DD232488A5 - Verfahren zur herstellung von phenoxypropanolaminsalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von phenoxypropanolaminsalzen Download PDFInfo
- Publication number
- DD232488A5 DD232488A5 DD85274891A DD27489185A DD232488A5 DD 232488 A5 DD232488 A5 DD 232488A5 DD 85274891 A DD85274891 A DD 85274891A DD 27489185 A DD27489185 A DD 27489185A DD 232488 A5 DD232488 A5 DD 232488A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- alprenolol
- salts
- hydrochloride
- tablets
- preparations
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- UJUKHOATWVVDER-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-phenoxypropan-1-ol Chemical class CCC(N)(O)OC1=CC=CC=C1 UJUKHOATWVVDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical class CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims abstract 3
- 229960000852 alprenolol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 12
- CMUHZRATLMUDJI-UHFFFAOYSA-N methyl 2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CC=CC=C1 CMUHZRATLMUDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- URFIUJMADXJBKL-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-(2-prop-2-enylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C URFIUJMADXJBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 claims 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 claims 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 claims 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 claims 1
- JEJBJBKVPOWOQK-UHFFFAOYSA-N emepronium Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)[N+](C)(C)CC)C1=CC=CC=C1 JEJBJBKVPOWOQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002236 emepronium Drugs 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 claims 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- RRCPAXJDDNWJBI-UHFFFAOYSA-N alprenolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C RRCPAXJDDNWJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010070818 Oesophageal irritation Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Neue Salze von Alprenolol, die zur Behandlung von Herzerkrankungen oder -stoerungen brauchbar sind, sind die Salze mit Benzoesaeure und Maleinsaeure. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenoxypropanolaminsalzen, die fuer die Verwendung in der Human- oder Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden koennen. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Salze von Alprenololbase mit Benzoesaeure und/oder Maleinsaeure hergestellt.
Description
wiedergegeben, worin A"
oder /Q)-COO
bedeutet.
Ein pharmazeutisches Präparat für die Verabreichung von Alprenolol über das Magen-Darm-System, worin Alprenolol in der Form eines Salzes mit Benzoesäure oder Maleinsäure vorliegt, ist ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Oral einzunehmende pharmazeutische Präparate der neuen Alprenololsalze ergeben die größten Vorteile gegenüber bisher bekannten oral einnehmbaren Alprenololpräparaten, und somit stellen solche oral einzunehmenden Präparate eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar. Die neuen Salze können jedoch mit Vorteil auch in rektal zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.
Die neuen Salze nach der Erfindung können pharmazeutsichen Präparaten in an sich bekannter Weise eingearbeitet werden. Sie sind auch geeignet für die Gewinnung von Präparaten mit langsamer Wirkstoffabgabe, da sie einen hohen Gehalt der aktiven Verbindung Alprenolol haben. Es ist somit möglich, sowohl Produkte, die schnell absorbiert werden, als auch Produkte mit einer verlängerten Wirkungsdauer herzustellen.
3ei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die ein Salz nach der vorliegenden Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann das Alprenololsalz mit geeigneten Bindemitteln, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, sowie mit einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycol oder dergleichen, vermischt und zu Tabletten gepreßt werden. Wenn überzogene Tabletten erwünscht sind, kann der wie oben hergestellte Kern mit einer <onzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, und diese Lösung kann beispielsweise Gummi, arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten. Außerdem können dieTabletten mit einem Polymer in einer organischen oder wäßrigen Lösung eine Filmbeschichtung erhalten.
Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird das Alprenololsalz mit einem Pflanzenöl vermischt. Harte Gelatinekapseln können die aktive Verbindung in Kombination mit geeigneten Bindemitteln, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (z. B. Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Magnesiumstearat enthalten.
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten. DieAlprenololsalze nach der Erfindung können in gleichen molaren Mengen verabreicht werden, wie für Alprenololhydrochlorid smpfohlen wird. So lägen geeignete Tagesdosen der neuen Salze bei 0,1 bis 1,5g. Dosierungseinheiten können zweckmäßig Mengen entsprechend 50 bis 200mg Alprenololhydrochlorid enthalten.
Die Salze nach der Erfindung können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Alprenololbase mit Maleinsäure bzw. Benzoesäure hergestellt werden.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
31,2g einer 40%igen Lösung von Alprenololbase (50,1 mMol) in Aceton wurden eingedampft, und 35ml Isopropylalkohol wurden zugegeben. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in 18,7g Isopropylalkohol aufgelöst und auf 50°C erwärmt. 5,8g (50,1 mMol) Maleinsäure wurden in 60 ml Isopropylalkohol unter Rühren gelöst. Die Maleinsäurelösung wurde mit der Alprenolollösung bei 5O0C vermischt. 15,3 g Alprenolol hydrogenmaleat (1:1-Salz) wurden als ein weißes kristallines Pulver nach dem Kristallisieren und Trocknen erhalten. Ausbeute 83,6%, F. = 1110C.
31,2g einer 40%igen Lösung von Alprenololbase (50,1 mMol) in Aceton und 25ml Aceton wurden auf 500C erwärmt. 6,1 g (50,1 mMol) Bezonesäure wurden in 70ml Aceton gelöst. Die Benzoesäurelösung wurde zu der Alprenolollösung zugegeben und auf 500C erwärmt. 16,7 g Alprenololbenzoat wurden als dicke weiße Kristalle nach dem Kristallisieren und Trocknen erhalten. Ausbeute 89,8%, F. = 119°C.
Alprenololhydrogenmaleat (128g entsprechend 100g Alprenolhydrochlorid) wurde mit wasserfreier Lactose (136g), mikrokristalliner Cellulose (90,7g) und Magnesiumstearat (3,3g) vermischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten mit einem Durchmesser von 10mm und einem Gewicht von 358mg verpreßt. DieTabletten zergingen in Wasser von 37 0C in 3min (Test gemäß USP XX).
Alprenololbenzoat (130g entsprechend 100g Alprenololhydrochlorid) wurde mit wasserfreier Lactose, mikrokristalliner Cellulose und Magnesiumstearat gemäß Beispiel 3 vermischt. Das Tablettengewicht lag bei 360 mg. Die Zeit zum Zergehen gemäß USP XX lag bei 3,5min.
Tabletten wurden in analoger Weise zu Beispiel 3 aus einem Gemisch von Alprenololbenzoat (260g), wasserfreier Lactose (142g), mikrokristalliner Cellulose (181 g), vernetzten! Polyvinylpyrrolidon (29g) und Magnesiumstearat (6g) hergestellt. Das Tablettengewicht lag bei 309mg und die Zeit zum Zergehen bei 20sec.
Tabletten mit langsamer Wirkstoffabgabe wurden durch Vermischen von Alprenololbenzoat (260 g) mit Magnesiumstearat (26 g) hergestellt. Das Gemisch wurde mit einer Lösung von 12,6g Äthylcellulose von 10cpsin71 g 95%igem Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wurde getrocknet und durch ein 1,0mm-Sieb gemahlen. Wasserfreie Lactose (115g), mikrokristalline Cellulose (90 g) und Magnesiumstearat (4,9 g) wurden zugegeben. Tabletten mit einem Gewicht von 510 mg wurden mit Preßstempeln von 12 mm hergestellt DieTabletten zergincen sehr langsam. Die Auflösungseigenschaften in künstlichem Magensaft wurden mit handelsüblichen Alprenololhydrochloridtabletten mit langsamer Wirkstoffabgabe (Aptin® Durules® Ab Hässle) verglichen. Der Test wurde mit einer Rührschaufelmethode mit 50 U/min gemäß USP XX durchgeführt.
. 1h 2h 4h 6h
Tabletten, Beispiel 6 40% 58% 77% 88%
25Aptin(RIDurules(R1 . 45% 63% 83% 94%
Alprenololhydromaleat (64g) wurde mit Äthanol (17g) granuliert. Nach dem Trocknen wurden die Granalien durch ein 0,7mm-Sieb gesiebt und mit wasserfreier Lactose (136g), mikrokristalliner Cellulose (91 g), vernetztem Polyvinylpyrrolidon (14,5) und Magnesiumstearat (3g) vermischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten mit einem Durchmesservon 10mm und einem Gewichtvon 308 mg verpreßt. Die Zeit zum Zergehen lag bei etwa 10see, und die Auflösung in künstlichem Magensaft war in 10 min vollständig.
Ein Präparat mit langsamer Wirkstoffangabe auf der Grundlage einer großen Anzahl einzeln überzogener kleiner Pellets wurde in folgender Weise hergestellt:
Alprenololbenzoat (74g), mikrokristalline Cellulose (16g) und Dinatriumhydrogenphosphat (10g) wurden in einem Intensivmischer miteinander vermischt. Das Gemisch wurde mit etwa 35g Wasser befeuchtet und verarbeitet, bis sich runde Granalien gebildet hatten. Diese wurden getrocknet, und Granalien größer als 1,0mm und kleiner als 0,5 mm wurden abgesiebt.
Die Granalien wurden in einer Wirbelschichtbeschichtungsanlage mit einer Lösung überzogen, die aus 10g Äthylcellulose, 2,5g Hydroxypropylcellulose und 2,5 kg Äthanol bestand. Nach dem Trocknen wurden die Granalien in harte Gelatinekapseln in einer Menge entsprechend 200mg Alprenololhydrochlorid eingefüllt.
Die so hergestellten Kapseln zergingen nach dem Einnehmen und gaben dann die Dosierung als eine große Anzahl kleiner Granalien frei, von denen jede in einem Überzug enthalten war, der eine langsame Abgabe des Wirkstoffes verursachte. Mit diesem Mittel wird eine weitere Sicherheit gegen örtliche Schädigung des Einnahmekanals erreicht.
Die Freisetzung des Wirkstoffes aus diesem Produkt, in künstlichem Magensaft (USP XX) mit einer Anlage Il gemäß (USP XX) getestet, war folgende:
0,5 h 1 h 2h 3h 4h
21% 41% 72% 85% 90%
Biologische Versuche Speiseröhrenreizwirkung
Gemäß den Beispielen 3 und 4 hergestellte Tabletten wurden hinsichtlich der Speiseröhrenreizwirkung mit Tabletten, die 100 mg Alprenololhydrochlorid (Aptin |R), AB Hässle) enthielten, und Tabletten, die Dialprenololfumarat in einer Menge entsprechend 100g des Hydrochlorids enthielten, wobei diese Tabletten in Analogie zu Beispiel 3 hergestellt worden waren, verglichen. Der Test beim anästhesierten Schwein durch Einführung der Tabletten in die Speiseröhre und Fixierung mit einem Seidenfaden gemäßOlofssonetal. Acta Pharmacol, et Toxicol. 53, Seiten 385 bis 391 bis 391 (1983) durchgeführt. Nach 5 h wurden die Tabletten herausgezogen, und die Speiseröhre wurde mit 50 ml Wasser gespült. Die Schleimhaut wurde durch eine Faseroptik photographiert. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:
Reaktion in der Präparat Schwein Nr. Speiseröhre
Tablette, Beispiel 3 1 keine Reaktion
2 keine Reaktion
Tablette, Beispiel 4 3 Erythem
4 keine Reaktion
Alprenololhydrochlorid- 5 schwere
tablette Ulzeration
6 Ulzeration
Alprenololfumarat- 7 keine Reaktion
tablette 8 Ulzeration
Somit ergaben die Alprenololsalze von Maleinsäure und Bezoesäure enthaltende Tabletten wesentlich weniger schädliche Wirkungen als das marktgängige Alprenololhydrochloridprodukt.
Die Absorption von Tabletten, die gemäß Beispiel 5 hergestellt waren, und Alprenololhydrochloridtabletten (Aptin(R1) mit 100mg wurden in 6 gesunden Testpersonen nach Fasten während einer Nacht untersucht. Plasmaproben wurden während 25h abgenommen, und der Alprenololgehalt wurde durch Gaschromatographie bestimmt. Wie aus dem beigefügten Diagramm ersichtlich ist, worin Alprenolol-HCI (Aptin ""-Tabletten) mit 100mg (n = 6) und Alprenololbenzoattabletten mit 130mg (n = 6) bedeuten, war die Absorption aus der Benzoattablette so schnell und vollständig wie aus der Bezugstablette. Die Absorption von Alprenolol aus Tabletten, die gemäß Beispiel 7 hergestellt waren, wurde untersucht und mit Tabletten verglichen, die 50mg Alprenololhydrochlorid (Aptin fR1, 50mg) enthielten, indem oral bei verschiedenen Gelegenheiten zwei Tabletten einem fastenden Hund verabreicht wurden. Blutproben'wurden während 5h wiederholt abgenommen. Die Plasmakonzentrationen finden sich in der nachfolgenden Tabelle.
Alprenololhydro- Tablettenach
Chloridtabletten Beispiel 7
Zeit(h) (nMol/l) (nMoi/l)
<5
54 457 690 398 315 206 126
64 Beide Tabletten wurden etwa in gleichem Umfang rasch absorbiert.
| 0,25 | 27 |
| 0,5 | 221 |
| 0,75 | 401 |
| 1 | 590 |
| 1,5 | 432 |
| 2 | 367 |
| 3 | 164 |
| 4 | 62 |
| 5 | 19 |
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung eines Phenoxypropanolaminsalzes, gekennzeichnet dadurch, daß man Alprenololbase mit Benzoesäure und/oder Maleinsäure umsetzt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man das Alprenolol zu dem Benzoat oder Hydrogenmaleat umsetzt.
Hierzu 1 Seite Zeichnung
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Phenoxypropanolaminsalze könn für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zur Präparaten zur Behandlung von Herzerkrankungen verarbeitet werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Alprenolol mit dem systematischen Namen 1-(2-Allylphenoxy)-3-isoproylamino-2-propanol ist in der SE-C-214378, der GB-C-I 140508, der DE-C-I 294955 und der FR-C-I 479614 beschrieben. Als Salze wurden das Hydrochlorid, das Lactat, das Sulfat und das Sulfamat vorgeschlagen. Für andere substituierte Phenoxypropanolamine wurden Saize zahlreicher Säuren allgemein und speziell vorgeschlagen.
Um Magen-Darm-Nebenwirkung örtlich reizender Verbindungen zu vermindern, werden Präparate mit langsamer Wirkstoffabgabe verwendet. So wird Kaliumchlorid erfolgreich in Präparaten verwendet, die als Slow-K und als Kalium Duretter (®) bezeichnet werden. Präparate dieser Art, die Alprenololhydrochlorid enthalten, vermindern jedoch nicht die Gefahr einer schädlichen Einwirkung auf die Speiseröhre. Ganz im Gegenteil, die meisten der berichteten Schädigungen rühren von Präparaten mit langsamer Wirkstoffabgabe her.
Komplexbildung mit Carrageenan zur Verminderung der Speiseröhrenschädigungen durch Emepronium, Doxycyclin und Propranolol wurde in der EP-AI-O091409 vorgeschlagen. Solche Komplexe sind in Wasser schwer löslich, geben aber den Wirkstoff in der sauren Umgebung des Magens frei. Der Wirkstoffgehalt in diesen Komplexen ist geringer als in den ursprünglichen Salzen. Dies kann in Fällen, wo Tabletten mit hoher Dosierung erwünscht sind, Probleme bereiten. Die pharmakologische Wirkung von Alprenolol wird durch Blockierung von Betarezeptoren im autonomen Nervensystem hervorgerufen. In pharmazeutischen Präparaten für orale Verabreichung wird Alprenolol als das Hydrochlorid verwendet. Alprenololhydrochlorid hat jedoch eine stark örtlich reizende Wirkung. Es wurde über eine Reihe von Geschwürbildungen in der Speiseröhre von Patienten berichtet. Versuche, diese Nebenwirkungen durch Verwendung überzogener Tabletten auszuschalten, waren noch nicht erfolgreich.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen zur Behandlung von Herzerkrankungen, wie von hohem Blutdruck, Angina pectoris oder Arrhythmien.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, mit Hilfe derer Alprenolol in einer Form verabreicht werden kann, die örtliche Reizungen und deren Folgeerscheinungen vermeidet, während eine hohe Absorption des Arzneimittels aus dem Magen-Darm-System aufrechterhalten wird.
Diese Verbindungen sind Salze von Alprenolol mit Benzoesäure oder Maleinsäure. Diese Salze erwiesen sich als sehr gut" verträglich und verursachten keine Schädigungen der Speiseröhre.
Außerdem ist die Absorption der neuen Salze etwa so hoch wie die des Hydrochloride.
Bevorzugte Salze sind Alprenololbenzoat und Alprenoiolhydrogenmaleat. Am meisten bevorzugt ist Alprenololbenzoat.
Die bevorzugten Salze nach der Erfindung werden durch die Formel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8401907A SE8401907L (sv) | 1984-04-05 | 1984-04-05 | Nya fenoxipropanolaminsalter och farmaceutiska beredningar derav |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD232488A5 true DD232488A5 (de) | 1986-01-29 |
Family
ID=20355474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD85274891A DD232488A5 (de) | 1984-04-05 | 1985-04-04 | Verfahren zur herstellung von phenoxypropanolaminsalzen |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0209520A1 (de) |
| JP (1) | JPS61501779A (de) |
| KR (1) | KR860700008A (de) |
| AP (1) | AP8500009A0 (de) |
| AU (1) | AU4231185A (de) |
| DD (1) | DD232488A5 (de) |
| ES (1) | ES8609210A1 (de) |
| GB (1) | GB2153828B (de) |
| GR (1) | GR850840B (de) |
| HK (1) | HK55586A (de) |
| IL (1) | IL74611A0 (de) |
| MA (1) | MA20396A1 (de) |
| MY (1) | MY8600650A (de) |
| NO (1) | NO854518L (de) |
| PL (1) | PL252660A1 (de) |
| PT (1) | PT80232B (de) |
| SE (1) | SE8401907L (de) |
| WO (1) | WO1985004579A1 (de) |
| ZA (1) | ZA851934B (de) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1069345A (en) * | 1963-07-19 | 1967-05-17 | Ici Ltd | New alkanolamine derivatives |
| NL130749C (de) * | 1964-09-10 |
-
1984
- 1984-04-05 SE SE8401907A patent/SE8401907L/ not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-03-14 ZA ZA851934A patent/ZA851934B/xx unknown
- 1985-03-15 IL IL74611A patent/IL74611A0/xx unknown
- 1985-03-22 GB GB08507473A patent/GB2153828B/en not_active Expired
- 1985-03-29 PL PL25266085A patent/PL252660A1/xx unknown
- 1985-04-01 MA MA20618A patent/MA20396A1/fr unknown
- 1985-04-01 AP APAP/P/1985/000009A patent/AP8500009A0/en unknown
- 1985-04-02 ES ES541850A patent/ES8609210A1/es not_active Expired
- 1985-04-03 AU AU42311/85A patent/AU4231185A/en not_active Abandoned
- 1985-04-03 GR GR850840A patent/GR850840B/el unknown
- 1985-04-03 EP EP85902182A patent/EP0209520A1/de not_active Withdrawn
- 1985-04-03 JP JP60501740A patent/JPS61501779A/ja active Pending
- 1985-04-03 WO PCT/SE1985/000159 patent/WO1985004579A1/en not_active Ceased
- 1985-04-04 PT PT80232A patent/PT80232B/pt unknown
- 1985-04-04 DD DD85274891A patent/DD232488A5/de unknown
- 1985-11-12 NO NO854518A patent/NO854518L/no unknown
- 1985-12-04 KR KR1019850700365A patent/KR860700008A/ko not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-07-24 HK HK555/86A patent/HK55586A/xx unknown
- 1986-12-30 MY MY650/86A patent/MY8600650A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61501779A (ja) | 1986-08-21 |
| SE8401907D0 (sv) | 1984-04-05 |
| MY8600650A (en) | 1986-12-31 |
| GB8507473D0 (en) | 1985-05-01 |
| PT80232B (en) | 1987-03-16 |
| IL74611A0 (en) | 1985-06-30 |
| AP8500009A0 (en) | 1986-10-01 |
| GR850840B (de) | 1985-11-25 |
| WO1985004579A1 (en) | 1985-10-24 |
| EP0209520A1 (de) | 1987-01-28 |
| NO854518L (no) | 1985-11-12 |
| GB2153828A (en) | 1985-08-29 |
| MA20396A1 (fr) | 1985-12-31 |
| ES541850A0 (es) | 1986-09-01 |
| AU4231185A (en) | 1985-11-01 |
| KR860700008A (ko) | 1986-01-31 |
| ZA851934B (en) | 1985-11-27 |
| PT80232A (en) | 1985-05-01 |
| SE8401907L (sv) | 1985-10-06 |
| PL252660A1 (en) | 1985-11-19 |
| HK55586A (en) | 1986-08-01 |
| GB2153828B (en) | 1986-01-22 |
| ES8609210A1 (es) | 1986-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0128482B1 (de) | Neue galenische Zubereitungsformen von oralen Antidiabetika und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP1083902B1 (de) | Neue galenische zubereitungsformen von meloxicam zur oralen applikation | |
| DE69500652T2 (de) | Nefazodon-Salze mit verbesserter Auflösungsgeschwindigkeit | |
| EP0128483B1 (de) | Neue galenische Zubereitungsformen von oralen Antidiabetika und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DD285720A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer saeurebindenden, aufschaeumenden zubereitung | |
| DE19940740A1 (de) | Pharmazeutische Salze | |
| DE1492107A1 (de) | Verfahren zur Herstellung einer Tablette | |
| DE1802394C2 (de) | Arzneimittel mit antihypertensiver Wirkung, die [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidin oder ein Säureadditionssalz davon enthalten | |
| DE1795792A1 (de) | Die serumlipoidkonzentration vermindernde arzneimittel | |
| DE69433012T2 (de) | Verfahren zur herstellung von oralen dosierungsformulierungen enthaltend diclofenac | |
| DE3212736A1 (de) | Verwendung von dihydropyridinen in arzneimitteln mit salidiuretischer wirkung | |
| DE10202019A1 (de) | Stabile Salze von o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren II | |
| DE3034975C2 (de) | Arzneimittelkombination zur Behandlung infektiöser Atemwegerkrankungen | |
| DE1900772C3 (de) | Salz aus N,N-Dimethylbiguanid und p-Chlorphenoxyessigsäure sowie dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DD232488A5 (de) | Verfahren zur herstellung von phenoxypropanolaminsalzen | |
| DE3736866A1 (de) | Mittel zur behandlung des bluthochdrucks und der herzinsuffizienz | |
| DE3310584C2 (de) | ||
| DE2059620C3 (de) | 2-(alpha-(p-Chlorphenoxy)-isobutyryl)aminoäthansulfonsäure, ihre physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmakologisch wirksame Zubereitungen derselben | |
| DD300508A5 (de) | Verfahren zur Herstellung eines pharmazentischen präparates | |
| DE2364704A1 (de) | Lysinocalciumchlorid, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung in arzneimitteln | |
| DE1543733C3 (de) | Aluminium-bis-alpha-(p-chlorphenoxy) isobutyrat und diese Verbindung als Wirkstoff enthaltende Hellmittel | |
| EP0253293B1 (de) | Neue Guanidiniumasparaginate | |
| DE2612545A1 (de) | 3-(2,5-dihydroxyphenyl)-alanin als herzstimulans | |
| DE2724608C2 (de) | 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
| DE3531279C2 (de) | D,L-Lysinsalz der 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-essigsäure, Verfahren zu dessen Herstellung und pharmazeutische Präparate, die dasselbe enthalten |