NO860509L - Tumorhemmende (1,2-difenyl-etylendiamin)-platin(ii)-komplekser. - Google Patents

Description

Fra det tyske offentliggjørelsesskrift 34 05 611 er antitumorvirksomme forbindelser kjente. Det handler her om (1,2-difenyl-etylendiamin)-platina(II)-kompleksforbindelser med den generelle formel

hvor restene R^ , R^'R3°9R4er like eller forskjellige og

betyr hydrogen, hydroksygrupper, -C^-alkoksygrupper, eventuelt med halogenatomer eller Cj-C^-alkansulfonyloksygrupper substituerte C^-Cg-alkanoyloksygrupper eller C^-Cg-alkenoyl-oksygrupper, hvorved minst en av restene , R2, R^eller R^ikke er et hydrogenatom, og X står for det ekvivalente til et fysiologisk tålbart anion.

Oppfinnelsen gjelder de gjenstander som er definert ved patentkravene.

De nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en utpreget antitumorvirkning med god tålbarhet. Virkningen viser seg særlig ved følgende dyre- og cellekulturmodeller: Museleukemi P 388, hormonuavhengig, menneskelig brystkreftcellelinje MDA-MB 231, hormonavhengig, menneskelig brystkreftcellelinje MCF 7, hormonavhengig musemammakarsinom Imxt, DMBA-indusert, hormonavhengig rottemammakarsinom . (DMBA = dimetylbenz/a7-antracen).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hindrer henholdsvis hemmer såvel vekst av tilstedeværende tumorceller som også dannelsen av nye tumorceller. Videre ødelegger de tilstedeværende tumorceller, henholdsvis fører til deres tilbakegang og hindrer, henholdsvis svekker dannelsen av metastaser. Sammenlignet med kjente forbindelser viser forbindel sene ifølge oppfinnelsen en bedre, henholdsvis mer fordel-aktig antitumorvirkning.

Eksempelvis har forbindelsene ifølge oppfinnelsen, hvor R2er et halogenatom (se f.eks. formelen på side 11, hvor minst en av restene R. til R^betyr et halogenatom), en bedre virkning på hormonuavhengige tumorer, som f.eks. på museleukemi P 388 og på den hormonuavhengige, menneskelige mammakarsinomcellelinje MDA-MB 231 enn de tidligere kjente forbindelser.

De forbindelser ifølge oppfinnelsen, hvor er hydroksy, -Cg-alkoksy eller C2_Cg-alkanoyloksy (se f.eks. formelen på side 10), har en spesifikk virkning på østrogen-reseptor-positive tumorer, særlig på det hormonavhengige musemammakarsinomet MXT, det DMBA-induserte, hormonavhengige rottemammakarsinomet og den.hormonavhengige, menneskelige brystkreftcellelinje MCF 7. Denne virkningen på de foran opp-førte, hormonavhengige tumorer er vesentlig sterkere enn for de tidligere kjente forbindelsene.

Utover dette har forbindelsene ifølge oppfinnelsen overensstemmende med formelen på side 10 imidlertid også en virkning på hormonuavhengige tumorer, f.eks. på museleukemi P 388 og på den hormonuavhengige, menneskelige brystkreftcellelinje MDA-MB 231, hvorved denne virkningen er svakere utpreget sammenlignet med virkningen til halogenforbindelser overensstemmende med formelen på side 11.

Den utpregede virkningen til forbindelsene ifølge oppfinnelsen, hvor R» er hydroksy, C, -C_-alkoksy eller C„-C_-lb z b alkanoyloksy (se f.eks. formelen side 10) på østrogenresep-tor-positive tumorer (f.eks. på hormonavhengige mammakarsi-nomer) beror på følgende mekanismer: 1. De konkurrerer med endogene (dvs. kroppens egne) østrogener om bindingen til østrogen-reseptorer i tumorcellen. Derved inhiberer de den tumorvekststimu-lerende effekten av endogene østrogener. 2. Ved binding av kompleksmolekylene til østrogen-reseptorer lettes transporten inn i tumorcellens celle-kjerne. Ved dette forløpet muliggjøres en anrikning, som bidrar til virkningsspesifiteten. Kompleksmole kylene bindes under avspaltning av X (avgående gruppe) via platinaatomet til DNA (desoksyribonukle-insyre). Derved blokkeres de synteseforløp som foregår ved DNA (særlig DNA-syntesen) og følgelig bindes tumorveksten. Det handler her om cytostatiske til-leggsegenskaper.

Særlig viktige forbindelser ifølge oppfinnelsen be-skrives ved hjelp av følgende formel:

I denne formel kommer eksempelvis på tale følgende betydninger for de enkelte restene R^til R^: R2= OH, -Cg-alkoksy, en eventuelt med halogen eller -C^-alkansulfonyloksy substituert C^-Cg-alkanoyloksygruppe,

R^, R^= halogen, trihalogenmetyl, C^-Cg-alkyl, OH, Cj -Cg-alkoksy, en eventuelt med halogen eller C^-C^-alkan-sulfonyloksy substituert C 2„. -Cb ,--jIalkanoyloksygruppe, hvorved R^også kan være hydrogen, dersom R^er halogen, trihalogenmetyl eller C^-Cg-alkyl,

R^, R<-, Rg = H, halogen, trihalogenmetyl, C^-Cg-alkyl, OH, Cj -Cg-alkoksy, en eventuelt med halogen eller C^-C^-alkansulfonyloksy substituert C 2„. -Cb,-alkanoyloksygruppe, f.eks. er R^et halogenatom (F, Cl,Br), fortrinnsvis i 4-stilling, og R,, og Rg er hydrogen eller R^har den samme betydning som R2og befinner seg i 4-stilling og R^, R^, R^°9Rg betyr halogen (fortrinnsvis hver i 2,6-stillinger).

R7= H eller C^-Cg-alkyl.

Hos disse forbindelser er eksempelvis mesoformen

særlig sterkt virksom.

Andre viktige forbindelser ifølge oppfinnelsen be-skrives ved følgende formel:

I denne formelen betyr eksempelvis minst en av restene R^ , R2og R^et halogenatom (f.eks. F, Cl eller Br, fortrinnsvis i 3- eller 4-stilling), de andre restene R2og R^som kan være like eller forskjellige, hydrogen eller et halogenatom, mens restene R^, R,, og R^er like eller forskjellige og betyr enten samtlige hydrogen eller også hydrogen og halogen (f.eks. F, Cl eller brom), hvorved halogenatomet fortrinnsvis befinner seg i 3- eller 4-stilling og fortrinnsvis minst en av restene R^, R,, eller R^ er et halogenatom. Særlig kommer også her slike forbindelser på tale, hvor begge fenyl-ringene er symmetrisk substituert med samme substituenter.

Hos disse forbindelsene er vanligvis racematene mest virksomme.

Følgende angivelser gjelder foretrukne utforminger av oppfinnelsen: Cj -Cg-alkylgruppene, de forekommende alkoksygruppene og Cn„s -Cb,-alkanoyloksygruppene kan være lineære eller forgre-nede og består fortrinnsvis av 1 til 4 C-atomer. Som alkano-yloksygruppe kommer spesielt acetoksygruppen på tale. Alkano-yloksygruppene kan inneholde en eller flere (f.eks. 1 til 6, spesielt 1 til 3) like eller forskjellige halogenatomer. Særlig befinner seg 1, 2 eller 3 halogenatomer på et C-atom fortrinnsvis på ot-C-atomet. Videre kan halogenatomene såvel som alkansulfonyloksyresten fortrinnsvis befinne seg i B-stilling i alkanoyloksyresten. Eksempelvis handler det her om metan-eller etansulfonyloksyresten. Som halogensubstituenter kommer spesielt fluor, klor og/eller brom på tale. Når det gjelder trihalogenmetylgruppen handler det spesielt om trifluormetyl. Substituentene R4 , R,- og Rg befinner seg fortrinnsvis i 4-og/eller 2-stilling i fenylresten. Dersom en av restene R^,

Rg eller Rg er hydrogen, kan de to andre substituentene fortrinnsvis også befinne seg i 2,4-stilling i fenylresten.

Dersom en eller flere av restene R^, R^, R^/ R^/ Rg eller R^ betyr en alkylgruppe, handler det fortrinnsvis om en metylgruppe, en etylgruppe, en isopropylgruppe eller en butyl-gruppe.

Betydningen av R7på begge nitrogenatomene i den platinaholdige femringen kan være den samme. Det er imidlertid også mulig, at R7 ved det ene N-atomet er hydrogen og R^ved det andre N-atomet er en -Cg-alkylgruppe.

Særlig gunstig virkning har eksempelvis slike forbindelser med formel I, hvor R2har de angitte betydninger og R1og R3 er like eller forskjellige og betyr klor, fluor, brom, jod, trifluormetyl, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller tert.-butyl, hvorved også en av restene R1eller R^eller også begge kan være hydrogen og fenylresten er substituert på samme måte med substituentene R^, R^og Rg (symmetrisk substitusjon til fenylresten med restene R^, R2og R^). Videre er slike forbindelser av betydning, hvor R2har de angitte betydninger og restene R^ og R^har de foran nevnte betydninger og den høyre fenylresten nå er substituert usymmetrisk med restene R^, R2 og R^til fenylresten innenfor rammene av de betydninger som er angitt for restene R^, R,, og R^, hvorved de siste fortrinnsvis har følgende betydninger: Hydrogen, hydroksy eller halogen. Herved er minst en av restene R^, R^ eller Rg halogen eller en hydroksygruppe, mens de andre to er hydrogen eller samtlige rester R^, R^og Rg er hydrogen.

Restene X utgjøres av de kjente og vanlige, fysiologisk tålbare og farmasøytisk anvendbare anioner av en- eller flerverdige syrer. Særlig kommer eksempelvis anionene av følgende syrer i betraktning: HBr, HCl, HJ, HF, HN03, H2S04(S04 ); H3P04(HP04 ); H2C03, (C03 ); kamfersulfonsyre, alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, eksempelvis Cj-Cg-alkylsulfonsyrer (f.eks. metansulfonsyre, etan-, propan-eller heksansulfonsyre), benzen- eller naftalinsulfonsyre, som eventuelt er substituert en eller to ganger med metyl-grupper (toluensulfonsyre, særlig o- eller p-toluensulfonsyre), alifatiske -C4~monokarboksylsyrer, som eventuelt er substituert en, to eller tre ganger med halogenatomer (spesielt Cl, F) (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, kloreddiksyre, dikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre), alifatiske C2~C^-dikarboksylsyrer, som eventuelt inneholder en dobbeltbinding (f.eks. oksalsyre, malonsyre, 2-aminomalonsyre, malonsyre, som i 2-stilling er substituert med.en benzylgruppe eller en eller to C^-C4~alkylgrupper, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre), alifatiske monohydroksy- og dihydroksy-monokarbok-sylsyrer med 2 til 6, spesielt 2 til 3 karbonatomer, hvorved det fortrinnsvis handler om a-monohydroksykarboksylsyrer som melkesyre, glyserolsyre eller glykolsyre, alifatiske monohydroksy- og dihydroksy-, di- og trikarboksylsyrer med 3 til 8 karbonatomer, spesielt 3 til 6 karbonatomer, som eplesyre, vinsyre, malonsyre, som kan være substituert ved det midtstående C-atomet med en hydroksygruppe og eventuelt en C^-C4~alkylgruppe, isositronsyre eller sitronsyre, ftalsyre, som eventuelt er substituert med en karboksygruppe (spesielt i 4-stilling), glukonsyre, glukuronsyre, de naturlige a-amino-syrene (f.eks. L-asparaginsyre), 1,1-cyklobutandikarboksyl-syre, organofosforsyrer, som aldose- og ketosefosforsyrer (eksempelvis de tilsvarende mono- og difosforsyrene) f.eks. aldose-6-fosforsyrer som D- eller L-glukose-6-fosforsyre, a-D-glukose-1-fosforsyre, D-fruktose-6-fosforsyre, D-galak-tose-6-fosforsyre, D-ribose-5-fosforsyre, D-fruktose-1,6-di-fosforsyrer, glyserolfosforsyrer (hvorved fosforsyreresten er bundet til det endestående eller til det midtstående gyserol-oksygenatomet) som a-D,L-glyserolfosforsyre, 3-glyserolfosfor-syre , N-fosfono-acetyl-asparaginsyre.

Som syrer for anionene X kommer videre på tale: Aromatiske karboksylsyrer, som inneholder en eller flere karboksygrupper, såvel som dessuten ytterligere -C^-alkoksy-grupper og/eller hydroksygrupper. Dersom det befinner seg flere karboksygrupper på den aromatiske resten (f.eks. benzen-ring), står foretrukket minst to karboksygrupper i nabostil-ling til hverandre. Dersom benzenringen eksempelvis inneholder 4 eller 5 karboksygrupper, kan det oppstå komplekser, som pr. mol benzenkarboksylsyreanion inneholder 2 mol av platinabestanddelen. To nabokarboksygrupper nøytraliserer 1 mol av platinabestanddelen, slik at f.eks. når det gjelder benzen-pentakarboksylsyre metter de 1 - og 2-stående såvel som de 4-og 5-stående karboksygruppene hver 1 mol av platinabestanddelen (sammen altså 2 mol), mens den frie, 3-stående karboksy-gruppen foreligger fri eller i saltformen med et fysiologisk tålbart kation (f.eks. alkalikation, spesielt natriumkation). Dette gjelder helt allment, når anionene X har ytterligere syrefunksjoner, som ikke behøves for metning av platina. Det analoge gjelder for benzenheksakarboksylsyren, hvorved her eventuelt 1 mol av denne syren kan mette 3 mol av platinabestanddelen .

Eksempler på slike syrer er: Benzenmonokarboksylsyre, benzendikarboksylsyrer, benzentrikarboksylsyrer (f.eks. tri-mellittsyre), benzentetrakarboksylsyrer, benzenpentakarbok-sylsyre, benzenheksakarboksylsyre, syringasyre, orotsyre.

Likeledes kommer som syrer, som danner anionene X,

på tale aminosyrer, henholdsvis aminosyrederivater, hvis basiske aminogrupper er nøytralisert med en syregruppe. Det handler her eksempelvis om aminosyrer med følgende struktur:

hvor R<1>betyr hydrogen, en fenylrest, en indolyl-(3)-metyl-rest, imidazolyl-(4)-metylrest, en -C^Q-alkylgruppe eller en -C 0-alkylgruppe, som er substituert med en hydroksygruppe, en karboksygruppe, en -Cg-alkoksygruppe, en merkap-

togruppe, en -Cg-alkyltiogruppe, en fenylgruppe, en hydroksyfenylgruppe, en C^-Cg-alkanoylaminogruppe eller en Cj -Cg-alkoksykarbonylgruppe.

Den basiske aminogruppen i 2-stilling er herved nøy-tralisert med en vanlig aminosyrebeskyttelsesgruppe (acylert), eksempelvis med en C^-Cg-alkanoylrest eller butyloksykarbo-nylresten. Dersom R<1>i den ovenstående formelen er en alkylgruppe, handler det fortrinnsvis om en -C^-alkylgruppe, som f.eks. i 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-stilling (tellingen begynner ved sammenknytningsstillingen for alkylresten med restmole-kylet) inneholder en C^-Cg-alkanoylaminogruppe, en imidazolyl-(4)-metylrest eller en indolyl-(3)-metylrest. Enkelteksempler på slike aminosyrer er: Leucin (fortrinnsvis D- og L-form), valin (fortrinnsvis D- og L-form), fenylalanin (fortrinnsvis D- og L-form), fenylglysin (fortrinnsvis D- og L-form), ala-nin (fortrinnsvis D- og L-form), isoleucin (fortrinnsvis D-og L-form), asparagin (fortrinnsvis D- og L-form), lysin (fortrinnsvis D- og L-form), tryptofan (fortrinnsvis D- og L-form), tyrosin (fortrinnsvis D- og L-form), ornitin (fortrinnsvis D- og L-form).

Herved er de basiske aminogruppene blokkert med en vanlig acylaminobeskyttelsesgruppe, spesielt med acetylgruppen eller butyloksykarbonylgruppen.

Formelen I omfatter også de mulige enantiomerene og diastereomerene. Dersom forbindelsene er racemater, kan disse på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av en optisk aktiv syre, spaltes til de optisk aktive isomerene. Det er imidlertid også mulig, på forhånd å tilsette enantiomere eller eventuelt ,også diastereomere utgangsstoffer, hvorved det da som sluttprodukt oppnås en tilsvarende ren, optisk aktiv, henholdsvis diastereomer forbindelse. Uavhengig av strukturen til resten X har allerede 1,2-difenyl-etylendiamin-delen 2 asymmetriske karbonatomer og kan derfor foreligge i racematformen eller i venstre- henholdsvis høyredreiende form eller i mesoformen.Ytterligere former kan oppstå ved forskjellige enantiomere, henholdsvis diastereomere, former av resten X. Særlig gunstige virkninger har de kompleksene som er likt konfigurert ved begge asymmetrisentrene i 1,2-difenyl-etylendiamin-delen.

Når det gjelder geometrien ved platinaatomet handler det ved forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen alltid om cis-forbindelsene.

Utgangsaminet II tilsettes eksempelvis som racemat, som meso-forbindelse, som ren høyre- henholdsvis venstre-dreiende form eller i en annen diastereomer.form. Denne kon-figurasjonen bibeholdes ved fremstillingen av platinakomplekset.

Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene I ifølge oppfinnelsen gjennomføres i et løsningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 90°C, fortrinnsvis 10 til 60°C, særlig 20 til 50°C. Som løsningsmidler kommer eksempelvis på tale: Vann, C, I -Cbr-alkanoler (metanol, etanol, tert.-butanol) , tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, etylenglykoldimetyleter, dietylenglykoldimetyleter såvel som blandinger av disse løsningsmidlene, særlig blandinger med vann.

De to reaksjonsbestanddelene (platina-forbindelse og forbindelse II) tilsettes fortrinnsvis i ekvimolare mengder. pH-verdien i reaksjonsløsningen skal ligge mellom 5 og 7, fortrinnsvis ved pH 6. Innstillingen av pH-verdien foregår særlig ved tilsetning av alkali, fortrinnsvis vandig natron-lut eller kalilut eller eksempelvis også ved hjelp av natri-umkarbonat.

Som tetrahalogen-platina(II)-forbindelser (syre såvel som komplekssalter) kommer de tilsvarende tetraklor-, tetra-brom- og tetrajod-forbindelsene på tale. Dersom platina(II)-halogenider anvendes som utgangsbestanddeler, kommer de samme halogenatomene på tale.

Som enverdige kationer kommer i betraktning: Alkali-ioner, særlig natrium og kalium, men det kan også anvendes litium-, rubidium-, cåsium- eller talliumsalter, likeså NH^<+>, NR^<+>, PR4<+>eller AsR^<*>i hvilke R er en -C^-alkylrest eller en fenylrest. Toverdige kationer kan være: Jordalkali-ioner, spesielt Mg 2 + og Ca 2 + men også Zn 2 +. Som platina(II)-halo- genider kommer eksempelvis PtCl2, PtBr2°9PtJ2på tale-Forbindelsen II tilsettes enten i form av diaminet eller i form av et syreaddisjonssalt: F.eks. som monohydro-klorid eller dihydroklorid, mono- eller dihydrobromid, mono-eller dihydrojodid eller som salt med en annen vanlig syre. Særlig kommer også de syrer på tale, hvis anioner danner restene X. Videre kan diaminet tilsettes i form av acetatet, henholdsvis diacetatet, hvorved eventuelt kaliumklorid (eksempelvis 2 mol pr. 1 mol forbindelse II) tilsettes før blandingen av reaksjonsbestanddelene. Likeså kan diaminet II tilsettes i form av karbonatet.

I forbindelser med formel I kan tilstedeværende, frie, fenoliske hydroksygrupper acyleres med -Cg-alkanoylgrupper. Disse alkanoylgruppene kan inneholde halogenatomer (f.eks. Cl, Br) eller C^-C^-alkansulfonyloksygrupper. Denne .acyleringen kan eksempelvis foregå ved hjelp av C^-Cg-alkanoylhalo-genider eller anhydridene av C. -C,-karboksylsyrene ved temperaturer mellom 10 og 80 C, særlig 20-30 oC i nærvær av vanlige, syrebindende stoffer. Alkanoylhalogenidene henholdsvis anhydridene kan eventuelt inneholde minst 1 halogenatom eller minst en C^-C^-alkansulfonyloksygruppe. Særlig kommer alifatiske, tertiære aminer, som f.eks. diisopropyletylamin i betraktning som særebindende stoffer. Som inerte løsnings-henholdsvis suspensjonsmidler for acyleringen kommer eksem-<p>elvis på tale: Lavere, alifatiske halogenhydrokarboner (kloroform), aprotiske løsningsmidler som amider, C^-C4~alkyl-amider og Cj -C4-dialkylamider av alifatiske -C4~karboksylsyrer (dimetylformamid, dimetylacetamid), N-metyl-pyrrolidon, dimetylsulfoksyd eller blandinger av disse midler.

Denne acyleringen kan eksempelvis også utføres i et tofasesystem, eksempelvis vann/kloroform/hvorved det acylerte platina(II)-komplekset vanligvis da befinner seg i vannfasen og blandingen av syreklorid og tertiært amin (diisopropyletylamin) befinner seg i kloroformfasen. Det acylerte platina ( II ) -komplekset kan overføres til et mindre vannløselig, ønsket kompleks ved tilsetning av et tilsvarende anion, og kan isoleres ved frafiltrering. Særlig gjelder dette når det acylerte dihydrokso-platina(II)-komplekset foreligger i vannfasen. Overhodet er det hensiktsmessig, ved acyleringen i et tofasesystem å bytte ut anionet X i platinakomplekset med formel I før acyleringen mot OH ved hjelp av en anionveksler, da det tilsvarende dihydroksoplatina(II)-komplekset er lett løselig i vann. Som syrehalogenider kommer fortrinnsvis de tilsvarende klorider, bromider og eventuelt jodider i betraktning. Som anhydrider av -Cg-karboksylsyrer kommer spesielt de symmetriske syreanhydridene på tale.

Utvekslingen av ligandene X med andre ligander kan eksempelvis foregå ved hjelp av sølvhalogenidfeining. For å oppnå dette omsettes eksempelvis en dihalogen-(1,2-difenyl-etylendiamin)-platina(II)-forbindelse med formel I, hvor X betyr halogen (klor, brom eller jod) i et løsnings- eller suspensjonsmiddel ved temperaturer fra 0 til 90°C, fortrinnsvis 10 til 50°C, særlig 15 til 25°C med sølvsaltene av en annen syre, som tilsvarer betydningen X. Herved kan det imidlertid også som sølvsalt anvendes sølvnitrat (f.eks. en vandig sølvnitrat-løsning) og det oppnås et ionisk diaquo-kompleks med formelen

Fra dette komplekset kan den svakt bundne liganden vann lett fortrenges av anioner med større affinitet (f.eks.

- - 2-

Cl , Br i form av NaCl, KCl, NaBr, KBr, malonat , klorace- tat (-) , oksalat<2->, 1,1-cyklobutandikarboksylsyreanion<2->såvel som de øvrige, angitte syrerestene X) anvendt i form av syrene eller deres salter, særlig deres alkalisalter.

De samme forbindelsene kan også oppnås ved omsetning av ekvimolare mengder av HX og nitrat-fritt platinakompleks (det sistnevnte under anvendelse av anionvekslere i hydrok-sydformen, f.eks. "Dowex" 1 - 8X).

2-

En utveksling av avgangsgruppen (f.eks. SO. - hen-2-

holdsvis oksalatanion ) er i tilfelle av sulfat- henholdsvis oksalat-(1,2-difenyl-etylendiamin)-platina(II)-forbindelser også mulig ved omsetning med jordalkalisalter, som inneholder de ønskede X-ligander (f.eks. glyserolsyre), forsåvidt som det oppnådde komplekset er vannløselig og dermed tillater ut-skillelse av det tungt vannløselige jordalkalisulfatet eller

-oksalatet.

X-ligander som er egnet for denne fremgangsmåten, er fortrinnsvis anionene av hydroksykarboksylsyrer, sulfonsyrer, halogeneddiksyrer, salpetersyre.

Løsnings- henholdsvis suspensjonsmidler, som ble angitt ved fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene I, kommer også på tale for utvekslingsreaksjonen (særlig egnet er vann og dimetylformamid, såvel som metanol, etanol, tert.-butanol). Utvekslingsreaksjonen gjennomføres eksempelvis i et pH-område mellom 3 og 7.

Fremstilling av ikke kjente utgangsaminer ved formel

II:

Fremstilling av 1,2-diaryl-etylendiaminer med symmetrisk substituerte fenylrester med formel II, forsåvidt disse ikke er beskrevet.

For dette henvises også til følgende litteratursteder: Journal of Medicinal Chemistry, 1982, bind 25, sider 1374-1377; Chemische Berichte 1976, bind 109, side 1.

A. Allmenn forskrift for eterspalting med BBr^for fremstilling av hydroksysubstituerte meso- og d,£-1,2-diaryletylendiaminer med formel II

5,5 mmol av det angjeldende metoksysubstituerte meso-henholdsvis d, ~ C -1,2-diaryletylendiaminet oppløses i 150 ml

vannfritt CH2C12og avkjøles til -50°C. Under nitrogenatmos-fære tilsettes 22 mol bortribromid og omrøres i 30 minutter ved denne temperaturen. Etter ytterligere 18 timers omrøring ved romtemperatur hydrolyseres overskudd BBr^ forsiktig med metanol under isavkjøling og løsningsmiddelblandingen avroteres. Resten opptas i 50 ml vann og pH-verdien innstilles med mettet NaHCO^-løsning på pH 7. Bunnfallet avsuges, vaskes med vann, etanol og CH2C12og tørkes over P2°5*Som re<?el oppnås analyserene produkter. Eksempelvis ble utgangsaminene for eksemplene 2, 4, 10, 12, 14, 16, 20, 21 og 24 oppnådd på denne måten.

Eterspaltningen kan f.eks. også foregå med bromhydro-gensyre overensstemmende med følgende forskrift: 0,01 mol av det angjeldende metoksysubstituerte meso-1,2-diaryletylendiamin oppvarmes i 60 ml 47%-ig HBr i 24 - 48 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling av suges bunnfallet, vaskes med meget lite isvann og oppløses i vann. Det forsåpes med så mye 20%-ig NaOH-løsning, at det utfelte etylendiaminet igjen går i oppløsning som fenolat. Etter filtrering innstilles med 2 N HCl på pH 7 og bunnfallet avsuges. Det vaskes med vann og etanol og det mest analyserene produktet tørkes over <P>2°5-

På denne måten ble f.eks. utgangsaminene for eksemplene 6, 8 og 18 oppnådd.

B. Allmenn forskrift for fremstilling av de mesokonfigu-rerte 1,2-diaryletylendiaminene med formel II ved hjelp av meso—> meso-diaza-Cope-omleiringen

0,5 mol N,N'-disalicyliden-meso-1,2-diaryletylendiamin suspenderes i 200 ml 2 N H2S04henholdsvis halvkonsentrert H2S04. Det salicylaldehydet som frigjøres ved hydrolysen, fjernes ved hjelp av vanndampdestillasjon fra reaksjonsblandingen. Dersom det ikke kan påvises mer aldehyd i destillatet, filtreres reaksjonsløsningen varm og innstilles etter avkjø-ling forsiktig med 20%-ig NaOH-løsning på pH 11-12. Bunnfallet ekstraheres med CH2C12, de forenede ekstraktene vaskes med vann og tørkes over MgSO^. Løsningsmiddelet inndampes så

langt, at produktet begynner å falle ut. Det tilsettes ca. 100 ml eter og krystallisasjon får foregå i isskap. Etylendiaminet avsuges, vaskes med eter og omkrystalliseres i etanol.

Fremstillingen av de tilsvarende N,N'-disalicyliden-meso-1,2-diaryletylendiaminer (diaza-Cope-omleiring) kan eksempelvis foregå ved hjelp av følgende fremgangsmåte: meso-1,2-bis-(2-hydroksyfenyl)-etylendiamin oppvarmes under tilbakeløp med 2 molekvivalenter av det tilsvarende benzaldehyd med formelen

i acetonitril. Suspensjonen omrøres konstant og oppvarmes så lenge til koking, at det danner seg enhetlige, gule kuber (ca. 4-5 timer). Etter avdestillering av halvparten av løs-ningsmiddelet og avkjøling til romtemperatur avsuges bunnfallet, vaskes med litt acetonitril og tørkes i en vakuum-eksikkator under P2°5'For eksemPlene 15°916 oppvarmes den tilsvarende blanding i toluen i 24 timer på en vannutskiller under tilbakeløp. Det kan bare isoleres en blanding av N,N'-disalicyliden-meso-1,2-bis(2,6-dimetyl-4-metoksyfenyl)-etylendiamin og det ikke omleirede diiminet N,N<1->bis(2,6-dimetyl-4-metoksybenzyliden)-meso-1,2-bis(2-hydroksyfenyl)-etylendiamin som omsettes videre uten ytterligere adskillelse. C. Allmenn forskrift for syntese av d, € -konfigurerte 1,2-diaryletylendiaminer med formel II ved hjelp av en modifisert diaza-Cope-omleiring.

0,1 mol av det aktuelle N,N<1->dibenzyliden-meso-1,2-diaryletylendiaminet holdes i en 1 liters trehalskolbe under

omrøring i et oljebad så lenge på dets smeltetemperatur, at krystallmassen er fullstendig smeltet. Etter avkjøling til ca. 80°C tilsettes 250 ml 2 N H2S04og suspensjonen underkastes en vanndampdestillasjon, til det ikke går mer aldehyd over. Den klare løsningen filtreres varm og den får stå over natten ved romtemperatur for krystallisasjon. Det krystal-linske dihydrosulfatet av det racemiske 1,2-diaryletylendi-aminet avfiltreres og ettervaskes med litt iskold 2 N ^SO^. Deretter oversjiktes det i en skilletrakt med 2 N NaOH-løs-ning og ekstraheres med CH2C12. Etter tørking over MgS04avroteres løsningsmiddelet og den oljeaktige resten omkrystalliseres i etanol. Ved vanskelig krystalliserbare produkter kan dihydrokloridet utfelles med eterisk HCl. Filtratet inneholder dihydrosulfatet av det meso-konfigurerte 1,2-diaryl-etylendiaminet, som kan tilbakeisoleres analogt med metode B.

På denne måten oppnås eksempelvis utgangsaminet for kompleksene i eksemplene 3 og 4.

De N,N'-dibenzyliden-meso-1,2-diaryletylendiaminene som anvendes ovenfor, kan eksempelvis oppnås som følger: Det aktuelle meso-1,2-diaryletylendiaminet oppløses i acetonitril og oppvarmes etter tilsetning av 2 molekvivalenter av det tilsvarende benzaldehydet som er angitt under B, i 3 timer under tilbakeløp. Blandingen får avkjøles, avsuges på en Biichner-trakt og ettervaskes med litt acetonitril. Tørking i eksikkator over P20^.° D. Allmenn forskrift for fremstilling av d, - C -konfigurerte 1 ,2-diaryletylendiaminer ved hjelp av d,-é—* d-• £ -diaza-Cope-omleiringen. 25 mmol d,£-1,2-bis(4-metoksyfenyl)etylendiamin opp-løses i 250 ml metanol og tilsettes til 50 mmol av det tilsvarende benzaldehydet som er angitt,under B, oppløst i metanol. Løsningen oppvarmes i 24 timer under tilbakeløp og løs-ningsmiddelet avroteres deretter. Den oljeaktige resten kan oppdeles søylekromatografisk ved hjelp av Kieselgel 60. Den påførte diiminblandingen hydrolyseres for det meste allerede på søylen og det isomerfrie d, -produktet kan isoleres ved egnet valg og rekkefølge av løsningsmiddelblandinger. Etter tilsetning av eterisk HCl til den etanoliske løsningen kan d, ~ C -1,2-diaryletylendiaminet oppnås krystallinsk som dihydroklorid. Ved hjelp av denne metoden ble f.eks. utgangsaminet for forbindelsen ifølge eksempel 19 oppnådd. E. Allmenn forskrift for fremstilling av N,N<1->dialkylerte 1,2-diaryletylendiaminer jved reduktiv dimerisering av de tilsvarende benzaldehydalkyliminer med tetrafenyletandiol. En blanding av 0,04 mol benzaldehydalkylimin med formelen

og 0,04 mol 1,1,2,2-tetrafenyletandiol i 200 ml 2-propanol oppvarmes i 24 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling avsuges bunnfallet (meso-isomeren), oppløses i CH0C1_ og ekstraheres med 2 N HCl. Den vandige fasen alkaliseres med 2 N NaOH og ekstraheres med CH2C12. Den organiske fasen vaskes med vann og tørkes over MgSO^. Etter avrotering av løsningsmid-delet oppnås meso-produktet i krystallinsk form, som omkrystalliseres i etanol. Filtratet fra reaksjonsblandingen inndampes og den gjenværende, brune oljen søylekromatograferes over Kieselgel 60. Det isomerfrie d,^-produktet oppnås ved suksessiv eluering med CH2C12, eter og metanol og kan omkrystalliseres i acetonitril.

Fremstillingen av benzaldehydalkyliminene foregår fra de tilsvarende substituerte benzaldehydene og alkylaminet NH2R^på vanlig måte, eksempelvis i kloroform, først ved romtemperatur (2 timers omrøring) og deretter oppvarming under tilbakeløp (30 minutter).

I det følgende angis fremstillingsforskrifter for forskjellige, hittil ikke beskrevne benzaldehyder, som anvendes som utgangsaldehyd ved de foran angitte fremgangsmåter for fremstilling av aminene II. Andre ikke kjente benzaldehyder kan oppnås på analog måte.

2- jod- 4- metoksy- benzaldehyd

0,1 mol 4-metoksybenzaldehyddimetylacetal tilsettes 500 ml vannfri eter i en flammetørket kolbe under ^-atmos-fære og avkjøles til -60°C i et tørris-aceton-kuldebad. Ved hjelp av en lang, bøyelig stålnål overføres 0,11 mol av en løsning av tertiært butyllitium i heksan gjennom en serum-kappe under nitrogentrykk fra forrådsflasken. Fargen foran-drer seg plutselig til gul. Temperaturen får stige til -25°C og det omrøres i ytterligere 3 timer, til det danner seg et gult, voluminøst bunnfall. Det således oppnådde 2-litium-4-metoksybenzaldehyddimetylacetal tilsettes straks dråpevis 0,11 mol J2, oppløst i 200 ml vannfri eter ved -25°C. Den forblivende jodfargen angir slutten på reaksjonen. Løsningen omrøres ytterligere i 30 minutter ved romtemperatur og tilsettes deretter vann. Det ekstraheres med eter, vaskes i rekkefølge med vandig Na2S03~løsning, 2 N HCl-løsning, mettet NaHCC^-løsning og vann og tørkes over MgSO^. Løsningsmiddelet fordampes og resten omkrystalliseres fra metanol.

Fargeløse nåler, smeltepunkt 109-111°C.

2- brom- 4- metoksybenzaldehyd

2-litium-4-metoksybenzaldehyddimetylacetal tilsettes raskt 0,11 mol brom ved -60°C. Deretter omrøres i 1 time ved romtemperatur. Vann tilsettes, det ekstraheres med eter og det vaskes i rekkefølge med vandig NaS03-løsning, 2 N HCl-løsning, mettet NaHCO^-løsning og vann. Etter tørking over MgS04og fordampning av eteren blir det tilbake en rødbrun olje, som underkastes en vanndampdestillasjon. Destillatet ekstraheres med CH2C12, tørkes over MgSO^ og inndampes. Resten søylekromatograferes over Kieselgel 60 (Merck, Darmstadt) med eter/petroleter 40-60 1:2 (Rf~ 0,5-0,6) .

Fargeløse, lange nåler, smeltepunkt 73-74°C.

2- fluor- 4- metoksy- benzaldehyd

Ved omsetning av 3-fluoranisol med brom i nærvær av jernpulver i CHCl^ved -60°C i tørris-aceton-kuldebad analogt med den metoden som er angitt av Quelet, R.; Paty M. i Procés Verbaux soc. sei. phys. et nat. Bordeaux, 1944-45, 19, oppnås etter fraksjonert destillasjon i vannstrålevakuum en iso-mer-blanding av 4-brom-3-fluoranisol og 2-brom-5-fluoranisol, som uten oppdeling videreforarbeides.

Fargeløs væske, kokepunkt 93-95°C/14 Torr.

0,1 mol n-butyllitium-heksanløsning tilsettes i nitro-genatmosfære 150 ml vannfri eter og avkjøles til -70°C. 0,1 mol av den foran beskrevne isomerblandingen opptas i 50 ml vannfri eter og tildryppes med en slik hastighet, at reak-sjonstemperaturen ikke overskrider -55°C. Blandingen omrøres ved denne temperaturen i ytterligere 15 minutter og det tilsettes så N-formylpiperidin, oppløst i 25 ml vannfri eter, hvorved temperaturen fortsatt holdes under -55°C. Dersom den etterfølgende test på metallorganisk forbindelse med Michler's keton faller negativt ut, bringes blandingen til romtemperatur, ansyres med 2 N HCl og den organiske fasen fraskilles. Eterfasen vaskes med mettet NaHCO^-løsning og vann, tørkes over MgSO^og løsningsmiddelet avdrives. Den oljeaktige resten kromatograferes på Kieselgel 60 med CH2Cl2/petroleter 40-60 1:1 (Rf~ 0,45-0,5).

Fargeløse nåler, smeltepunkt 42,5-44°C.

Analogt oppnås 4-metoksy-2-trifluormetylbenzaldehyd (smeltepunkt 38-39°C, etter rensing ved søylekromatografi på silikagel med eter/petroleter) fra en blanding av 4-brom-3-trifluormetylanisol/2-brom-5-trifluormetylanisol (kokepunkt 46-47°C/0,6 Torr). Gjennomføring av bromeringen: 18 timer ved romtemperatur.

2, 6- diklor- 4- metoksybenzaldehyd

1 mol utfelt, aktiv brunsten og 800 ml benzen oppvarmes til koking i 2 timer på en vannutskiller. Deretter tilsettes 0,2 mol 2,6-diklor-4-metoksybenzylalkohol og oppvarmes over natten igjen på en vannutskiller under tilbake-løp. Etter avkjøling til romtemperatur avsuges brunstenen ved hjelp av en glassfilterdigel og ettervaskes med benzen. Etter fjerning av løsningsmiddelet oppnås for det meste et meget rent produkt, som etter behov, dog under større utbyttetap, kan omkrystalliseres fra metanol.

Fargeløse nåler, smeltepunkt 108-111°C.

Den anvendte 2,6-diklor-4-metoksybenzylalkohol oppnås som følger: 0,56 mol 3,5-dikloranisol omrøres med 30,3 g para-formaldehyd i 1,5 liter konsentrert HCl og 15 ml konsentrert H2S04i 7 timer ved 6 0°'s reaksjonstemperatur. Etter avkjø-ling skilles fasene, den vandige fasen ekstraheres med CH2Cl2og de forenede organiske fasene vaskes med vann. Etter tør-king over MgSO^og fjerning av løsningsmiddelet blir det tilbake en fargeløs olje. Til denne oljen tilsettes 530 ml 2 N NaOH-løsning, 530 ml vann og 530 ml dioksan og blandingen oppvarmes i 3 timer til koking. Den organiske fasen fraskilles etter avkjøling, den vandige fasen utrystes med CH2C12

og deretter vaskes de forenede organiske fasene med vann og tørkes over MgSO^. Etter fjerning av løsningsmiddelet tilsettes 100 ml CHCl-j til den oljeaktige resten og det bunnfall som danner seg frafiltreres. Kloroformen fjernes og den oljeaktige resten skilles søylekromatografisk ved hjelp av Kieselgel 60 med en 1:1-blanding av petroleter 40-60/eter.

Fargeløse nåler, smeltepunkt 78-79°C.

2- klor- 4- metoksybenzaldehyd

0,1 mol 2-litium-4-metoksybenzaldehyddimetylacetal tilsettes ved hjelp av en sprøyte ved -60°C 0,11 mol benzen-sulfonsyreklorid oppløst i 50 ml vannfri eter. Deretter om-røres i 1 time ved romtemperatur. Ved tilsetning av isvann oppløses det dannede, hvite bunnfallet seg igjen. Det ekstra-

heres med eter, vaskes med 2 N HCl-løsning, mettet NaHCO^-løsning og vann, tørkes over MgSO^og løsningsmiddelet fjernes. Resten oppdeles søylekromatografisk ved hjelp av Kieselgel 60 (Firma Merck, Darmstadt) med eter/petroleter 40-60 1:2.

Rf 0,75-0,8

Fargeløse nåler, smeltepunkt 60-61°C.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser en god anti-tumor-virkning mot den menneskelige MDA-MB 231-brystkreftcellelinje (avhandling Jennerwein, universitet Regensburg, 1985, side 151), mot leukemi P 388 (mus) (se avhandling Johann F.-X. Karl, universitet Regensburg, 1985, sider 88-89; 93, 94; 99-102), mot DMBA-indusert mammatumor hos rotter og mot MCF 7-brystkreftcellelinjen hos mennesker.

Eksempelvis ble det fastslått en fullstendig tilbakegang ved 88% av tumorene ved mammakarsinom hos rotter, som ble indusert med 7,12-dimetylbenz/a7-antracen (DMBA), med forbindelsen ifølge eksempel 18 i en dose på 3 x 6,5 mg/kg kroppsvekt/uke. Ved testing på den hormonuavhengige, menneskelige mammatumorcellelinjen MDA-MB 231 viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen in vitro eksempelvis i konsentrasjoner mellom 10 -5 og 10 -7 mol/liter en 50%-ig veksthemming på denne cellelinjen. I samme størrelsesorden ligger hemmingen av £~ H7~tymidininnbygningen. På den lymfocyttiske leukemien P 388 (mus) virker forbindelsene ifølge oppfinnelsen f.eks.

i doseringer mellom 10 og 50 mg/kg mus (intraperitoneal applikasjon).

Virkningsretningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er sammenlignbar med den hos det kjente legemiddelet Cis-platin.

Den laveste dose i det ovenfor angitte dyreforsøket som allerede fører til 65% komplette remisjoner, er 3 x 3,2 5 mg/kg subkutan, henholdsvis også intravenøs.

Som allment doseområde for virkningen (dyreforsøk

som ovenfor) kommer eksempelvis på tale:

5-20 mg/kg oral, spesielt 10 mg,

1-10 mg/kg intravenøs, spesielt 6,5 mg.

Indikasjoner for hvilke forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan komme i betraktning: Tumorsykdommer, særlig mamma-, endometrium-, livmor-, ovarial- og prostatakarsinom, videre leukemier, testikkelteratom og blærekarsinom.

De farmasøytiske preparatene inneholder vanligvis mellom 100 og 200, fortrinnsvis 150 mg av den aktive bestand-delen ifølge oppfinnelsen.

Tilførselen kan eksempelvis foregå i form av tabletter, kapsler, piller, dragéer, stikkpiller, salver, geleer, kremer, pulvere, støvpulvere, aerosoler eller i flytende form. Som flytende anvendelsesformer kommer eksempelvis på tale: Oljeaktige eller alkoholiske henholdsvis vandige løsninger såvel som suspensjoner og emulsjoner. Foretrukne anvendelsesformer er tabletter, som inneholder mellom 100 og 200 mg eller løsninger, som inneholder mellom 0,02 og 0,04% av aktiv substans.

Enkeltdosen for de aktive bestanddelene ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis ligge a) ved orale legemiddelformer mellom 100 og 200 mg, fortrinnsvis 150 mg, b) ved parenterale legemiddelformer (f.eks. intravenøs, intramuskulær) mellom 100 og 200 mg/m 2, fortrinnsvis

150 mg/m 2kroppsoverflate,

c) ved legemiddelformer for rektal eller vaginal applikasjon mellom 1 og 5%, fortrinnsvis 2,5%, d) ved legemiddelformer for lokal applikasjon på huden og slimhuden (f.eks. i form av løsninger, losjoner,

emulsjoner, salver osv.) mellom 1 og 5%, fortrinnsvis 2,5%.

(Dosene beregnes på den frie basen).

Eksempelvis kan det anbefales 3 ganger daglig 1 til

4 tabletter med et innhold på 100 til 200 mg virksom substans eller f.eks. ved intravenøs injeksjon 1000 ml med et innhold av aktivt stoff som tilsvarer 100 til 200 mg/m 2 kroppsoverflate. Ved oral tilførsel er den minimale, daglige dosen eksempelvis 30 0, den maksimale daglige dosen ved oral til-førsel skal ikke ligger over 800 mg.

Den akutte toksisiteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen på mus (uttrykt ved LD 50/kg; metode etter Miller und Tainter: Proe. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 (1944) 261 ligger eksempelvis ved oral applikasjon over 100 mg/kg intraperitonealt, hyppig over 1000 mg/kg.

Legemidlene kan anvendes i humanmedisinen og veteri-nærmedisinen alene eller i blanding med andre, farmakologisk aktive stoffer.

Eksem<p_>ler

Eksemplene 1 - 24 er oppført i tabell 1. De fysikal-ske dataene for platina(II)-kompleksene er angitt i tabell 2.

Eksemplene 1-24 gjelder fremstilling av platina(II)-komplekser ifølge oppfinnelsen med følgende formel:

Samtlige komplekser ifølge eksemplene 1 - 24 er blek-gule til gule pulvere.

Allmenn forskrift for fremstilling av platina-kompleksene i vandig medium: 1 mmol 1,2-diaryletylendiamin suspenderes i 20 ml destillert vann og oppløses ved tilsetning av 2 ml 2 N HCl. Den filtrerte løsningen tilsettes 20 ml tertiær butanol og oppvarmes til 40°C. Under omrøring tildryppes langsomt så meget 0,5 N NaOH at den frie basen begynner å falle ut(noter pH). Løsningen tilsettes deretter dråpevis 414 mg (1 mmol)

Eksemgel_25

meso-diklor-/T,2-bis-(2,6-diklor-fenyl)-etylendiamin7-platina(II)

Fremstilling skjer ved hjelp av den angitte generelle forskrift i vandig medium. Substansen er et lysegult pulver. IR-spektrum i KBr: 3375 w, 3315 m, 3280 w, 3225 m, 3200 w, 3060 w (v-NH);

2960 w (CH); 1580 m, 1562 m (5-NH); 325 sh, 317 w (Pt-Cl)

<1>H-NMR:

6 = 5,50 (m, 2 NH2); 6,86 (d, br, 2 CH); 7,30-7,52 (m, 6 Ar-H)

i

Eksemp_el_26

d,€-diklor-/T,2-bis-(2,6-diklor-fenyl)-etylendiamin/- platina(II)

Fremstillingen foregår ifølge den generelle forskrift som er angitt for vandig medium.

Substansen er et gult pulver.

IR-spektrum i KBr:

3300 s, 3195 m, br, 3100 w, 3060 w (v-NH); 3000 w (CH) ;

1580 s, 1562 s (6-NH); 330 sh, 322 m (Pt-Cl)

<1>H-NMR:

6 = 5,15 (m; 2 NH); 5,72 (m, br, 2 NH); 7,00 (d, br, 2 CH) ; 7,31-7,60 (m, 6 Ar-H)

Syntese av Pt-komplekser ifølge eksemplene 27-32:

For løsning av 2 mmol av det tilsvarende 1,2-difenyl-etylendiamin-dihydroklorid i ca. 10 ml H20 tildryppes 830 mg (2 mmol) K2PtCl4, oppløst i 8 ml H20. Løsningen bringes på pH 5,5 - 6,5 med NaOH.Blandingen omrøres under lysutelukkelse ved romtemperatur og løsningen nøytraliseres i avstander på 1 - 2 timer. Konstant pH-verdi viser at reaksjonen er avslut-tet. Produktet avsuges, vaskes kloridfritt med H20 og tørkes.

Eksemp_el_27

(+)-diklor-/T,2-bis(4-fluor-fenyl)-etylendiamin7-platina(II)

(■( + ) 4-F)

Gult pulver, smeltepunkt ca. 380°C (spaltning). IR-spektrum i KBr: 3270 s, 3190 s (NH2), 1610 s, 1515 s, 1240 s, 1170 m, 840 m, 320 w

1H-NMR:

5,05 (bredt, 2H, NH); 5,90 (br, 2H, NH); 6,50 (d, 2H,

CH) ; 7,06 (t,<J>urt<=>8,8 Hz, J__ = 8,9 Hz 4H, meta H) ; 7,74

nn Hr

(q/ JRH= 8,8 Hz, JRF= 5,4 Hz, 4 H, orto H).

Utgangsaminet fremstilles eksempelvis som følger: 19,9 mmol 1-azido-2-amino-1,2-bis-(4-fluor-fenyl)— etan oppløses i ca. 60 ml absolutt eter og tildryppes under isavkjøling til 1,52 g (40 mmol) LiAlH^i 60 ml absolutt eter. Etter 4,5 timers tilbakeløpsoppvarming avkjøles blandingen og den hydrolyseres ved 0-5°C med fuktig eter og litt vann. Aluminiumhydroksyd avsuges og dette ekstraheres flere ganger med metylenklorid. Etter fjerning av løsningsmiddelet blir D,L-1,2-bis(4-fluorfenyl)etylendiaminet tilbake som ol je.

IR (film/base); 3380 m, 3300 m (NH), 1600 s, 1510 s, 1220 s, 830 s.

1-Azido-2-amino-1,2-bis-(4-fluor-fenyl)-etanet oppnås fra 4,4'-difluor-stilben over aziridinet analogt med den forskrift som ér angitt i DE-OS 34 05 611 (sider 17-19). Det karbamat som her oppnås som mellomprodukt, ble viderefor-arbeidet uten ytterligere rensing. 2,3-bis(4-fluor-fenyl)-aziridinet ble renset ved kromatografi på Kieselgel 60 med benzen/metylenklorid som elueringsmiddel. Ved siden av cis-aziridinet ble det oppnådd litt trans-aziridin.

IR (film): 3330 m (NH), 1610 s, 1510 s, 1220 s.

Eksemp_el_28

(+)-diklor-/T,2-bis(4-klor-fenyl)-etylendiamin7-platina(II)

(( + ) 4-C1)

Gult pulver, smeltepunkt ca. 370°C (spaltning). IR-spektrum i KBr: 3210 s, 3190 s, 3100 m (NH2), 1600 m, 1560 m, 1495 s, 1415 m, 1090 s, 1015 s, 825 s, 600 s, 520 m, 320 m (Pt-Cl)

1

H-NMR:

6 = 5,55 (br, 2 H, NH); 6,28 (br, 2 H, NH); 6,72 (d, 2H, CH) ; 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 4 H, meta H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 4H; orto H).

Utgangsaminet oppnås ifølge fremgangsmåte C.

Eksemp_el_29

meso-diklor-/T,2-bis(4-klor-fenyl)etylendiamin7~platina(II)

(meso 4-Cl)

Gult pulver, smeltepunkt ca. 315°C (spaltning). IR-spektrum i KBr: 3240 s, 3180 s, 3100 m, 3020 m (NH2); 1550 m, 1170 s, 1040 s, 812 s, 770 s, 315 m (Pt-Cl)

<1>H-NMR:

6 = 4,65 (br, 2 H, NH); 5,79 (br, 2 H, NH); 6,25 (d, 2H, CH) ; 7,34 (d, J = 8 Hz, 4 H, meta H); 7,64, 7,68 (d, J = 8 Hz,

4 H, orto H).

Utgangsaminet oppnås ifølge fremgangsmåte B.

Eksemp_el_30

(+)-diklor-/T,2-bis(3-klor-fenyl)-etylendiamin7~platina(II)

(( + ) 3-C1)

Gult pulver.

IR-spektrum i KBr:

3260 s, 3200 s (NH2), 1600 m, 1575 s, 1480 m, 1440 m, 790 s, 720 m, 690 s, 440 w, 320 m (Pt-Cl)

<1>H-NMR:

5 = 5,39 (bredt, 2 H, NH); 6,14 (bredt, 2 H, NH); 6,62 (d, 2H, CH); 7,29 - 7,88 (m, 8 H, aromat H).

Utgangsaminet kan oppnås analogt den forskrift som er angitt i DE-OS 34 05 611, sider 17-19 utgående fra 3,3'-diklorstilben over det tilsvarende cis-1,2-bis-(3-klor-fenyl)-aziridin og treo-1-azido-2-amino-1,2-bis-(3-klor-fenyl)-etan.

Eksemp_el_3_2

meso-diklor-/T,2-bis(3-klor-fenyl)-etylendiamin7-platina(II)

(meso 3-Cl)

Reaksjonstid 3 dager.

Gult pulver.

IR-spektrum i KBr:

3240 s, 3180 s, 3100 m, 3020 m (NH2>, 1550 m, 1170 s, 1040 s, 812 s, 770 s, 315 m (Pt-Cl)

<1>H-NMR:

6 = 4,64 (bredt, 2 H, NH); 5,91 (bredt, 2 H, NH); 6,26 (d, 2H, CH); 7,27 - 7,78 (m, 8H, aromatisk H).

Utgangsaminet er kjent.

Eksemp_el_32

meso-diklor-/T,2-bis(3-fluor-fenyl)-etylendiamin7-platina(II)

(meso 3-F)

Syntese under tilsetning av tertiær butanol.

Gult pulver.

IR-spektrum i KBr:

3200 s, 3120 s (NH2), 1630 m, 1600 s, 1500 m, 1460 m, 780 s, 700 s, 520 w, 320 m (Pt-Cl)

<1>H-NMR:

6 = 4,73 (bredt, 2H, NH); 5,87 (bredt, 2 H, NH); 6,30 (d,

2H, CH); 7,08 - 7,16 (m, 2H, aromatisk H); 7,28 - 7,39 (m,

4H, aromatisk H); 7,58 - 7,62 (d, 2H, aromatisk H).

Utgangsaminet oppnås ifølge metode B.

Eksemp_el_33

meso-diklor-/T,2-bis(4-fluor-fenyl)-etylendiamin7-platina(II)

(meso 4-F)

248 mg (1 mmol) meso-1,2-bis(4-fluor-fenyl)-etylendiamin oppløses i 40 ml 50%-ig tertiær butanol under oppvarming. Til løsningen tildryppes 415 mg K2PtCl4, oppløst i 10 ml H20. Ved 50-60 C omrøres i 5 timer under lysutelukkelse, deretter avsuges produktet, vaskes med tertiær butanol og R"20 og tørkes.

Gult pulver, smeltepunkt ca. 305°C (spaltning). IR-spektrum i KBr: 3250 s, 3190 s, 3120 s (NH2), 1610 s, 1560 s, 1515 s, 1230 s, 805 s, 325 m.

<1>H-NMR:

5 = 4,53 (br, 2H, NH); 5,69 (br, 2H, NH); 6,20 (d, 2H, CH) ; 7,10 (t, JRH= 8,8 Hz, JRF= 8,9, 4 H, meta H); 7,64 (q,

J-,„ = 8,8 Hz, J__ = 5,4 Hz, 4 H, orto H) .

nrl nr

Utgangsdiaminet er kjent.

Eksempler_34_-_4 0

Utveksling av anionet X med andre anioner.

Eksemp_el_34

Diaquo-meso-1,2-bis(2,6-diklor-4-hydroksyfenyl)-etylendiamin-1 platina(II)-sulfat j

194 mg (0,3 mmol) meso-1,2-bis(2,6-diklor-4-hydroksy-fenyl)-etylendiamin-diklor-platina(II)-kompleks suspenderes med 93 mg (0,3 mmol) sølvsulfat i 60 ml vann i ultralydbad og omrøres i 3 dager ved 50°C under lysutelukkelse. Det AgCl som er dannet, og ikke omsatt meso-1,2-bis(2,6-diklor-4-hyd-roksyfenyl)etylendiamin-diklor-platina(II)-kompleks avsuges over et membranfilter. Etter avsugingen blir det tilbake en vandig løsning, som inndampes til tørrhet ved hjelp av en oljepumpe. Resten utgnis med absolutt metanol, hvorved komplekset går i løsning og således kan skilles fra ikke omsatt Ag2S04. Den metanoliske løsningen inndampes så godt som mulig og komplekset utfelles med diisopropyleter. Bunnfallet avsuges, vaskes med meget diisopropyleter og tørkes over P2Oj-ved romtemperatur.

Hvitt pulver, som er løselig i vann.

Utbytte: 80 mg (38% av det teoretiske).

Eksemp_el_35

Diaquo-meso-1,2-bis(4-fluorfenyl)etylendiamin-platina(II)-sulfat

514 mg (1 mmol) av det tilsvarende diklor-komplekset suspenderes med 310 mg (1 mmol) sølvsulfat i 60 ml vann i ultralydbad og omrøres i 3 dager ved 50°C under lysutelukkelse. Det AgCl som dannes og ikke omsatt diklor-kompleks avsuges over et membranfilter. Det blir tilbake en gul løsning, som inndampes til tørrhet med en oljepumpe. Resten utgnis med absolutt metanol, hvorved komplekset går i oppløsning og således kan frafiltreres fra ikke omsatt Ag^SO^. Den metanoliske løsningen inndampes og komplekset utfelles med diisopropyleter. Bunnfallet avsuges, vaskes med meget diisopropyleter og tørkes ved romtemperatur over ^2^5 *

Hvitt pulver.

Utbytte: 307 mg (52% av det teoretiske).

Følgende sulfater ble fremstilt analogt med det ovenfor beskrevne diaquo-meso-1,2-bis-(4-fluor-fenyl)-etylendiamin-platina (II)-sulfat: Eksempel_36

Diaquo-d,-£ -1,2-bis(4-fluorfenyl)etylendiamin-platina(II)-sulfat

Tilsetning: 514 mg (1 mmol) av det tilsvarende diklor-komplekset,

310 mg (1 mmol) Ag2S04

Hvitt pulver.

Utbytte: 160 mg (26% av det teoretiske).

Eksempel_37

Diaquo-meso-1,2-bis(3-hydroksyfenyl)-etylendiamin-platina-(II)-sulfat

Tilsetning: 693 mg (1 mmol) av det tilsvarende dijodkomplek-

set,

310 mg (1 mmol) Ag2SC>4

Hvitt pulver.

Utbytte: 437 mg (77% av det teoretiske).

Dijodutgangskomplekset meso-1,2-bis-(3-hydroksyfenyl)-etylendiamin-dijod-platina(II) fremstilles eksempelvis som følger: 4 g KJ og 420 mg (1 mmol) K2PtCl4oppløses i 10 ml vann og omrøres i 20 minutter. Denne løsningen tildryppes til en suspensjon av 244 mg (1 mmol) meso-1,2-bis-(3-hydroksy-fenyl)-etylendiamin i en blanding av 50%-ig tert. butanol og vann og omrøres i 18 timer ved 50°C under lysutelukkelse. Komplekset avsuges, vaskes med 0,1 n HCl og varmt vann og tørkes over P2°5*

Gult pulver.

Utbytte: 634,5 mg (92% av det teoretiske).

Eksempel_38

Diaquo-d,-6 -1 ,2-bis(3-hydroksyfenyl)etylendiamin-platina(II)-sulfat

Tilsetning: 693 (1 mmol) av det tilsvarende dijodkomplekset,

310 (1 mmol) Ag2S04

Lysegult pulver.

Utbytte: 513 mg (90% av det teoretiske.

Dijod-utgangskomplekset oppnås analogt med eksempel 37.

Eksemp_el_39

Diaquo-meso-1,2-bis(2-fluor-4-hydroksyfenyl)etylendiamin-platina (II)-sulfat

Tilsetning: 526 mg (1 mmol) av det tilsvarende diklor-komplekset,

310 mg (1 mmol) Ag2S04

Hvitt pulver.

Utbytte: 600 mg (98% av det teoretiske).

Eksemp_el_40

Diaquo-meso-1,2-bis(2,6-diklor-4-hydroksyfenyl)-etylendiamin-platina (II)-sulfat

Tilsetning: 194 mg (0,3 mmol) av det tilsvarende diklor-komplekset,

93 mg (0,3 mmol) Ag2S04

Hvitt pulver.

Utbytte: 80 mg (38% av det teoretiske).

Eksempler på farmasøytiske preparater

Eksempel (lyofilisat):

I 800 ml vann for injeksjonsformål oppløses under omrøring 10 g D-mannitol og 3 g diaquo-meso-/1,2-bis(2,6-diklor-4-hydroksyfenyl) -etylendiamin/^-platina (II) -sulfat og oppfylles til et volum på 1 liter med vann for injeksjonsformål.

Denne løsningen sterilfiltreres under aseptiske be-tingelser over et membranfilter med 0,22 ym porevidde og fylles opp til 10 ml i 15 ml injeksjonsflasker av den hydro-lytiske klasse I. Flaskene utstyres med en frysetørknings-kork og lyofiliseres i et egnet anlegg. Etter tørking gjen-nomblåses med sterilt, tørket nitrogen og flaskene lukkes i anlegget. Korkene sikres med en flenskappe.

For intravenøs anvendelse rekonstitueres lyofilisatet i 10 ml fysiologisk koksaltløsning. 1 ml løsning inneholder 3 mg aktivt stoff.

Eksemgel (Tabletter):

200 g d,£ -diklor-/T,2-bis-(2,6-diklor-4-hydroksy-fenyl)-etylendiamin7~platina(II) (tilsvarende eksempel 20), 500 g laktose, 360 mg mikrokrystallinsk cellulose, 130 g maisstivelse og 10 g magnesiumstearat siktes gjennom en sikt med maskevidde på 0,8 mm og homogeniseres. Denne masse presses på kjent måte til tabletter på 120 mg.

1 tablett inneholder 20'mg aktivt stoff.

Eksempel (Belagte tabletter)

For fremstilling av filmtabletter utstyres tabletter tilsvarende det foranstående eksempel på kjent måte ved hjelp av en sprøyteinnretning med et mage- eller tynntarm-løselig overtrekk, som kan bestå av en egnet polymer filmdanner som f.eks. estere av akrylater eller metakrylater og egnede hjelpestoffer som fornetningsmidler, mykgjøringsmidler, farge-stoffer, glidemidler osv. Tablettene kan også på vanlig måte forarbeides til dragéer.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av (1,2-difenyl-etylendiamin)-platina(II)-komplekser med den generelle formel

hvor R_ betyr hydrogen eller Cj-Cg-alkyl og R2 enten er et halogenatom og restene R., R_ , R., Rr og R- er like eller I J 4 D b forskjellige og betyr hydrogen, halogen, trihalogenmetyl, C^ -Cg-alkyl, hydroksy, -Cg-alkoksy eller en eventuelt med halogen eller C^ -C^ -alkansulfonyloksy substituert C^-Cg-alka-noyloksygruppe, eller hvor R2 er en hydroksygruppe, en C^ -Cg-alkoksygruppe eller en eventuelt med halogen eller C^ -C^ -alkansulfonyloksy substituert C2 -Cg-alkanoyloksygruppe i 4-stilling og i dette tilfelle restene R1 og R3 som er like eller forskjellige, står i 2- og 6-stilling til fenylresten og betyr halogen, trihalogenmetyl, -Cg-alkyl, hydroksy, C1 -Cg-alkoksy eller en eventuelt med halogen eller C^- C^-alkansulfonyloksy substituertC2 -Cg-alkanoyloksygruppe, hvorved R^ også kan være hydrogen, dersom R^ er halogen, trihalogenmetyl eller -Cg-alkyl, og restene R4, Rj. og Rg er like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, trihalogenmetyl, Cj-Cg-alkyl, hydroksy, -Cg-alkoksy eller en eventuelt med halogen eller -C4~alkansulfonyloksy substituert C2 -Cg-alkanoyloksygruppe, og X står for ekvivalenten til et fysiologisk tålbart anion, karakterisert ved at en tetrahalogen-platina(II)-syre, et tetrahalogen-platina(II)-komplekssalt med to enverdige eller ett toverdig kation eller et platina-(II)-halogenid omsettes med en forbindelse med formelen

eller et syreaddisjonssalt av forbindelsen II, hvorved restene R1 , R2, R3 , R^ , R,., Rg. og R7 har de angitte betydninger, eventuelt innføres i tilstedeværende, frie, fenoliske hydroksygrupper en eventuelt med halogen eller C^- C^-alkansulfo-nyloksy substituert C 2„. -Cb,-alkanoylgruppe, og eventuelt ut-veksles i en oppnådd forbindelse med formel I resten X henholdsvis restene X med andre fysiologisk tålbare anioner.