverealkylenaminolaverealkoksykarbonyl er eksempelvis 5- til 7-leddet N,N-alkylenamino-C2-C4-alkoksykarbonyl, som 2-(piperazino)etoksykarbonyl, 2-(4-metylpiperazino)etoksykarbonyl.

N.N-(oksa)- hhv. N,N-(tia)laverealkylaminolaverealkoksykarbonyl er eksempelvis 5- til 7-leddet N.N-(oksa)- hhv. N,N-(tia)-alkylenamino-C2-

C4-alkoksykarbonyl, som . 2-(morfolino)-■■■■.'hhv. 2-(tiomorfolino) etoksy - karbonyl.

N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamoyl er eksempelvis N-Ci -Cy-alkyl-eller N,N-di-Ci -C4-alk<y>lkarbam<yl>, som N-metyl-, N-etyl- eller N,N-dimetylkarbamyl.

N,N-laverealkylenkarbamyl hhv. N.N-(aza)-, N.N-(oksa)- eller N,N-(tia)laverealkylenkarbamyl er eksempelvis 5- til 7-leddet N,N-alkylen-, N,N-(aza)alkylen-, N,N-(oksa)alkylen- eller N,N-(tia)alkylenkarbamyl, som pyrrolidino-, piperidino-, pyridazino-, (4-metyl)piperazino-, morfolino-eller tiomorfolinokarbamyl.

Som salter av forbindelser med formel I kommer fortrinnsvis farmasøytisk anvendbare salter på tale, som metallsalter, ammoniumsalter eller salter med organiske baser. Metallsalter er eksempelvis tilsvarende alkali-, jordalkalimetallsalter, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, videre farmasøytisk anvendbare overgangsmetall-, som sink-eller koppersalter. Salter med organiske baser dannes eksempelvis av forbindelser med formel I, hvor R5og/eller R7er karboksy og/eller Rg er karboksy eller 5-tetrazolyl, med mono-, di- eller trisubstituerte, organiske aminer, som tilsvarende alkylaminer, hydroksyalkylaminer, heterocykliske forbindelser som er egnede og som minst oppviser et N-atom, som morfolin, tiomorfolin, piperidin eller pyrrolidin, eventuelt N-substituerte amino-sakkarider, f.eks. med N-metyl-D-glukamin, eller basiske aminosyrer, som lysin, arginin, histidin eller ornitin, hvorved de med L-konfigurasjon er foretrukket. Som alkylaminer kommer f.eks. i betraktning mono-, di- eller trilaverealkylaminer, som etyl-, tert-butyl-, dietyl-, diisopropyl-, trimetyl- eller trietylamin. Hydroksyalkylaminer er eksempelvis mono-, di- eller trihydroksyalkylaminer, som mono-, di- hhv. trietanolamin eller diisopropanolamin, eller hydroksylaverealkyl-lavere-alkylaminer, som N,N-dimetyl- hhv. N,N-dietylamino-etanol eller tri-(hydroksymetyl)metylamin.

Som ytterligere salter skal det nevnes farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter, som hydrohalogenider, metansulfonater, N-cykloheksylsulfami- nater, maleinater, fumarater, maleater eller tartrater av forbindelser med formel I, hvor resten R3er i stand tii å danne tilsvarende salter.

Forbindelsene med formel I med chirale C-atomer kan avhengig av antallet av disse foreligge i til hverandre enantiomere hhv. diastereomere former eller som blandinger av disse, som diastereomerblandinger, racemater eller racematblandinger.

De nye forbindelsene utmerker seg med verdifulle farmakologiske egenskaper.

Således oppviser de en utpreget antiallergisk virkning som beror på en utpreget LTD4~(leukotrien-D4)- så vel som PAF-(PAF-aceteter)-antagoni-sme. De LTD4~antagonistiske egenskapene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis påvises in vitro på grunnlag av deres påvisbare hemmevirkning i konsentrasjoner fra ca. 0,03 til ca. 0,10 umol/1 på sammentrekninger av isolert marsvin-ileum som er utløst av LTD4, og in vivo på grunnlag av deres påvisbare hemmevirkning ved intravenøs behandling i doser fra ca. 0,08 mm/kg hhv. ved aerosolbehandling med et innhold av aktive stoffer fra ca. 0,025 vekt-% på bronkospasmer hos marsvin som er utløst av LTD4. De oppviser videre en utpreget LTD4-syntesehemming, som in vitro kan vises på grunnlag av aggregasjonshem-ming av peritoneal PMN hos rotter.

Sammenliknet med antiallergisk virksomme forbindelser med liknende struktur utmerker forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg med lengre virkningsvarighet og oppviser i tillegg til den nevnte LTD4~antagonistiske virkningen fosfolipase-hemmende egenskaper som er nye for denne forbindelsesklassen, og en utpreget anti-inflammatorisk hhv. hudflogi-statisk virkning så vel som en utpreget hemmevirkning på leukotrien-134-biosyntesen som kan vises in vitro i konsentrasjoner fra ca. 0,5 umol/1 som selv allerede er verdifull og dessuten utfyller den antiallergiske virkningen på ønskelig måte. De fosfolipase-hemmende egenskapene kan eksempelvis påvises in vitro på grunnlag av den påvisbare hemmingen av aktiviteten av fosfolipaser A2(fra menneskelige leukocytter) og C (fra menneskelige trombocytter) i konsentrasjoner fra ca. 10 umol/1, og de anti-inflammatoriske hhv. hudflogistiske egenskapene in vivo på grunnlag av v hemmevirkningen på det eksperimentelle krontonolje-øreødemet hos rotter i konsentrasjoner fra ca. 10 mg/ml.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes som åntiallergika, eksempelvis for behandling av astma, høyfeber, rhinitt- og hudallergier,

men spesielt som anti-inflammatoriske midler, fremfor alt for behandling av betennelsessykdommer på det reumatiske området, så vel som som hud-

hhv. slimhudflogistatika, for behandling av betennelsesdermatose av forskjellig, men spesielt allergisk, opprinnelse, eksempelvis for behandling av hudirritasjoner, kontaktdermatiter, eksantemer, forbrenninger med betennelse og av slimbetennelser i øynene, leppene, munnen så vel som genital- hhv. analregionen.

Hemmevirkningen på det eksperimentelle øreødemet hos rotter kan bestemmes etter litteratur G. Tonelli og L. Thibault, Endocrinology 77^

625 (1965). For bestemmelse av de øvrige nevnte egenskaper kan f.eks. følgende forsøksanordninger anvendes.

Hemmevirkning på LTD^ induserte sammentrekninger av marsvin- ileum.

Det utløses sammentrekninger på ileumsegmenter som er tatt ut av marsvin med 300 til 400 g kroppsvekt som er festet i et organbad i tyrodeløsning (38 °C, tilført gass med 95% O2og 5% CO2) og belastet med lp med syntetisk LTD4(leukotrien D4, kaliumsalt), idet sammentrek-ningenes omfang registreres. Omfanget av hemmingen av disse sammentrekningene som kan tilbakeføres til testsubstansens LTD4~antagonistiske virkning måles. Den konsentrasjon av testsubstansen beregnes som betegnes som IC50som reduserer sammentrekningene som er indusert av LTD4til 50% av utgangsverdien. I denne forsøksanordningen oppnåddes eksempelvis for natriumsaltet av N-{3- [3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenyloksy)-propyloksy]-2-cyan-fenyl)-oksaminsyren ifølge US patent 4 44. 872 en _ICqi-verdi på 0,087 umol/1 og for natriumsaltet av N-{<3-{3-[4-a cety 1-3- hydr oksy -2-(3,3,3-tr ifluorp ropyl)fe nyloksy] -propylo ksy > -4-brom-6-metyl-fenyl) >-lH-l,2,4-triazol-5-karboksamid ifølge oppfinnelsen en IC5Q-verdi på 0,012 umol/1.

In vitro- test for bestemmelse av hemmingen av fosfolipase fra menneskelige leukocytter,

Neutrofile, menneskelige leukocytter med polymorfe kjerner isoleres utgående fra "buffy coats" ved flertrinns fraksjonert sedimentasjon og dypfrysses. Fosfolipase A2ekstraheres fra cellesuspensjonen ved homoge-nisering under tilsetning av iskald 0,36N H2SO4i 2 m NaCl og den overstående væske som oppnås etter sentrifugering ved 10.000 g dialyseres mot natriumacetatbuffer pH 4,5.

For bestemmelse av enzymaktiviteten inkuberes enzym (10-30 ug protein) ved 37°C il time i 0,1 M tris/HC1-buffer pH 7 under tilsetning av 1 raM CaCl2og substrat, bestående av fosfolipider (2 uM) av Escherichia coli som er biosyntetisk radioaktivt markert med 14c -oljesyre. Reaksjonen stanses ved tilsetning av Dole-reagens (isopropanol/heptan/IN H2SO440:10:1, vol/vol) og den 14C -oljesyre som frigjøres selektivt med fosfolipase A2ekstraheres. Substrat som medekstraheres fjernes likeledes fullstendig ved filtrering av ekstrakten gjennom en søyle av silikagel. Bestemmelsen av<I>^C-oljesyre i eluatet foregår ved radiometri.

For bestemmelse av en hemmevirkning av prøvesubstanser på fosfolipase A2tilsettes disse til inkubasjonsblandingen som løsninger i vann, dimetylsulfoksyd (sluttkonsentrasjon i blandingen til 5 vol-%) eller etanol (sluttkonsentrasjon i blandingen til 2,5 vol-%). Prøvesubstansenes virkningsstyrke uttrykkes ved IC5Q, dvs. den konsentrasjon som bevirker en hemming av 50% av kontrollaktiviteten. IC50beregnes grafisk ved opptegning av den prosentuelle hemmingen på ordinaten mot logaritmen av konsentrasjonen (>jM) på abscissen.

I denne forsøksanordningen oppnåddes eksempelvis for natriumsaltet av N-{ { 3-{ 3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyl-oksy>-4-brom-6-metyl-fenyl> >-lH-l,2,4-triazol-5-karboksamid en IC5Q-verdi på 12 umol/1 og for N-{ {3-(3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trif luorpropyl)- f enoksy] -propyloksy>-4-klor-6-metyl-fenyl} >-lH -1,2,4-triazol-5-karboksamid en K^g-verdi på 13 umol/1, hvorimot natriumsaltet av N-{ 3- { 3-(4-ac etyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-2-hydroksy-propyloksy)-2-cyan-fenyl)-oksaminsyren ifølge US patent 4.448.729 heller ikke ved 100 umol/1 viste noen virkning

Ka lsiumionofor-. indusert syntese av LTB4

Peritoneal-eksudat (neutrofilt) av Wistar-rotter (RA 25, hannrotter) oppnås 24 timer etter i.p.-injeksjon av 12% natriumkaseinat. Celler (lx 10^/ml) stimuleres i 4 minutter med kalsium-ionof or A 23187

(1 x 10~<6>M). Overstående væske undersøkes på sin evne til å utløse PMN-aggregasjon in vitro. Hemmesubstanser i DMSO tilsettes 5 minutter før tilsetningen av ionoforen.

Resultatene angis i % hemming av kontrollen (uten hemmer) og som IC5Q.

Oppfinnelsen gjelder i første rekke forbindelser med formel I, hvor Ri betyr laverealkyl, R2betyr fluorert laverealkyl med til og med 3 fluoratomer, R3er hydrogen, laverealkoksy, trifluormetyl eller halogen, alk står for laverealkylen hhv. hydroksylaverealkylen som eventuelt er avbrutt av oksygen, spesielt en rest med formlene -(CH2)m- (Ia)>-(C<H>2)n, -[0-(CH2)n]k-(Ib) eller

-[(CH2)r-0]sCH2-CH(OH)-CH2-<p->(CH2)i]p--(<Ic>)

hvor k står for 1, 2 eller 3, 1 og 1' uavhengig av hverandre betyr 2 eller 3, m betyr et helt tall fra 2 til og med 9, n og n' uavhengig av hverandre betyr 2, 3 eller 4 og0og p uavhengig av hverandre står for 0 eller 1, en av restene R4, R5og R7står for en gruppe med formelen -C(C=0)-Ra, en fra denne forskjellig rest R4eller R5står for en rest R9og en fra denne forskjellig rest R7står for en rest Rig, Ré betyr hydrogen, laverealkyl, trifluormetyl, halogen, laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, cyano, karbamyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkyl-karbamyl, Rg på den ene siden betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl, N,N-dila verealky laminolaverealkoksykarbonyl, N,N-laverealkylenamino-laverealkoksykarbonyl, karbamyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarba-myl, N,N-laverealkylen- eller N,N-(aza)laverealkylen-, N,N-(oksa)laverealkylen- hhv. N,N-(tia)laverealkylenkarbamyl eller på den annen side betyr 5-tetrazolyl, R9betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl og Riq står for hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, cyano, karbamyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamyl, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen gjelder fortrinnsvis fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor Ri er laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, R2betyr co-trifluor-, to,00-difluor- eller co.co.to-trifluorlaverealkyl med, til og med 4 C-atomer, som trifluormetyl, 3,3,3-trifluor-3-fluorpropyl eller 3,3-difluorpropyl, R3står for hydrogen, R4betyr hydrogen, laverealkyl, som metyl, trifluormetyl eller halogen med atomnummer til og med 35, som klor eller brom, R5er oksaloamino, laverealkoksyoksalylamino med 3 til og med 6 C-atomer, som metoksy- eller etoksyoksalylamino eller 5-tetrazolylkarbonylamino, R5står for hydrogen, laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, halogen med atomnummer til og med 35, som klor eller brom, trifluormetyl, laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer, som etoksykarbonyl, cyano eller karboksy, R7betyr hydrogen, laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, halogen med atomnummer til og med 35, som klor, karbamyl eller cyano og alk betyr lineær, terminalt bundet laverealkylen med 2 til og med 5 C-atomer, som 1,3-propylen, eller hydroksylaverealkylen med 3 til og med 7 C-atomer, i hvilke hydroksygruppen er bundet i høyere enn a-stilling og i lavere enn co-stilling, som l,3-(2-hydroksy)propylen, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter, med baser.

Oppfinnelsen gjelder spesielt forbindelser med formel I, hvor Ri betyr laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, R2betyr co-fluor-, co.to-difluor- eller co,co,co-trifluorlaverealkyl med til og med 4 C-atomer, som 3,3,3-trifluorpropyl, videre 3-fluorpropyl eller 3,3-difluorpropyl, R3står for hydrogen, R4betyr hydrogen, laverealkyl, som metyl, trifluormetyl eller halogen med atomnummer til og med 35, som klor eller brom, R5er oksaloamino, laverealkoksyoksalylamino med 3 til og med 6 C-atomer, som metoksy- eller etoksyoksalylamino eller 5-tetrazolylkarbonylamino, R5står for hydrogen, laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, halogen med atomnummer til og med 35 som klor eller brom, trifluormetyl eller cyano, R7er hydrogen, laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, cyano eller halogen med atomnummer til og med 35, som klor eller brom, og alk betyr lineær, terminalt bundet laverealkylen med 2 til og med 5 C-atomer, som 1,3-propylen, eller hydroksylaverealkylen med 3 til og med 7 C-atomer, i hvilke hydroksygruppen er bundet i høyere enn a-stilling og i lavere enn co-stilling, som

l,3-(2-hydroksy)propylen, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter, med baser.

Oppfinnelsen gjelder helt spesielt fremstilling av forbindelser med formel I, hvor Ri betyr laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, R2betyr co,co,co-trifluorlaverealkyl med til og med 3 C-atomer, som 3,3,3-trifluorpropyl, R3betyr hydrogen og R5er oksaloamino, laverealkoksyoksalylamino med 3 til og med 6 C-atomer, som metoksy- eller etoksyoksalylamino eller 5-tetrazolylkarbonylamino, R4står for laverealkyl med 4 C-atomer, som metyl, R5er halogen med atomnummer til og med 35, som klor eller brom, eller cyano og R7er hydrogen og alk betyr lineær, terminalt bundet laverealkylen med 2 til og med 5 C-atomer, som 1,3-propylen, videre hydroksylaverealkylen med 3 til og med 7 C-atomer, i hvilke hydroksygruppen er bundet i høyere enn a-stilling og i lavere enn co-stilling, som l,3-(2-hydroksy)propylen, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter, med baser.

Oppfinnelsen gjelder i aller første rekke fremstilling av forbindelser med formel I, hvor Ri betyr laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, R2betyr co-fluor-, co.co-difluor- eller to.co.co-trifluorlaverealkyl med til og med 3 C-atomer, som 3,3,3-trifluormetyl, R3og R7står for hydrogen, en av restene R3og R5betyr laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, og den andre betyr halogen med atomnummer til og med 35, som fluor, klor eller brom, R5betyr oksaloamino eller 5-tetrazolylkarbonylamino og alk betyr lineær, terminalt bundet laverealkylen med 2 til og med 5 C-atomer, som 1,3-propylen, videre hydroksylaverealkylen med 3 til og med 7 C-atomer, i hvilke hydroksygruppen er i høyere enn a-stilling og i lavere enn co-stilling, som l,3-(2-hydroksy)-propylen, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter, med baser.

Oppfinnelsen gjelder især de forbindelser med formel I som er nevnt i eksemplene, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter, med baser.

Oppfinnelsen gjelder videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I og deres salter som beror på i og for seg kjente metoder. Denne er karakteriset ved at,

a) en forbindelse med formelen

(II)

omlagres eller

b) en forbindelse med formelen

(III)

hvor Xi betyr eventuelt foretret hydroksy, omsettes med en forbindelse med formelen R1-X2(IV) hvor X2betyr eventuelt omdannet karboksy, eller

c) i en forbindelse med formelen

(V)

d) i en forbindelse med formelen

(VI)

hvor X4betyr en rest som kan overføres til hydroksy, overføres X4til hydroksy eller

e) forbindelser med formlene

(VII) og (VIII)

omsettes med hverandre, hvor en av restene X5og X5er hydroksy som eventuelt foreligger i saltform, og den andre er en rest som er substituert med reaksjonsdyktig, forestret hydroksy eller epoksy -O-alkH, dvs. en alkoksyrest, mono-, di- eller trioksaalkylrest som tilsvarer alk og som er substituert med reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, eller er en alkoksy- eller mono- eller dioksaalkylenrest som er substituert med epoksy, eller

f) en forbindelse med formelen

(IX)

hvor en av restene R4', R5' og R7' er en aminogruppe, en fra denne forskjellig rest R4' hhv. R5' er en rest R9og en fra denne forskjellig rest R7' er en rest Riq, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med formelen

(X)

hvor R3' betyr eri eventuelt forestret eller amidert karboksygruppe eller

eventuelt i 1-stilling beskyttet 5-tetrazolyl og X7betyr en eventuelt forestret, amidert, anhydridisert eller, dersom Rg' står for i 1-stilling beskyttet 5-tetrazolyl, betyr i saltform foreliggende karboksygruppe, og beskyttelsesgruppen i 1-stilling eventuelt avspaltes fra en tetrazolylgruppe Rg eller

g) i en forbindelse med formelen

(XI)

hvor en av restene R4", R5" og R7" betyr en rest Xg, en fra denne forskjellig rest R4" hhv. R5" betyr en rest R9og en fra denne forskjellig rest R7" er en rest Rig og Xg betyr en rest som kan overføres til den ønskede gruppen med formelen -NH-C(=0)-Rg, Xg overføres til denne eller

h) i en forbindelse med formelen

(r)

hvor alk' betyr en rest som kan overføres til en gruppe alk, alk' overføres til en gruppe alk og om ønsket overføres en ifølge fremgangsmåten oppnåelig forbindelse til en annen forbindelse med formel I, en ifølge fremgangsmåten oppnåelig isomerblanding oppdeles og den eller de ønskede isomerene isoleres og/eller en fri forbindelse som kan oppnås ifølge oppfinnelsen omdannes til et salt eller et salt som kan oppnås ifølge oppfinnelsen omdannes til den frie forbindelsen eller til et annet salt.

Eventuelt foretret hydroksy X1i formel III betyr eksempelvis laverealkoksy, som metoksy.

Eventuelt funksjonelt omdannet karboksy X2i formel IV betyr eksempelvis fri, forestret eller anhydridisert karboksy, som karboksy, laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksy- eller etoksykarbonyl, halogenkarbonyl, f.eks. klorkarbonyl eller anhydridisert karboksy med formelen -C(=0)-0-C(=0)-Ri (IVa).

Rester X3i formel V som kan overføres til fluorerte laverealkylrester R2, er eksempelvis fluorerte laverealkenylrester, som 3-fluor-, 3,3-difluor- eller 3,3,3-trifluor-prop-l-enyl hhv. 3-fluor- eller 3,3-difluor-prop-2-enyl, fluorerte laverealkinylrester, som 3-fluor-, 3,3-difluor- eller 3,3,3-trifluor-prop-l-inyl, videre fluorerte hydroksylaverealkylrester, som 3-fluor-, 3,3-difluor- eller 3,3,3-trifluor-l-hydroksy-propyl, videre halogen med atomnummer 19 til og med 53, som brom eller jod, videre klor.

Rester X4i formel VI som kan overføres til hydroksy, er eksempelvis foretrede eller forestrede hydroksygrupper. Som foretret hydroksy X4kommer eksempelvis på tale alifatisk foretret hydroksy, f.eks. laverealkoksy, som metoksy, eller laverealkenyloksy, som allyloksy, fenyllaverealkoksy, spesielt eventuelt substituert fenyllaverealkoksy, som benzyloksy, videre tetrahydropyran-2-yloksy eller silyloksy, spesielt trilaverealkyl-silyloksy, f.eks. trimetylsilyloksy. Forestret hydroksy X4er eksempelvis hydroksy som er forestret med en karboksylsyre, som en alifatisk eller aromatisk karboksylsyre eller med en alifatisk eller aromatisk halvester av karbonsyre, som laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, eventuelt substituert benzoyloksy, f.eks. med formelen Ri-C(=0)-0-, eventuelt halogenert laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksy-, etoksy- eller tertiær-butyloksykarbonyl, 2,2,2-trijodetoksy- eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, eventuelt substituert fenyllaverealkoksykarbonyl, spesielt 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl, eller eventuelt substituert fenoksykarbonyl.

Hydroksy X5i formel VII hhv. X5i formel VIII hhv. karboksy i formel

X som foreligger i saltform, foreligger spesielt i en alkalimetallsaltform, f.eks. som natrium- eller kaliumsalt.

Alkoksyrester X5i formel VII hhv. X5i formel VIII som er substituert med reaksjonsdyktig, forestret hydroksy eller epoksy, er eksempelvis rester med formlene -0-(CH2)m-X, [(CH2)fiO] -k(CH2)-ri'X, [(CH2)iO]{j-CH2CH(OH)CH2-LO-(CH2)i']o<X>hhv.-[(C<H>2)iO]pCH2-X,,hvor X er reaksjonsdyktig, forestret hydroksy og X' er 1,2-epoksyetyl. Reaksjonsdyktig, forestret hydroksy er derved eksempelvis halogen, som klor, brom eller jod, eller organisk sulfonyloksy, som laverealkansul- fonylbksy, f.eks. metansulfonyloksy, eller eventuelt substituert benzen-sulfonyloksy, f.eks. benzen-, p-brombenzen- eller p-toluensulfonyloksy.

Eventuelt forestret, amidert eller anhydridisert karboksy X7i formel X er eksempelvis fri karboksy, forestret karboksy R3eller karboksy som er forestret med en eventuelt substituert fenol, som f enoksy-, 4-nitro-fenoksy- eller 2,4-dinitrofenoksykarbonyl, amidert karboksy R3eller aktivert karbamyl, som 1-imidazolyl- hhv. l-(2,5-dimetylimidazolyl)-karbonyl, eller karboksy som er anhydridisert med en halogenhydrogensyre, som halogenkarbonyl, f.eks. med formelen Hal-C(=0)-, hvor Hal er klor, brom eller jod, fremfor alt klor.

Som utgangsstoffer X kommer spesielt slike med formlene Rg^Rs" (Xa) hvor R3" betyr eventuelt forestret karboksy, eller Hal-C(=0)-R3' i betraktning. 5-tetrazolylrester R3' som foreligger i beskyttet form, er eksempelvis l-(cx-aralkyl)-tetrazolyl-(5)-rester som eventuelt er substituert i aryldelen, som l-benzyltetrazolyl-(5) eller l-(p-metoksybenzyl)tetrazolyl-(5).

En rest X3i formel XI som kan overføres til gruppen med formelen -NH-C(=0)-R3, er eksempelvis en rest som kan overføres til denne ved solvolyse, dvs. hydrolyse, alkoholyse (omsetning med den alkohol som tilsvarer den ønskede, forestrede karboksygruppen R3) og/eller aminolyse (omsetning med ammoniakk eller et amin som tilsvarer den ønskede, amiderte karboksygruppen R3), eksempelvis en gruppe med formelen -NH-X^, hvor X^betyr en oksalogruppe som er forskjellig fra en eventuelt forestret eller amidert oksalogruppe og som kan overføres til denne funksjonelt omdannede oksalogruppe. Slike funksjonelt omdannede oksalogrupper er fortrinnsvis slike, som som funksjonelt omdannet a-karbonylgruppering oppviser tioksometylen, iminometylen eller en forestret og/eller foretret dihydroksymetylengruppering og/eller som funksjonelt omdannet karboksygruppe en funksjonelt omdannet karboksygruppe som er forskjellig fra en forestret eller amidert karboksygruppe. Forestrede og/eller foretrede dihydroksymetylengrupperinger er eksempelvis dihydroksymetylengrupper som er forestret med en halogenhydrogensyre, som klorhydrogensyre, og/eller foretret med en laverealkanol, som metanol eller etanol. Som eksempler skal fremfor alt nevnes dihalogenmetylengrupperinger, som diklormetylen, laverealkoksyhalogen-metylengrupperinger, som metoksy- eller etoksyklormetylen, eller dilaverealkoksymetylengrupperinger, som dimetoksy- eller dietoksymetylen. Funksjonelt omdannede karboksygrupperinger som er forskjellige fra forestrede eller amiderte karboksylgrupper, er eksempelvis cyanogruppen, anhydridiserte karboksygrupper, som halogen-, f.eks. klorkarbonyl, imino-ester-, som imid- hhv. aminhalogenidgrupperinger, f.eks. iminoklor- eller aminodiklormetyl, iminoetergrupperinger, som laverealkyl- eller lavere-alkyleniminoetergrupperinger, f.eks. metoksy- eller etoksyiminometylen, 4,4- eller 5,5-dimetyloksazolinyl-(2) eller 4,4,6-trimetyl-dihydro-oksazinyl-(2), amidinogrupper, som amidino eller laverealkyl-, f.eks. metylamidino, ortosyregrupperinger som er forestret med en halogenhydrogensyre, som klorhydrogensyre, og/eller foretret med en laverealkanol, som trilaverealkoksy-, laverealkoksyhalogen- eller trihalogenmetylgrupper, fremfor alt trimetoksy- eller trietoksymetyl, etoksydiklormetyl eller triklormetyl, eller eventuelt forestrede tiokarboksylgrupper, som laverealkyltiokarbo-nylgrupper, f.eks. etyltiokarbonyl.

En rest Xg som kan overføres til gruppen med formelen -NH-C(=0)-Rg hvor Rg betyr 5-tetrazolyl, er eksempelvis gruppen med formelen -NH-C(=0)-CN eller en gruppe med formelen -NH-C(=0)-Rg', hvor Rg' er 5-tetrazolyl som er beskyttet i 1-stilling. 5-tetrazolylrester Rg' som foreligger i beskyttet form, er eksempelvis l-(oc-aralkyl)-tetrazolyl-(5)-rester, som eventuelt er substituert i aryldelen, som 1-benzyltetrazolyl-(5), eller l-(p-metoksybenzyl)-tetrazolyl-(5).

Andre rester Xg som kan overføres til grupper med formelen

-NH-C(=0)-Rg, er eksempelvis grupper med formelen -NH-Xg, som oksydativt kan overføres til disse, hvor Xg betyr den eventuelt hydratiserte glyoksylgruppen som oksydativt kan overføres til oksalogruppen med formelen -C(=0)-Rg, hvor Rg er karboksy. Denne kan fordelaktig settes i frihet i løpet av oksydasjonsreaksjonen, f.eks. fra acylgruppen til en eventuelt a, e-umettet eller a,3-dihydroksylerte, alifatisk eller aralifatisk karboksylsyre, en glykoloylgruppe som eventuelt er forestret på hydroksygruppen eller glycylgruppen, dannet in situ eller fra en av deres funksjonelle derivater, f.eks. en av deres acetaler eller iminer. Acylgrupper av eventuelt ot.p-umettede eller a.p-dihydroksylerte karboksyl-

syrer er eksempelvis alkanoylgrupper, som laverealkanoyl, f.eks. acetyl, acylgrupper av oc,p-umettede, alifatiske mono- eller dikarboksylsyrer, f.eks. akryloyl, krotonyl eller acylgruppen i den eventuelt funksjonelt omdannede fumar- eller maleinsyren, acylgrupper av oc.<p->umettede, aralifatiske karboksylsyrer, f.eks. eventuelt substituert cinnamoyl, eller acylgrupper av alifatisk, a,p-dihydroksydikarboksylsyrer som vinsyren, eller monofunksjonelle karboksyderivater, som estere eller amider, av disse. Forestrede glykoloylgrupper er eksempelvis glykoloylgrupper som er forestret ved hydroksygruppen med en mineralsyre, som en halogenhydrogensyre, f.eks. med klor- eller bromhydrogensyre, eller med en karboksylsyre, f.eks .med eddiksyre eller den eventuelt substituerte benzosyren. Acetalisete glyoksyloylgrupper er eksempelvis glyoksyloylgrupper som er acetalisert med laverealkanoler eller en laverealkandiol, som dimetoksy-, dietoksy- eller etylendioksyacetyl. Iminer av glyoksyloylgrupper er eksempelvis eventuelt substituerte N-benzyliminer eller N-(2-benzotiazolyl)-iminer av disse, eller iminer med 3,4-di-tert-butyl-o-kinon. Andre rester som oksydativt kan overføres til oksalogruppen er f.eks. eventuelt substituerte 2-furoylgrupper som i 5-stilling oppviser en acetalisert formylgruppe, som dietoksymetyl. Grupper som er oksyderbare til forestrede oksalogrupper med formelen -C(=0)-Rg, hvor Rg står for forestret karboksy, er foretrede glykoloylgrupper, som laverealkoksy-acetyl. Rester Xg som er oksyderbare til eventuelt forestrede eller amiderte oksaloaminogrupper, er videre eventuelt hydratiserte eller acetaliserte formylmetylaminogrupper eller eventuelt funksjonelt omdannede karboksymetylaminogrupper hhv. karboksymetyleniminogrupper, f.eks. med formelen -NH-CH2-CH=0, -NH-CH2-Rg hhv. -N=CH-Rg.

Grupper som kan overføres til resten alk, er eksempelvis rester alk som er substituert med okso eller foretret eller forestret hydroksy, som oksoalkylen-, okso(oksa)alkylen- eller okso(dioksa)alkylenrester, f.eks. med formelen

(Ib')

hhv. foretrede eller forestrede hyd r ok sy al kyl en-, hydroksy(oksa)alkylen-eller hydroksy(dioksa)alkylenrester med formelen

(Ib")

hvor X" betyr foretret eller forestret hydroksy.

Foretret hydroksy X" er derved* eksempelvis hydroksy som er foretret med en a-aralkanol eller en silånol, som eventuelt substituert benzyloksy eller trilavérealkylsilyloksy, f.eks. trimetylsilyloksy.

Forestret hydroksy X" er eksempelvis hydroksy som er forestret med en karboksylsyre, som en laverealkansyre eller en halvester av karbonsyren, som laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy eller pivaloyloksy, laverealkoksykarbonyloksy, f.eks. tertiærbutoksykarbonyloksy, eller eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. karbobenzoksy.

Gjennomføringen av reaksjonene ifølge fremgangsmåten så vel som fremstillingen av nye utgangsstoffer hhv. mellomprodukter foregår analogt med reaksjons- og dannelsesmåten til kjente utgangsstoffer hhv. mellomprodukter. Derved anvendes, selv om det i det etterfølgende ikke uttrykkelig nevnes, de vanlige hjelpemidlene, som katalysatorer, konden-sasjons- så vel som solvolysemidler og/eller løsnings- hhv. fortynnings - midler, og reaksjons-, som temperatur- og trykkbetingelser, så vel som eventuelt beskyttelsesgasser.

Omleiringen av forbindelse II ifølge fremgangsmåtevariant a) foregår eksempelvis fotokjemisk eller i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel. Egnede sure kondensasjonsmidler er eksempelvis Lewis-syrer, spesielt komplekse metallhalogenider med formelen M<n>Yn(XIX), hvor M er et n-verdig, koordinativt umettet metallatom av gruppen Ilb, Illb, IVa, IVb, Va eller VHIb i det periodiske systemet, f.eks. et sink<H->, bor<UI->, aluminium<lll->, galliumHI-, tinn<IV->, titan^-, antimon^- eller jern^H-atom og Y et halogenatom, spesielt med atomnummer til og med 35, som fluor, klor eller brom. Fortrinnsvis anvendes bort ri fluorid, aluminiumtriklorid, galliumklorid, titantetraklorid eller spesielt sinkklorid. Andre egnede sure kondensasjonsmidler er komplekse oksygensyrer, fremfor alt av svovel eller fosfor, som svovelsyre, pyrosvovelsyre, fosforsyre, pyrofosforsyre eller polyfosforsyre. Egnede, inerte løsningsmidler er eksempelvis tetraklormetan, tetrakloretan, trikloretylen, svovelkarbon eller nitrobenzen. Om nødvendig arbeides under avkjøling eller oppvarming, f.eks. ved ca. -10 til ca. 40 °C, spesielt ved +5 til +30 °C.

Utgangs sto f f et II kan f.eks. fremstilles, ved at forbindelse med formlene

(XII) og (VIII)

hvor X5 er en ' <■alkoksyrest som er substituert med reaksjonsdyktig, forestret hydroksy eller epoksy, f.eks. med formlene .0-(CH2)nX-, [(CH2)nO]k(CH2)n'-X, .[(CH2)10]pCH2CH(OH)CH2-[0-(CH2)r]5X hhv.

^[(CH2)i<O>]pCH2-X'(hvor X betyr reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, f.eks. halogen, og X' betyr 1,2-epoksyetyl, på vanlig måte omsettes med hverandre og reaksjonsproduktet med formelen

(XIII)

O-acyleres på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med en forbindelse R1-X1(IV), hvor X1f.eks. betyr halogenkarbonyl eller anhydridisert karboksy med formelen -C(=0)-0-C(=0)-Ri.

Forbindelser XII oppnås eksempelvis, ved at forbindelser med formlene

(XIV) og X10-<R>2(XV)

hvor restene R betyr like eller forskjellige, foretrede hydroksygrupper, R3' betyr hydrogen, laverealkoksy, trifluormetyl, fluor eller nitro og en av gruppene X9og Xiq betyr en metallisk rest, som et alkalimetallatom, f.eks. natrium eller litium, videre kopper eller en halogenjordalkali-metallgruppe, f.eks. med formelen -Mg-Hal, og den andre står for en gruppe -Hal, som er halogen, f.eks. brom eller jod, omsettes med hverandre, eksempelvis i en dilaverealkyl- eller laverealkyleneter, som dietyleter, tertiær butoksymetan, dioksan eller tetrahydrofuran, nitro R3' redueres til amino og overføres til halogen R3ved behandling med natriumnitritt og en halogenhydrogensyre og gruppene R, spaltes til hydroksy, f.eks. ved behandling med bromhydrogen i diklormetan.

I en forandring av denne fremgangsmåten kan de metallorganiske bestanddelene dannes in situ, ved at det utgås fra den tilsvarende halogenforbindelse og omsetningen gjennomføres, fortrinnsvis under oppvarming i nærvær av det tilsvarende metallet i finfordelt form, f.eks. av kopperpulver. I en annen omdannelse av denne fremgangsmåten oppnås biseterderivater av forbindelser XII, ved at en forbindelse XIV, hvor X9er en av de nevnte metalliske restene, fortrinnsvis et alkalimetallatom eller en gruppe -MHal, omsettes med en fluorert laverealkanal hhv. laverealkanol, til den dannede forbindelse med formelen

(XVI)

hvor X3er fluorert hydroksylaverealkyl, hydroksylaverealkylgruppen eventuelt etter vannavspaltning, f.eks. ved acetylering og etterfølgende behandling med sink og ammoniumklorid, til den tilsvarende, fluorerte laverealkenylgruppen, hydreres til den ønskede fluorerte resten R2, nitro omdannes til halogen og R spaltes til hydroksy.

I en annen forandring av denne fremgangsmåten kan også en forbindelse XIV, hvor X9er brom eller jod, omsettes i nærvær av kopperpulver med trifluorjodmetan til den tilsvarende forbindelse med formelen

(XVII)

og deretter eventuelt omdanner nitro til halogen og resten R til hydroksy.

Forbindelser XII, hvor R2er 3-fluor- eller 3,3-difluorpropyl, oppnås særlig elegant, ved at en forbindelse med formelen

(XVIII)

hvor Xj betyr eventuelt foretret hydroksy og X3en 1-fluor- eller 1,1-difluorprop-2-enylrest, som på sin side kan oppnås ved omsetning mellom det tilsvarende R3~resorcin hhv. den tilsvarende resorcinmonoeter og et 1-fluor- eller 1,1-difluorlaverealkylbromid, underkastes allylomleiring, eksempelvis ved oppvarming til ca. 150 til 250 °C, fortrinnsvis til ca. 190

til 220 °C, fordelaktig i et løsningsmiddel, som difenyleter eller N,N-dimetyl- eller N,N-dietylanilin og i reaksjonsproduktet med formelen

(XIX)

hydreres den dannede 3-fluor- hhv. 3,3-difluorprop-2-enylgruppen til 3-fluor- hhv. 3,3-difluor-propyl og om nødvendig spaltes foretret hydroksy X1til hydroksy.

Forbindelser XII, hvor R2betyr 3,3,3-trifluorpropyl, oppnås særlig elegant ifølge en ny fremgangsmåte, idet et aldehyd med formelen

(XX)

hvor R f.eks. er metoksy, omsettes i nærvær av dimetylformamid, med forbindelsen med formelen CF3CCl2ZnCl(C2H5)20 (XXI) til den tilsvarende forbindelse med formelen

(XXII)

denne acyleres i sidekjeden f.eks. ved omsetning med acetanhydrid i nærvær av pyridin, reaksjonsproduktet med formelen

(XXIIa)

hvor Ac står for acyl, f.eks. acetyl, ved behandling med et metallisk reduksjonsmiddel, f.eks. med aktivert sinkstøv i . nærvær av ammoniumklorid, overføres til den tilsvarende forbindelse med formelen

(XXIII)

fra. denne avspaltes klorhydrogen, f.eks. ved behandling med kaliumtertiærbutanolat, i den oppnådde forbindelse med formelen

(XXIV)

hydreres sidekjeden, f.eks. i nærvær av palladiumkull, og i den oppnådde forbindelse med formelen

(XXV)

frigjøres hydroksygruppene f.eks. ved behandling med bromhydrogensyre i diklormetan.

Fremstillingen av forbindelser VIII er beskrevet under fremgangsmåtevariant e).

Omsetningen av forbindelser III og IV som hvilke spesielt slike er egnet, i hvilke X2er karboksy, foregår ifølge fremgangsmåtevariant b) vanligvis i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel, fordelaktig i et inert løsnings-middel, om nødvendig under avkjøling eller oppvarming, eksempelvis ved ca. +80 til +140 °C, fremfor alt ved ca. 80 til ca. 120 °C. Som sure kondensasjonsmidler kommer eksempelvis de som er angitt for fremgangsmåtevariant e) i betraktning.

Utgangsstoffer III kan eksempelvis fremstilles, ved at forbindelser med formlene

(XII) og (VIII)

omsettes med hverandre, hvorved forbindelsen XII også kan foreligge i monoeter- og/eller i saltform og Xq er en rest -O-alkH, som er substituert med reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, dvs. en reaksjonsdyktig, forestret hydroksyalkoksyrest eller en epoksyalkoksyrest, f.eks. en gruppe med formlene -0-(CH2)nX-, [(CH2)nO]k(C<H>2)n<>>X, -[ (CH2)10]pCH2CH(OH)CH2-[0-(CH2)r] 0X hhv.

-[(CH2)iO]pCH2-X'

hvor X betyr reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, som halogen, og X' betyr 1,2-epoksyetyl. Omsetningen foregår f.eks. på analog * måte som angitt i f rerngangsmåtevariant e). ;-

Overføringen av restene X3som oppviser det nevnte fluor, til grupper R2ifølge f rerngangsmåtevariant c) foregår eksempelvis ved reduksjon. Som reduksjonsmiddel kommer eksempelvis hydrogen i betraktning i nærvær av en hydreringskatalysator, som en platina-, palladium- eller rhodiumkatalysator, f.eks. av platinaoksyd. Behandlingen med katalytisk aktivert hydrogen (hydrering) foregår under normale eller høyst litt forhøyede trykk- og temperaturbetingelser, f.eks. ved ca. 0 til 5 bar overtrykk og/eller i temperaturområdet fra ca. 20 til ca. 80°C. Overføringen av halogen til f.eks. trifluormetyl foregår eksempelvis ved oppvarming med trifluorjodmetan og kopperpulver.

Utgangsstoffer V, hvor X3betyr en mono- eller difluorert laverealkenylrest, oppnås eksempelvis, ved at en forbindelse med formelen

(XXVI)

underkastes allylomleiring, eksempelvis ved oppvarming til ca. 150 til 250 "C, fortrinnsvis til ca. 190 til 220 °C, fordelaktig i et løsningsmiddel, som difenyleter eller N,N-dimetyl- eller N,N-dietylanilin.

Forbindelser XXVI oppnås på sin side, ved at en tilsvarende forbindelse med formelen

(XXVII)

omsettes med et fluorert laverealken med formelen X3-H (XXVIII) som er substituert i allylstilling til dobbeltbindingen med klor, brom eller jod, f.eks. i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som kaliumkarbonat.

Overføringen av grupper X4til hydroksy ifølge f rerngangsmåtevariant d) foregår på vanlig måte, eksempelvis ved behandling med et komplekst metallhalogenid med formelen M<n>Yn(XIX), hvor M betyr et n-verdig, koordinativt umettet metallkation fra gruppe Ila, Hb, Illa, Illb, IVa, IVb, Va eller VHIb i det periodiske systemet, f.eks. magnesium-, sink^-, bor^<I->, aluminium^-, gallium^-, tinn^<V->, titan^-, antimon<V->eller jern^I- hhv. jern<VI->ion, Y betyr et halogenatom med atomnummer til og med 35, som fluor eller klor, f.eks. aluminiumtriklorid, eller med et tertiært organisk ammoniumsalt, som et pyridinium- eller trilaverealkyl-ammoniumhalogenid, f.eks. med pyridiniumklorid eller -bromid eller trietylammohiumklorid, men kan også foregå .ved solvolyse, spesielt ved hydrolyse, om nødvendig i nærvær av et, fortrinnsvis surt, hydrolysemiddel. Hydrolysemidler er ved siden av vanlige, basiske hydrolysemidler, som alkalimetallhydroksyder; som sure hydrolysemidler eksempelvis mineralsyrer, f.eks. klor-, brom- eller jodhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre,. likeså komplekse metallsyrer, f.eks. heksakloranti-monsyre, tetrafluorborsyre og liknende, i tilfelle av hydroksygrupper X4som er forestret med organiske karboksylsyrer, videre laverealkankarbok-sylsyrer, som eddiksyre. Løsningsmidler er organiske løsningsmidler som ved hydrolysen eksempelvis er blandbare med vann. Fortrinnsvis arbeides i nærvær av et løsnings- eller fortynningsmiddel hhv. en løsningsformidler, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i temperaturområdet fra ca. 0 til 120 °C, og/eller under inert gass.

I forbindelser VI som, som gruppe X4oppviser en eventuelt substituert oc-fenyllaverealkoksygruppe eller en beskyttet hydroksygruppe som på vanlig måte er spaltbar ved reduksjon, kan hydroksygruppen fordelaktig frigjøres reduktivt. Således kan man eksempelvis hydrere, dvs. redusere med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, f.eks. en palladium-, platina-, nikkel- eller rhodiumkatalysator, f.eks. av palladium-på-kull eller av Raney-nikkel.

Videre kan det utgående fra forbindelser VI, hvor X4er hydroksy som er forestret med en organisk karboksylsyre, hydroksygruppen frigjøres ved omestring, dvs. ved behandling med en alkohol, f.eks. laverealkanol, i nærvær av et surt eller basisk middel, som en mineralsyre, f.eks. av svovelsyre eller et alkalimetallhydroksyd eller -alkoholat, f.eks. av natriumhydroksyd eller et natriumlaverealkanolat.

Utgangsstoffer VI fremstilles eksempelvis, ved at forbindelse med formlene

(XXIX) og (VIII)

omsettes med hverandre, hvor en av restene X5og X^er hydroksy som eventuelt foreligger i saltform og den andre en rest -O-alkH, som er

substituert med reaksjonsdyktig, forestret hydroksy eller epoksy, f.eks.

en gruppe med formlene

-0-(CH2)nX-, -[(CH2)nO]k(CH2)n<>X,>-[(CH^iOlpCH^HCOH)^-^-^)!.]^ hhv. - [(CH2)iO]<p>CH2-<X>\ hvor X betyr reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, f.eks. halogen, og X' betyr 1,2-epoksyetyl.

Omsetningen av forbindelse VII og VIII ifølge f rerngangsmåtevariant e) foregår på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et hydroksyd eller karbonat av et alkali- eller jordalkali-metall, som natrium- eller kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat eller kalsiumkarbonat, fordelaktig i en laverealkanol, f.eks. metanol eller amylalkohol, dilaverealkylketon, f.eks. i aceton eller dietylketon, eller N,N-dilaverealkyllaverealkansyreamid eller N-laverealkyllaverealkansyre-laktam, f.eks. i dimetylformamid eller N-metylpyrrolidinon.

Utgangsstoffene VII fremstilles eksempelvis, ved at en forbindelse med formelen

(XII)

i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. av sinkklorid, omsettes med en forbindelse med formelen Ri-X2[IV; X2= karboksy] og om ønsket overføres i den oppnådde forbindelse VII, hvor X5er hydroksy, hydroksygruppen i p-stilling til Rj-C(=0)- ved omsetning med et dihalogenalkan, epoksyalkan eller en halogenalkanol i en alkoksyrest som er substituert med halogen eller hydroksy, og eventuelt forestres hydroksyalkoksy reaksjonsdyktig, f.eks. ved behandling med tionylklorid, fosfortribromid eller et sulfonsyreklorid.

Forbindelser VIII kan eksempelvis oppnås, ved at i en forbindelse med formelen

(XXX)

hvor en av restne R4"\ R5'" og R7'" er nitrogruppen, en fra denne forskjellig rest R4"' eller R5'" er en rest R9og en fra denne forskjellig rest R7"' er en rest Riq, reduseres nitrogruppen til amino, f.eks. med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel, og forbindelsen med formelen

(XXXI)

hvor en av restene R4V R5' og R7' betyr aminogruppen, en fra denne forskjellig rest R4' eller R5' er en gruppe R9og en fra denne forskjellig rest R7' er en rest Rtq, omsettes i nærvær av en base, f.eks. av trietylamin eller pyridin, med en forbindelse med formelen Hal-C(=0)-R'3(Xb; Hal = halogen) og om ønsket overføres i den oppnådde forbindelse VIII, hvor X5er hydroksy, hydroksygruppen til en alkoksyrest som er substituert med halogen, epoksy eller hydroksy ved omsetning med et dihalogenalkan, epoksyalkan eller en halogenalkanol, et dihalogen-(hydroksy) alkan, halogen(epoksy)alkan eller en halogenalkandiol, og eventuelt monoforestres hydroksyalkoksy hhv. dihydroksyalkoksy reaksjonsdyktig, f.eks. ved behandling med tionylklorid, fosfortribromid eller et sulfonsyreklorid.

Omsetningen av forbindelse IX og X ifølge f rerngangsmåtevariant f) kan foregå på vanlig, særlig på den fra litteraturen for analoge omsetninger, kjente måte, om nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, ved omsetning med et esterhalogenid eller amidhalogenid av oksalsyre, eksempelvis et basisk kondensasjonsmiddel, som en tertiær, organisk nitrogenbase, f.eks. av trietylamin eller pyridin, eller et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, eller ved omsetning med oksalsyre eksempelvis et kondensasjonsmiddel som bevirker dehydratisering av det primært dannede ammoniumsaltet, som et vannbindende middel, f.eks. av dicykloheksylkarbodiimid eller en isonitril, som av tertiærbutylisonitril, eller en mineralsyre, f.eks. av klorhydrogensyre, eller et syreanhydrid, f.eks. av fosforpentoksyd, eventuelt i et inert løsningsmiddel, som et halogenalkan, f.eks. i diklormetan, eller et N,N-dialkylamid, f.eks. i N,N-dimetylformamid eller -acetamid.

1-beskyttelsesgruppen fra 5-tetrazolylrester R'g kan deretter avspaltes, f.eks. ved acidolyse, dvs. behandling med en syre, f.eks. med trifluoreddiksyre/anisol, eller hydrogenolytisk, spesielt ved hjelp av hydrogen og palladium på kull.

Utgangsstoffer IX kan eksempelvis fremstilles, ved at forbindelser med formlene

(VII) og (XXX) hvor en av restene R4<1>" og R7"' er nitrogruppen, en fra denne forskjellig rest R4"' eller R5'" er en rest R9og en fra denne forskjelligi(rest R7"' er en rest Riq, omsettes med hverandre, hvor en av restene X5 pg X5er hydroksy som eventuelt foreligger i saltform, og den andre en rest O-alkH som er substituert med reaksjonsdyktig, forestret hydroksy eller epoksy, f.eks. en gruppe med formlene

-0-(CH2)nX-, -[(CH2)n<O>]k(CH2)<3>133-'-X, -[(CH2)103pCH2CH(OH)CH2-[0-(CH2)1.]5-X hhv.

-[-(CH2)-OJCH2-X\

hvor X betyr reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, f.eks. halogen, og X' betyr 1,2-epoksyetyl, og i den oppnådde forbindelse med formelen

(IXa)

reduseres nitrogruppen til amino, eksempelvis ved omsetning med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som av palladium på kull eller fremfor alt Raney-nikkel, eksempelvis i tetrahydrofuran.

Tetrazoler X som er beskyttet i 1-stilling, fremstilles fortrinnsvis in situ, f.eks. ved omsetning av et alkalimetall-, f.eks. kaliumsaltet, av en i 1-stilling beskyttet, f.eks. oc-aralkylert tetrazol-5-karboksylsyre med oksalylklorid i nærvær av pyridin.

Overføringen av gruppen Xg i forbindelser XI til slike med formelen

-NH-C(=0)-Rg ifølge f rerngangsmåtevariant g) foregår eksempelvis ved solvolyse eller oksydasjon eller utgående fra grupper Xg med formelen - NH-C(=0)-CN ved omsetning med nitrogenhydrogensyre henholdsvis utgående fra grupper Xg med formelen -NHC(=0)-Rg\ hvor Rg' betyr 5-tetrazolyl som er beskyttet i 1-stilling, ved avspaltning av beskyttelsesgruppen. Således kan de nevnte grupper X^i rester Xg med formelen -Nrl-X^ overføres hydrolytisk til oksalogruppen. Som funksjonelt omdannet karboksygruppe en gruppe X^som, som funksjonelt omdannet karboksygruppe oppviser en iminoeter-, ortoester- eller esterhalogenid-gruppering og/eller som funksjonelt omdannet oc-karbonylgruppe oppvise tiokso- eller iminometylen eller en forestret eller foretret dihydroksy-metylengruppe, kan videre hydrolyseres til forestrede oksalogrupper -C(=0)-Rg. Likeså kan en gruppe X^som, som funksjonelt omdannet karboksygruppe oppviser cyanogruppen, en amidino- eller imid- hhv. amidhalogenidgruppering og/eller som funksjonelt omdannet cx-karbonyl gruppe oppviser tiokso- eller iminometylen eller en foretret eller forestret dihydroksymetylenmetylengruppe, hydrolyseres til amiderte oksalogrupper -C(=0)-Rg. Hydrolysen kan gjennomføres på vanlig måte, om nødvendig i nærvær av et basisk eller fortrinnsvis surt hydrolysemiddel, som et alkalimetallhydroksyd, som natrium- eller kaliumhydroksyd, eller fortrinnsvis i en protonsyre, fortrinnsvis en mineralsyre, f.eks. en halogenhydrogensyre, som saltsyre eller en organisk karboksyl- eller sulfonsyre, f.eks. av eddiksyre eller p-toluensulfonsyre.

En funksjonelt omdannet oksalogruppe X^som som funksjonelt omdannet karboksygruppe oppviser en anhydridisert karboksygruppe, som halogenkarbonyl, f.eks. klorkarbonyl, cyanokarbonyl eller en laverealkylenimin-etergruppering, f.eks. 4,4- eller 5,5-dimetyl-oksazolinyl-(2), eller 4,4,6-trimetyl-dihydro-oksazinyl-(2), kan videre ved hjelp av vanlig alkoholyse, dvs. omsetning med den tilsvarende alkoholen, overføres til forestrede oksalogrupper -C(=0)-Rg. Ved alkoholysen av anhydridiserte karboksygrupper arbeides fordelaktig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. av pyridin eller trietylamin, mens alkoholysen av karboksy eller en laverealkyleniminoetergruppering fortrinnsvis gjennomføres surt, f.eks. i nærvær av klorhydrogensyre, p-toluensulfonsyre eller eddiksyre. På analog måte kan en funksjonelt omdannet oksalogruppe som oppviser en anhydridisert karboksygruppe, også overføres til en amidert oksalogruppe -C(=0)-Rg ved ammono- hhv. aminolyse, dvs. omsetning med ammoniakk eller et tilsvarende primært eller sekundært amin, fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. av natriumhydroksyd, pyridin eller trietylamin.

Overføringen av de nevnte grupper Xg til slike med formelen

-NH-C(=0)-Rg foregår eksempelvis oksydativt. Oksydasjonen kan på vanlig måte foregå ved omsetning med et egnet oksydasjonsmiddel. Egnede oksydasjonsmidler er spesielt oksyderende tungmetallforbindelser, som sølvforbindelser, f.eks. sølvnitrat eller sølvpikolinat, oksygensyrer av tungmetaller, f.eks. av mangan-IV, mangan-VII, krom-VI og jern-III, eller av halogener henholdsvis deres anhydrider eller salter, som kromsyre, kromdioksyd, kaliumdikromat, kaliumpermanganat, mangandioksyd, kaliumheksacyanoferrat, natriumkloritt i nærvær av sulfaminsyre, natrium-hypokloritt i nærvær av nikkelklorid eller natriumjodat, natriumperjodat

eller blytetraacetat. Omsetningen med disse oksydasjonsmidlene foregår på vanlig måte, eksempelvis i et inert løsningsmiddel, som aceton, eddiksyre, pyridin eller vann, eller en, fortrinnsvis vandig, inert løsningsmiddel-blanding, ved normaltemperåtur eller om nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. ved ca. 0 til ca. 100 "C. Oksydasjonen av eventuelt foretrede glykoloylgrupper til eventuelt forestrede oksalogrupper foretas fordelaktig med kaliumpermanganat i vandig pyridin eller aceton ved romtemperatur. Acetalisete glyoksylgrupper og iminoacetylgrupper oksyderes fortrinnsvis surt, f.eks. med kaliumdikromat i svovelsyre, acylgrupper av oc,<p->dihydroksylerte, alifatiske karboksylsyrer, som acylresten av vinsyre, oksyderes fordelaktig med perjodsyre, mens det for oksydasjonen av glycylgruppen fortrinnsvis anvendes kaliumferrat i alkalisk miljø, f.eks. ved pH 10-13, f.eks. 11,5, eller organiske sølvsalter, som sølvpikolinat. Grupper med formelen -N=CH-Rg oksyderes fortrinnsvis med en organisk persyre, f.eks. med pereddiksyre eller m-klorperbenzo-syre, i et inert løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, kloroform eller benzen.

Omsetningen av grupper X3med formelen -NH-C(=0)-CN med nitrogenhydrogensyre foregår fortrinnsvis under dannelsen av denne in situ ved behandling av et alkalimetallazid med en syre, som klorhydrogensyre, fortrinnsvis i toluen eller liknende løsningsmidler.

Avspaltningen av beskyttelsesgruppen fra grupper Xg med formelen -NH-C(=0)-Rg\ hvor Rg' er 5-tetrazolyl som er beskyttet i 1-stilling, foregår på vanlig måte, spesielt ved acidolyse, dvs. behandling med en syre, f.eks. med trifluoreddiksyre i en eter, som anisol, eller ved katalytisk hydrering, f.eks. i nærvær av palladium.

Utgangs sto f f ene XI fremstilles eksempelvis, ved at en forbindelse med formelen

(IX)

hvor en av restene R4', R5' og R7' er aminogruppen, en fra denne forskjellig rest R4' hhv. R5' er en rest R9og en fra denne forskjellig rest R7' er en rest Rig eller et syreaddisjonssalt derav omsettes med en tilsvarende syre, f.eks. med formelen X^-OH (XXXIIa) hhv. Xg-OH (XXXIIb) eller Rg'-COOH (XXXIIc) eller et funksjonelt derivat derav. Funksjonelle derivater av syrer XXXIIa til XXXIIc er fremfor alt

syrederivater som inneholder en forestret, amidert eller anhydridisert karboksygruppe, som - : laverealkoksykarbonyl', eventuelt substituert karbamyl, f.eks. karbamyl eller imidazolyl-1-karbonyl, eller halogenkarbonyl, f.eks. klor- eller bromkarbonyl, eller en gruppe med formelen -CON3eller -CON2+Ha<l>~. Som eksempler på syrer XXXIIa til XXXIIc og deres funksjonelle derivater skal spesielt nevnes: Som funksjonelle derivater av syrer XXXIIa oksalylhalogenider, som oksalylklorid eller oksalylbromid, trilaverealkoksy- og dihalogenlaverealkoksyeddiksyrelaverealkylester, som oksalsyretetraetylester eller dikloroksalsyredietylester, oksalsyreimino-dialkylester, som oksalsyremono- eller diiminodietylester, oksalsyre-amidiner, som N-laverealkyloksalsyreesteramidiner, oksalsyreditiolavere-alkyl-, som -dimetylester, cyanoformylklorid eller cyan og som syrer XXXIIb og deres funksjonelle derivater glykolsyrer og deres laverealkyl-estere hhv. det tilsvarende laktidet, mono- eller dilaverealkoksyeddik-syrelaverealkyl-, som -etylester, f.eks. etoksy- eller dietoksyeddiksyre-etylester, halogenacetanhydrider, som kloracetanhydrid eller kloracetyl-klorid og vinsyre, hhv. 2,3-diacetoksyravsyreanhydrid, videre cinnamoyl-klorid, acetylklorid og glycin. Funksjonelle derivater av syrer XXXIIc er spesielt deres klorider.

Omsetningen av forbindelser IX og XXXIIa til XXXIIc eller deres derivater kan foregå på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et vannbindende middel, som et syreanhydrid, f.eks. av fosforpentoksyd, eller av dicykloheksylkarbodiimid, eller et f.eks. surt eller basisk kondensasjonsmiddel, som en mineralsyre, f.eks. av klorhydrogensyre, eller et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en organisk nitrogenbase, f.eks. av trietylamin eller pyridin. Ved omsetningen med et syreanhydrid, som syreklorid, anvendes fortrinnsvis en organisk nitrogenbase som kondensasjonsmiddel 1. Omsetningen med karboksylsyrer gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et vannbindende middel. Om nødvendig arbeides i et inert løsningsmiddel, ved normal temperatur eller under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0 til ca. 100"C, i et lukket kar og/eller under inert gass, f.eks. nitrogen.

Analogt kan forbindelser XI, hvor Xg betyr en gruppe Rg-CH=N- fremstilles ved kondensasjon av forbindelser IX med den eventuelt forestrede eller amiderte glyoksylsyren.

Forbindelser XI, hvor Xg står for en gruppe -NH-Xg og Xg står for glyoksyloyl, kan videre fremstilles, ved at et tilsvarende halogen-, som bromacetylforbindelse oppvarmes med heksametylentetramin, fortrinnsvis i en vandig alkohol, eller oksyderes med sølvtetrafluorborat i dimetylsulfoksyd. Analogt kan også en kloracetylforbindelse oksyderes med kaliumdikromat i heksametylfosforsyretriamid i nærvær av dicykloheksyl-18-crown-6-eteroksydieren. Forbindelser XI, hvor Xg betyr en gruppe -NH-Xg og Xg betyr en iminoacetylgruppe, f.eks. eventuelt substituert benzyliminoacetyl, kan fremstilles utgående fra de tilsvarende glycylfor-bindelser, ved at disse omsettes med den tilsvarende karbonylforbindelse, f.eks. med benzaldehyd, og det således oppnåelige mellomprodukt, f.eks. en N-benzylidenglycylforbindelse, omleires, fortrinnsvis under reaksjonsbetingelsene.

Funksjonelt omdannede oksalogrupper som som funksjonelt omdannet karboksygruppe oppviser en iminoetergruppering, kan fremstilles utgående fra den tilsvarende cyanokarbonylforbindelse ved omsetning med den tilsvarende alkohol, f.eks. laverealkan(di)ol eller aminolaverealkanol.

Overføringen av resten alk' i en forbindelse I' ifølge fremgangsmåte - variant h) foregår solvolytisk på vanlig måte, utgående fra forbindelse I', hvor alk' betyr en rest alk som er substituert med okso og med hydroksy som er foretret med en oc-alkanol eller forestret med en kullsyre-mono-oc-aralkylrest, eksempelvis reduktivt og utgående fra forbindelse IX, hvor alk' betyr en rest alk som er substituert med andre, foretrede eller forestrede hydroksygrupper enn de foran nevnte.

Som reduksjonsmiddel for reduksjonen av rester alk' som er substituert med okso, til de tilsvarende rester alk som er substituert med hydroksy, kommer eksempelvis alkalimetallborhydrider, som litiumborhydrid, natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, eller sekundære alkoholer, som sekundære laverealkanoler eller cyklolaverealkanoler, f.eks. isopropanol eller cykloheksanol, i nærvær av et aluminiumalkoholat, spesielt isopropanol i nærvær av aluminiumisopropanolat, i betraktning. Omsetnin gen med de nevnte alkalimetallborhydridene gjennomføres fordelaktig i en laverealkanol, en dilaverealkyleter eller laverealkyleneter eller blandinger av disse løsningsmidler, f.eks. i etanol. Ved omsetningen med alkoholer i nærvær av et aluminiumalkoholat arbeides hensiktsmessig i et overskudd av den alkohol som anvendes som reduksjonsmiddel.

Rester alk' som er substituert med okso, kan imidlertid også reduseres til de tilsvarende usubstituerte rester alk' under erstatning av oksogruppen med to hydrogenatomer, idet man omsetter med hydrazin hhv. semikarba-zid og en base, f.eks. et alkalimetall-laverealkanolat, eller i en høyt-kokende alkohol, f.eks. di- eller trietylenglykol eller dietylenglykol-monometyleter, med hydrazin og et alkalimetallhydroksyd, som kaliumhydroksyd, fortrinnsvis under oppvarming, f.eks. ved kokevarmen. Derved dannes som mellomprodukter de tilsvarende hydrazoner hv. semikarba-zoner. Man kan imidlertid også omsette med et sulfonsyrehydrazid, f.eks. med p-toluensulfonsyrehydrazid, til de tilsvarende N'-sulfonylhydrazoner, f.eks. N'-(p-toluensulfonyl)-hydrazoner, og redusere disse med et alkalimetallborhydrid, f.eks. med litium- eller natriumborhydrid.

Den reduktive spaltningen av a-aralkoksy hhv. oc-aralkoksykarbonyloksy til hydroksy foregår fortrinnsvis ved hydrogenolyse, dvs. innvirkning av hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som en palladium-, platina-, iridium- eller nikkelkatalysator, f.eks. av palladium på kull, platinaoksyd eller Raney-nikkel, fordelaktig i en laverealkanol, f.eks. i metanolisk løsning, om nødvendig under overtrykk og/eller oppvarming, f.eks. ved ca. 1 til 10 bar og 20 til 60 °C.

Den solvolytiske frigjøringen av hydroksy fra andre enn de nevnte foretrede eller forestrede hydroksygruppene, som fra silyloksy, laverealkanoyloksy eller laverealkoksykarbonyloksy, foregår eksempelvis ved hydrolyse (omsetning med vann), alkoholyse (omsetning med en alkohol) eller ammono- hhv. aminolyse (omsetning med ammoniakk eller et amin som minst oppviser et fritt hydrogenatom), om nødvendig i nærvær av et surt eller basisk middel og/eller under oppvarming, f.eks. ved ca. 20 til 100 °C. Egnede sure midler er eksempelvis mineralsyrer som halogenhydro-gensyrer, f.eks. klorhydrogensyre eller oksygensyrer av svovel eller fosfor, f.eks. svovel- eller fosforsyre eller organiske sulfon- eller kafboksylsyrer som laverealkansulfonsyrer eller eventuelt substituerte , benzensulfonsyrer respektivt laverealkansyrer f.eks. p-toluensulfonsyre eller eddiksyre. Basiske hydrolysemidler er eksempelvis hydroksyder eller karbonater av alkalimetaller, f.eks. kaliumkarbonat, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, for alkoholysen videre tilsvarende alkoholater, som alkalimetall-laverealkanolater, f.eks. natriummetanolat.

Utgangsstoffer I' kan eksempelvis oppnås, ved at forbindelser med formlene

(VII) og (VIII)

omsettes med hverandre, hvor en av restene X5og X5betyr hydroksy som eventuelt foreligger i saltform, og den andre betyr en rest

-0-alk'-X, dvs. en rest -O-alk-X, som er substituert med okso eller foretret eller forestret hydroksy, som en oksoalkylen-, okso(oksa)-

alkylen-, okso(dioksa)alkylenrest som er substituert med X, eller foretret eller forestret hydroksy(oksa)alkylen- eller hydroksy(dioksa)alkylenrest, f.eks. med formlene -[(C<H>2)rO]sC<H>2C(=0)CH2-[0-(CH2)i]pX (Ib^) eller

-C(CH2)1.O]0CH2CH(<X>")CH2-[O-(CH2)gpX (Ib™)

hvor X betyr reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, f.eks. halogen.

En forbindelse med den generelle formel I som kan oppnås ifølge oppfinnelsen, kan på i og for seg kjent måte omdannes til en annen forbindelse med den generelle formel I.

Således kan eksempelvis forbindelser med formel I, hvor det foreligger en

fri karboksylgruppe R5, R7og/eller R3på vanlig måte, f.eks. ved behandling med et diazolaverealkan eller trilaverealkyloksonium-, trilaverealkylkarboksonium- eller dilaverealkylkarboniumsalt, som-heksaklorantimonat eller -heksafluorfosfat, eller fremfor alt ved omsetning med den tilsvarende alkohol eller et tilsvarende reaksjonsdyktig derivat, som en karboksylsyre-, fosforsyrling-, svovelsyrling- eller karbonsyreester derav, f.eks. en laverealkanol, N,N-dilaverealkylamino-laverealkanol, N,N-laverealkylenaminolaverealkanol, eventuelt substituert N,N- (aza) -laverealkylenaminolaverealkanol, N,N- (oksa)laverealkylenaminolaverealkanol eller N,N-(tia)laverealkylenaminolaverealkanol hhv. med en laverealkankarboksylsyreester, trilaverealkylfosfitt eller dilaverealkyl-

sulfitt, til forbindelser med den generelle formel I, hvpr.R^, R7og/eller ■ Rg er forestret karboksy. Omsetningen med den tilsvarende alkohol selv kan fordelaktig foregå i nærvær av en sur katalysator, som en protonsyre, f.eks. av klor- eller bromhydrogen-, svovel-, fosfor-, bor-, benzensulfon-og/eller toluensulfonsyre, i et inert løsningsmiddel, spesielt et overskudd av den anvendte alkoholen og om nødvendig i nærvær av et vannbindende middel og/eller under destillerende, f.eks. azeotrop, fjerning av reak-sjonsvann og/eller ved forhøyet temperatur. Omsetningen med et reaksjonsdyktig derivat av den tilsvarende alkoholen kan gjennomføres på vanlig måte, utgående fra en karboksylsyre-, fosforsyrling-, svovelsyrling-eller karbonsyreester, eksempelvis i nærvær av en sur katalysator, som en av de forannevnte, i et inert løsningsmiddel, f.eks. i toluen, eller et overskudd av det anvendte alkoholderivatet eller den tilsvarende alkoholen, om nødvendig under, f.eks. azeotrop avdestillasjon av reak-sjonsvannet. Utgående fra en mineralsyre- eller sulfonsyreester anvendes den syre som skal forestres fordelaktig i form av et salt, f.eks. natrium-eller kaliumsaltet, og det arbeides om nødvendig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som en uorganisk base, f.eks. av natrium-, kalium-eller kalsiumhydroksyd eller -karbonat, eller en tertiær organisk nitrogenbase, f.eks. av trietylamin eller pyridin, og/eller i et inert løsningsmiddel, som en av de forannevnte tertiære nitrogenbasene eller et polart løsningsmiddel, f.eks. i dimetylformamid og/eller ved forhøyet temperatur. Omsetningen med et olefin kan eksempelvis foregå i nærvær av en sur katalysator, f.eks. én Lewis-syre, f.eks. av bortrifluorid, en sulfonsyre, f.eks. av p-toluensulfonsyre, eller fremfor alt en basisk katalysator, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, fordelaktig i et inert løsnings-middel, som en eter, f.eks. i dietyleter eller tetrahydrofuran. En fri karboksylgruppe R5, R7og/eller Rg kan videre overføres til en amidert karboksylgruppe ved omsetning med ammoniakk eller et amin som minst oppviser et hydrogenatom, på vanlig måte, under dehydratisering av det intermediært dannede ammoniumsaltet, f.eks. ved azeotrop destillasjon med benzen eller toluen eller tørr oppvarming.

De foran beskrevne omdannelser av karboksy til forestrede eller amiderte karboksylgrupper kan imidlertid også gjennomføres slik, at en forbindelse med formel I, hvor R5, R7og/eller Rg er karboksy, først på vanlig måte overføres til et reaksjonsdyktig derivat, eksempelvis ved hjelp av et halogefiid av fosfor eller svovel, f.eks. ved hjelp av fosfortriklorid eller -bromid, fosforpentaklorid eller tionylklorid, til fet syrehalogenid eller ved omsetning med den tilsvarende alkohol eller amin til en reaktiv ester, dvs. ester med elektrontiltrekkende strukturer, som esteren med fenol, tiofenol, p-nitrofenol eller cy anm etylalkohol, eller et reaktivt amid, f.eks. det amid som avledes fra imidazol eller 3,5-dimetylpyrazol og det oppnådde, reaksjonsdyktige derivatet omsettes så på vanlig måte, f.eks. som i det etterfølgende beskrevet for omestringen, omamiderinwen hhv. den gjensidige omdannelsen av forestrede og amiderte karboksylgrupper, med en tilsvarende alkohol, ammoniakk eller det tilsvarende aminet som minst oppviser et hydrogenatom, til den ønskede gruppe R4, R5og/eller Rg.

En forestret karboksylgruppe R5, R7og/eller Rg så vel som cyano, R5og/eller R7kan hydrolyseres på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse i nærvær av en katalysator, eksempelvis et basisk eller surt middel, som en sterk base, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en mineralsyre, f.eks. av saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, til fri karboksylgruppe, cyano R0og/eller R7videre til karbamyl. Likeså kan forestret karboksy R5, R7og/eller Rg overføres til en amidert karboksylgruppe f.eks. ved omsetning med ammoniakk eller det tilsvarende amin som minst oppviser et hydrogenatom.

En forestret karboksylgruppe R5, R7og/eller Rg kan videre på vanlig måte omestres til en annen forestret karboksylgruppe, f.eks. ved omsetning med et metallsalt, som natrium- eller kaliumsaltet, en tilsvarende alkohol eller med denne selv i nærvær av en katalysator, eksempelvis en sterk base, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en sterk syre, som en mineralsyre, f.eks. av saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller en organisk sulfonsyre, f.eks. av p-toluensulfonsyre, eller en Lewis-syre, f.eks. av bortrifluorid-eterat.

En amidert karboksylgruppe R0, R7og/eller Rg kan på vanlig måte omdannes til den fri karboksylgruppen, f.eks. ved hydrolyse i nærvær av en katalysator, eksempelvis en sterk base, som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd eller -karbonat, eller en sterk syre, som en mineralsyre, f.eks. av saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre.

I en forbindelse som kan oppnås ifølge oppfinnelsen, kan det videre innføres substituenter i den ene eller begge fenylringene og/eller tilstedeværende substituenter kan omdannes til andre substituenter. Således kan man ved omsetning med et laverealkylhalogenid eller laverealken hhv. et laverealkansyrehalogenid eller -anhydrid, eventuelt i nærvær av en Lewis-syre, som aluminiumtriklorid innføre laverealkyl. Videre kan man innføre halogen, eksempelvis ved behandling med et halogen i nærvær av en Lewis-syre som jern-III-klorid eller ved omsetning med N-klorsuccinimid. Videre kan man erstatte halogen spesielt jod ved omsetning med trifluorjodmetan i nærvær av kopper med trifluormetyl.

De nye forbindelsene kan som nevnt, avhengig av valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter, foreligge i form av en av de mulige isomerene eller som blanding av disse, f.eks. avhengig av antallet av asymmetriske karbonatomer, som rene optisk isomerer, som antipoder eller som isomerblandin-ger, som racemater, diastereomerblandinger eller racematblandinger.

Oppnådde diastereomerblandinger og racematblandinger kan på grunnlag av de fysikalsk-kjemiske forskjellene hos bestanddelene på kjent måte oppdeles i de rene isomerene, diastereomerene eller racematene eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon.

Oppnådde racemater kan videre oppdeles i de optiske antipodene ifølge kjente metoder, eksempelvis ved omkrystallisasjon fra et optisk aktivt løsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer, eller ved omsetning av et surt sluttstoff eller med en optisk aktiv base som danner salter med den racemiske syren og adskillelse av de salter som oppnås på denne måten, f.eks. på grunn av deres forskjellige løseligheter, i diastereomerene, fra hvilke antipodene kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Fordelaktig isoleres den mest virksomme av de to antipodene.

Oppnådde frie forbindelser med formel I, f.eks. slike, hvor Rftog/eller R7står for karboksy og/eller R5for karboksy eller 5-tetrazolyl, kan på i og for seg kjent måte overføres til salter, f.eks. ved behandling med en base eller med et egnet salt av en karboksylsyre, vanligvis i nærvær av et løsnings- eller fortynningsmiddel.

Oppnådde salter kan på i og for seg kjent måte omdannes til de frie forbindelsene hhv. oppnådde frie forbindelser, hvor Rg er i stand til å danne syreaddisjonssalter, til^deres syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med et surt reagens, som en mineralsyre hhv. en av de nevnte saltdannende syrene.

Forbindelsene inklusive deres salter kan også oppnås i form av deres hydrater eller inkludere det løsningsmiddel som anvendes for krystallisasjon.

Som følge av det nære forhold mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av deres salter skal det i det foranstående og etterfølgende med de frie forbindelsene eller deres salter også forstås de tilsvarende salter hhv. frie forbindelser.

Oppfinnelsen gjelder også slike utførelsesformer av fremgangsmåten, ifølge hvilke det utgås fra en forbindelse som oppnås som mellomprodukt på et hvilket som helst trinn i fremgangsmåten og de manglende trinnene gjennomføres eller det anvendes et utgangsstoff i form av et salt og/eller racemat hhv. antipoder eller spesielt dannes under reaksjonsbetingelsene. De nye utgangsstoffer og mellomprodukter som opptrer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og dens forstadier så vel som fremgangsmåten for fremstilling av dem utgjør også en del av oppfinnelsen.

Fortrinnsvis anvendes slike stoffer og reaksjonsbetingelsene velges slik, at de forbindelser oppnås som i det foranstående er oppført som særlig foretrukne.

Ifølge dette gjelder oppfinnelsen likeledes forbindelser med formelen

(XXXIII)

hvor R2betyr fluorert laverealkyl, R3betyr hydrogen, laverealkoksy, trifluormetyl eller halogen og R11betyr hydrogen eller en gruppe

Ri-C(=0)-, hvor Ri står for laverealkyl, og deres salter, en fremgangsmåte for fremstilling av dem og deres anvendelse som mellomprodukter, - f.eks. for fremstilling av aktive legemidler.

Derved har Ri, R2og R3eksempelvis de betydninger som er angitt for forbindelse I. Likeså er salter av forbindelser XXXIII fortrinnsvis metallsalter av den type som er angitt for forbindelse I.

Oppfinnelsen gjelder eksempelvis forbindelser med formlene VII, hvor X5er hydroksy, og/eller forbindelser med formel XII og eventuelt deres salter, fremgangsmåte for fremstilling av dem og deres anvendelse.

Oppfinnelsen gjelder fremfor alt forbindelser med formlene VII, XII eller XXXIII, hvor Ri står for laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, R2betyr to-fluor, to.to-difluor- eller to.to.to-trifluorlaverealkyl med til og med 4, f.eks. 1 eller 3, C-atomer, som trifluormetyl eller 3,3,3-trifluorpropyl, og R3betyr hydrogen, og deres salter, fremgangsmåte for fremstilling av dem og deres anvendelse.

Oppfinnelsen gjelder fortrinnsvis forbindelser med formlene VII, XII eller XXXIII, hvor Ri betyr laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, R2er to.to.to-trifluorlaveralkyl med til og med 4, f.eks. 1 eller 3, C-atomer, som 3,3,3-trifluorpropyl, og R3betyr hydrogen og deres salter, fremgangsmåte for fremstilling av dem og deres anvendelse.

Oppfinnelsen gjelder særlig 2-(3,3,3-trifluorpropyl)-resorcin med formel XII og 4-acetyl-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-resorcin med formel VII i fri form eller i saltform, fremgangsmåte for fremstilling av disse og anvendelse av dem.

Oppfinnelsen gjelder videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel XXXIII og deres salter. Denne er kjennetegnet ved, at

i) i en forbindelse med formelen

(XXIV)

hvor minst en av restene X1betyr foretret hydroksy R og en fra denne forskjellig rest X\betyr fri hydroksy og X11er en gruppe som kan

utbyttes med den ønskede rest R2eller kan overføres til denne, utbyttes X11med den ønskede rest eller overføres til denne, foretret hydroksy R spaltes;.til hydroksy og om ønsket overføres den. forbindelse som oppnås ifølge oppfinnelsen til en annen forbindelse med formel XXXIII, spesielt innføres en gruppe med formelen Ri-C(=0)- istedenfor hydrogen Rij og/eller en fri forbindelse som oppnås ifølge oppfinnelsen overføres til et salt hhv. et salt som oppnås ifølge oppfinnelsen overføres til den frie forbindelsen.

Mot rester R2utvekslebare grupper X11er eksempelvis halogenatomer -Hal med atomnummer 19 til og med 53, dvs. klor, brom eller jod, fremfor alt brom eller jod, eller metalliske rester eksempelvis en gruppe med formlene -M<*>, eller -M^-Hal, hvori MI betyr et alkalimetallatom, f.eks. litium eller natrium, eller enverdig kopper, mH betyr et jordalkalimetallatom f.eks. magnesium, sink, kadmium eller toverdig kopper og -Hal betyr halogen med atomnummer 19 til og med 53.

Utbyttingen av de nevnte gruppene X11mot rester R2foregår på vanlig måte, eksempelvis ved omsetning med en forbindelse med formelen Xiq-R2(XV), hvor en av restene Xiq og X11betyr en metallisk rest og den andre halogen, hhv. ved omsetning med en forbindelse med formelen Xiq-R2(XV), hvor begge rester Xiq og X11betyr et halogen -Hal, i nærvær av et metall, fortrinnsvis et av de nevnte, særlig av kopperpulver. Omsetningen av forbindelser XXXIV og XV, hvor Xiq eller X11betyr en metallisk rest, foregår fortrinnsvis i nærvær av en alifatisk eller cykloali-fatisk eter, som en dilaverealkyleter, f.eks. av dietyleter eller tertiær-butoksymetan, eller et 5- til 7-leddet oksa- eller dioksacykloalken, f.eks. av tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, om nødvendig i nærvær av et løsnings- eller fortynningsmiddel, f.eks. av dimetylformamid, fordelaktig under inertgass, som argon. Omsetningen av forbindelser XXXIV og XV, hvor Xiq og X11begge betyr halogen Hal, i nærvær av et metall foretas fortrinnsvis under oppvarming, f.eks. til ca. 80 til 150"C i et inert, høytkokende løsningsmiddel, som dimetylformamid, 1,2-dimetoksyetan, 1,5-dimetoksy-(3-oksa) -butan eller difenyleter, fordelaktig likeledes under inertgass, som argon.

Utgangsstoffer XV hhv, XXXIV, hvor Xiq hhv. X11betyr en metallisk rest, dannes fortrinnsvis ved behandling av den tilsvarende forbindelse XV hhv. XXXIV, hvor Xjq hhv. Xi 1 er et halogen Hal med det tilsvarende metall in situ og anvendes uten isolering.

Utgående fra forbindelser XXXIV, hvor R3 likeledes betyr et halogen Hal, forstyrres de nevnte utbyttingsreaksjoner av bireaksjoner. Disse kan unngås, ved at det utgås fra en tilsvarende nitroforbindelse og nitrogruppen reduseres på vanlig måte til aminogruppen, f.eks. med jern og saltsyre, og denne, erstattes med det ønskede halogenatom, f.eks. ved hjelp av natriumnitritt i en halogenhydrogensyre H-Hal. Kondensasjonen av forbindelser XV og XXXIV, hvor Xiq hhv. X11betyr en metallisk rest, er videre ikke særlig egnet for fremstillingen av forbindelse XXXIII, hvor X11 er en acylgruppe Ri-C(=0)-.

I en foretrukken utførelsesform oppnås eksempelvis ved oppvarming av en forbindelse XXXIV, hvor X^i står for brom eller jod, X1står for foretret hydroksy R og R11står for hydrogen, med trifluormetyljodid og kopperpulver i dimetylformamid til ca. 120 til 180 °C og etterfølgende overføring av foretret hydroksy R til hydroksy, forbindelser med formel XXXIII, hvor R11 betyr hydrogen og R2betyr trifluormetyl.

Gruppen X11som kan overføres til rester R2, er eksempelvis fluorerte laverealkenylrester, som 3-fluor-, 3,3-difluor- eller 3,3,3-trifluor-prop-l-enyl hhv. 3-fluor- eller 3,3-difluorprop-2-enyl, fluorerte laverealkinylrester, som 3-fluor-, 3,3-difluor- eller 3,3,3-trifluorprop-l-inyl, videre fluorerte hydroksylaverealkylrester, som 3-fluor-, 3,3-difluor- eller 3,3,3-trifluor-l-hydroksy-propyl.

Overføringen av de nevnte grupper X11til rester R2foregår eksempelvis ved reduksjon. Som reduksjonsmiddel kommer eksempelvis i betraktning hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som en platina-, palladium- eller rhodium-katalysator, f.eks. av platinaoksyd. Behandlingen med katalytisk aktivert hydrogen (hydrering) foregår under normale eller høyst moderat forhøyede trykk- og/eller temperaturbetingelser, f.eks. ved ca. 0

til 5 bar overtrykk og/eller i temperaturområdet fra ca. 20 til ca. 80°C.

Utgangsstoffer XXXIV hvor X11er en fluorert laverealk-l-enyl- eller 1-hydroksylaverealkylrest og R11er hydrogen, står restene Xi for foretrede hydroksygrupper R og R3er forskjellig fra halogen Hal, oppnås eksempelvis, ved at en tilsvarende forbindelse XXXIV^hvor X11er et halogen Hal, behandles med et metall eller den oppnådde forbindelse XXXIV, hvor Xij er en gruppe -MV2 eller -MHal, omsettes med et fluorert oksolaverealkan og for fremstilling av forbindelse XXXIV, hvor X11betyr en fluorert laverealk-l-enylrest, avspaltes vann fra den primært oppnådde fluorerte 1-hydroksyalkylforbindelse, f.eks. ved acetylering og etterfølgende syrebehandling.

Utgangsstoffer XXXIV, hvor X11betyr en mono- eller difluorert laverealk-2-enylrest og minst en av restene X1betyr fri hydroksy, oppnås eksempelvis, ved at en forbindelse med formlen

(XXXV)

underkastes allylomleiring, eksempelvis ved oppvarming til ca. 150 til 250 "C, fortrinnsvis til ca. 190 til 220 °C, fordelaktig i et løsningsmiddel,

som difenyleter eller N,N-dimetyl- eller N,N-dietylanilin. Derved omleires også resten X3slik at det fra en 1-fluor- hhv. l,l-difluorlaverealk-2-enylrest oppstår den tilsvarende 3-fluor- hhv. 3,3-difluorlaverealk-2-enylrest.

Forbindelser XXXIV, hvor X11betyr en fluorert laverealk-l-inylrest og R11er hydrogen, oppnås eksempelvis, ved at i en tilsvarende forbindelse XXXIV, hvor Xn betyr en fluorert laverealkenylrest som ved de dobbeltbundne C-atomene minst oppviser to hydrogenatomer, anleires halogen til X11og på vanlig måte avspaltes 2 mol halogenhydrogen.

Forbindelser med formelen XXXIII, hvor R2betyr 3,3,3-trifluorpropyl og R3og R11har de angitte betydninger, og deres salter oppnås særlig lett ifølge en total og/eller i viktige enkelttrinn ny fremgangsmåte, ved at en forbindelse med formelen

(XX)

hvor R betyr foretret hydroksy, som laverealkoksy, f.eks. metoksy, i et inert løsningsmiddel, f.eks. i dimetylformamid, omsettes med et eterat av l,l-diklor-2,2,2-trifluor-etylsinkklorid, f.eks. med formelen CF3CCl2ZnCl(C2H5)20 (XXI) til den tilsvarende forbindelse med formelen

(XXII)

denne acyleres i sidekjeden, f.eks. acetyleres, eksempelvis ved hjelp av acetanhydrid i pyridin, reaksjonsproduktet med formelen

(XXIIa)

hvor resten Ac står for den innførte acylgruppen, f.eks. acetyl, overføres med et metallisk reduksjonsmiddel, eksempelvis et uedelt metall, fortrinnsvis med aktivert sinkstøv i nærvær av ammoniumklorid, til den tilsvarende forbindelse med formelen

(XXIII)

fra denne avspaltes klorhydrogen ved behandling med en metallbase, som et alkali- eller jordalkalimetallalkoholat, f.eks. med kaliumtertiærbutanolat, i den oppnådde forbindelsen med formelen

(XXIV)

hydreres sidekjeden, f.eks. i nærvær av palladiumkull, og de foretrede hydroksygruppene R spaltes til hydroksy, eksempelvis ved behandling med bromhydrogensyre i diklormetan, om ønsket innføres en rest R11med formelen Ri-C(=0)- og om ønsket omdannes den oppnådde frie forbindelsen til et salt eller et oppnådd salt omdannes til den frie forbindelsen.

Den innføring av en rest R11med formelen Rj-C(=0)- som deretter eventuelt skal foretas, foregår eksempelvis som angitt under fremgangsmåtevariant a) eller b), eksempelvis ved omsetning med en forbindelse med formelen Ri-X2(IV), hvor X2eventuelt er funksjonelt omdannet karboksy, som karboksy, halogenkarbonyl med formlen -C(=0)-Hal eller anhydridisert karboksy, eksempelvis med formelen -C(=0)-0-C(=0)-Ri, i nærvær av en Lewis-syre, som definert under f rerngangsmåtevariant b), f.eks. ved omsetning med en syre med formelen (IV; X2= karboksy) i nærvær av sinkklorid. Den gjensidige omdannelsen av oppnådde syrer og salter foregår på samme måte som angitt for forbindelse med formel I.

Foreliggende oppfinnelse gjelder likeledes farmasøytiske preparater, som inneholder en av forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk anvendbart salt derav. Ved farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen handler det om slike, som er bestemt for lokal så vel som enteral, som oral eller rektal, så vel som parenteral tilførsel til og for inhallasjon av varmblodige, og inneholder det farmakologiske aktivstoffet alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bærermateriale. Doseringen av aktivstoffet anhenger av arten av varmblodig, alderen og den individuelle tilstanden, så vel som applikasjonsmåten.. De . nye farmasøytiske preparatene inneholder f.eks. fra ca. 10 til ca. 95%, fortrinnsvis fra ca. 20 til ca. 90% av det aktive stoffet. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er f.eks. slike i aerosol- eller sprayform eller i doseenhetsform, som drageer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller.

De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles på

i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, dragéerings-, løsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Såldes kan det oppnås farmasøytiske preparater for oral anvendelse, ved at det aktive stoffet kombineres med faste bærerstoffer, en oppnådd blanding eventuelt granuleres, og blandingen hhv. granulatet, om ønsket eller nødvendig, forarbeides til tabletter eller drag'ekjerner etter tilsetning av egnede hjelpestoffer.

Egnede bærerstoffer er spesielt fyllstoffer, som sukkere, f.eks. laktose, sakkarose, mannitol eller sorbitol, cellulosepreparater og/eller kalsiumfos-fater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler, som stivelsesklister, f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse-klister, gelatin, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller om ønsket, sprengmidler, som de ovenfor nevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke strømningsregulerings- og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talk, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragekjerner utstyres med egnede, eventuelt magesaft-resistente overtrekk, hvorved det bl.a. anvendes konsentrert sukkerløs-ninger, som eventuelt inneholder gummiarabikum, talk, polyvinylpyrroli-doner, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkløsninger i egnede organiske løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger eller, for fremstilling av magesaft-resistente overtrekk, løsninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Tablettene eller drage-overtrekkene kan tilsettes fargestoffer eller handlpigmenter, f.eks. for identifisering eller for å kjennetegne forskjellige doser av aktivt stoff.

Andre orålt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatin, så vel som myke, lukkede kapsler av gelatin og en mykgjører, som glyserol eller sorbitol. Stikkapslene kan inneholde det aktive stoffet i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemidler, som stivelser, og/eller glidemidler, som talk eller magne-siumstearat, og eventuelt av stabilisatorer. I myke kapsler er det aktive stoffet fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, som fete oljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, hvorved det likeledes kan tilføyes stabilisatorer.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer f.eks. suppositorier i betraktning, som består av en kombinasjon av det aktive stoffet med en suppositoriegrunnmasse. Som suppositoriegrunnmasse egner seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglyserider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler, som inneholder en kombinasjon av det aktive stoffet med en grunnmasse. Som grunnmassestoffer kommer f.eks. på tale flytende triglyserider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner.

For parenteral tilførsel egner seg i første rekke vandige løsninger av et aktivt stoff i vannløselig form, f.eks. et vannløselig salt, videre suspen-sjoner av det aktive stoffet, som tilsvarende oljeaktige injeksjonssuspensjoner, hvorved det anvendes egnede lipofile løsningsmidler, som fete oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglyserider, eller vandige injeksjonssuspensjoner, som inneholder viskositetsøkende stoffer, f.eks. natrium-karboksymetylcellulose, sorbitol og/eller destran og eventuelt også stabilisatorer.

Inhallasjonspreparater for behandling av luftveiene ved nasal eller bukal tilførsel er f.eks. aerosoler eller sprayer, som kan fordele det farmakologiske aktive stoffet i form av et pulver eller i form av dråper av en løsning eller suspensjon. Preparater med pulver-fordelende egenskaper inneholder foruten det aktive stoffet vanligvis en flytende drivgas med kokepunkt under romtemperaturen, så vel som om ønsket, bærerstoffer, som flytende eller faste, ikke-ioniske eller anioniske, overflateaktive midler og/eller fortynningsmidler. Preparater, i hvilke det farmakologiske 'aktivstoffet foreligger i oppløsning, inneholder foruten dette et egnet drivmiddel, videre, om nødvendig, et ytterligere løsningsmiddel og/eller en stabilisator. Istedenfor drivgassen kan det også anvendes: trykkluft, hvorved denne etter behov kan oppnås ved hjelp av en egnet fortettings-og avspenningsinnretning.

Farmasøytiske preparater for lokal anvendelse er f.eks. for behandling av huden lotions og kremer, som inneholder en flytende eller halvfast olje-i-vann- eller vann-i-olje-emulsjon, og salver (hvorved slike fortrinnsvis inneholder et konserveringsmiddel), for behandling av øynene, øyedråper, som inneholder den aktive forbindelsen i vandig eller oljeløsning, og øyesalver, som fortrinnsvis fremstilles i steril form, for behandling av nesen pulver, aerosoler og sprayer (lik de som er beskrevet ovenfor for behandling av luftveiene), så vel som grovt pulver, som kan tilføres ved rask inhallering gjennom neseborene, og nesedråper, som inneholder den aktive forbidelsen i vandig eller oljeløsning, eller for den lokale behandlingen av munnen sugebonboner, som inneholder den aktive forbindelsen i en masse som vanligvis dannes av sukker og gummiarabikum eller tragant, som kan være tilsatt smaksstoffer, så vel som pastiller, som inneholder det aktive stoffet i en inert masse, f.eks. av gelatin og glyserol eller sukker og gummiarabikum.

Oppfinnelsen gjelder likeledes anvendelse av de nye forbindelsene med formel I og deres salter som farmakologisk aktive forbindelser, eksempelvis som antiallergika eller spesielt antiinflammatorika, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater. Den daglige dosen, som tilføres til en varmblodig på ca. 70 kg, oppgår til ca. 200 mg til ca. 1200 mg.

De etterfølgende eksemplene illustrerer den ovenfor beskrevne oppfinnelsen. De skal imidlertid ikke på noen måte begrense dennes omfang. Temperaturene er angitt i °C.

Eksempel 1

En løsning av 3 g (4,5 mmol) N-{ (3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-f enoksy] -propyloksy >-4-klor-6-metyl-fenyl) >-l-(4-metoksy-benzyl)-tetrazol-5-karboksamid i 90 ml trifluoreddiksyre og 9 ml anisol oppvarmes i 60 minutter på tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes under forminsket trykk, tilsettes ca. 150 ml eter så vel som 3005ml petroletér og krystallene avfiltreres. Det således oppnådd N-{ {3-{3-[4-acetyl-3 -nydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propoksy}-4- klor-6-metyl-fenyl) )-lH-tetrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 236-238°

(spaltning) oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og tilsettes en ekvivalent natrium oppløst i 5 ml metanol. Etter tilsetning av eter starter krystallisasjonen. På denne måten oppnås natriumsaltet av N-( <3-{3-[4-acetyl-3-hydr oksy -2-(3,3,3-trif 1 uorpropy 1) -fenok sy] -propyloksy > - 4-klor-6 -metyl-fenyl) >lH-tetrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 90" (spaltning).

På analog måte oppnås utgående fra N-{ (3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy}-4-brom-6-metyl-fenyl) >-l-(4-metoksybenzyl)-tetrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 245-248°

(spaltning) og dets natriumsalt med smeltepunkt 120-130°C.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte:

Trinn A: l,l-diklor-2,2,2-trifluor-etylsinkklorid-dietyleterat,

CF3CCl2ZnCl(C2<H>5)0

I en 1 liters trehalsrundkolbe suspenderes under argon 65,4 g (1 mol) sinkstøv (aktivert etter Fieser & Fieser) i 800 ml dietyleter og tilsettes langsomt 188 g (1 mol) CF3CCI3. Det etterrøres i 20 timer ved romtemperatur. Deretter filtreres reaksjonsblandingen gjennom filtermasse "Selecta", hvorved komplekset faller ut i krystallinsk form etter avkjøling av filtratet. Komplekset omkrystalliseres for ytterligere rensing fra dietyleter. Overskudd dietyleter avdekanteres og den fargeløse, krystallin-ske resten tørkes i vakuum. Det oppnås l,l-diklor-2,2,2-trifluor-etylsink-kloriddietyleterat med smeltepunkt 105°, utbytte 80%.

Trinn B: l,3-dimetoksy-2-(l-hydroksy-2,2-diklor-3,3,3-trif luorpropyl)-benzen

I en trehalsrundkolbe (1000 ml) med termometer, bobleteller og argontilslutning anbringes etter tre gangers vakuum/argon-spyling 130,1 g (0,40 mol) l,l-diklor-2,2,2-trifluor-etylsinkklorid-dietyleterat i 700 ml absolutt dimetylformamid. Deretter tilsettes 51,0 g (0,32 mol) 2,6-dimetoksybenzaldehyd på en gang. Den gule, klare reaksjonsløsningen omrøres i 72 timer ved romtemperatur og helles så på en blanding av 600 g is og 600 ml 10 %-ig saltsyre. Etter utetring, vasking med 2 %-ig saltsyre," saltløsning, tørking over magnesiumsulfat og inndamping oppnås en mørkerød'olje, fra hvilken det faller ut rødbrune krystaller av 1,3 -di me tok sy- 2- (1 - hyd rok sy-2,2-d iklo r-3,3,3- trif luor -propyl) -ben zen, utbytte 99%. Dette behøver ikke renses for viderefofarbeidelse.

Trinn C: l,3-dimetoksy-2-(l-acetoksy-2,2-diklor-3,3,3-trifluorpropyl)-benzen

I en 500 ml pærekolbe tilsettes 97,6 g (0,30 mol) l,3-dimetoksy-2-(l-hydroksy-2,2-diklor-3,3,3-trif luor-propyl) -benzen ved romtemperatur 31 ml (0,33 mol) eddiksyreanhydrid. Deretter tilsettes det til den mørkerøde løsningen 30 ml (0,36 mol) pyridin (svak eksoterm). Reaksjonsløsningen omrøres i 3 dager ved romtemperatur. Så helles reaksjonsblandingen på is og ansyres med 10 %-ig saltsyre. Den ekstraheres med eter, vaskes med vann og saltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Det gjenværende l,3-dimetoksy-2-(l-acetoksy-2,2-diklor-3,3,3-trifluorpropyl) -benzen (utbytte 87%) anvendes i trinn D uten ytterligere rensing.

Trinn D: l,3-dimetoksy-2-(2-klor-3,3,3-trifluorprop-l-enyl)-benzen

I en 1,5 1 kolbe med termometer, kjøler og bobleteller oppløses 96,5 g (0,266 mol) l,3-dimetoksy-2-(l-hydroksy-2,2-diklor-3,3,3-trifluor-propyl)-benzen i 1000 ml etanol og tilsettes 30 g (0,56 mol) ammoniumklorid. Til den oppnådde brunaktige suspensjonen tilsettes aktivert sink etter Fieser & Fieser (36,9 g = 0,564 mol), hvorved reaksjonstemperaturen stiger til 42°. Blandingen omrøres videre over natten og så helles den grågule reaksjonsblandingen på isvann, ekstraheres med eter, vaskes med vann (3x) og saltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det oppnås l,3-dimetoksy-2-(2-klor-3,3,3-trifluorprop-l-enyl)-benzen (Utbytte: 94%) som rødaktig olje.

Trinn E: l,3-dimetoksy-2-(3,3,3-trifluorprop-l-inyl)-benzen

I en 1,5 1 kolbe med termometer, kjøler, bobleteller og dryppetrakt anbringes 30,7 g kaliumtertiærbutanolat i 900 ml tertiærbutanol. Til denne klare, fargeløse løsningen tildryppes 63,7 g (0,25 mol) l,3-dimetoksy-2-(2-klor-3,3,3-trifluorprop-l-enyl)-benzen i 100 ml tertiærbutanol (svak eksoterm) og utrøres i 24 timer ved romtemperatur. Den oransje suspen-* 0 sjonen helles på is, ekstraheres med eter, vaskes med vann, n-bikarbo-^ natløsning og saltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes, til det faller ut krystaller. Krystallmassen avkjøles, filtreres kald og ettervaskes med litt iskald petroleter. Det oppnås l,3-dimetoksy-2-(3,3,3-trifluorprop-l-inyl)-benzen i form av lyst beige, fine krystaller med smeltepunkt 110-111°, (utbytte 73%).

Trinn F: l,3-dimetoksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-benzen

41,5 g (0,18 mol) l,3-dimetoksy-2-(3,3,3-trifluorprop-l-inyl)-benzen oppløses i tetrahydrofuran og hydreres i nærvær av palladium-på-kull ved romtemperatur og normaltrykk. Katalysatoren frafiltreres med diatome-jord, ettervaskes med tetrahydrofuran og filtratet inndampes. Etter tørking under forminsket trykk oppnås krystallinsk l,3-dimetoksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-benzen (Utbytte 87%).

Trinn G: 2-(3,3,3-trifluorpropyl)-resorcin

I en 1,5 1 kolbe med termometer, bobleteller, dryppetrakt med kjøle-mantel, argontilslutning, anbringes 30,5 g (0,13 mol) l,3-dimetoksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-benzen i 275 ml diklormetan og avkjøles til -75°. Så tildryppes 340 ml av en forhåndskjølt 1-molar løsning av bortribromid i diklormetan slik, at reaksjonstemperaturen ikke overstiger -70°(ca. 90 minutter). Etter 6 timers etterrøring ved romtemperatur helles den røde reaksjonsløsningen på 800 ml isvann. Den organiske fasen fraskilles, vannfasen utetres en gang til, og de forenede, organiske fasene vaskes med saltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det oppnås 2-(3,3,3-trifluorpropyl)-resorcin i form av røde krystaller med smeltepunkt 82-84° (utbytte 100%).

Trinn H: 2,4-dihydroksy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetofenon

I en 100 ml trehalsrundkolbe med kjøler, bobleteller, termometer anbrin-

ges 21,0 g (0,154 mol) sinkklorid i 27 ml iseddik og oppvarmes til 120°, hvorved det oppstår en klar, fargeløs løsning. Ved denne temperaturen tilsettes 27,0 g (0,13 mol) 2-(3,3,3-trifluorpropyl)-resorcin, hvorved temperaturen synker til 82°. Den røde, klare løsningen oppvarmes ennå i 4 timer til tilbakeløp (132°) og får avkjøles. Det oppnås en rød suspensjon. Denne helles på 440 ml halvkonsentrert saltsyre og ekstraheres tre

ganger med eter. Den organiske fasen vaskés med saltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes sterkt. De oppnådde, rødaktige krystallene oppslemmes i pentan, avsuges og ettervaskes med pentan. Det oppnås 2,4-;dihydroksy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetofenon, utbytte: 26,5 g gule krystaller med smeltepunkt 180-184°, 82%.

Trinn I: 4-(3-brompropyloksy)-2-hydroksy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetofenon

Til en løsning av 2,45 ml 1,3-dibrompropan i 30 ml aceton tilsettes 3,32 g kaliumkarbonat og 0,5 g kaliumjodid og det oppvarmes til tilbakeløp. I løpet av 2 timer tildryppes en løsning av 1,98 g 2,4-dihydroksy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetofenon i 10 ml aceton og det oppvarmes videre i 3 timer til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres og inndampes i vakuum. Resten oppløses i 50 ml diklormetan og vaskes med 10 ml vann. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og resten kromatograferes på 100 g silikagel med diklormetan som elueringsmiddel.

I den første fraksjonen elueres 4-(3-brompropyloksy)-2-hydroksy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetofenon, som etter inndamping faller ut i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 70-72° C.

Trinn J: 3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -

propyloksy}-4-klor hhv. brom-6-metyl-nitrobenzen.

En suspensjon av 1,87 g (10 mmol) 2-klor-4-metyl-5-nitro-fenol og 1,5 g (10,5 mmol) glødet kaliumkarbonat i 30 ml etylmetylketon tilsettes en spatelspiss kaliumjodid og 3,5 g (9,5 mmol) 4-(3-brompropyloksy)-2-hydroksy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetofenon og oppvarmes i 10 timer til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres tre ganger med diklormetan. De organiske fasene forenes, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk til tørrhet. Krystallisasjon av resten fra eter/petroleter gir 3-{ 3-[4-acetyl-3-hydroksy -2-( 3,3,3-trifluorpropyl)-fenok sy] -propyloksy)-4-klor-6 -metyl-nitrobenzen med smeltepunkt 118-120° C.

På analog måte oppnås utgående fra 2-brom-4-metyl-5-nitrofenol 3-{3-[4-acety 1-3- hydroksy -2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy>-4-brom-6-metyl-nitrobenzen med smeltepunkt 106-109°C.

Trinn K: 3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-f enoksy] -

propyloksy}-4-klor hhv. brom-6-metyl-anilin.

En løsning av 3,7 g 3- [3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-f enoksy)-propyloksy] -4-klor-6-metyl-nitrobenzen i 40 ml tetrahydrofuran tilsettes 1,0 g Raney-nikkel og hydreres ved romtemperatur.: Katalysatoren avfiltreres og ettervaskes med tetrahydrofuran. Filtratet inndampes til tørrhet under forminsket trykk og resten krystalliseres fra eter/- petroleter. På denne måten oppnås 3-{ 3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-f enoksy] -propyloksy >-4-klor-6-metylanilin med smeltepunkt 111-113-C.

På analog måte oppnås utgående fra 3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) -f enoksy] -propyloksy } -4-brom-6-metyl-nitrobenzen 3-{ 3-[4-acety 1-3- hydroksy -2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy> -4-brom-6-metyl-anilin med smeltepunkt 124-126° C.

Trinn L: N-{ (3-(3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -

propyloksy >-4-klor hhv. brom-6-metyl-fenyl) >-l-(p-metoksy-benzyl) -tetrazol-5-karboksamid

Til en suspensjon av 2,07 g (7,7 mmol) kalium[l-(4-metoksy-benzyl)-tetrazol]-5-karboksy lat i 30 ml benzen og 0,5 ml pyridin tilsettes ved 0-

5°0,66 ml (7,7 mmol) oksalylklorid og blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes under forminsket trykk, resten opptas i benzen og inndampes på nytt under forminsket trykk. Resten suspenderes i 200 ml diklormetan og tildryppes i løpet av 10 minutter til en løsning av 2,6 g (5,8 mmol) 3-<3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy >-4-klor-6-metyl-anilin og 0,61 ml pyridin i 30 ml diklormetan. Deretter omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med diklormetan og vaskes to ganger med vann. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Krystallisasjon av resten fra eter gir N-{ (3-<3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy >-4- klor-6-metyl-fenyl})-l-(4-metoksybenzyl)-tetrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 148-150° C.

På analog måte oppnås utgående fra 3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) -fenoksy] -propyloksy >-4-brom-6-metylanilin N-{ (3-{3- [4- acetyl-3 -hydroksy-2-(3,3.3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy )-4-brom-6-metyl-fenyl) )-l-(4-metoksy-benzyl)-tetrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 140-142°C.

Eksempel 2

Til en løsning av 1,75 g (3,57 mmol) 3-{ 3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-f enoksy] -propyloksy >-4-brom-6-metyl-anilin (eksempel 1) og 0,55 ml (3,57 mmol) trietylamin i 25 ml diklormetan som er avkjølt til 0°, tildryppes i løpet av 5 minutter en løsning av 0,36 ml (3,57 mmol) kloroksalsyremetylester i 5 ml diklormetan. Blandingen etterrøres i 90 minutter ved romtemperatur, reaksjonsblandingen helles på isvann og den organiske fasen fraskilles. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Krystallisasjon av resten fra diklormetan/eter gir N-{ {3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trif luorpropyl)- fenoksy] -propyloksy) -4-brom-6-metyl- fenyl) )-oksaminsyremetylester med smeltepunkt 139-140°C.

Eksempel 3

En suspensjon av 1,75 g (3 mmol) N-{ (3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3 -t rif luor propyl) - f eno ksy] -propylo ksy) -4-b rom- 6-me tyl- f eny 1)) - oksaminsyremetylester (eksempel 2) i 30 ml metanol og 3,2 ml n-natronlut oppvarmes i 60 minutter til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes under forminsket trykk, oppløses i aceton og fortynnet natronlut og ansyres med fortynnet saltsyre. Det utfelte produktet avfiltreres og vaskes nøytralt med vann. På denne måten oppnås N-{ (3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenok sy] -propyloksy)-4-brom-6 -metyl-fenyl))-oksaminsyre med smeltepunkt 207-209°C.

Eksempel 4

1,55 g (2,76 mmol) N-{ { 3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy )-4-brom-6-metyl-fenyl))-oksaminsyre (eksempel 3) oppløses i 300 ml varm aceton og tilsettes en løsning av 411 mg (2,8 mmol) trietanolamin i 10 ml aceton. Reaksjonsløsningen oppkonsentreres under forminsket trykk til 50 ml. Etter tilsetning av eter begynner krystallisasjonen. Det utfelte produktet frafiltreres og vaskes med eter. På denne måten oppnås trietanolammoniumsaltet av N-{ (3-{3-[4-acetyl-3-

hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenok sy] -propyloksy )-4-brom~6 - metyl-fenyl) )-oksaminsyren, smeltepunkt 133-135"C.

Eksempel 5

Til en løsning som er avkjølt til 0°av 7,5 g 3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy]-propyloksy)-6-metyl-anilin og 3,0 g trietylamin i 60 ml diklormetan tildryppes i løpet av ca. 5 minutter en løsning av 1,9 ml (21 mmol) kloroksalsyremetylester i 8 ml diklormetan. Blandingen etterrøres i 90 minutter ved romtemperatur, reaksjonsblandingen helles på isvann og den organiske fasen fraskilles. Diklormetan-fasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Krystallisasjon av resten fra diklormetan/eter gir N-{{3-{3-[4-a cety 1-3- hydroksy -2-(3,3,3-tr ifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy) -6-metyl-fenyl) ) -oksaminsyremetylesteren.

På analog måte oppnås utgående fra 3-{ 3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-f enoksy] -propyloksy)-anilin N-{ {3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2 -(3,3,3-trif luor propyl)-fe noksy] -propyloksy)-fenyl ) )-oksaminsyremetylester.

Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måte.

En suspensjon av 5,1 g 4-metyl-3-nitro-fenol og 4,6 g glødet kaliumkarbonat i 100 ml etyl enm etyl keton tilsettes en spatelspiss kaliumjodid og 9,5 g 4- (3-brompropoksy) -2-hydroksy-3- (3,3,3-trifluorpropyl) -acetofenon og oppvarmes til tilbakeløp i 14 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres tre ganger med eter. Den organiske fasen vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og forenes under forminsket trykk til tørrhet. Krystallisasjon av resten gir 3-{3-[4-acetyl-3 -hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenok sy] -propyloksy)-6-metyl-nitrobenzen.

På analog måte oppnås utgående fra m-nitrofenol 3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) -fenoksy] -propyloksy ) -nitrobenzen.

En løsning av 9,1 g (23,5 mmol) 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy) -propyloksy] -6-metyl-nitrobenzen i 90 ml tetrahydrofuran tilsettes 1,0 g Raney-nikkel og hydreres ved romtemperatur. Katalysatoren frafiltreres og vaskes med tetrahydrofuran. Filtratet'inndampes til tørrhet under forminsket trykk. På denne måten oppnås 3-(3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy }-6-metyl-anilin.

På analog måte oppnås utgående fra 3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)- fenoksy] -propyloksy) -nitrobenzen 3- (3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy}-anilin (eter/petroleter).

Eksempel 6

En suspensjon av 8,60 g (19,4 mmol) N-{ (3-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3—t rifluorp ropyl) -fenoksy] -propyloksy > -6-metyl-fenyl)} -oksaminsyremetylester i 60 ml metanol og 20 ml vann tilsettes 20 ml IN natronlut og oppvarmes i 10 minutter ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles og det utfelte produktet frafiltreres. På denne måten oppnås natriumsaltet av N-{ <3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy > -6-metyl-fenyl >} -oksaminsyren.

På analog måte kan natriumsaltet av N-{ (3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) -fenoksy] -propyloksy > -fenyl > > -oksaminsyrenfremstil-les.

Eksempel 7

På analog måte som beskrevet i eksempel 2 oppnås:

N-{ {3-{3 - [4-acetyl-3-hydroksy-2- (3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy > -2-metyl-fenyl} > -oksaminsyremetylester;

N-{ (3-{5 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-trifluorpropyl)-f enoksy] -pentyl-oksy} -fenyl) > -oksaminsyremetylester;

N-{ {4-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy > -3-metoksy-f enyl } > -oksaminsyremetylester;

N-{ (4-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2- (3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy > -2-metyl-fenyl} > -oksaminsyremetylester;

N-{ {2-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy } -fenyl >) -oksaminsyremetylester; N-{ (4-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy >-f enyl >}-oksaminsyremetylester; N-{ { 3-{ 3 - [4-acetyi-3-hyd roksy-2- (3,3.3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy ) -4-klor-6-trifluormetyl-fenyl >) -oksaminsyremetylester; N-{ (3-(3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy > -2,4,6-triklor-fenyl }> -oksaminsyremetylester som olje og N-{(3-{3- [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy > -4,6-dimetyl-fenyl)) -oksaminsyremetylester.

Utgangsmaterialene kan f.eks. fremstilles på analog måte som beskrevet i eksempel 1:

Eksempel 8

På analog måte som beskrevet i eksempel 3 oppnås N-{ {3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy -2- (3,3,3-trif lu orpropyl) -f enoks y] -propy loksy) -2-metyl-f enyl} oksaminsyre og dens trietanolammoniumsalt så vel som

N-{ { 3-{ 5 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy } -2-metyl-fenyl)) -oksaminsyre så vel som dens trietanolammoniumsalt, N-{ <3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy >-4-klor-6-trif luormetyl-f enyl) >-oksaminsyre og dens trietanolammoniumsalt,

N-{ {3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy )-2,4,6-triklor-fenyl )>-oksaminsyre og dens trietanolammoniumsalt og N-{ (3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy >-4,6-dimetyl-fenyl >)-oksaminsyre og dens trietanolammoniumsalt.

Eksempel 9

En løsning av 7,95 g N-{ {4-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy}-3-metoksy-fenyl))-oksaminsyremetylester i 100 ml metanol tilsettes 18 ml av en n-natronlut og oppvarmes i en time til tilbakeløp. Den varme løsningen helles deretter i 200 ml 0,1N saltsyre. Det utfelte produktet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes i tørkeskap over fosforpentoksyd. Den således oppnådde N-{ {4-{ 3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy ) -3-metoksy-fenyl > ) - oksaminsyren oppløses på nytt i 100 ml varm metanol og tilsettes en ekvivalent trietanolamin i 100 ml metanol. Etter tilsetning av 400 ml eter

: starter krystallisasjonen. På denne måten oppnås trietanolammoniumsaltet

av N-{(4-{3- [4-acetyl-3-hydroksy -2-(3,3,3-trif luorpropyl)-fenoksy] - propyloksy ■}.-.3-metoksy-fenyl > }-oksaminsyren.

På analog måte oppnås:

N-{ <4-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy >-2-metyl-fenyl) >-oksaminsyre og dens trietanolammoniumsalt,

N-{ <2-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy >-fenyl }>-oksaminsyre og dens trietanolammoniumsalt.

Eksempel 10

På analog måte som beskrevet i eksempel 1 oppnås:

N-{ {3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy >-fenyl > >-lH-tetrazol-5-karboksamid og dets trietanolammoniumsalt.

Eksempel 11

Til en løsning som er avkjølt til 0°C av 43,6 g 3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-(3,3,3-trifluorpropyl) - fenoksy] -propyloksy > -4-brom-6-metyl-anilin og 15,3 ml trietylamin i 400 ml diklormetan tildryppes i løpet av ca. 5 minutter en løsning av 12,3 ml kloroksalsyreetylester i 30 ml diklormetan og blandingen omrøres deretter i 90 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på isvann og den organiske fasen fraskilles, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Krystallisasjon fra etylacetat/eter/petroleter gir N-{{3-{3-[4-acetyl-3 -hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy >-4-brom-6-metyl-fenyl >} -oksaminsyremetylesteren.

Eksempel 12

En suspensjon av 4,0 g N-{ (3-{3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy > -4-brom-6-metyl-fenyl}) -oksaminsyremetylester i 400 ml etanol tilsettes 448 mg (7,5 mmol) kaliumhydroksyd og oppvarmes i 4 timer på tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles og det utfelte produktet frafiltreres. På denne måten oppnås kaliumsaltet av N-

{ {3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy} - 4-brom-6-metyl-fenyl >} -oksaminsyren.

På analog måte kan også natriumsaltet av N-{ {3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3.3-tri f luorpropyl) -f enok sy]-propyloksy >-4-brom-6-metyl-f enyl) >-oksaminsyren fremstilles. >!;. ■ -%

Eksempel 13

4,06 g N-'{ ( 3-( 3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] - propyloksy>-4-brom-6-metyl-fenyl) >-oksaminsyre oppløses i 40 ml aceton og tilsettes en løsning av 840 mg dietanolamin i 5 ml aceton. Etter tilsetning av eter begynner krystallisasjonen. Det utfelte produktet frafiltreres og vaskes med eter. På denne måten oppnås dietanolammo-niumsaltet av N-{ ( 3-{ 3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) - fenoksy] -propyloksy) -4-brom-6-metyl-fenyl) ) -oksaminsyren.

På analog måte kan også tris(hydroksymetyl)-metylammoniumsaltet avN-

{ {3-{3- [ 4-acetyl -3-hydroksy-2-n- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-f enoksy] -propyloksy)-4-brom-6-metyl-fenyl))-oksaminsyren fremstilles.

Eksempel 14

En løsning av 7,05 g N-{ (3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)- fenoksy] -propyloksy )-2-cyano-f enyl))-1-(4-met oksy benzyl) - tetrazol-5-karboksamid i 150 ml trifluoreddiksyre og 15 ml anisol oppvarmes i 30 minutter til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes under forminsket trykk, tilsettes ca. 200 ml eter så vel som 300 ml petroleter og krystallene frafiltreres. Det således oppnådde N-{(3-{3-[4-acetyl-3 -hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropy 1)-f enok sy] -propyloksy)-2-cyano-fenyl))-lH-tetrazol-5-karboksamid med smeltepunkt 206-208°oppløses i

50 ml varm aceton og tilsettes den beregnede mengde trietanolamin i 30

ml aceton. Etter tilsetning av eter starter krystallisasjonen. På denne måten oppnås trietanolammoniumsaltet av N-{ <3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trif luorp ropyl) - f enok sy ] -p ropy lok sy )-2-cyano-f enyl )) -1H - tet razol - 5-karboksyamid.

På analog måte kan det fremstilles:

N-{ (3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy ) -4-cyano-6-metyl-fenyl)) -1 -H-tetrazol-5-karboksamid, N-( {3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy )-4-fluor-6-metyl-fenyl))-l-H-tetrazol-5-karboksamid.

ing Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte:

En suspensjon av 13,1 g 2~cyano-3-nitro-fenol og 13,8 g glødet kaliumkarbonat i 100 ml etylmetylketon tilsettes en spatelspiss kaliumjodid og 31,5 g 4-(3-brompropoksy) -2-hydroksy-3-(3,3,3-trifluorpropyl) -acetofenon og oppvarmes i 20; timer til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres tre ganger med diklormetan. De organiske faser vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat oginndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Krystallisering av residuet fra eter/hek - san gir 2-{ 3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] - propyloksy > -6-nitro-benzonitril.

Til løsningen av 10 g 2-< 3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) - fenoksy]-propyloksy)-6-nitro-benzonitril og 10 g cykloheksan i 500 ml etanol tilsettes 2,5 g 10% Pd på kull og det oppvarmes i 30 minutter til tilbakeløp. Etter avkjøling til romtemperatur filtreres det og befris for løsningsmiddel. Resten tilsettes eter og de utskilte krystallene frafiltreres. Det oppnås 2-amino-6-{ 3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) -fenoksy] -propyloksy) -benzonitril.

Til en suspensjon av 5,8 g kalium-(l-(4-metoksybenzyl)-tetrazol)-5-karboksylat i 110 ml benzen og 1,0 ml pyridin tilsettes ved 0-5°1,84 ml (21,5 mmol) oksalylklorid og blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes under forminsket trykk, resten opptas i benzen og inndampes på nytt under forminsket trykk. Resten oppløses i 80 ml diklormetan og tildryppes ved 0-5°i løpet av ca. 10 minutter til en løsning av 6,3 g 2-amino-6-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy]-propyloksy)-benzonitril og 1,72 ml pyridin i 40 ml diklormetan. Deretter omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med diklormetan og vaskes tre ganger med vann. De organiske fasene forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Krystallisasjon av resten fra etylacetat/hek-san gir N-{ (3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] - propyloksy)-2-cyano-fenyl) )-l-(4-metoksybenzyl)-tetrazol-5-karboksamid.

Eksempel 15

På analog måte som beskrevet i eksemplene 1-14 oppnås videre:

N- { { 3- { 3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl) -fenoksy] -propyloksy }-4-metyl-6-klor-f enyl) > -oksaminsyremetylester,

N-{ {3-{3- [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy]-propyloksy >-4-metyl-6-klor-fenyl >>-oksaminsyremetylester, N-{ {3-(3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy >-4-metyl-6-klor-f enyl) >-oksaminsyre og dens trietanolammoniumsalt, N-{ (3-{3- [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy)-4-metyl-6-klor-fenyl) )-lH-tetrazol-5-karboksamid og dets trietanolammoniumsalt, N-{ <3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy >-4-metyl-6-brom-f enyl) >-lH-tetrazol-5-karboksamid og dets trietanolammoniumsalt, N-{ { 3-< 3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl) -fenoksy] -propyloksy > -2-cyano- f enyl >) -oksaminsyreetylester,

N-{ (3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy >-2-cyano-fenyl) >-oksaminsyre og dens trietanolammoniumsalt.

Eksempel 16

Til en løsning som er avkjølt til -78"C av 2,2 g N-{ <3-{3-[4-acetyl-3-metoksy-2-(3,3,3 -trifluorpropyl) -fenoksy ] -propyl { -fenyl) )-oksaminsyremetylester i 20 ml diklormetan tildryppes i løpet av 5 minutter 3,0 g bortribromid. Deretter omrøres i 6 timer ved romtemperatur. Under avkjøling tilsettes 5 ml vann, den organiske fasen fraskilles og inndampes under forminsket trykk. Etter omkrystallisering fra diklormetan/eter oppnås N-{ (3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] - propoksy) - fenyl)) -oksaminsyremetylesteren.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:

Til en løsning av 7,46 g N-{ (3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy]-propyloksy)-nitrobenzen i 75 ml dimetylformamid tilsettes 5530 mg natriumhydrid og reaksjonsblandingen oppvarmes til 40°. I løpet av 15 minutter tildryppes 5,7 g metyljodid. Deretter holdes reaksjonsblandingen ennå en time ved 40°. Etter avkjøling felles blandingen på fortynnet saltsyre og ekstraheres med metylenklorid og inndampes. Etter omkrystallisering fra eter/heksan oppnås 3-{3-[4- acetyl-3 -metoksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy)-nitrobenzen.

En løsning av 10 g 3-{3- [4-acetyl-3-metoksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) - fenoksy]-propyloksy)-nitrobenzen i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes 2,0 g Raney-nikkel og hydreres ved romtemperatur. Katalysatoren frafiltreres og vaskes med tetrahydrofuran. Etter inndamping av filtratet under forminsket trykk oppnås 3-{ 3-[4-acetyl-3-metoksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy]-propyloksy)-anilin som fargeløs olje.

Til en løsning av 9,2 g 3- )3- [4-acetyl-3-metoksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy]-propyloksy)-anilin og 4,3 ml trietanolamin i 90 ml diklormetan tildryppes i løpet av 10 minutter løsningen av 3,45 ml kloroksalsyremetylester i 10 ml diklormetan. Etter 5 timers omrøring ved romtemperatur helles på vann og ekstraheres med diklormetan. Inndamping av ekstrakten og omkrystallisering av resten fra eter gir N-{ {3-(3- [4-acetyl-3-metoksy-2- (3,3,3 -tri fluo rpropy 1) -f enok sy] -propoksy) -fe nyl) ) -ok saminsyr emetyl-esteren.

Eksempel 17

En suspensjon av 2,3 g 2,4-dihydroksy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetofenon og 1,6 g glødet kaliumkarbonat i 40 ml etylmetylketon tilsettes en spaltelspiss kaliumjodid og 3,2 g N-[3-(3-brompropoksy)-fenyl)-oksaminsyremetylester og oppvarmes i 8 timer på tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres tre ganger med diklormetan. De forenede ekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under forminsket trykk. Krystallisasjon av resten fra eter gir N-{ (3-(3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propoksy)-fenyl))-oksaminsyremetylesteren.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:

Til en suspensjon av 29 g kaliumkarbonat og 0,5 g kaliumjodid i 170 ml aceton tilsettes 43 ml 1,3-dibrompropan og blandingen oppvarmes til tilbakeløp. Så tildryppes i løpet av 2 timer en løsning av 19,4 g 3-nitrofenol og blandingen oppvarmes i ennå 15 timer på tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtres varm og inndampes. Etter kromatografi av e og resten på silikagel med toluen oppnås 3-(3-brompropoksy)-nitrobenzen som lysegul olje.

En løsning av 4 g 3-(3-brompropoksy)-nitrobenzen i 40 ml tetrahydrofuran tilsettes 1 g Raney-nikkel og hydreres ved romtemperatur. Katalysatoren frafiltreres og vaskes med tetrahydrofuran. Etter inndamping av filtratet oppnås 3-(3-brompropoksy)-anilin som fargeløs olje.

Til en løsning av 3,5 3-(3-brompropoksy)-anilin og 1,3 ml pyridin i 40 ml diklormetan tildryppes i løpet av 10 minutter løsningen av 1,5 ml oksalsyremonometylesterklorid i 10 ml metylenklorid. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur helles blandingen på vann og ekstraheres med diklormetan. De forenede ekstraktene inndampes og resten kromatograferes med diklormetan/etylacetat (10:1) på silikagel. Eluatet inndampes og resten krystalliseres fra eter/heksan. Det oppnås N-[3-(3-brompropoksy)-fenyl]-oksaminsyremetylesteren med smeltepunkt 90-91°.

Eksempel 18

En suspensjon av 1,8 g N-(3-hydroksyfenyl)-oksaminsyremetylester og 1,38 g glødet kaliumkarbonat i 20 ml etylmetylketon tilsettes en spatelspiss kaliumjodid og 3,15 g 4-(3-brompropoksy)-2-hydroksy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetofenon og oppvarmes på tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres tre ganger med diklormetan. De forenede ekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under forminsket trykk. Krystallisasjon av resten fra metylenklorid/eter gir N-{ (3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) -fenoksy] -propoksy > -fenyl > > -oksaminsyremetylesteren.

Utgangsmaterialet oppnås f.eks. som følger:

Til en løsning av 2,5 g 3-aminoanisol og 1,5 ml pyridin i 40 ml diklormetan tildryppes i løpet av 10 minutter løsningen av 1,9 ml kloroksalsyremetylester i 10 ml diklormetan. Etter 3 timers omrøring ved romtemperatur helles blandingen på vann og ekstraheres med diklormetan. Ekstraktene tørkes over natriumsulfat, inndampes og krystalliseres fra eter/- heksan. Det oppnås N-(3-metoksyfenyl)-oksaminsyremetylester.

Til en løsning som er avkjølt til -78° C av 2 g N-(3-metoksyfenyl)-oksaminsyremetylester i 20 ml diklormetan tildryppes i løpet av 5 minutter 5 g bortribromid. Det omrøres i 5 timer ved romtempeatur, tilsettes under avkjøling 5 ml vann og den organiske fasen fraskilles. Etter tørking over natriumsulfat og inndamping oppnås N-(3-hydroksy-f enyl) -oksaminsyremetylester.

Eksempel 19

På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 til 14 og 16 til 18 oppnås videre: N-{ { 3-{3 - [4- acetyl-3 -hydroksy-(3,3.3-t rifluorp ropyl)-f enoksy] - propyloksy >-4-metoksykarbonyl-f enyl) )-oksaminsyre og dens trietanolammoniumsalt så vel som

N-{{3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl) -f enoksy] -propyloksy )-4-karboksy-fenyl))-oksaminsyre og dens mono- og dinatriumsalt.

Eksempel 20

En suspensjon av 10,0 g N-{ (3-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)- fenoksy] -2-acetoksy-propyloksy)-6-metyl-fenyl) )-oksaminsyremetylester i 60 ml metanol og 100 ml n-natronlut oppvarmes i en time på tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, ansyres med fortynnet saltsyre og den utfelte N-{ (3- { 3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) - fenoksy] -2-hydroksy-propyloksy )-6-metyl-fenyl) )-oksaminsyren frafiltreres og vaskes med vann. For rensing oppløses produktet i 200 ml kokende metanol, tilsettes 22 ml n-natronlut og inndampes under forminsket trykk til ca. 100 ml. Etter tilsetning av aceton og eter starter krystallisasjonen. Produktet frafiltreres og vaskes med eter. På denne måten oppnås natriumsaltet av N-{ (3-<3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) - fenoksy] -2-hydroksy-propyloksy )-6-metyl-fenyl))-oksaminsyren.

På analog måte kan det utgående fra N-{ (4-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-t rifluorp ropyl) - f enoksy] - 2-acetoksy-propoksy) -3-metoksy-fenyl)) - okaminsyremetylester fremstilles N-{ {4-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-tri flu or pro pyl) - f e noks y] -2 -hyd roks y-pr opyl oksy ) -3- meto ksy- f eny 1)) - oksaminsyre.

Utgangsmaterialene oppnås eksempelvis som følger:

En løsning av 18,4 g 4-metyl-3-nitro-fenol i 180 ml etanol tilsettes 440 mg av en 55 %-ig natriumhydrid-susperisjon i mineralolje. Under tilbake-løp tildryppes deretter i løpet av en time en løsning av 25,0 g 4-(2,3-epoksypropoksy) -2-hydroksy-3- (3,3,3-trifluorpropyl) -acetofenon, som kan oppnås ved omsetning av 2,4-dihydroksy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetofenon og epiklorhydrin i 150 ml etanol og etterrørt i 6 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, inndampes til ca. 150 ml under forminsket trykk og helles på is. Den vandige fasen ansyres med fortynnet saltsyre og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De organiske fasene vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Krystallisasjon av resten fra eter gir 3- { 3- [4- acetyl-3 -hydroks y-2- (3,3,3-trif 1 uorpropy 1) - f enok sy] -2-hydroksy-propyloksy > -6-metyl-nitrobenzen.

På analog måte oppnås utgående fra 4-hydroksy-3-metoksy-nitrobenzen og 4- (2,3-epoksypropoksy) -2-hydroksy-3- (3,3,3-trifluorpropyl) -acetofenon 4-{3- [4- acetyl-3-hydroks y-2-(3,3,3-trif luorpropyl)-f enok sy] -2-hydroksy-propyloksy > -3-metoksy-nitrobenzen.

En suspensjon av 10,0 g 3-(3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) -fenoksy] -2-hydroksy-propyloksy }-6-metyl-nitrobenzen i 100 ml eddiksyreanhydrid og 1 ml pyridin omrøres i en time ved 60°. Deretter inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet under forminsket trykk og det således oppnådde rå 3-(3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl-fenoksy] -2-acetoksy-propyloksy>-6-metyl-nitrobenzen hydreres med Raney-nikkel i tetrahydrofuran. Det oppnås 3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trif luorpropyl) - fenoksy] -2-acetoksy-propyloksy > -6-metyl-anilin.

På analog måte oppnås utgående fra 4-{ 3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -2-hydroksy-propyloksy}-3-metoksy-nitrobenzen 4- { 3- [4- acetyl-3 -hydroks y-2- (3,3,3-trif 1 uorpropy 1) - f enok sy] -2-ac etoksy - propyloksy >-3-metoksy-anilin som olje med Rf-verdi = 0,10 (silikagel, toluen/etylacetat = 6:1).

Til en løsning som er avkjølt til 0°, av 8,3 g 3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -2-acetoksy-propyloksy>-6-metyl-anilin og 2,9 ml trietylamin i 70 ml metylenklorid tildryppes i løpet av ca. 5 minutter en løsning av 1,9 ml kloroksalsyremetylester i 8 ml metylenklorid og omrøres deretter i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på isvann og den organiske fasen fraskilles. Metyl enklor id-fasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. På denne måten oppnås N-{ {3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3 -trifluorpropyl)-fenoksy] -2-acetoksy-propyloksy > -6-metyl-fenyl > > - oksaminsyreetylesteren som olje med Rf-verdi = 0,13 (silikagel, toluen/- etylacetat = 6:1).

På analog måte oppnås utgående fra 4-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) fenoksy] -2-acetoksy-propyloksy) -3-metoksy-anilin N-{4- [3- (4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy)-2-acetoksy-propyloksy > -3-metoksy-fenyl) ) -oksaminsyremetylesteren.

Eksempel 21

Til en løsning som er avkjølt til 0°av 5,5 g 3-{ 3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3- trif luor propyl) - fenoksy] -2-hydro ksy-propyloksy > - 4-brom-6 -metyl - anilin i 60 ml diklormetan tildryppes under rask omrøring 1,45 ml kloroksalsyreetylester. Det etterrøres i 40 minutter ved 0°og 5 timer ved romtemperatur, reaksjonsblandingen helles på isvann og den organiske fasen fraskilles. Diklormetanfasen vaskes tre ganger med hver gang 10 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Resten krystalliseres fra eter/petroleter. N-{ {3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3 -trifluo rpropyl)-fenoksy] -2-hydroksy-propyloksy > -4-brom-6-metyl-fenyl> >-oksoaminsyreetylesteren smelter ved 113-115°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En blanding av 10,0 g 2,4-dihydroksy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)acetofenon og 16,4 g epibromhydrin i 20 ml etanol oppvarmes til tilbakeløp og tilsettes dråpevis en løsning av 2,46 g kaliumhydroksyd i 20 ml etanol og 0,5 ml vann. Suspensjonen oppvarmes i 2 timer under tilbakeløp, avkjøles, fortynnes med 150 ml vann og ekstraheres med 200 ml diklormetan. Diklormetanfasen vaskes med 40 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under forminsket trykk. Det oppnås 4-(2,3-epoksypropoksy)-2-hydroksy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetofenon som gul olje.

En løsning av 3,8 g 2-brom-4-metyl-5-nitro-fenol i 50 ml vannfri etanol tilsettes 0,1 g natriumhydrid- mmeraloljedispersjon (55%). Den røde løsningen oppvarmes til tilbakeløp og tilsettes dråpevis og under innleda ning av argon i løpet av 2 timer en løsning av 5,0 g 4-(2,3-epoksypropyl-oksy)-2-hydroksy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetofenon if50 ml vannfri etanol. Blandingen oppvarmes i 7 timer under tilbakeløp, avkjøles, tilsettes 200 ml vann og 200 ml diklormetan og ansyres med 2N saltsyre. Diklormetanfasen fraskilles og den vandige suspensjonen ekstraheres igjen med 100 ml diklormetan. De forenede diklormetanfasene vaskes med 50 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under forminsket trykk. Krystallisasjon av resten fra eter/petroleter gir 3-{3-[4- acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropy 1)- fenoksy] -2-hydroksy-propyloksy)-4-brom-6-metyl-nitrobenzen som blekgule krystaller med smeltepunkt 127-129°.

En løsning av 6,5 g 3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy]-2-hydroksy-propyloksy>-4-brom-6-metyl-nitrobenzen i 65 ml tetrahydrofuran tilsettes 1,0 g Raney-nikkel og hydreres ved romtemperatur. Katalysatoren frafiltreres og ettervaskes med tetrahydrofuran. Filtratet inndampes til tørrhet under forminsket trykk og resten krystalliseres fra eter/petroleter. 3-{ 3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) -f enoksy] -2-hydroksy-propyloksy > -4-brom-6-metyl-anilin smelter ved 118-120°.

Eksempel 22

En blanding av 3,3 g N-{ (3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) -fenoksy] -2-hydroksy-propyloksy> -4-brom-6-metyl-fenyl >} -oksaminsyreetylester i 40 ml etanol og 12,5 ml n-natronlut oppvarmes i 2 timer på tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes under forminsket trykk, tilsettes 50 ml vann og ansyres med 2N saltsyre. Suspensjonen ekstraheres med 100 ml etylacetat. Etylacetatløsningen fraskilles, vaskes med 20

ml vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Resten krystalliseres fra etylacetat-petroleter. N-{ <3-{3-[4-acetyl-3-hydr oksy -2- (3,3,3-tr if lu orpr opyl) -f e noks y] -2 -hyd roks y-pr opylo ksy > -4-brom-6-metyl-fenyl))-oksaminsyren smelter ved 195-196°.

Eksempel 23

2,6 g N-{ {3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -2-hydroksy-propyloksy }-4-brom-6-metyl-fenyl) >-oksaminsyre oppløses i 250 ml aceton og tilsettes en løsning av 1 ml dietylamin i 10 ml aceton. Reaksjonsløsningen inndampes under forminsket trykk til 30 ml og tilsettes eter, hvorved dietylammoniumsaltet av N-{ <3-{3-[4-acetyl-3-hydr oksy -2-(3,3,3-tr ifluorpr opyl)-fenoksy] -2 -hyd roksy-pr opyloksy > -4-brom-6-metyl-fenyl}} -oksaminsyren utkrystalliseres. Smeltepunkt 160-162°.

Eksempel 24

En løsning av 6,2 g N-{ (3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluor-prop yl) - f enok sy] -2-hy droksy-p ropyloks y > -4-bro m-6-mety 1-f enyl > } -1- (4-metoksybenzyl-tetrazol-5-karboksamid i 130 ml trifluoreddiksyre og 14 ml anisol oppvarmes i 30 minutter på tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes under forminsket trykk, tilsettes ca. 200 ml eter og 300 ml petroleter og krystallene frafiltreres. Det oppnås N-{ (3-{3-[4-acetyl-3-hydr oksy -2- (3,3,3-tr if lu orpr opyl) -fe noks y ] -2 -hyd roks y-pr opylo ksy} -4-brom-6-metyl-fenyl >} -lH-tetrazol-5-karboksamid.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:

Til en suspensjon av 3,0 g kalium-[l-(4-metoksy-benzyl)-tetrazol]-5-karboksylat i 40 ml benzen og 0,7 ml pyridin tilsettes ved 0-5°1,0 ml oksalylklorid og blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes under forminsket trykk, resten tas opp i benzen og inndampes på nytt under forminsket trykk. Resten suspenderes

i 300 ml diklormetan og tildryppes ved 0-5°i løpet av 10 minutter til en løsning av 4,2 g 3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy]-2-hydroksy-propyloksy )-4-brom-6-metyl-anilin og 0,92 ml pyridin i 40 ml diklormetan. Deretter omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med diklormetan og vaskes to ganger med vann. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. N-{ (3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluor-propy 1) - f enok sy] -2-hy droksy-p ropyloks y > -4-bro m-6-mety 1-f enyl > > -1 - (4-metoksybenzyl)-tetrazol-5-karboksamid foreligger som gul olje.

På analog måte kan det fremstilles: N-{ {3- <3-[4-acetyl-3-hydroksy-2- (3,3,3-trifluorpropyl) -fenoksy] -2- f hydroksy-propyloksy>-4-klor-6-metyl-fenyl> }-lH-tetrazol-5-karboksamid, N-{ {3- <3-[4-acetyl-3-hydroksy-2- (3,3,3-trifluorpropyl) -fenoksy]-2-hydroksy-propyloksy > -4-cyano-6-metyl-fenyl> )-lH-tetrazol-5-karboksamid, N-{ <3- <3-[4-acetyl-3-hydroksy-2- (3,3,3-trifluorpropyl) -fenoksy ]-2-hydroksy-propyloksy>-4-fluor-6-metyl-fenyl> >-lH-tetrazol-5-karboksamid.

Eksempel 25

På analog måte som beskrevet i eksempel 2 oppnås ved omsetning av 3[-{ 3- [4-ac etyl-3-hydroksy- 2-(3,3,3 -trifluorpropyl) -fenoksy] -propyloksy > -4-klor-6-metyl-anilin, 3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) - fenoksy] -propyloksy)-4-fluor-6-metyl-anilin hhv. 2-{3- [4-acetyl-3-hydroksy -2- (3,3,3-trif lu orpropyl) -f enoks y] -propy loksy > -4-amino-5-metyl-benzonitril med kloroksalsyremetylester hhv. kloroksalsyreetylester,

N-{ (3-{3- [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy > -4-klor-6-metyl-fenyl > > -oksaminsyremetylester,

N-< <3-<3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy } -4-klor-6-metyl-fenyl} > -oksaminsyreetylester,

N-{ {3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy ) -4-fluor-6-metyl-fenyl} > -oksaminsyremetylester,

N-{ {3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy >-4-fluor-6-metyl-fenyl> >-oksaminsyreetylester,

N-{ (3-{3- [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy > -4-cyano-6-metyl-fenyl)) -oksaminsyremetylester,

N-{{3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl) -f enoksy] -propyloksy >-4-cyano-6-metyl-f enyl) }-oksaminsyreetylester.

Eksempel 26

På analog måte som beskrevet i eksempel 3, 6 hhv. 12 oppnås ved hydrolyse av N-{ {3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)- fenoksy] --propyloksy)-4-klor-6-metyl-fenyl))-oksaminsyremetylester hhv. r-etylester, N-{{3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) f enoksy] -propyloksy > -4-f luor-6-metyl-f enyl >) -oksaminsyremetylester hhv. -etylester hhv. N-{ {3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy} -4-cyano-6-metyl-fenyl) ) -oksaminsyremetylester hhv. -etylester: N- { { 3- { 3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl) -f enoksy] -propyloksy >-4-klor-6-metyl-fenyl) >-oksaminsyre og dens natrium- og kaliumsalt, N-{ {3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -propyloksy) -4-fluor-6-metyl-fenyl>)-oksaminsyre og dens natrium- og kaliumsalt så vel som N-{ {3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) - fenoksy] -propyloksy) -4-cyano-6-metyl-fenyl)) -oksaminsyre og dens natrium- og kaliumsalt.

Eksempel 27

På analog måte som beskrevet i eksemplene 13 og 23 kan også en annen

av de oksaminsyre- hhv. 5-tetrazolkarboksamidforbindelsene i de foranstående eksemplene overføres til deres dietanolammonium-, tris (hydroksy-metyl)metylammonium- hhv. dietylammoniumsalter.

Eksempel 28

Tabletter som inneholder 25 mg aktivt stoff, f.eks. trietanolammoniumsaltet av N-{ (3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] - propyloksy)-4-klor-6-metyl-fenyl))-oksaminsyren, kan fremstilles på følgende måte:

Fremstilling: Samtlige faste ingredienser presses først gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Så blandes det aktive stoffet, laktosen, tal kumet, magnesiumstearatet og halvparten av stivelsen. Den andre halvparten av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og denne suspensjonen tilsettes til en kokende løsning av polyetylenglykolen i 100 ml vann og. blandingen, om nødvendig under tilsetning av vann, granuleres. Granulatet tørkes over natten ved 35°, presses gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til tosidig konkave tabletter med ca. 6 mm diameter.

På analog måte kan også tabletter som hver inneholder 25 mg av en annen av de forbindelser med formel I som er nevnt i eksemplene 1 til 27, fremstilles, hvorved forbindelser, hvor Rg er karboksy eller 5-tetrazolyl, kan foreligge i form av salter med baser, f.eks. som natriumsalt eller trietanolammoniumsalt, eller i fri form.

Eksempel 29

Tyggetabletter, som inneholder 30 mg aktivt stoff, f.eks. trietanolammoniumsaltet av N-{ { 3-{ 3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) - fenoksy] -propyloksy>-4-klor-6-metyl-fenyl) >-oksaminsyren, kan f.eks. fremstilles som følger:

Fremstilling: Alle faste ingredienser presses først gjennom en sikt med 0,25 mm maskevidde. Mannitolen og laktosen blandes, granuleres under tilsetning av gelatinløsning, presses gjennom en sikt med 2 mm maskevidde, tørkes ved 50°og presses igjen gjennom en sikt med 1,7 mm maskevidde. Det aktive stoffet, glycinet og sakkarinet blandes grundig, mannitolen, laktosegranulatet, stearinsyren og talkumet tilsettes, det hele blandes grundig og presses tii tosidig konkave tabletter med ca. 10 mm diameter med bruddspor på oversiden.

På analog måte kan' også tabletter som hver inneholder 30 mg av en annen av de forbindelser med formel I som er nevnt i eksemplene 1 til 27, fremstilles, hvorved forbindelser, hvor Rg er karboksy eller 5-tetrazolyl, kan foreligge i fri form eller i form av salter med baser, f.eks. som * natriumsalt eller trietanolammoniumsalt.

Eksempel 30

Tabletter som inneholder 100 mg aktivt stoff f.eks. trietanolammoniumsaltet av N-{ { 3-{ 3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] - propyloksy )-4-klor-6-metyl-fenyl))-oksaminsyre, kan fremstilles på følgende måte:

Fremstilling: De faste ingrediensene presses først gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Så blandes det aktive stoffet, laktoseo, talkumet, magnesiumstearatet og halvparten av stivelsen godt. Den andre halvparten av stivelsen suspenderes i 65 ml vann og denne suspensjonen tilsettes til en kokende løsning av polyetylenglykolen i 260 ml vann. Det oppnådde klisteret tilsettes til de pulverformige substansene, det hele blandes og granuleres, om nødvendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes over natten ved 35°, presses gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til tosidig konkave tabletter med ca. 10 mm diameter med bruddspor på oversiden.

På analog måte kan det også fremstilles tabletter, som inneholder 100 mg av en annen forbindelse med formel I ifølge eksemplene 1 til 27, hvorved forbindelser, hvor Rg er karboksy eller 5-tetrazolyl, kan foreligge i. fri form eller i form av salter med baser, f.eks. som natriumsalt , eller trietanolammoniumsalt.

Eksempel 31

En drivmiddelholdig, faststoffaerosoldannende inhalasjonssuspensjon som inneholder 0,1 vekt-% N-{ (3-{3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)- fenoksy] -propyloksy)-4-klor-6-metyl-fenyl) >-oksaminsyremetylester (aktivt stoff) kan f.eks. fremstilles som følger:

Fremstilling: Det aktive stoffet suspenderes under fuktighetsutelukkelse ved hjelp av en vanlig homogenisator i triklortrifluoretanet under tilsetning av sorbitantrioleatet, suspensjonen fylles i en doserings-aerosolbeholder, denne lukkes og fylles under trykk med blandingen av diklordifluormetan og diklortetrafluoretan.

På analog måte kan det også fremstilles inhalasjonssupensjoner som inneholder en annen forbindelse med formel I ifølge eksemplene 1 til 27, hvorved forbindelser, hvor Rg er karboksy eller 5-tetrazolyl, kan foreligge i fri form eller i form av salter med baser, f.eks. som natriumsalt eller trietanolammoniumsalt.

Eksempel 32

En ca. 2 %-ig, vandig løsning av trietanolammoniumsaltet av N-{{3-{3-[4-acetyl-3 -hydroks y-2-(3,3,3-trif luorpropyl)-fenoksy] -propyloksy}-4-klor-6-metylfenyl)}-oksaminsyre som aktivt stoff som er egnet for inhalasjon, kan f.eks. fremstilles med følgende sammensetning:

Fremstilling: Det aktive stoffet oppløses i nydestillert vann. Så tilsettes stabilisator og konserveringsmiddel. Etter fullstendig oppløsning av alle bestanddelene oppfylles den oppnådde løsningen til 100 ml, fylles på flasker og disse lukkes gasstett.

På analog måte kan det også fremstilles 2 %-ige inhalasjonsløsninger som inneholder et annet aktivt stoff fra et av eksemplene 1 til 27.

Eksempel 33

Kapsler som er egnet for insufflasjon og som inneolder ca. 25 mg av N-

{ {3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyloksy}-4-klor-6-metyl-fenyl>)-oksaminsyremetylester som aktivt stoff, kan f.eks. fremstilles med følgende sammensetning:

Fremstilling: Det aktive stoffet og laktosen blandes godt. Det oppnådde pulver siktes så og fylles i porsjoner på hver 50 mg i 1000 gelatinkapsler.

På analog måte kan det også fremstilles insufflasjonskapsler som inneholder et annet aktivt stoff ifølge et av eksemplene 1 til 27.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-fluoralkylerte 4-acylresorcinetere med formelen

hvor Ri betyr laverealkyl, R2 er fluorert laverealkyl, R3 betyr hydrogen, laverealkoksy, trifluormetyl eller halogen, alk er en alkylen- eller hydroksyalkylenrest som eventuelt er avbrutt av oksygen, en av restene R4 , R5 og R7 står for en gruppe med formelen -NH-C(=0)-Rg, en fra denne forskjellig rest R4 eller R5 står for en rest R9 og en fra denne forskjellig rest R7 står for en rest Riq, R5 er hydrogen, laverealkyl, trifluormetyl, halogen, eventuelt forestret eller amidert karboksy, cyano eller laverealkanoyl, Rg betyr eventuelt forestret eller amidert karboksy eller 5-tetrazolyl, R9 betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl og Riq står for hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl, cyano eller eventuelt forestret eller amidert karboksy, og deres salter, karakterisert ved ata) en forbindelse med formelen

omleires ellerb) en forbindelse med formelen

hvor Xi betyr eventuelt foretret hydroksy, omsettes med en forbindelse med formelen R1 -X2 (IV), hvor X2 betyr eventuelt funksjonelt omdannet karboksy, ellerc) en forbindelse med formelen

hvor X3 betyr en rest som_Jcan_o <y> .er_før.es__til den fluorerte laverealkyl-resten R2 , eller i et salt derav overføres X3 til fluorert laverealkyl, ellerd) i en forbindelse med formelen

hvor X4 betyr en rest som kan overføres til hydroksy, overføres X4 til hyd rok sy-"silere) forbindelser med formlene

omsettes med hverandre, hvor en av restene X5 og X5 er hydroksy som eventuelt foreligger i saltform, og den andre en rest -O-alkH, som er substituert med reaksjonsdyktig, forestret hydroksy eller epoksy, dvs. en alkoksyrest eller mono-, di- eller trioksaalkylrest som er substituert med reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, eller en alkoksy- eller mono- eller dioksaalkylenrest som er substituert med epoksy, ellerf) en forbindelse med formelen

hvor en av restene R4 ', R5 ' og R7 ' er aminogruppen, en fra denne forskjellig rest R4 ' hhv. R5 ' er en rest R9 og en fra denne forskjellig rest R7 ' er en rest Riq, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med formelen r X7 - Rg' (X) hvor Rg' betyr en eventuelt forestret eller amidert karboksygruppe eller eventuelt i 1-stilling beskyttet 5-tetrazolyl og Xy betyr en eventuelt forestret, amidert, anhydridisert eller, dersom Rg' står for i I-stilling beskyttet 5-tetrazolyl, en karboksygruppe som foreligger i saltform, og eventuelt avspaltes beskyttelsesgruppen i 1-stilling i en tetrazolylgruppe <R> g ellerg) i en forbindelse med formelen i

i hvor en av restene R4 ", R5 " og R7 " er en rest Xg, en fra denne forskjellig rest R4 " hhv. R5 " er en rest R9 og en fra denne forskjellig rest R7 " er en rest Rig, og Xg betyr en rest som kan overføres til den ønskede gruppen med formelen -NH-C(=Oj^Rg, oveFføres Xg~tir~denne """ellerh) i en forbindelse med formelen

hvori alk' be tyr en rest som kan overføres til en gruppe alk, overføres alk' til en gruppe alk og om ønsket overføres en forbindelse som kan oppnås ifølge fremgangsmåten til en annen forbindelse med formel (I), en isomerblanding som kan oppnå^ifølgensppfinnelsen-oppdeles—og den eller de ønskede isomerene isoleres og/eller en fri forbindelse som kan oppnås ifølge oppfinnelsen omdannes til et salt eller et salt som kan oppnås ifølge oppfinnelsen omdannes til den frie forbindelsen eller til et annet salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at Ri betyr laverealkyl, R2 betyr fluorert laverealkyl med til og med 3 fluoratomer, R3 betyr hydrogen, laverealkoksy, trifluormetyl eller halogen, alk står for laverealkylen hhv. hydroksylaverealkylen som eventuelt er avbrutt av oksygen, spesielt en rest med formlene -(CH2 )m - (Ia), -(C <H> 2)n ,_[0-(CH2 )n] _k (Ib) eller -[ ( CH2 ) 1 » -0] 0CH2-CH( OH )-CH2_[0- ( CH2 ) i3-p ( Ic ) hvor k står for 1, 2 eller 3, 1 og 1' uavhengig av hverandre betyr 2 eller 3, m betyr et helt tall fra 2 til og med 9, n og n' uavhengig av hverandre betyr 2, 3 eller 4 og0 og p uavhengig av hverandre står for 0 eller 1, en restene R4 , R5 og R7 står for en gruppe med formelen-C(C=0)-Rg, en fra denne forskjellig rest R4 eller R5 står for en rest R9 og en fra denne forskjellig rest R7 står for en rest Riq, R5 betyr hydrogen, laverealkyl, trifluormetyl, halogen, laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, cyano, karbamyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkyl-karbamyl, Rg på den ene siden karboksy, laverealkoksykarbonyl, N,N-dilaverealkylaminolaverealkoksykarbonyl, N,N-laverealkylenaminolavere-alkoksykarbonyl, karbamyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamyl, N,N-laverealkylen- eller N,N-di(aza)laverealkylen-, N,N-(oksa)laverealkylen- hhv. N,N-(tia)laverealkylenkarbamyl eller på den annen side 5-tetrazolyl, R9 er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl og Riq står for hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, cyano, karbamyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamyl, og deres salter.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel (I), karakterisert v: e d at Ri betyr laverealkyl med til og med 4 ,C-atomer, R2 betyr co.co.co-trifluorlaverealkyl med til og med 3 C-atomér, R3 betyr hydrogen og R5 er oksaloamino, laverealkoksy, laverealkoksyoksalylamino med 3 til og med 6 C-atomer eller 5-tetrazolylkarbonylamino, R4 står for laverealkyl med til og med 4 C-atomer, R5 er halogen med atomnummer til og med 35 eller cyano, og R7 er hydrogen og alk er lineært, terminalt bundet laverealkylen med 2 til og med 5 C-atomer eller hydroksylaverealkylen med 3 til og med 7 C-atomer, i hvilken hydroksygruppen er bundet i høyere enn cx-stilling og i lavere enn co-stilling, og deres salter.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N-< (3-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl; fenoksy] -propyloksy) -4-k lor-6-metyl-feny 1 > > -lH-tetrazol-5-karboksam eller et salt derav, N- { { 3- { 3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl) -fenoksy] -prop} oksy >-4-brom-6-metyl-fenyl > >-lH-tetrazol-5-karboksamid eller et sa derav, N-{ < 3-{ 3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -prop: oksy > -4-brom-6-metyl-fenyl} > -oksaminsyremetylester, N-{ {3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -prop: oksy}-4-brom-6-metyl-fenyl>)-oksaminsyre eller et salt derav, N-{ {3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -prop: oksy }-6-metyl-fenyl))-oksaminsyre eller et salt derav, N-{ <3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -prop: oksy)-4-cyano-6-metyl-fenyl) }-l-H-tetrazol-5-karboksamid eller et s< derav, N-{ <3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -prop; oksy >-4-fluor-6-metyl-fenyl> >-l-H-tetrazol-5-karboksamid eller et Si derav, N-{ {3- {3-[4-acetyl-3-hydroksy-2- (3,3,3-trifluorpropyl) -fenoksy ]-hydroksy-propoksy)-4-brom-6-metyl-fenyl) >-oksaminsyre eller et sa: derav, N-{ {3- (3-[4-acetyl-3-hyd rok sy-2 - (3,3,3-trifluorpropyl) -fenoksy] - hydroksy -propoksy) -4 -brom-6- metyl--fenyl} )-lH -tetrazol-5-karboksam eller et salt derav, N-{ (3- (3-[4-acetyl-3-hydroksy-2- (3,3,3-trifluorpropyl) -fenoksy ]-hydroksy -propoksy)-4 -klor-6- metyl-fenyl) >-lH -tetrazol-5-karboksam eller et salt derav, N-{ {3- {3-[4-acetyl-3-hyd rok sy-2- (3,3,3-trifluorpropyl) -fenoksy ]-hydroksy -propyloksy) -4-cyano-6-metyl-fenyl > >-lH-tetrazol-5-karboksam eller et salt derav, 3-{ <3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyl} klor-6-metyl-fenyl} > -oksaminsyre eller et salt derav, 3-{ {3-(3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyl) fluor-6-metyl-fenyl} >-oksaminsyre eller et salt derav eller 3-{ <3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyl) cyano-6-metyl-f enyl) > -oksaminsyre eller et salt derav.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N-{ { 3- { 3- [4-acetyl-3-hydroksy-2- (3,3,3-trifluorpropyl) fenoksy] -propyloksy > -4-brom-6-metyl-fenyl > > -oksaminsyreetylester, N-{ {3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -prop} oksy)-2-cyano-fenyl> >-lH-tetrazol-5-karboksamid eller et salt derav, N-{ { 3-{ 3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl) -fenoksy] -prop} oksy) -2-cyano-fenyl > > -oksaminsyreetylester, N-{ {3-{3 - [4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-t rifluorp ropyl)-fenoksy] -prop} oksy >-2-cyano-fenyl >>-oksaminsyre eller et salt derav, N-{ <3- <3-[4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-trifluorpropyl) -fenoksy ]-hydroksy-propyloksy} -6-metyl-fenyl > > -oksaminsyremetylester, N-{ (3- {3-[4-acetyl-3-hyd roksy-2- (3,3,3-trifluorpropyl) -fenoksy ]-hydroksy-propoksy > -4-brom-6-metyl-fenyl >} -oksaminsyreetylester, 3-{ { 3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyl > klor-6-metyl-fenyl)) -oksaminsyremetylester, 3-{ { 3-{ 3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyl > fluor-6-metyl-fenyl)) -oksaminsyremetylester, 3-{ { 3-{ 3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl) -fenoksy] -propyl > cyano-6-metyl-fenyl} > -oksaminsyremetylester, 3-{ <?3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyl)4--klor-6-metyl-fenyl}} -oksaminsyreetylester, 3-< <3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyl )4-fluor-6-metyl-fenyl} > -oksaminsyreetylester eller 3-{ <3-{3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-fenoksy] -propyl)4-cyano-6-metyl-fenyl)) -oksaminsyreetylester.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en saltdannende forbindelse, som kan oppnås ifølge ett av kravene 1-5 i form av narium-, kalium-, trietanolammonium-, dietanolammonium-, tris(hydroksymetyl)-metylammonium- eller dietylammoniumsaltet.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen

hvor R2 betyr fluorert laverealkyl, R3 betyr hydrogen, laverealkoksy, trifluormetyl eller halogen og R11 betyr hydrogen eller en gruppe med formelen Ri-0-(=0)-, hvor Ri står for laverealkyl, og deres salter, karakterisert ved at i en forbindelse med formelen hvor minst en av restene Xi betyr v foretret hydroksy R og en fra denne forskjellig rest Xi betyr fri hydroksy og Xi \ er en gruppe som kan utbyttes mot den ønskede rest R2 eller .kan overføres til denne, utbyttes X11 med den ønskede rest eller overføres til denne, foretret hydroksy R spaltes til hydroksy og om ønsket overføres den forbindelse som oppnås ifølge oppfinnelsen til en annen forbindelse med formel (XXXIII), spesielt innføres istedenfor hydrogen R11 en gruppe med formelen Ri-C(=0)-og/eller en fri forbindelse som kan oppnås ifølge oppfinnelsen overføres til et salt henholdsvis et salt som kan oppnås ifølge oppfinnelsen overføres til den frie forbindelsen.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen

hvor R2 betyr 3,3,3-trifluorpropyl, R3 betyr hydrogen, laverealkoksy, trifluormetyl eller halogen og R11 betyr hydrogen eller en gruppe med formelen Ri-0-(=0)-, hvor Ri står for laverealkyl, og deres salter, karakterisert ved at en forbindelse med formelen

hvor R betyr foretret hydroksy, som laverealkoksy, f.eks. metoksy, omsettes i et inert løsningsmiddel, med et eterat av 3,3,3-trifluor-2,2- diklor-etylsinkklorid med formelen CF^ CC^ZnCb^^Hs^O (XXI) til den tilsvarende forbindelse med formelen

denne acyleres i sidekjeden, reaksjonsproduktet med formelen

hvor resten Ac står for den innførte acylgruppen, ved behandling med et metallisk reduksjonsmiddel overføres til den tilsvarende forbindelse med formelen

ved behandling av denne med en metallbase avspaltes klorhydrogen, i den oppnådde forbindelse med formelen

hydreres sidekjeden og de foretrede hydroksygrupper R spaltes til hydroksy, om ønsket innføres en rest R11 med formelen Ri~ C-(=0)- og om ønsket omdannes en oppnådd fri forbindelse til et salt eller et oppnådd salt omdannes til den frie forbindelsen.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 7 for fremstilling av forbindelser med formel (XXXIII), karakterisert ved at Ri, dersom den foreligger, betyr laverealkyl med til og med 4 C-atomer, R2 er co.oj.co-trifluorlaverealkyl med til og med 4 C-atomer og R3 betyr hydrogen, og deres salter, f.eks. 2-(3,3,3-trifluorpropyl)-resorcin eller et salt derav eller 4-acetyl-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-resorcin eller et salt derav.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det fremstilles 2-(3,3,3-trifluorpropyl)-resorcin eller 4-acetyl-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-resorcin, enten i fri form eller i saltform.