NO854518L - Nye fenoksypropanolaminsalter og farmasoeytiske preparater derav. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye salter av forbindelsen alprenolol som er en terapeutisk aktiv forbindelse som benyttes ved behandling av hjertelidelser, som f.eks. hypertensjon,

angina pectoris og arrytmier. Den farmakologiske virkningen av alprenolol bevirkes ved blokkade av betareseptorer i det autonome nervesystemet. I orale farmasøytiske preparater anvendes alprenolol som hydrogenkloridet. Imidlertid har alprenololhydrogenklorid en sterk lokal irriterende virkning.

Et antall sårdannelser i spiserøret hos pasienter er rapportert. Forsøk på å elliminere disse bivirkningene ved å benytte belagte

tabletter har foreløpig ikke vært vellykkede.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe alprenolol i en form som forhindrer de nevnte bivirkningene samtidig som en høy absorbsjon av medisinen fra gastrointestinalsystemet opprettholdes.

Alprenolol, som har det systematiske navnet 1-(2-allylfenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, er beskrevet i SE-C-214 378,

GB-C-1 140 508, DE-C-1 294 955 og FR-C-1 479 614. Som salter

er det foreslått hydrogenklorid, laktat, sulfat og sulfamat.

For andre substituerte fenoksypropanolaminer har salter av tallrike syrer vært foreslått i generiske og spesifike termer.

For å redusere gastrointestinale bivirkninger av lokalt irriterende forbindelser har preparater med langsom frigivelse vært benyttet. Følgelig anvendes kaliumklorid med godt resul-tat i preparater kalt "Slow-K" og "Kalium Duretter". Preparater av denne typen som inneholder alprenololhydrogenklorid reduserer imidlertid ikke fargen for skade på spiserøret. Tvert imot er de fleste skadene som er rapportert forbundet med preparater med langsom frigivelse. Kompleks dannelse med karragenan for å redusere skader på spiserøret av emepronium, doksycyklin og propanolol er foreslått i EP-Al-0091409. Slike komplekser er tungt oppløslige i vann, men frigjør legemidlet i de sure omgivelsene i magen. Innholdet av legemiddel i disse kompleksene er lavere enn i de opprinnelige saltene. Dette kan forårsake problemer i tilfeller hvor man ønsker tabletter med høye doser. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer som nye salter saltene av alprenolol med benzosyre eller maleinsyre. Disse saltene finnes å være meget godt tålbare og forårsaker ikke skader på spiserøret.

Videre er absorbsjonen av de nye saltene tilnærmet like høy som for hydrogenkloridet.

Foretrukne salter er alprenololbenzoat og alprenololhydrogenmaleat. Mest foretrukket er alprenololbenzoat.

De foretrukne saltene ifølge oppfinnelsen representeres ved formelen

hvor A står for

Et farmasøytisk preparat for administrering av alprenolol via gastro-intestinalsystmet hvor alprenolol foreligger i form av et salt med benzosyre eller maleinsyre, er et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse.

Orale farmasøytiske preparater av de nye•alprenololsaltene finnes å tilveiebringe de største fordelene sammenlignet med tidligere kjente orale alprenololpreparater, og følgelig utgjør slike orale preparater en foretrukket utførelse av oppfinnelsen. Imidlertid kan de nye saltene med fordel også benyttes i rektale farmasøytiske preparater.

De nye saltene ifølge oppfinnelsen kan formuleres til farma-søytiske preparater på en i og for seg kjent måte. De egner seg også for preparater med langsom frigivelse, fordi de har et høyt innhold av den aktive forbindelsen alprenolol. Det er følgelig mulig å fremstille både produkter som raskt absor-beres og produkter med en forlenget varighet.

Ved fremstillingen av farmasøytiske preparater som inneholder

et salt ifølge foreliggende oppfinnelse i form av doseringsenheter for oral administrering, kan alprenololsaltet blandes med egnede eksipienser som f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse som f.eks. potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin, så vel som et smøremiddel som f.eks. magnesiumstearat, kalsiumstearat, poly-etylenglykol e.l., og presses til tabletter. Dersom man ønsker belagte tabletter kan kjernen fremstilt som ovenfor belegges med en konsentrert oppløsning av sukker, hvor oppløsningen kan inneholde f.eks. gummiarabikum, gelatin, kalk, titandioksyd e. l... Videre kan tablettene filmbelegges med en polymer i organisk eller vanndig oppløsning.

Ved fremstillingen av mykgelatinkapsler (perleformede, lukkede kapsler), som består av gelatin og f.eks. glyserin eller ved fremstillingen av lignende lukkede kapsler, blandes alprenololsaltet med en vegitabilsk olje. Hardgelatinkapsler kan inneholde den aktive forbindelsen sammen med egnede eksipienser som f. eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse (som f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller magnesiumstearat.

Doseringsenheter for rektal administrering kan fremstilles i form av suppositorier, som inneholder de aktive stoffet i en blanding med en nøytral fettbasis, eller de kan fremstilles i form av gelatin-rektalkapsler som inneholder det aktive stoffet i en blanding med en vegitabilsk olje eller paraffinolje.

Alprenololsaltene ifølge oppfinnelsen kan administreres i samme molare mengder som anbefalt for alprenololhydrogenklorid. Følgelig vil egnede daglige doser av de nye saltene være fra

0,1 til 1,5 g. Doseringsenheter kan med fordel inneholde mengder

svarende til 50 til 200 mg alprenololhydrogenklorid.

Saltene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en i og for

seg kjent fremgangsmåte ved å omsette alprenololbase med hhv. maleinsyre og benzosyre.

Oppfinnelsen skal illustreres ytterligere ved hjelp av følgende eksempler.

Eksempel 1

31.2 g av en 40% oppløsning av alprenololbase (50,1 mmol) i aceton ble inndampet og 35 ml isopropylalkohol ble tilsatt. Etter inndampning ble resten oppløst i 18,7 g isopropylalkohol og oppvarmet til 50°C. 5,8 g (50,1 mmol) maleinsyre ble opp-løst i 60 ml isopropylalkohol under omrøring. Maleinsyreopp-løsningen ble blandet med alprenololoppløsningen ved 50°C.

15.3 g alprenololhydrogenmaleat (1:1 salt) ble oppnådd i form av et hvitt krystallinsk pulver etter krystallisasjon og tørking.

Utbytte 83,6%. Smeltepunkt 111°C.

. Eksempel 2

31,2 g av en 40% oppløsning av alprenololbase (50,1 mmol) i aceton og 25 ml aceton ble oppvarmet til 50°C. 6,1 g (50,1 mmol) benzosyre ble oppløst i 70 ml aceton. Benzosyreoppløsningen ble tilsatt til alprenololoppløsningen og oppvarmet til 50°C. 16,7 g av alprenololbenzoatet ble oppnådd i form av store hvite krystaller etter krystallisasjon og tørking.

Utbytte 89,8%. Smeltepunkt 119°C.

Eksempel 3

Alprenololhydrogenmaleat (128 g, svarende til 100 g alprenolol hydrogenklorid) ble blandet med vannfri laktose (136 g), mikrokrystallinsk cellulose (90,7 g) og magnesiumstearat (3,3 g). Blandingen ble komprimert til tabletter med diameter 10 mm og vekt 358 mg. Tablettene ble oppløst i vann av 37°C i løpet av 3 minutter. (Forsøk ifølge USP XX).

Eksempel 4

Alprenololbenzoat (130 g, svarende til 100 g alprenololhydrogenklorid) ble blandet med vannfri laktose, mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat ifølge eksempel 3. Tablettvekt 360 mg. Oppløsningstid ifølge USP XX 3,5 minutter.

Eksempel 5

Tabletter ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog eksempel 3 av en blanding av alprenololbenzoat (260 g), vannfri laktose

I (142 g), mikrokrystallinsk cellulose (181 g), kryssbundet polybinylpyrrolidon (29 g) og magnesiumstearat (6 g). Tablett-vekten var 309 mg og oppløsningstiden 20 sekunder.

;Eksempel 6

Tabletter med langsom frigivelse ble fremstilt ved å blande alprenololbenzoat (260 g) med magnesiumsterat (26 g). Blandingen ble fuktet med en oppløsning av 12,6 g etylcellulose 10 eps i

j 71 g etanol 95%. Den fuktige massen ble tørket og malt gjennom en 1,0 mm sikt. Vannfri laktose (115 g), mikrokrystallinsk cellulose (90 g) og magnesiumstearat (4,9 g) ble tilsatt.

Tabletter med vekt 510 mg ble fremstilt med 12 mm stempler. Tablettene oppløstes meget langsomt. Oppløsningsegenskapene i kunstig magesaft ble sammenlignet med kommersielle tabletter av Alprenololhydrogenklorid med langsom frigivelse ("Aptin Durules", AB Hassle). Forsøket ble utført med en rørefremgangs-måte ved 50 opm ifølge USP XX.

Eksempel 7

Alprenololhydrogenmaleat (64 g) ble granulert med etanol (17 g). Etter tørking ble granulatet siktet gjennom en 0,7 mm sikt og blandet med vannfri laktose (136 g), mikrokrystallinsk cellulose (91 g), kryssbundet polyvinylpyrrolidon (14,5 g) og magnesiumstearat (3 g). Blandingen ble komprimert til tabletter med 10 mm diameter og vekt 308 mg. Oppløsningstiden var ca. 10 sekunder og oppløsningen i kunstig magesaft var fullført i løpet av 10 minutter.

Eksempel 8

Et preparat med langsom frigivelse basert på et stort antall individuelt belagte små pellets ble fremstilt på følgende måte.

Alprenololbenzoat (74 g), mikrokrystallinsk cellulose (16 g), dinatriumhydrogenfosfat (10 g) ble blandet i en kraftig blander. Blandingen ble fuktet med ca. 35 g vann og bearbeidet inntil runde korn ble dannet. Disse ble tørket og korn større enn 1,0 mm og mindre enn 0,5 mm ble frasiktet.

Kornene ble belagt i en beleggingsinnretning med flytende seng j med en oppløsning bestående av 10 g etylcellulose, 2,5 hydroksy-propylcellulose og 2,5 kg etanol. Etter tørking ble kornene fylt i hardgelatinkapsler i en mengde svarende til 200 mg alprenololhydrogenklorid.

. De slik fremstilte kapslene oppløses etter fordøyelse og frigjør deretter dosen når et stort antall små korn inne i et belegg forårsaker langsom frigivelse av legemidlet. Ved denne innret-ningen oppnås ytterligere forsikring mot lokal skade i fordøyel-

seskanalen.

Frigivelse av legemidlet fra dette produktet undersøkt i kunstig magesaft (USP XX) med utstyr II ifølge (USP XX) var som følger

Biologiske forsøk

Irriterende virkning på spiserøret

Tabletter fremstilt ifølge eksemplene 3 og 4 ble sammenlignet vedrørende irriterende virkning på spiserøret med tabletter som inneholdt 100 mg alprenololhydrogenklorid ("Aptin", AB Hassle) og tabletter som inneholdt dialprenololfumarat i en mengde svarende til 100 g av hydrogenkloridet, hvor tablettene var fremstilt analogt eksempel 3. Forsøket ble utført på bedøvede griser ved å senke tablettene ned i spiserøret og feste dem med en silketråd ifølge Olofsson et al., Acta Pharmacol. et Toxicol. 5_3, 385-391 (1983 ). Etter 5 timer ble tablettene tatt opp og spiserøret ble renset med 50 ml vann. Slimhinnen ble fotografert ved hjelp av fiberoptikk. Resultatene fremgår av

tabellen nedenfor.

Følgelig ga tabletter som inneholdt alprenololsaltene av maleinsyre og benzosyre vesentlig mindre skadelige virkninger enn

det kommersielle alprenololhydrogenkloridproduktet.

In vivo absorbsjon

Absorbsjon av tabletter fremstilt ifølge eksempel 5 og alprenololhydrogenklorid ("Aptin") tabletter 100 mg ble studert hos 6 friske forsøkspersoner etter en natts faste.../Plasmaprøver ble tatt i løpet av 25 timer og alprenololinnholdet ble bestemt ved gasskromatografi. Som det fremgår av det vedlagte diagram, hvor står for alprenolol HC1 ("Aptin" tablett) 100 mg (n=6)

og står for alprenololbenzoattablett 130 mg (n=6), .var absorbsjonen fra benzoattabletten like rask og fullstendig som fra referansetabletten.

Absorbsjon av alprenolol fra tabletter fremstilt ifølge eksempel

7 ble undersøkt og sammenlignet med tabletter som inneholdt

50 mg alprenololhydrogenklorid ("Aptin" 50 mg) ved oral administrering av to tabletter til en fastende hund ved forskjellige tidspunkt. Blodprøver ble tatt gjentatte ganger i løpet av 5 timer. Plasmakonsentrasjonene fremgår fra tabellen nedenfor.

Begge tablettene ble raskt absorbert i tilnærmet samme grad.

Claims (10)

1. Salt av alprenolol, karakterisert ved at det er dannet med benzosyre eller maleinsyre.

2. Salt ifølge krav 1, karakterisert ved at det er valgt fra alprenololbenzoat og alprenololhydrogenmaleat.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denutgjøres av alprenololbenzoat.

4. Farmasøytisk preparat for administrering av alprenolol via gastro-intestinalsystemet, karakterisert ved at alprenolol foreligger i form av et salt med benzosyre eller maleinsyre.

5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at det er utformet for oral administrering.

6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved at alprenolol foreligger i form av benzoatet eller hydrogenmaleatet.

7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at alprenolol foreligger i form av benzoatet.

8. Fremgangsmåte for behandling av hjertelidelser ved administrering av alprenolol via gastro-intestinalsystemet, karakterisert ved at alprenolol administreres som en terapeutisk effektiv mengde av et salt av alprenolol med benzosyre eller maleinsyre.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av et alprenololsalt ifølge krav 1 til 3, karakterisert ved at alprenololbase omsettes med en syre valgt fra benzosyre og maleinsyre.

10. Salt, farmasøytisk preparat, fremgangsmåte og en prosess ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9 og i det vesentlige som beskrevet.