NO861122L - Nye pyridonderivater. - Google Patents
Nye pyridonderivater.Info
- Publication number
- NO861122L NO861122L NO861122A NO861122A NO861122L NO 861122 L NO861122 L NO 861122L NO 861122 A NO861122 A NO 861122A NO 861122 A NO861122 A NO 861122A NO 861122 L NO861122 L NO 861122L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- pyrrolo
- compound
- pyrido
- pyrid
- Prior art date
Links
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- CKRFUWCHGXXAJY-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)C)=CC2=N1 CKRFUWCHGXXAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 5
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001448862 Croton Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150030755 Ocln gene Proteins 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N Phenylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1=CC=CC=C1 QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen gjelder nye derivater av 5-H pyrido(3<1>,4<1>:4,5)-pyrrolo(3,2-c)pyrid-l-oner, fremgangsmåte for å fremstille dem og deres bruk som utgangsforbindelser i syntese ved fremstilling av forbindelser som er nyttige i den farmasøytiske industri.
De nye derivatene i oppfinnelsen tilsvarer den følgende
formel
hvori X betegner hydrogen eller klor, R-^ betegner hydrogen, en lavere alkyl- eller benzyl-gruppe.
Oppfinnelsen gjelder også de tautomere former der de eksis-terer .
Ved lavere alkylradikal menes en rett eller forgrenet C^~C4~mettet hydrokarbonkjede.
Disse derivatene er utgangsforbindelser ved fremstilling
av nye forbindelser med formel
hvori n betegner et helt tall fra 2 til 4, R_ og R3er begge uavhengig av hverandre hydrogen, en lavere alkyl- eller hydroksy-alkyl-gruppe, og betegner hydrogen eller et lavere alkyl-
radikal .
De nye forbindelser med formel A er utstyrt med interessante antitumoregenskaper, og de er nyttige i terapi. De er emne for den franske anmeldelse nr. 85.04872 registrert på samme dag.
Oppfinnelsen gjelder også fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelsene med formel (I) ovenfor,karakterisert ved: a) oksydasjon av 2-(1-hydroksyetyl)-4-klor-l-H-pyrrolo-
(3,2-c)pyridin substituert i 1-posisjon, med formel
hvori R<1>^er en lavere alkyl- eller benzyl-gruppe, til 2-acetyl-
pyrrolo-pyridin som tilsvarer formelen
hvor R<1>^er som i formel (II)
b) overføring av forbindelsen med formel (III) ved en Wittig-Horner-reaksjon til 3-(pyrrolo-2-pyridyl)krotonat tilsvarende formel
hvori R^ er som i formel (II)
c) forsåpning av esteren med formel IV som er dannet, slik at det dannes den tilsvarende 3-^4-klor-l-H-pyrrolo-(3,2-c)2-pyridylJkrotonsyre med formel
hvor R<1>^er som i formel II
4°) overføring av forbindelsen med formel V til et azid med formel
hvori R1-^ er som i formel II,
5°) ringdannelsen av azidet med formel VI slik at det dannes en forbindelse med formel I, der X er klor,
hvori R'^ betegner en alkyl- eller benzyl-gruppe, og deretter ettersom tilfellet måtte kreve, 6°) ved hydrogenering, dannelse av forbindelsen med formel r, X betegner hydrogen
hvori R'^betegner en lavere alkyl- eller benzyl-gruppe.
Denne forbindelsen kan brukes direkte for å oppnå forbindelsene med formel (A) hvori R^betegner en lavere alkylgruppe. Den vil bli debenzylert om det er ønsket for å oppnå intermediatet med formel I hvori X og R-^begge representerer hydrogen;
med hensikt å fremstille forbindelsene med formel (A) hvori R^betegner hydrogen.
Alkoholene med formel II, utgangspunktet i fremstillingen, fremstilles fra 4-klor-l-H-pyrrolo-(3,2-c)-pyridiner substituert i 1-posisjon ved fremgangsmåten som er beskrevet av E. Bisagni et Coll. (Tétrahedron, 39, 1777-1781, (1983)), imidlertid med bruk av dietyleter som oppløsningsmiddel i det tilfelle der substituenten er en benzylgruppe.
Oksyderingen av alkoholene til acetylerte derivater med formel (III) utføres med mangandioksyd i et klorert oppløsnings-middel, med tilbakeløp.
Overføringen til krotonesteren med formel (IV) skjer ved
å omsette derivatet med formel (III) i oppløsning i et inert oppløsningsmiddel såsom 1,2-dimetoksyetan, ved en temperatur mellom 0°C og 90°C, med etyldietylfosfonoacetat på forhånd gjort basisk med natriumhydrid. En cis-trans-blanding av etylesteren av krotonsyre med formel (IV) dannes.
Denne esteren forsåpes direkte til 3-(4-klor-l-H-pyrrolo-(3, 2-c)-'2-pyrridyl) krotonsyre med formel (V).
Denne syren overføres til et blandet anhydrid i acetonopp-løsning, ved innvirkning av etylklorkarbonat ved lav temperatur i nærvær av et tertiært alifatisk amin, deretter til et azid med formel (VI) ved innvirkning av natriumnitrid i vandig opp-løsning ved lav temperatur.
Azidet i oppløsning i et inert oppløsningsmiddel såsom difenyleter gjøres ringformet ved oppvarming til høy temperatur i nærvær av et tertiært alifatisk amin med høyt kokepunkt, såsom tributylamin. Således fremkommer forbindelser med formel (I) hvori X betegner klor og R^ er en lavere alkyl- eller benzyl-gruppe.
Ved hydrogenering, ved omgivelsenes temperatur og trykk,
i nærvær av en katalysator såsom palladisert trekull, fremkommer forbindelser med formel (I) hvori X betegner hydrogen og R^fremdeles er en lavere alkyl- eller benzyl-gruppe.
For å oppnå forbindelsene med formel (I) hvori R^betegner hydrogen, utsettes forbindelsene hvori R^betegner en benzyl-gruppe, for debenzylering: denne reaksjonen skjer ved innvirkning av natrium i flytende ammoniakk.
De følgende eksempler er gitt som ikke-begrensende eksempel på den foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
9-Klor-4 ,5-dimetyl-2-H, 5-H-pyrido- ( 3' , 4 11: 4 , 5) -pyrrolo-(3,2-c)-pyrid-l-on
(X = C1-R1=CH3)-derivat nr. 1
<54>a) l-metyl-2-acetyl-4-klor-l-H-pyrrolo-(3,2-c)-pyridin (derivat med formel (III)
4-Klor-l-metyl-2-(1-hydroksyetyl)-1-H-pyrrolo-(3,2-c)-pyridin (lg) løses opp i 30 ml kloroform. 8 g Mangandioksyd tilsettes, deretter varmes reaksjonsblandingen under røring, opp til til-bakeløp i 2 2 timer. Etter avkjøling og filtrering dampes opp-løsningen inn under vakuum og resten omkrystalliseres i etanol. 0,780 g av det ønskede produkt fremkommer.
Utbytte: 78%, sm.pkt. = 215-216°C.
Ber. for C1()HgClN20 = C, 57,55; H, 4,32; N, 13,43; Cl, 17,03; Funnet: C, 57,42; H, 4,29; N, 13,31; Cl, 16,73
H b) 3-[l-metyl-4-klor-l-H-pyrrolo-(3,2-c)-2-pyridyl] krotonat (derivat med formel (IV)- cis-trans-blanding).
Til en suspensjon av natriumhydrid (1,34 g, 50% i olje, 28 mmol) i 100 ml 1,2-dimetoksyetan tilsettes 6,3 g (28 mmol) etyldietyl-fosfonacetat i oppløsning i 90 ml 1,2-dimetoksyetan destillert over kalsiumhydrid. Etter 3 timer ved 0°C under røring, tilsettes 4,17 g av det tidligere fremstilte keton med formel (III) i suspensjon i 100 ml 1,2-dimetoksyetan, gradvis. Reaksjonsblandingen får stå 2 timer ved 0°C, 18 timer ved romtempe-ratur, varmes deretter til tilbakeløp i 4 timer. Etter inndamping av oppløsningsmidlet helles blandingen i vann, ekstraheres med metylenklorid og ved at dette dampes bort, samles detønskede produkt i form av en olje.
c) 3-l-metyl-4-klor-l-H-pyrrolo-(3,2-c)-2-pyridylkroton-syre (derivat med formel (V) cis-trans-blanding)
Esteren som ble dannet i det foregående trinn løses opp i 50
ml etanol avkjølt til 0°C. Deretter tilsettes sakte en oppløs-ning av natriumhydroksyd (4,57 g, 4 ekvivalenter) i 5 ml vann og 50 ml alkohol avkjølt til 0°C. Etter 48 timer ved 0°C, dampes etanolen bort under redusert trykk for å unngå oppvarming, og resten, løst opp i 200 ml isvann, ekstraheres tre ganger med 100 ml metylenklorid. Vannfasen surgjøres med eddiksyre og røres 1 time ved 0°C. Den ønskede forbindelse, 4,7 g, samles ved filtrering.
Utbytte: 9 3,8% - Sm.pkt. = 244°C-246°C med dekomponering Ber.for ci2HnclN2°2:C'57'50'H'4'42?N>11,17; Cl, 14,14 Funnet: C, 57,16; H, 4,14; N, 11,01; Cl, 14,16.
NMR: ( (CD3) 2S0) ; 5: 3,42 (d, 3H, CH3~C=) ; 3,65 (s,3H, N-CH3) ; 5,31 og 5,48 (2s, 1H-C=CH- cis-trans-blanding); 6,44(s, 1H, H-3); 7,35(d, 1H, H7J6_7= 5,5Hz); 7,83(d,lH, H-6).
x d) azidderivat med formel (VI)
Oppløsningen av syren som tidligere var dannet (4,7g,
18 mmol) i 30 ml aceton og 2,9 ml trietylamin avkjøles til
-10°C og sakte tilsettes en oppløsning av 2 ml etylklorkarbonat i 30 ml aceton, mens temperaturen holdes på -10°C. Etter 1 times røring ved den samme temperatur, tilsettes natriumnitrid (1,77 g) oppløst i et minimum av vann, gradvis, og blandingen som holdes under -5°C røres i 2 timer. Acetonet dampes bort under redusert trykk mens vannbadet holdes under 10°C, resten taes opp igjen i 200 ml vann og ekstraheres umiddelbart med metylenklorid.
Den organiske fasen tørres over natriumsulfat og filtreres deretter. Ved inndamping til tørrhet under redusert trykk ved vanlig temperatur fremkommer det ønskede derivat.
M e) 4,5-Dimetyl-9-klor-2-H,5-H-pyrido-(3',4' :4,5)-pyrrolo-(3,2-c)-pyrid-l-on (derivat med formel (I))
Azidet som er dannet i det foregående trinn, løses opp i difenyleter varmet opp til 35°C-40°C og tilsettes i små porsjo-ner til en blanding av 80 ml difenyleter og 4,4 ml tributylamin, oppvarmet og holdt ved 2 30-235°C under god røring. Etter endt tilsetning holdes blandingen i 10 minutter ved 230-240°C, deretter avkjøles den og tilsettes 400 ml lettbensin.
Det faste stoff som er dannet, filtreres fra, vaskes med lettbensin og taes opp igjen i 30 ml kokende etanol.
Produktet som er uoppløselig i kald tilstand, filtreres fra og tørres og gir farveløse nåler.
På denne måten samles 2,2 g av det ønskede produkt med et utbytte på 4 7% med hensyn til syren med formel (V).
Smelting: usmeltelig ved 260°C<*>.
Ber. for C12H10<C>lN3O:C,58,19; H, 4,07; N, 16,96; Cl, 14,34; Funnet: C, 57,95; H, 3,86; N, 16,75; Cl, 14,34
NMR: H1((CD3)2<S>O); 6: l,56(s,3H, CH3~4); 3,13(s, 3H, N-CH3); 6,24(s, 1H, H-3); 6,73(d,lH, H-6, J6_?=6Hz); 7,26(d,lH,H-7); 10,36(s, 1H, N-H).
EKSEMPEL 2
9-Klor-4-metyl-5-benzyl-2-H,5-H-pyrido(3',4<*>:4,5)pyrrolo-(3,2-c)-pyrid-l-on (X = Cl, R = benzyl) derivat nr. 2.
K a) l-Benzyl-2-acetyl-4-klor-l-H-pyrrolo(3,2-c)-pyridin (derivat med formel (III))
11,3 g l-benzyl-2-(1-hydroksyetyl)-4-klor-l-H-pyrrolo-(3,2-c)pyridin løses opp i 600 ml kokende kloroform. Gradvis tilsettes 120 g mangandioksyd og blandingen varmes til tilbake-løp i 18 timer under røring. Etter tilsetning av 14 g mangandioksyd og 2 timers oppvarming med tilbakeløp til alkoholen er forsvunnet, filtreres mangandioksydet fra, vaskes med varm kloroform og oppløsningsmidlet dampes bort. Ved omkrystalli-sering av resten i etanol, oppnås 8,6 g av det ønskede derivat. Utbytte: 76,6%, sm.pkt. = 136°C.
Ber. for C,,H,oClN0„: C, 67,49; H 4,6; N, 9,84; Cl, 12,45
lb 1j z
Funnet: C, 67,21; H, 4,39; N, 12; Cl, 12,75
NMRE1((CD3)2SO), : 2,68(s, 3H, -CO-CH3); 5,88(s, 2H, -CH2~);
7,05-7,32(m, 5H, -6gH5); 7,66(q, 1H, H-7, J3_ 7= 0,8Hz);
7,76(d, 1H, H-3); 8,17(d, 1H, H-6)
K b) 1-(Benzyl-4-klor-l-H-pyrrolo-(3,2-c)-2-pyridylkroton-syre (derivat med formél (V))
På samme måte som i eksempel 1, tilsettes det til en suspensjon av natriumhydrid (2,36 g 50% i olje) i 50 ml dimetoksyetan, 12,12 g (54 mmol) etyldietylfosfonoacetat i oppløsning i 90 ml dimetoksyetan og 7 g (25 mmol) av forbindelsen med formel (III) som tidligere er dannet, i oppløsning i 160 ml dimetoksyetan, og reaksjonsblandingen får stå ved omgivelsenes temperatur i 48 timer.
Etter at oppløsningsmidlet er dampet bort, dekomponering med etanol, ekstraksjon med metylenklorid, forsåpning av residuet fra inndampingen med overskudd av kaliumhydroksyd (5,6 g)
i vandig alkoholmedium og surgjøring med eddiksyre, filtreres det faste stoff som fremkommer fra og tørres og gir 7,9 g (98%) av den ønskede syre, i cis-trans-blanding.
Sm.pkt. 170°C.
Ber.for C18H15C1N2°2: C'66' 16' H'4'63'' N'8'57?Cl, 10,85 Funnet: C, 65,86; H, 4,81; N, 8,35; Cl, 11,08
<*>c) 9-Klor-4-metyl-5-benzyl-2-H,5-H-pyrido-(3<1>,4':4,5)-pyrrolo-(3,2-c)-pyrid-l-on (derivat med formel (I))
Denne forbindelse ble fremstilt via azidet ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
Ved å gå ut fra 7,9 g av syren med formel (V), ble det opp-nådd etter rensing ved koking i dioksan, 2,8 g farveløse mikrokrystaller av derivatet med formel (I).
Utbytte: 35,7%, sm.pkt. = usmeltelig til 260°C.
Ber. for ClgH14ClN30: C, 66,77; H, 4,36; N, 12,98; Cl, 10,98 Funnet: 66,52; H, 4,57; N, 12,69; Cl, 10,69
EKSEMPEL 3
4,5-Dimetyl-2-H,5-H-pyrido-(3',4':4,5)-pyrrolo-(3,2-c)-pyrid-l-on (X = H, R-^CH^) derivat nr. 3
Derivat nr. 1, 9-klor-4 , 5-dimetyl-2-H, 5-H-pyrido- ( 3 1 ,4 ':4,5) - pyrrolo-(3,2-c)-pyrid-l-on (X = H, R^=CH3) (10 mmol) anbringes i en trehalset kolbe på 1 liter, som inneholder 500 ml etanol,
7,5 ml trietylamin og 700 mg 10% palladisert trekull, og røres under hydrogenatmosfære ved normalt trykk og ved omgivelsenes temperatur i omtrent 2 timer. Katalysatoren filtreres fra,
vaskes flere ganger med kokende etanol og oppløsningsmidlet dampes bort. Resten taes opp igjen i 200 ml IN natriumhydroksyd-oppløsning, filtreres kald og omkrystalliseres i etanol og gir farveløse mikrokrystaller av den ønskede hydratiserte forbindelse .
Utbytte: 88%, sm.pkt. usmeltelig til 260°C.
Ber. for<C>12H11<N>3<O>.H20 = C, 62,34; H, 5,63; N, 18,18;
Funnet: C, 62,37; H, 18,07
NMR: E1 ((CD3)2SO); 6: 2,57(s, 3H, CH3~4); 4,14(s, 3H, N-CH3); 7,23(s, 1H, H-3); 7,7(d, 1H, H-6, J6_7= 6Hz); 8,49(d, 1H, H-7); 9,21(s, 1H, NH-2); 9,36 (s, 1H, H-9)
EKSEMPEL 4
4-Metyl-5-benzyl-2-H,5-H-pyrido-(31,4': 4,5)-pyrrolo-(3,2-c)-pyrid-l-on (X = H, R = benzyl) derivat nr. 4
Denne forbindelsen ble fremstilt fra derivat nr. 2, 9-klor-4-metyl-5-benzyl-2-H,5-H-pyrido-(3<1>,4<1>:4,5)-pyrrolo-(3,2-c)-pyrid-l-on, ved den samme fremgangsmåte som i eksempel 3. Utbytte: 92%, sm.pkt. usmeltelig til 260°C.
Ber.for Cl<gH>15<N>3<0>.1,5 H20 : C, 68,35; H, 5,7; N, 13,29
Funnet: C, 68,13; H, 6,24; N, 12,75
NMR: H1((CD3)2SO) ; 6: 2,3 (s, 3H, CH3) ; 5,88 (s, 2H, CH2) ; 6,88-7,3(m, 5H, -C6H5); 7,63 (q, 1H, H-6, Jg_7=5,6 Hz, Jg_9=0, 9Hz); 8,43(d, 1H, H-7); 9,41 (d, 1H, H-9); ll,43(s, lH,NH-2)
EKSEMPEL 5
4-Mety1-2-H,5-H-pyrido-(3<1>,4<1>:4,5)-pyrrolo-(3,2-c)-pyrid-l-on (X = H, R1= H) derivat nr. 5.
I en trehalset kolbe på 500 ml nedsenket i et kjølebad ved
-70°C og ovenpå den anbragt en spiral med aceton og tørris, utstyrt med magnetrører, fylles gradvis 250 ml flytende ammoniakk og deretter tilsettes 1,18 g av derivat nr. 4, 4-metyl-5-benzyl-2-H,5-H-pyrido-(3<1>,4':4,5)-pyrrolo-(3,2-c)-pyrid-l-on. Det hele blir rørt ved -34°C, natrium tilsettes i små stykker inntil den blå farven holder seg mer enn 30 minutter etter siste tilsetning. Etter ytterligere én time ved ammoniakks tilbakeløps-temperatur, blir blandingen avfarvet ved tilsetning av ammonium-klorid og får stå for å tillate ammoniakken å fordampe. Det faste residu taes opp igjen i omkring 30 ml isvann, filtreres
og omkrystalliseres i etanol. 500 mg farveløse mikrokrystaller
samles.
Utbytte: 56,4%, sm.pkt. = 270°C.
Ber.for Ci;LHgN3O.H20 : C, 60,82; H, 5,10; N, 19,35
Funnet: C, 60,81; H, 5,11; N, 19,43
NMR H1((CD3)2SO) ; 6: 2,29(d, 3H, CH3"4): 7,21(d, 1H, H-3, J3-CH3-4 = 1Hz); 7,49(q, 1H, H-6, J6_?=5,8 Hz, Jg_9=lHz); 8,38(d, 1H, H-7); 9,26(d, 1H, H-9); ll,10(s, 1H, NH-5);
12(s, 1H, NH-2)
Derivatene som nettopp er beskrevet, tjener etter klorering i 1-posisjon som utgangsforbindelser ved fremstilling av forbindelser med formel A, i henhold til følgende reaksjonsdiagram:
For å illustrere fremgangsmåten i oppfinnelsen, er det nedenfor beskrevet fremstillingen av (a-dietylamino)-l-propylamin-4,5-dimetyl-5-H-pyrido- [3',41:4,5] -pyrrolo-[3,2-c]-pyridin (forbindelse med formel A) ut fra 4,5-dimetyl-2-H,5-H-pyrido-C.3 1 , 4 ': 4 , 5]-pyrrolo- (3 , 2-c) -pyrid-l-on (derivat nr. 3 med formel
I)
500 mg av derivatet nr. 3 (2,5 mmol) og 25 ml av dikloridet av
fenylfosfonsyre varmes på et oljebad ved 170°C under røring i 68 timer og overskuddet av diklorid dampes bort ved 130°C ved 2 mm Hg. 12 0 ml vann tilsettes til resten og blandingen varmes til koking og filtreres deretter. Det uoppløselige vaskes med 40 ml kokende vann og filtratet gjøres alkalisk og kaldt ved tilsetning av ammoniakk. Bunnfallet som dannes filtreres fra, tørres og omkrystalliseres i xylen og gir 450 mg farveløse mikrokrystaller av l-klor-4-metyl-5-H-pyrido-[3',4<1>:4,5]-pyrrolo- [3,2-c]-pyridin.
Utbytte: 82,3%; sm.pkt. = usmeltelig til 270°C .
250 mg av forbindelsen (1,02 mmol) i 15 ml dietylaminopropylamin varmes opp under røring i. 24 timer og overskuddet av amin dampes bort på vannbad ved 80°C under 1 mm Hg trykk. Residuet taes opp igjen i 100 ml IN natriumhydroksyd-oppløsning og ekstraheres med metylenklorid. Etter inndamping, kromatograferes produktet på en aluminiumoksydkolonne med utvasking med blandingen metylenklorid-etanol 9/1. Fraksjonene som inneholder det rene hovedprodukt samles og dampes inn til tørrhet. Resten taes opp igjen i etanol mettet med saltsyre og inndampes igjen til tørrhet. Den faste resten vaskes to ganger med 10 ml aceton, krystalliserer i n-butanol, filtreres, vaskes tre ganger med 10 ml aceton, taes opp igjen i 10 ml av det samme oppløsnings-middel, filtreres og tørres, og gir 340 mg farveløse mikrokrystaller som tilsvarer trihydrogenkloridtrihydrat av den ønskede forbindelse med formel A. Denne forbindelsen svetter mot 130°C og sublimerer fra 200°C.
Ber.for CigH27N5.3HC1.3H20:C, 46,73; H, 7,37; N, 14,33; Cl,21,80. Funnet: C, 46,48; H, 7,81; N, 13,88; Cl, 22,08.
Claims (7)
1. Synteseutgangsforbindelser, karakterisert ved formelen
hvori X betegner hydrogen eller klor, R, betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe, samt tautomere former om slike finnes.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 9-klor-4 , 5-di-metyl-2-H, 5-H-pyrido- (3 1 , 4 * : 4 , 5) - pyrrolo-(3,2-c)-pyrid-l-on.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 9-klor-4-metyl-5-benzyl-2-H,5-H-pyrido-(3',4 <1> :4,5)-pyrrolo-(3,2-c)-pyrid-l-on.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4,5-dimetyl-2-H,5-H-pyrido-(3 <1> ,4':4,5)-pyrrolo-(3,2-c)-pyrid-l-on.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-metyl-5-benzyl-2-H,5-H-pyrido-(3',4':4,5)-pyrrolo-(3,2-c)-pyrid-l-on.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-metyl-2-H,5-H-pyrido-(3',4 <1> :4,5)-pyrrolo-(3,2-c)-pyrid-l-on.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I), karakterisert veda) oksydasjon av 2-(1-hydroksy-l-etyl)-4-klor-l-H-pyrrolo-(3,2-c)-pyridin substituert i 1-posisjon, med formel hvori R-^ er en lavere alkyl- eller benzyl-gruppe, til den tilsvarende 2-acetyl-pyrrolo-pyridin med formel
hvori R'^ er som i formel II
b) overføring av denne forbindelsen ved Wittig-Horner-reaksjon til tilsvarende 3-(pyrrolo-2-pyridyl)krotonester med formel
hvori R'-^ er som i formel II
c) forsåpning av den fremkomne ester med formel IV for å danne den tilsvarende syre med formel
hvori R <1>^ er som i formel II
d) overføring av denne forbindelse med formel V til det
tilsvarende azid med formel
hvori R <1>^ er som i formel II,
e) ringdanning i azidet med formel VI for å få forbindel
sen med formel I, X er klor,
hvori R^ betegner et lavere alkyl- eller benzyl-radikal, deretter, ettersom tilfellet måtte kreve
f) ved hydrogenering, dannelse av forbindelsen med formel
I, X betegner hydrogen,
hvori R <1>^ betegner en lavere alkyl- eller benzyl-gruppe og, som tilfellet måtte kreve,
g) ved debenzylering, dannelse av forbindelsen med formel (I) hvori X og R-^ betegner hydrogen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8504870A FR2579206B1 (fr) | 1985-03-22 | 1985-03-22 | Nouvelles 5-h pyrido (3', 4' : 4,5) (pyrrolo 3,2-c) pyridones, leur procede de preparation et leur application en tant qu'intermediaires de synthese |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO861122L true NO861122L (no) | 1986-09-23 |
Family
ID=9317787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO861122A NO861122L (no) | 1985-03-22 | 1986-03-21 | Nye pyridonderivater. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0199618A1 (no) |
| JP (1) | JPS61267581A (no) |
| KR (1) | KR860007260A (no) |
| DK (1) | DK133086A (no) |
| FI (1) | FI861215A7 (no) |
| FR (1) | FR2579206B1 (no) |
| GR (1) | GR860749B (no) |
| IL (1) | IL78162A0 (no) |
| NO (1) | NO861122L (no) |
| PT (1) | PT82242B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2061891T3 (es) * | 1988-11-16 | 1994-12-16 | Nippon Kayaku Kk | Cristales de dihidrato de dihidrocloruro de compuesto de etoposido-2-dimetilamina y un procedimiento para su produccion. |
| CN1980934B (zh) | 2004-05-03 | 2011-10-26 | 詹森药业有限公司 | 作为选择性雄激素受体调节剂（sarms）的新的吲哚衍生物 |
-
1985
- 1985-03-22 FR FR8504870A patent/FR2579206B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-03-14 IL IL78162A patent/IL78162A0/xx unknown
- 1986-03-18 KR KR1019860002052A patent/KR860007260A/ko not_active Withdrawn
- 1986-03-20 GR GR860749A patent/GR860749B/el unknown
- 1986-03-21 NO NO861122A patent/NO861122L/no unknown
- 1986-03-21 FI FI861215A patent/FI861215A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-03-21 EP EP86400603A patent/EP0199618A1/fr not_active Withdrawn
- 1986-03-21 PT PT82242A patent/PT82242B/pt unknown
- 1986-03-21 DK DK133086A patent/DK133086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-03-22 JP JP61064667A patent/JPS61267581A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL78162A0 (en) | 1986-07-31 |
| FR2579206B1 (fr) | 1987-05-07 |
| FI861215A0 (fi) | 1986-03-21 |
| GR860749B (en) | 1986-07-21 |
| FR2579206A1 (fr) | 1986-09-26 |
| JPS61267581A (ja) | 1986-11-27 |
| FI861215L (fi) | 1986-09-23 |
| DK133086A (da) | 1986-09-23 |
| KR860007260A (ko) | 1986-10-10 |
| DK133086D0 (da) | 1986-03-21 |
| PT82242B (fr) | 1987-08-17 |
| PT82242A (fr) | 1986-04-01 |
| FI861215A7 (fi) | 1986-09-23 |
| EP0199618A1 (fr) | 1986-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69723846T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Sildenafil | |
| SU451244A3 (ru) | Способ получени производных фенилимидазолилалкила | |
| DK154563B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en racemisk eller optisk aktiv (+)-thiolacton eller (+)-bioton | |
| JPH0236595B2 (no) | ||
| NO154116B (no) | Fremgangsm¨te og lamellsepareringsapparat for tilf¯rsel og fordeling av en sammensatt v|ske til et lamellseparerings apparat. | |
| IL28852A (en) | Preparation 2 - Arylamino - 1, 3 - Diazaciclo alkanes (2) | |
| SU481155A3 (ru) | Способ получени -(фурил-метил)морфинанов | |
| NO172050B (no) | Fremgangsmaate og mellomprodukt for fremstilling av 1,4-diazabicyklo(3.2.2.)nonan | |
| NO861122L (no) | Nye pyridonderivater. | |
| US2796419A (en) | Lysergic acid, intermediates and preparation | |
| SE450383B (sv) | Indolo/2,3-a/kinolizinderivat, framstellning och farmaceutiska beredningar derav | |
| NO317997B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et naftyridinkarboksylsyrederivat (metansulfonat-sesquihydrat) | |
| KR100656636B1 (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| NO173827B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxaliner | |
| JPH059177A (ja) | 新規な窒素複素環式化合物 | |
| SU545262A3 (ru) | Способ получени производных 4-оксо4н-пирано-(3,2-с) хинолин-2-карбоновых кислот или их солей | |
| CZ294957B6 (cs) | Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny | |
| US4052404A (en) | Indolo (2,3-α)quinolizines | |
| Dumitrascu et al. | New pyrrolo [1, 2-a][1, 10] phenanthrolines with helical chirality | |
| US5175297A (en) | Methyl-quinoline derivatives as mefloquin intermediates and process for preparation thereof | |
| KR840000115B1 (ko) | 카바졸 유도체의 제조방법 | |
| NO162019B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater. | |
| EP0050492B1 (en) | 1,1-disubstituted-hexahydro-indolo(2,3-a)quinolizine derivatives and their use in the enantioselective synthesis of optically active 14-oxo-e-homo-eburnane derivatives | |
| HU178581B (en) | Process for producing 6-chloro-alpha-methyl-carbasole-2-acetic acid | |
| US4543415A (en) | Process for preparing tricyclic indoles |