NO861121L

NO861121L - Nye pyridinderivater.

Info

Publication number: NO861121L
Application number: NO861121A
Authority: NO
Inventors: Emile Bisagni; Nguyen Chi Hung; Paul De Cointet
Original assignee: Sanofi Sa; Centre Nat Rech Scient
Priority date: 1985-03-22
Filing date: 1986-03-21
Publication date: 1986-09-23
Also published as: PT82243B; KR860007259A; IL78163A0; GR860747B; FR2579207A1; EP0201366A1; DK132186D0; FI861216L; FI861216A7; FR2579207B1; JPS61275278A; FI861216A0; PT82243A; DK132186A

Abstract

Den foreliggende oppfinnelse gjelder nye derivater av 5-H-pyrido-[3',4':4,5] -pyrrolo-[3,2-c]-pyridin, med formel. hvori representerer hydrogen eller et lavere alkylradikal,. fremgangsmåte for deres fremstilling og deres bruk som synteseutgangsstoffer ved fremstilling av nye forbindelser som er nyttige i den farmasøytiske industri.

Description

Oppfinnelsen gjelder nye derivater av 5-H-pyrido [3 * , 4 ' : 4 , 5] -pyrrol o-[3,2-c> pyridin, en fremgangsmåte for å frem-stille dem og deres bruk som synteseutgangsstoffer ved fremstilling av forbindelser som er nyttige i den farmasøytiske industri.

De nye derivatene i oppfinnelsen svarer til den følgende formel:

hvori R-^representerer hydrogen eller et lavere alkylradikal. Oppfinnelsen gjelder også de tautomere former der de eksisterer.

Ved lavere alkylradikal menes en rett eller forgrenet C^-C^-mettet hydrokarbonkjede.

Disse derivatene er utgangsstoffer ved fremstillingen av nye forbindelser med formel

hvori n står for et helt tall fra 2 til 4, R, står for hydrogen eller en lavere alkylgruppe, R2og R^er begge uavhengig av hverandre, hydrogen, en alkyl- eller hydroksyalkyl-gruppe.

Disse nye forbindelser som er utstyrt med interessante antitumor-egenskaper, er krevd patentert av søkerne, og også deres fremstilling og deres bruk i terapi, i en felles patent-søknad registrert under nummer 85-04872.

Også en hensikt med oppfinnelsen er fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I ovenfor,karakterisert vedat

1) ved innvirkning av hydrazinhydrat på 4-hydroksy-5-metyl-l-H-pyrid-2-on fremstilles 4-hydrazinopyrid-2-on med formel (II)

2) hydrazinet med formel (II) reagerer med N-acetylpiperid-4-on for å få det tilsvarende hydrazon med formel (III) 3) ved Fisherreaksjon lages det ring i hydrazonet med formel (III) og det dannes 6,7,8,9-tetrahydron-8-acetyl-4-metyl-2-H,5-H-pyrido[31,4':4,5] -pyrrolo-[3,2-cJ-pyrid-l-on med formel (IV) 4) forbindelsen med formel (IV) aromatiseres og det fremkommer 4-metyl-2-H,5-H-pyrido- [3 ' , 4 1 :4 , 5] -pyrrolo- [3 , 2-c] -pyrid-1-on med formel (V) 5) klorering av forbindelsen med formel (V) gjennomføres og l-klor-4-metyl-5-H-pyrido-[31,4 *:4,5] -pyrrolo-[3,2-c]-pyridin med formel (I) fremkommer, der R^står for hydrogen: 6) og etter hva tilfellet krever, ved innvirkning av et halogenid ROCH2X, der R er en C-^-C^-alkylgruppe eller en C-^-C^-alkyloksyalkylgruppe og X et halogen, fremkommer det kvartære derivat (VI) som i et basisk medium overføres til en anhydro-base (VII) med formlene

hvori R og X er som ovenfor. Ved innvirkning av et halogenid eller et R^-Y-alkylsulfat fremkommer det kvartære derivat (VIII) som er alkylert i 5-posisjon, og som ved hydrolyse i surt medium fører til 5-alkyl-l-klor-4-metyl-5-H-pyrido-[3',4':4,5]-pyrrolo--{,3,2-c]-pyridin med formel (I) hvori R^ betegner alkylgruppen:

(hvori R og R^er som ovenfor)

Ved kondensering, av forbindelsene i oppfinnelsen med formel (I), og aminet med formel

hvori n, R2og R^har de ovenfor spesifiserte

betydninger, fremkommer forbindelsen med formel (A). Utgangsmaterialet, 4-hydroksy-5-metyl-lH-pyrid-2-on er en kjent forbindelse hvis syntese er beskrevet (E.BISAGNI, N.C.HUNG, Synthesis, 1984, s. 765).

Dannelsen av forbindelsen med formel (II) skjer ved en temperatur mellom 100°C og 150°C, med tilbakeløp i et inert oppløsningsmiddel såsom monoetyleter av etylenglycol. Dannelsen av forbindelsen med formel (III) skjer raskt med tilbakeløp av absolutt etanol.

Ringdannelsen i forbindelsen med formel (III) oppnås ved oppvarming til temperaturer mellom 200°C og 280°C med tilbake-løp av et inert oppløsningsmiddel såsom difenyleter. Aromatiseringen av forbindelsen med formel (IV) som resul-terer i forbindelsen med formel (V), skjer i det samme oppløs-ningsmiddel som det som brukes i det foregående trinn, ved høy temperatur, i nærvær av en katalysator såsom palladisert karbon. Det er videre unødvendig i denne operasjon, å isolere forbindel sen med formel (IV), som skal bearbeides videre, aromatiseringen foregår simpelthen ved å innføre katalysatoren i reaksjonsmediet, begge de to reaksjoner, cyklisering og aromatisering utføres fortrinnsvis i en inert atmosfære.

Kloreringen av forbindelsen med formel (V) som oppnås ved innvirkning av dikloridet av fenylfosfoniumsyre eller av fosfor-oksyklorid (P0C1) ved en temperatur mellom 100°C og 200°C,

fører til derivatet med formel (I) hvori R1betegner hydrogen.

Dannelsen av en kvartær forbindelse av dette derivatet, foregår i et ikke-protonisk polart medium såsom N,N-dimetylformamid og ved omgivelsenes temperatur. Overgangen til anhydro-basen foregår fortrinnsvis i et vandig medium ved innvirkning av omtrent 5N natriumhydroksyd-oppløsning og ved en temperatur mellom 20 og 80°C.

Alkylering av den foregående forbindelse utføres i et ikke-protonisk polart medium, såsom aceton eller N,N-dimetylformamid ved en temperatur mellom 40 og 110°C. Til slutt gjen-nomføres en spaltning av alkyloksymetylgruppen, for eksempel i et vandig medium under innvirkning av en omtrent 5N sterk syreoppløsning og ved en temperatur mellom 50 og 10 0°C.

De følgende ikke-begrensende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen:

EKSEMPEL 1

Fremstilling av l-klor-4-metyl-5-H-pyrido-[3<1>,4':4,5]-pyrrolo-[3,2-c]-pyridin (forbindelsen med formel (I) hvori R^=H) A) 4-hydrazino-5-metyl-l-H-pyrid-2-on (forbindelsen med

formel (II))

Blandingen dannet av 4-hydroksy-5-metyl-l-H-pyrid-2-on

(16 g), monoetyleteren av etylenglykol (400 ml) og hydrazin-hydratet (140 ml) varmes med tilbakeløp i 4 dager og dampes inn til tørrhet under redusert trykk. Den faste resten tas opp igjen i 500 ml kokende absolutt etanol, filtreres og filtratet konsentreres og halveres. Etter én natt ved omgivelsenes temperatur, blir det krystallinske faste stoff filtrert fra og tørret. Det fremkommer farveløse krystaller (13 g) som tilsvarer hydratet av den ønskede forbindelse smeltepkt. 135-155°C. Ber. for C6HgN30,H20 = C, 45,85; H, 7,05; N, 26,74.

Funnet: C, 45,29; H, 6,97; N, 26,03.

Moderluten konsentrert til 100 ml, med henstand over natten ved omgivelsenes temperatur gir ytterligere en porsjon av forbindelsen (2,4 g). Det totale utbytte utgjør derfor 15,4 g, det vil si 76%.

NMR H, t(CDQ)0SO]; 6: 1,84 (d, 3H; CH-.J^„ „ C=1HZ; 4,06

Lo/.jCrl^ —n—b

(m, 2H, NH2); 5,57 (s, 1H, H-3); 6,81 (d, IH, H-6); 7,04

(s, 1H, -NH -NH2); 10,13(s, 1H, NH-1)

B) l-acetyl-4-Tl,2-dihydrogen-5-metyl-2-okso-4-pyridylJ hydra-zono-piperidon (forbindelsen med formel (III))

Blandingen som er dannet av hydrazinet (II) (15 g, 10,7 mol), N-acetyl-4-piperidon (18 g, 15,9 mmol) i absolutt etanol (400 ml) varmes med tilbakeløp i 1 time 30 minutter, får stå 15 timer ved omgivelsenes temperatur og avkjøles til 0° og gir et første bunnfall som filtreres og tørres. Moderluten, konsentrert til 150 ml og hensatt 15 timer ved omgivelsenes temperatur, gir ytterligere en porsjon krystaller. Totalt dannes det således 24 g (84%) farveløse mikrokrystaller som tilsvarer hydratet av hydrazonet - smeltepunkt >260°C.

Ber. for C13H18<N>4<0>2•<H>2°<:><C>' 55'70?H'7,19; N, 19,99

Funnet: C, 56,04; H, 7,15; H, 19,62

C) 6,7,8,9-tetrahydrogen-4-metyl-8-acetyl-2H,5H-pyrido-f31,4':4,5]-pyrrolo-f3,2-c] -pyrid-l-on (forbindelse med formel

(IV) )

Forbindelsen som er fremkommet tidligere (2 g) tilsettes til difenyleter (70 ml) og blandingen, anbrakt under nitrogenatmosfære, varmes med tilbakeløp. Det faste stoff løses grad-vis opp, reaksjonsblandingen går gjennom en nesten homogen fase og deretter kommer et bunnfall stadig sterkere til syne igjen. Utgangsforbindelsen er fullstendig overført på 25 minutter. Xylen (140 ml) tilsettes til den avkjølte blanding og bunnfallet som er dannet tas opp igjen i kokende etanol og filteres. Etter tilsetning av xylen (250 ml) blir det dannede bunnfall filtrert. Konsentrering av moderluten, inntil fjerning av all etanolen, gir etter avkjøling en videre porsjon av det ønskede produkt. Totalt er det således dannet 1,66 g (88,7 %) av delvis hydrati-serte farveløse mikrokrystaller.

Smeltepunkt >260°C.

Ber. for C13<H1>5<N>3<0>2.<0>,25 H20 : C, 62,52; H, 6,21; N, 16,83 Funnet: C, 62,78; H, 6,27; N, 16,52.

NMR H [(CD3)2SO]; 6: 2,11 og 2,14 (2s, 2 x 3H, CH3~4 og CH3~

C0-); 2,53-2,9 (m, 2H, CH2-6); 3,78 (q, 2H, CH2~7); 4,72 (s, 2H, CH2-9); 6,72 (s, 1H, H-3); 10,98 (s, 1H, NH-2); 11,22 (s, 1H, NH-5).

D) 4-metyl-2K,5H-pyrido-f31,4':4, 5] -pyrrolo-[3,2-c]-pyrid-1-on (forbindelse med formel (V))

FREMGANGSMÅTE A Forbindelsen som tidligere er dannet (120 mg) varmes i 2 timer 30 minutter i difenyleter (13 ml) med tilbake-løp i nærvær av 100 mg 10% palladisert karbon. 100 Mg palladisert karbon tilsettes igjen, det blir igjen varmet opp til til-bakeløp i 1 time 30 minutter, hensatt til avkjøling, 50 ml kokende etanol tilsatt og filtrert. Resten fra inndamping av filtratet blir tatt opp igjen i lettbénsin og det faste stoff som fremkommer omkrystalliseres i et minimum av etanol og gir 60 mg (56,4%) av farveløse mikrokrystaller som tilsvarer hydratet av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt >270°C. FREMGANGSMÅTE B Blandingen dannet av hydrazonet (III) (23,2 g) i difenyleter (1,41) blir holdt under røring i argonatmosfære og varmet til tilbakeløp i 30 minutter. 4 G palladisert karbon i 30% suspensjon i 100 ml difenyleter tilsettes og det hele varmes til tilbakeløp, med røring og under argon i 2 timer . Etter tilsetning av 1 g palladisert karbon fortsetter oppvarmin-gen videre i 1 time og reaksjonsblandingen avkjøles. Etter tilsetning av 2 1 etanol varmes det hele til tilbakeløp og filtreres .

a) Etanolen dampes bort under redusert trykk og toluen

(1,4 1) tilsettes til den gjenværende difenyleter. Bunnfallet

som er dannet filtreres fra, tas opp igjen i 150 ml kokende etanol og avkjøles og gir 5,6 g av den ønskede forbindelse.

b) Den filtrerte blandingen av faste stoffer tas opp igjen i 450 ml dimetylformamid, filtreres kokende og det avkjølte

filtrat ga 5,4 g av produktet.

c) En ytterligere porsjon (2g) fremkommer etter behandling av de samlede moderluter med animalsk kull, filtrering og konsentrering til 150 ml.

Med hensyn til utgangsmaterialet (hydrazonet) utgjør totalutbyttet beregnet som rent produkt derfor 73,7%. Smeltepunkt >270°C.

Ber. for: C^E^. E^: C, 60,82; H, 5,10; N, 19,35

Funnet: C, 60,81; H, 5,11; N, 19,43.

NMR<H>1<[>(CD3) SO]; 6: 2,29 (d, 3H, CH3-4); 7,12 (d, 1H, H-3,<JH>3-CH3-4= 1Hz); 7'49(c5'* lH'J6-7=5'8 Hz'J6-9= 1Hz); 8>38(d, 1H, H-7); 9,26(k, 1H, H-9); 11,10 (s, lH,NH-5); 12(s, 1H, NH-2). E) l-Klor-4-metyl-5H-pyrido- [3 1 , 4 1 : 4 , 5] -pyrrolo- [3, 2-c] - pyridin (forbindelse med formel (I)).

Blandingen som utgjøres av 50 0 mg av forbindelsen som ble dannet i det foregående trinn (2,5 mol) og 25 ml dikloridet av fenylfosfoniumsyren varmes på oljebad til 170°C under røring i 68 timer og overskuddet av diklorid dampes bort ved 130°C under 2 mm. Vann (120 ml) tilsettes til residuet og blandingen varmes til koking og filtreres deretter, det uoppløselige vaskes med 40 ml kokende vann og filtratet gjøres alkalisk, kaldt, ved tilsetning av ammoniakk. Bunnfallet som dannes filtreres fra, tørres og omkrystalliseres i xylen og gir 450 mg (82,3%) farve-løse mikrokrystaller sm.pkt. = >270°C.

Ber. for C-^HgClN^C, 60,70; H, 3,70; N, 19,30; Cl, 16,29. Funnet: C, 60,50; H, 3,62; N, 19,33; Cl, 16,11.

NMR E1[(CD3) SO]; 6: 2,57(s, 3H, CH3); 7,65(q, 1H, H-6,J6_7= 6Hz, J6_9=lHz); 8,2(s, 1H, H-3); 8,63(d, 1H, H-7); 9,54(d,lH, H-9); 11,86(s, 1H, NH).

EKSEMPEL 2

Fremstilling av l-klor-4,5-dimetyl-5-H-pyrido- [31,41:4,5]-pyrrolo-[3,2-c]-pyridin (forbindelse med formel (I) hvori R=CH3)A) l-klor-4-metyl-8- I( 2-metyloksy-l-etyl)oksymetyl] -5-H-pyrido- [31,4':4,5^-pyrrolo C3,2-c] pyridiniumklorid (forbindelse med formel (VI) hvori R=CH3-0-CH2~CH2-). l-Klor-4-metyl-5H-pyrido- [3',41:4,5] -pyrrolo-E3,2-c]-pyridin (forbindelse med formel (I) hvori R-^=H) (18 g; 0,08 mol) og l-klormetyloksy-2-metyloksyetan (12,5 g; 0,1 mol) suspenderes i 2 00 ml N,N-dimetylformamid som røres 3 timer ved omgivelsenes temperatur. Bunnfallet som dannes, filtreres fra, vaskes med etyleter og tørres.

Utbytte: 92,6%; smeltepunkt = 206°C.

Ber.for:<c>15Hi7N3C12°2: C'52'64'H'5f00?N/12,28; Cl, F.unnet: C, 52,11; H, 4,92; N, 12,33; Cl,

NMRH1(D20): 6: 2,20(s, 3H, CH3~4); 3,60(s, 3H, 0-CH3); 3,87-4,23 (m, 2x2H, 0-CH2-CH2-0); 6,25 (s, 2H,0-CH2N); 7,64(s, 1H, H-3); 8,10(d, 1H, H-6, Jg_7=Hz); 9,0(d,1H,H7), 9,45(s, 1H, H-9) .B) l-Klor-4-metyl-8-[2-metyloksy-l-etyl)oksymetyl] -8-H-pyrido (3 * , 4 ' : 4 ,5j -pyrrolo-f3 ,2-c] -pyridin (forbindelse med formel (VII) hvori R = CH3-0-CH2-CH2-).

Det foregående kvartære derivat (25 g; 0,7 3 mol) løses opp i 200 ml vann. Deretter tilsettes 50 ml av en 50% vandig natrium-hydroksydoppløsning og mediet varmes til 50°C i 2 timer. Oljen som fremkommer, ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fasen vaskes med vann, tørres og konsentreres under redusert trykk. Bunnfallet som fremkommer omkrystalliseres i toluen. Utbytte: 77%; smeltepunkt = 114°C.

Ber.for: C15H16N3C102: C'58'77'H/5,13; N, 13,73; Cl, 11,59 Funnet: C, 58,77; H, 5,13; N, 13,79; Cl, 11,56

NMR H1(CD Cl3):6: 2,62 (s,3H, CH3~4); 3,33 (s, 3H, 0-CH3); 4.49- 4,75 (m, 2x2H, 0-CH2-CH2"0); 5,62 (s, 2H, -OCH2~N); 7,60 (d,lH, H6J 6-7=6Hz); 7,82 (d, 1H, H-7); 8,15 (s, 1H, H-3); 8,87(s, 1H, H-9). C) l-Klor-4,5-dimetyl-8-[2-metyloksy-l-etyl)oksymetyl] -5-H-pyrido- L31 , 4 1 : 4 , 5]-pyrrolo T3 , 2-c] pyridiniumjodid (forbindelse med formel (VIII) hvori R1= -CH3og R=CH3-0-CH2~CH2-).

l-Klor-4-metyl-8-E2-metyloksy-l-etyl)oksymetyl] 5-H-pyrido-[3',4':4,5]-pyrrolo-[3,2-c]-pyridin (17 g; 0,055 mol) løses opp i 150 ml aceton. Metyljodidet tilsettes deretter (11,8 g; 0,083 mol). Mediet varmes deretter i en autoklav i 6 timer ved 60°C. Etter avkjøling filtreres bunnfallet som fremkommer, og det vaskes med aceton. På denne måten dannes 30 g av det ventede produkt. Acetonfåsene samles deretter og konsentreres under redusert trykk. Bunnfallet som dannes tas opp igjen i 30 ml aceton og avkjøles til 4°C. Det andre bunnfallet som dannes, filtreres fra og det fremkommer 7 g av det ventede produkt. På denne måten isoleres 20 g av det urene ventede produkt, som allerede inneholder 25% l-klor-4,5-dimetyl-5-H-pyrido-L31,4':4,5]-pyrrolo- [3,2-c]-pyridin

Utbytte: omtrent 83%; smeltepunkt rundt 180°C (dekomponering). NMR (DMS0dg):6: 2,94 (s, 3H, CH3~4); 3,27 (s, 3H, 0-CH3) ; 3.50- 3,95 (m, 2x2H, 0-CH2-CH -0); 4,45 (s, 3H, CH-,-5); 6,20

(s, 2H-0-CH2-N); 8,50(s, 1H, H-3); 8,62(d,lH, H-6, J 6-7 = 7Hz); 9,19(d, lH,H-7); 10,0(s, 1H, H-9).

D) l-Klor-4,5-dimetyl-5-H-pyrido- [3*,4':4,5]-pyrrolo-[3,2-c]-pyridin. Det foregående urene kvartære derivat (18 g; 0,04 mol) løses opp i 200 ml av en 6N vandig saltsyreoppløsning. Mediet varmes deretter med tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling gjøres mediet alkalisk med en ION vandig natriumhydroksydopp-løsning. Bunnfallet som dannes tas opp igjen i 200 ml kokende metanol i nærvær av benkull. Metanoloppløsningen filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det urene produkt som således fremkommer, renses ved kromatografering på silisiumoksydkolonne (til utvasking diklormetan/metanol; 9/1).

Utbytte: 71%; smeltepunkt = 236°C.

Ber.for C12H1()N3C1: C, 62,21; H, 4,35; N, 18,14; Cl, 15,30; Funnet: C, 62,32; H, 4,34; N, 18,34; Cl, 15,05.

NMR E1(GDC13) ; 6: 2,8 (s, 2H, CH3~4); 4,13 (s, 3H, N-CH3); 7,34 (q, 1H, H-6, Jg_7=6Hz, J6_g=lHz); 8,1 (s, 1H, H-3); 8,68 (d, 1H, H-7); 9,71 (d, 1H, H-9).

EKSEMPEL 3

Fremstilling av l-klor-4-metyl-5-etyl-5-H-pyrido-£31,41:4, 5]

-pyrrolo-C3,2-c"}-pyridin (forbindelse med formel (I) hvori R!=C2H5)

Denne forbindelsen fremstilles ved samme fremgangsmåte som i eksempel 2, fra forbindelsen med formel (I) R = H og fra etyljodid i trinn C. Utbytte: 41% fra forbindelsen med formel (I) hvori R=H, smeltepunkt = 16 7-16 8°C.

NMRHX((CDC13) ; 6: 1,52 (t, 3H, CH3-CH2); 2,79 (s, 3H, -CH3~4); 4,62(q, 2H, -CH2~CH3); 7,45(d, 1H, H-6, Jg_7=6Hz); 8,18(s, 1H, H-3); 8,71(d7"LH, H-7); 9,75 (s, 1H, H-9).

Som en illustrasjon er det nedenfor beskrevet fremstillingen av to forbindelser med formel A ut fra en forbindelse med formel (I) : 1- C(3-dietylamino-l-propyl)amino34-metyl-5-H-pyrido-[3 1,41:4,5]-pyrrolo-C3,2-cl-pyridin, trimaleat (R^=H). l-Klor-4-metyl-5-H-pyrido-C3<1>,4':4,5]-pyrrolo-[3,2-c]-pyridin med formel (I) (R^=H) (1 g) varmes i nitrogenatmosfære i 3-dietylaminopropylamin (10 g) til 160-170 C i 18 timer mens klorderivatenes forsvinning følges ved tynnsjiktkromatografi (silisiumoksyd, vaskevæske: metylenklorid-etanol 9/1). Deretter fjernes overskuddet av amin under redusert trykk. Det gjenværende tas opp igjen i 50 ml 3N natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase tørres og konsentreres deretter under redusert trykk. Det urene produkt kromatograferes på silisiumoksydkolonne (metylenklordid-etanol 95/5). Basen som slik fremkommer, løses opp i en acetonoppløs-ning av maleinsyre (minst 3 molekvivalenter) som holdes på koke-punktet i to minutter. Etter avkjøling bunnfelles trimaleatet. Det filtreres fra og tørres.

Utbytte: 71%; smeltepunkt = 180°C med dekomponering.

Ber. for<C>30<H>37<N>5°12<:><C>' 54,62; H'5,65; N, 10,62.

Funnet: C, 54,28; H, 5,90; N, 10,51.

1- [(3-Dietylamino-l-propyl) amino] 4 , 5-dimetyl-5-H-pyrido-C3',4':4,5]-pyrrolo-C3,2-c]-pyridin triklorhydrat. (Rx= CH3). Denne forbindelsen er fremstilt fra l-klor-4,5-dimetyl-5-H-pyrido-t3',4':4,5] pyrrolo ■ 13,2-c] pyridin (forbindelse med formel (I) R^=CH3) og fra 3-dietylaminopropylamin ved oppvarming i 24 timer. Etter kromatografering tas basen opp igjen i etanolisk oppløsning av saltsyre. Det dannes et bunnfall av triklorhydratet som filtreres fra og tørres.

Utbytte: 64%; sublimerer fra 200°C.

Ber.for C19H27N5 ' 3HC1 • 3H2°: C'"46'73?H'7/37> N/14,33; Cl, 21,80 .

Funnet: C, 46,48; H, 7,81; N, 13,88; Cl, 22,08

NMR H1(D20); 5: l,49(t, 2 x 3H, -CH"2-CH3); 2,37 (rn, 2H, CH2-6); 2,9 (d, 3H, CH3~4); 3,23-3,56 (m, 3 x 2H, -CH2-CH3<+>CH2~«);

3,91 (t, 2H, CH2-a); 4,46 (s, 3H, N-CH3); 7,99(d, 1H, H-3, J3-CH3-4=lHz); 8,35 (d, 1H, H-6, J 6-7= 7Hz) 8,87(d, 1H, H-7); 9,87 (s, 1H, H-9).

Claims

1. Synteseutgangsstoff, karakterisert ved formelen

hvori R^ betegner hydrogen eller et rett eller forgrenet lavere alkylradikal med 1 til 4 karbonatomer,samt de tautomere former hvis de finnes.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-klor-4-met'yl-5-H-pyrido-[3 ' , 4 ' : 4 ,5]-pyrrolo-[3,2-c]-pyridin.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-klor-4,5-dimetyl-5-H-pyrido-[3 <1> ,4':4,5]-pyrrolo- [3,2-c]-pyridin.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-klor-4-metyl-5-etyl-5-H-pyrido-[31,41:4, 5]-pyrrolo- [3,2-c] -pyridin.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I), karakterisert ved ata) ved omsetningen av hydrazinhydrat og 4-hydroksy-5-metyl- 1-H-pyridon dannes 4-hydrazino-pyrid-2-on med formel (II)

b) hydrazinet med formel (II) omsettes med N-acetyl-4-piperidon slik at det dannes det tilsvarende hydrazon med formel (III)

c) det ved Fischer-reaksjon skjer ringdannelse i hydrazonet med formel (III) slik at det dannes 6,7,8,9-tetrahydrogen-8-acetyl-4-metyl-2-H, 5-H pyrido - [3' , 4 ' : 4 , 5]-pyrrolo-f3 ,2-cj - pyrid-l-on med formel (IV)

d) forbindelsen med formel (IV) aromatiseres slik at det dannes 4-metyl-2-H,5-H-pyrido- [3', 4':4,5]-pyrrolo-[3,2-c]-pyrid-l-on med formel (V)

e) ved klorering av forbindelsen med formel (V) dannes l-klor-4-metyl-5-H-pyrido- [3 1 , 4 ' : 4 , 5]-pyrrolo-[3,2-c]-pyridin med formel (I) hvori R1=H

f) og ettersom tilfellet måtte kreve, ved innvirkning av et halogenid ROCI^ X, der R er en alkylgruppe med C^ -C4 eller en alkyl (C-^-C^) oksyalkylgruppe på C^-C^ og X et halogen, på forbindelsen med formel (I) hvori R-^ =H, dannes et halogenid av 8-alkyloksymetyl-l-klor-4-metyl-5-H-pyrido-[3 <1> ,4 <1> :4,5] pyrrolo-[3,2-c]-pyridinum med formel (VI)

hvori R og X er som ovenfor; g) ved innvirkning av en sterk base på forbindelsen med formel (VI), dannes et 8-alkyloksymetyl-l-klor-4-metyl-8-H pyrido- [ 3 ' ,4 ' :4 , 5~ i pyrrolo- [ 3 , 2-c] -pyridin med formel (VII)

h) ved innvirkning av et alkylhalogenid (eller av et sulfat) <R^-Y på en forbindelse med formel (VII), dannes et 5-alkyl-8-alkyloksymetyl-l-klor-4-metyl-5-H-pyrido-[.3 ' ,4' : 4 , 5]-pyrrolo-[3,2-c]-pyridinhalogenid (eller sulfat) med formel (VIII) hvori R og R^ er som ovenfor, og i) ved innvirkning av en vandig sterkt sur oppløsning på en forbindelse med formel (VIII), dannes et 5-alkyl-l-klor-4-metyl-5-H-pyrido-[3',4':4,5]-pyrrolo-[3,2-c3-pyridin med formel (I) hvori R1 = alkyl.

6. Fremgangsmåte i henhold til krav 5, karakterisert ved at ringdannelsen i forbindelsen med formel (III) og aromatiseringen av forbindelsen med formel (IV) foregår i det samme oppløsningsmiddel uten isolering av forbindelsen med formel (IV) som bearbeides videre.