NO861643L - Nye 8-fenylxantiner og fremgangsmaate for deres fremstilling. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en klasse nye xantiner og salter og sol vater derav, fremgangsmåter og mellomprodukter for deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsen, og deres anvendelse i human- og veterinær-medisin.

Teofyllin, et naturlig forekommende alkaloid, er 1,3-dimetylxantin og er kjent ■ for å antagonisere reseptorene for adenosin. Selv om dets nøyaktige virkningsmekanisme krever ytterligere klarlegging, antas det at denne egenskap til teofyllin i det minste i en viss grad forklarer dets evne til å stimulere sentralnervesystemet og hjertemuskel, til å virke på nyren for produksjon av diurese, og til å relaksere glatt muskulatur, spesielt bronkialmuskulatur (Trends in Pharmacol. Sei., jan. 1980, 1, 129

til 132; Life Sei.,1981, 28, 2083 til 2097; og the Pharmacological Basis of Therapeutics, 6. utgave, Macmillan Publishing Co., sider 592-607). Forskjellige derivater av teofyllin har blitt fremstilt i de senere år inkludert substituerte 8-fenylxantiner som ble fremstilt som en del av et struktur-aktivitetsstudium (Biochem. Pharmac, 1981, 30, 325-333 og Proe. Nat. Acad. Sei., 1983, 80, 2077-2080). Noen av disse bindes til adenosin - reseptorer med større affinitet enn teofyllin (europeisk patent 92398).

Det er nå oppdaget en strukturell særskilt klasse av nye 8-fenylxantiner som er kjennetegnet ved tilstedeværelsen av en alkenylen-, alkenylen-oksy-, alkynylen- og alkynylenoksy-gruppedel som er terminalt substituert med en sur gruppe i eller 4-stillingen i fenylringen. Disse xantinderivatene har """blitt funnet å være. i besittelse av terapeutisk aktivitet ved deres "evne til å antagonisere effektene til adenosin i vevpreparater. Slik aktivitet er av terapeutisk verdi i human- og veterinær-medisin og spesielt for de patofysiologiske forstyrrelser som skriver seg fra celleoverflateeffektene til adenosin.

Visse 8-fenylxantiner som er substituert med forskjellige grupper på pyrimidin- og fenylringene er beskrevet i britisk patentsøknad 2.135.311A, idet det vises til adenosin-antagonistaktiviteten til slike forbindelser målt kun ved in vitro-bindingsdata. De data som er gitt i referansen med henblikk på adenosin-antagonistaktivitet for slike forbindelser illustrerer at bindingen av forbindelsene varierer betydelig i overensstemmelse med identiteten til substituentene på pyrimidin- og fenylringene. Xantin-forbindelsene i foreliggende oppfinnelse utgjør en strukturelt, særpreget klasse 8-fenylxantiner som er kjennetegnet ved tilstedeværelsen i 3- eller 4-stillingen i fenylringen av en umettet gruppe som er terminalt substituert med en sur gruppe. Disse forbindelsene har blitt funnet å være i besittelse av fordelaktig adenosin-antagonistaktivitet som demonstrert ved deres respons til trekningstesten med marvin-ileum som beskrevet i det følgende, og har dessuten vist overlegen aktivitet sammenlignet med analoge forbindelser beskrevet i britisk patentsøknad 2.135.311A, som vist i hjerteblokkmodeller in vivo (beskrevet senere). Forbindelsene har således terapeutisk verdi.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formelen:

hvor Xi og X2er like eller forskjellige og er hydrogen, Cj_0alkyl, C2_6alkenyl eller Cj_ i2 aralkyl eventuelt substituert i arylringen med Ci_0alkyl, Ci_0alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, azido eller cyano, forutsatt at både Xj og X2ikke er hydrogen; en av X3og X4er hydrogen, Cj.^alkyl, trifluormetyl, Cj_6alkoksy, halogen, nitro, amino, Ci_£alkoksykarbonyl eller karboksy, og den andre er en gruppe —Y—Z hvor Y er<C>2_6alkenylen, eller<C>3_6alkenylenoksy,<C>2_6alkenylen eller C3_^alkynylenoksy, og Z er karboksy, sulfonyl eller fosfonyl, eller en Cj_9alkylester, en Cy.j^aralkylester eller en C^.^arylester derav, eller er 5-tetrazolyl; og X5og X5er like eller forskjellige og er oksygen eller svovel; eller et salt eller solvat derav.

Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan eksistere i en rekke tautomere former, og alle slike former, individuelt og som blandinger, omfattes av den ovenfor angitte definisjon av formel I selv om bare en tautomer er vist for hensiktsmessighetens skyld.

En foretrukken underklasse av Xj og X2for betydningen Cy.^aralkyl eventuelt substituert i arylringen med Ci_0alkyl, Cj^alkoksy, hydroksy, halogen, -nitro, amino, azido eller cyano, er benzyl eventuelt substituert i fenylringen med metyl, metoksy, hydroksy, klor, nitro, amino, azido eller cyano. Eksempler som innbefattes i denne foretrukne underklasse, er-benzyl og benzyl substituert med nitro, amino, azido eller cyano.

Fortrinnsvis er Xj og X2like eller forskjellige og er hydrogen eller Cj_^alkyl. Spesielt er Xj og X2like eller forskjellige og er begge Ci_6alkyl. Eksempler på Xj og X2når de er C^alkyl, innbefatter både forgrenet og rettkjedet alkyl, f.eks. metyl, etyl, n og -iso-propyl, og n-, iso- og tert-butyl. Foretrukne eksempler på Xj og X2ved betydningen Cj_^alkyl, omfatter etyl, n-propyl og n-butyl, spesielt n-propyl.

Fortrinnsvis er en av X3og X4hydrogen.

En foretrukken underklasse av Y er (i rett eller forgrenet form) C2_3~alkenylen (slik som vinylen og propenylenoksy) eller C2__6alkynylen (slik som acetylen). Mest foretrukket er vinylen eller acetylen.

Når Z er en C]_c)alkylester, er den fortrinnsvis en Ci_0alkylester. Når den er en C^.^alkylester omfatter eksempler på Z metyl- og etylesterene.

Eksempler på Z for betydningen Cy.^aralkylester er benzylesteren.

Eksempler på Z for betydningen C5_j2arylester, er fenylesteren.

Som benyttet her i forbindelse med definisjonen av Z, innbefatter en fosfonylester både den tobasiske esteren og den enbasiske halvesteren.

Som benyttet her, er 5-tetrazolyl gruppen med den strukturelle formel:

som derfor omfatter begge tautomere former derav, og som er identi-fiserbar som 5-(lH)-tetrazolyl og 5-(2H)-tetrazolyl.

Innbefattet i definisjonen av Z er en foretrukken underklasse hvori Z er karboksy, sulfonyl eller fosfonyl eller en Cj.^alkylester derav. Fortrinnsvis er Z karboksy eller en Ci_0alkyl slik som en metyl- eller etyl-ester derav.

Mest foretrukket er X3hydrogen, og X4er gruppen —Y-Z hvor Y er vinylen og Z er karboksy.

Både X5og XQer fortrinnsvis oksygen.

Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan eksistere, som geometriske

og optiske isomerer. Alle slike isomerer, individuelt og som blandinger,

er innbefattet i foreliggende oppfinnelse. Forbindelser i form av E—geometriske isomerer er særlig foretrukne.

Av de i det følgende eksemplifiserte forbindelser innbefatter de foretrukne følgende: 1. (E)-4-(l,2,3,6-tetrahydro-l,3-dimetyl-2,6-diokso-9H-purin-8-yl)kanelsyre, 2. (E)-4-(l,2,3,6-tetrahydro-3-metyl-2,6-diokso-l-propyl-9H-purin-8-yl)-kanelsyre, 3. (E)-4-(l,3-dietyl-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-purin-8-yl)kanelsyre, 4. (E)-4- (l,3-diallyl-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-purin-8-yl)kanelsyre, 5. (E)-4-(1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-l,3-dipropyl-9H-purin-8-yl) kanel - syre,

6. (E)-4-(l,2,3,6-tetrahydro-3-metyl-2,6-diokso-9H-purin-8-yl)kanelsyre

7. (E)-4-(3-etyl-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-purin-8-yl)kanelsyre,

8. (E)-4-(l,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-3-propyl-9H-purin-8-yl)kanelsyre, 9. (E)-4- (1,2,3,6 -tetrahydro-3-i sobutyl- 2,6-diok so-9H-pu rin-8-yl) kanel - syre, 10. (E)-4-(1,2,3,6-tetrahydro-l- metyl-2,6-diokso-3-propyl-9H-purin-8-yl)-kanelsyre, 11..: (E)-4-(l,2,3,6-tetrahydro-3-isobutyl-l-metyl-2,6-diokso-9H-purin-8-yl)-kanelsyre, 12. (E)-4- (1 -etyl- 1,2,3,6- tetr ahydro-3-m etyl-2,6 -diokso-9H-purin-8-yl)-kanelsyre, 13. (E)-4-(1,3-dibutyl-1,2,3,6-tetrahydro-l,6-diokso-9H-purin-8-yl)kanelsyre, 14. (E)-4-(1,3-dibenzyl- 1,2,3,6- tetrahydro-2,6-diokso-9H-purin-8-yl)kanelsyre, 15. (E ) -4- (3-buty 1-1,2,3,6-tetrahydro-l-m etyl-2,6 -diokso- 9H-purin -8-yl)-kanelsyre, 16. (E)-4- (1-buty 1-1,2,3,6-tetrahydro-3-m etyl-2,6 -diokso- 9H-purin-8-yl) - kanelsyre, 17. (E)-4-(3-benzyl-l,2,3,6-tetrahydro-l -metyl-2,6-diokso-9H-purin-8-yl)-kanelsyre, 18. (E) -4- (1,2,3,6 -tet rahy dro- 1,3- diis obutyl-2,6-d ioks o-9H -purin -8-yl) - kanelsyre, 19. (E) -4- (1,2,3,6 -tet rahy dro- 1,3- dime tyl- 6-ok so-2 -tio -9H- purin -8-yl) - kanelsyre, 20. (E) -4- [3-(4-cyanob enzy 1) -1,2,3,6-tetrahydro -1-metyl -2,6-diokso-9H-purin-8-yl] kanelsyre, 21. (E) -4- [3- (3-cy anob enzy 1) -1,2,3,6-te trahydro -1-metyl -2,6-dio kso-9H-purin-8-yl] kanelsyre, 22. 3- [4 -(l,2,3,6-tetrahydro-2,6 -diokso-l,3-dipropyl-9H-purin-8-yl)fenyl] - propiolinsyre, - • . 23. (E) - 4- [ 1 - (4- cyanoben zyl) -11,2,3,6-te trahydro -3-metyl -2,6-dio kso-9H - purin-8-yl)kanelsyre, . • .• -. -..::.. 24. (E)-4-(l-benzyl-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-3-propyl-9H-purin-8-yl)-kanelsyre, 25. (E)-4-(3-benzyl-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-l-propyl-9H-purin-8-yl)-kanelsyre.

Forbindelser .13, 14, 24 og 25 er særlig foretrukne"."

Som salter av en forbindelse -med formel (I) er syreaddisjonsalter av forbindelsen hvori en ax X3og X4er amino, og salter omfattende forbindelsen hvori en av X3og X4er karboksy, eller hvor den andre er en gruppe —Y—Z hvor Y har den ovenfor angitte betydning, og Z er karboksy, sulfonyl eller fosfonyl, som en anionisk gruppe, sammen med et kation. I begge typer av salter ligger den farmakologiske aktiviteten i den delen som er avledet fra forbindelsen ifølge oppfinnelsen som her definert, og identiteten til den andre komponenten er av mindre betydning, skjønt for terapeutiske anvendelser er den, fortrinnsvis, farmasøy-tisk akseptabel hos mottageren av saltet. Eksempler på farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter innbefatter de som er avledet fra mineral-syrer slik som saltsyre, hyd r ob r om syre, fosforsyre, metafosforsyre, salpersyre og svovelsyre, og organiske syrer slik som vinsyre, eddiksyre, sitronsyre, eplesyre, melkesyre, fumarsyre, benzosyre, glykolsyre, glukonsyre, ravsyre og arylsulfonsyre, f.eks. p—toluensulfonsyre. Eksempler på salter omfattende forbindelsen hvor en av X3og X4er karboksy, eller hvor den andre er en gruppe —Y—Z hvor Y har den ovenfor angitte betydning, og Z er karboksy, sulfonyl eller fosfonyl, som en anionisk gruppe, sammen med et kation, omfatter ammoniumsalter, alkalimetall-salter slik som natrium- og kaliumsalter, jordalkalimetallsalter slik som magnesium- og kalsiumsalter og salter dannet med organiske baser, f.eks. aminosalter avledet fra mono-, di- eller tri-(laverealkyl)- eller (lavere-alkanol)aminer slik som trietanolamin og dietylaminoetylamin, og salter med heterocykliske aminer slik som piperidin, pyridin, piperazin og morfolin. De farmasøytisk akseptable saltene sammen med saltene som ikke er akseptable på denne måten, har nyttevirkning ved isolering og/eller rensing av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, og de uakseptable saltene er således også nyttige siden de kan omdannes til de akseptable saltene ved velkjente teknikker.

Eksempler på et solvat av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav innbefatter et hydrat, f.eks. monohydratet.

Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse og salter og solvater derav kan fremstilles ved en hvilken som helst egnet fremgangsmåte. I dette henseende tilveiebringer oppfinnelsen en første fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I), som definert ovenfor, eller et salt eller solvat derav, hvilken innbefatter ringslutning, i nærvær av et oksydasjonsmiddel, av en forbindelse med formelen:

hvor Xj-Xq har den ovenfor angitte betydning; eventuell omdannelse av X eller X2, eller X3 eller X4i den resulterende forbindelse med formel (I) til ;en.. annen X}, eller X2, eller X3eller X4, respektivt; i det tilfellet hvor en eller begge av X5 og Xq er oksygen, eventuell omdannelse av en eller begge av X5og X5til svovel; og eventuell dannelse av et salt eller solvat derav.

Ringslutningen, i nærvær av et oksydasjonsmiddel, av en forbindelse med formel (II) kan utføres konvensjonelt, f.eks., ved en omgivelsestemperatur eller forhøyet temperatur i et oppløsningsmiddel slik som nitrobenzen.

Eksempler på et oksydasjonsmiddel for bruk i ringslutningen av en forbindelse med formel (II) innbefatter nitrobenzen og oksygen med eller uten en palladium/karbon-katalysator, eller ferri-klorid. Av disse er nitrobenzen foretrukket fordi den også kan virke som oppløsningsmiddel hvori ringslutningen kan utføres.

Eksempler på den eventuelle omdannelse av Xj og X2i den resulterende forbindelse med. formel (I) til en annen.X^eller X2, respektivt, er vanlig kjente innen teknikken. Et nyttig eksempel er den eventuelle omdannelse ved reduksjon av 4-nitrobenzyl .(for X2) til 4-aminobenzyl. Et foretrukket reduksjonsmiddel for en slik reduksjon er hydrogen og platina eller platina på trekull.

Eksempler på den eventuelle omdannelse av X3eller X4i den resulterende forbindelse med formel (I) til en annen X3eller X4, respektivt, er vanlig. kjente innen teknikken. Et nyttig eksempel er den eventuelle omdannelse ved hydrolyse av gruppen —Y—Z hvor Y har den ovenfor angitte betydning, og Z er en Ci_o,alkyl-, en . Cy_j2aralkyl-, eller en C^^arylkarboksylsyreester, en Cj_9alkyl-, en C7_i2aralkyl- eller en C^^aryl-sulfonylester, eller en Cj^alkyl, en Cy.^aralkyl- eller en ^6—12aryl-fosfonylester, til gruppen —Y—Z, hvor Y har den ovenfor angitte betydning, og Z er karboksy, sulfonyl eller fosfonyl, respektivt. En slik hydrolyse kan utføres konvensjonelt f.eks. ved bruk, i tilfellet for en karboksylsyreester eller sulfonylester, av vandig natriumhydroksyd eller, i tilfelle for fosfonylester, konsentrert saltsyre og iseddik. I det tilfellet hvor en eller begge av X5og X0er oksygen, kan den eventuelle omdannelse av en eller begge av X5og X5til svovel, utføres med fosfor-pentasulfid (J. Org. Chem., 1977, 42, 2470).

Den eventuelle dannelsen av et salt eller solvat av en forbindelse med formel (I) kan utføres ved hjelp av velkjente teknikker.

Forbindelsen med formel (II) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen: hvor Xi og X2og X5og X5har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen:

hvor X3og X4har den ovenfor angitte betydning.

Reaksjonen mellom forbindelsene med formlene (III) og (IV) kan utføres på konvensjonell måte ved f.eks. oppvarming under tilbakeløp i et oppløsningsmiddel slik som en blanding av eddiksyre og metanol. Det er imidlertid et foretrukket trekk ved foreliggende fremgangsmåte at den resulterende Schiff-base ikke isoleres, men at de to trinnene som leder til forbindelsen ifølge oppfinnelsen - reaksjonen mellom forbindelsene med formler (III) og (IV) og ringslutningen av den resulterende forbindelse med formel (II) - utføres i en operasjon i den samme reaksjons- beholderen. Under disse forhold blir reaksjonen mellom forbindelsene med formeler (III) og (IV) fortrinnsvis utført under tilbakeløp i nitrobenzen.

Forbindelsen med formel (III) kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formelen:

hy vor X± og X2og X5og X5har de ovenfor angitte betydninger.

Reduksjonen . av forbindelsen med formel (V) utføres fortrinnsvis med ammoniumsulfid på den måte som er beskrevet i US patent 2.602.795.

Forbindelsen med formel (V) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel:

hvor Xj og X2og X5og X5har de ovenfor angitte betydninger med salpetersyrling; og eventuell omdannelse av X^eller X2til en annen X\eller X2som definert heri.

Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (VI) og salpetersyrling (som kan fremstilles in situ fra natriumnitritt og iseddik) utføres fortrinnsvis ifølge metoden beskrevet i J. Org. Chem., 1951, 16, side 1879 osv.

Eksempler på den eventuelle omdannelse av Xj eller X2til en annen Xj elkler X2innbefatter: den ..eventuelle omdannelse av hydrogen til Cj_£-alkyl,<G>2—0alkenyl eller G7_i2aralkyl som eventuelt er substituert i arylringen med C]_^alkyl, Ci.^alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, azido eller. cyano. Dersom det .er ønskelig å fremstille en forbindelse med formel. (I)r hvor. X| er .en større gruppe enn X2; så ,er .det faktisk foretrukket først å fremstille forbindelsen med formel (VI) hvor Xj er hydrogen, og deretter omdanne hydrogenatomet til den ønskede gruppen for Xj.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en annen fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor den andre av X3og X4er gruppen —Y—Z hvor Y er C3_Dalkenylenoksy, og Z har den ovenfor angitte betydning, eller et salt eller solvat derav, som innbefatter omsetning av en forbindelse med formelen: hvor Xj og X2og X5og X5har de ovenfor angitte betydninger, og en av X3<I>og X4<I>har de ovenfor angitte betydninger for en av X3og X4, og den andre er hydroksy, med en forbindelse med formelen:

hvor L er en avspaltningsgruppe, Y<*>er C3_5alkenylen, og Z har den ovenfor angitte betydning, eventuell omdannelse av Xj eller X2, eller X3eller X4i den resulterende forbindelse med formel (I) til en annen Xj eller X2, eller X3eller X4, respektivt; i det tilfellet hvor en eller begge av X5og X5er oksygen, eventuell omdannelse av en eller begge av X5og X5til svovel; og eventuell dannelse av et salt eller solvat derav.

Reaksjonen mellom forbindelsene med formler (VII) og (VIII) kan utføres på konvensjonell måte, f.eks. i nærvær av en base slik som et alkali-metallalkoksyd, spesielt kalium-t-butoksyd, i et oppløsningsmiddel slik som dimetylsulfoksyd under en inert atmosfære. Et foretrukket eksempel på avspaltningsgruppen (L) er brom.

Eksempler på den eventuelle omdannelse av Xj eller X2i den resulterende forbindelse med formel (I) til en annen Xj eller X2, respektivt, er som beskrevet i det ovenstående i forbindelse med de tilsvarende eventuelle omdannelser utført på forbindelsen med .formel (I) som resulterer fra ringslutningen av en. forbindelse med formel (II).

Eksempler på den eventuelle omdannelse av X3eller X4i den resulterende forbindelse med formel (I), til en annen X3eller X4, respektivt, er generelt kjente innen, teknikken. Et eksempel er den eventuelle omdannelse ved hydrolyse av gruppen —Y—Z hvor Y er C3_0alkenylenoksy og Z er en Cj.galkyl-, en Cy.^aralkyl- e^er en C^.^aryl-karboksyl-syrees.ter, en 0[_9alkyl-, en . Cy.^aralkyl- eller en Cft.^<a>ryl-sulfonylester eller en Cj^alkyl-, en Cy.^aralkyl- eller en C^.^aryl-fosfonylester, til gruppen —Y—Z hvor Y er C^.ftalkenylenoksy, og Z erkarboksy, sulfonyl eller fosfonyl. En slik hydrolyse kan utføres som beskrevet tidligere. I det tilfellet hvor en eller begge av X5og X5er oksygen, kan den eventuelle omdannelse av en eller begge av X5og X5til svovel utføres som beskrevet i det ovenstående.

Den eventuelle omdannelse av et salt eller solvat av en forbindelse med formel (I) kan utføres ved hjelp av kjente teknikker. Det bemerkes at under reaksjonen mellom forbindelsene med formler (VII) og (VIII), kan en sidereaksjon oppstå ved nitrogenatomet i 7-stillingen i forbindelsen med formel (VII). Det vil derfor forstås at reagensene og betingelsene bør velges slik at forekomsten av noen slik sidereaksjon minimaliseres. I alle tilfeller er det p.g.a. et bedre utbytte og et renere produkt foretrukket at fremstillingen av en forbindelse med formel (I), hvor den andre a<y>X3og X4er gruppen —Y—Z, hvor Y er C3_5alkenylenoksy, og Z har den ovenfor angitte betydning, utføres ved bruk. av den første fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som innebærer ringslutning av en forbindelse med formel II.

Forbindelsen med formel (VII) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (III), som definert ovenfor, med en forbindelse

med formelen:

hvor X3^- og X4<I>har--'de ovenfor, angitte betydninger..

Reaksjonen mellom forbindelsene med formler (III) og (IX) kan utføres analogt med reaksjonen mellom forbindelsene med formler (III) og (IV) som beskrevet ovenfor.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en tredje fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som definert ovenfor eller et salt eller solvat derav, innbefattende ringslutning av en forbindelse med formelen:

hvor Xj og X2og X5og X5har de ovenfor angitte betydninger, og en av A og B er hydrogen, og den andre er 3-(X3)-4-(X4)-benzoyl hvor X3og X4har de ovenfor angitte betydninger; eventuell omdannelse av Xj eller X2, eller X3eller X4i den resulterende forbindelse med formel (I) til en annen X^eller X2, eller X3eller X4, respektivt; i det tilfellet hvor en aller begge av X5og X0er oksygen, eventuell omdannelse av en eller begge av X5og X5til svovel; og eventuell dannelse av et salt eller solvat derav.

Ringslutningen av en forbindelse med formel (X) kan utføres på konvensjonell måte. F.eks., i det tilellet hvor B er hydrogen og A er 3-(X3)-4-(X4)-benzoyl, utføres ringslutningen fortrinnsvis i nærvær av vandig base, slik som vandig natriumhydroksyd, ved forhøyet temperatur, og i det tilfellet hvor A er hydrogen og B er 3-(X3)-4-(X4)-benzoyl, forløper ringslutningen vanligvis spontant i betraktning av den sterkt nukleofile 5-aminosubstituenten.

Eksempler på den eventuelle omdannelse av Xj eller X2, eller X3eller X4i den resulterende forbindelse med formel (I) til en annen Xj eller X2, eller X3eller X4, respektivt, er som beskrevet ovenfor, i forbindelse med de tilsvarende eventuelle omdannelser utført på forbindelsen med formel (I) som resulterer fra ringslutningen av en forbindelse med formel

(ID-

I det tilfellet hvor en eller begge av X5og X5er oksygen, kan den eventuelle omdannelse av en eller begge av X5og X5til svovel utføres som beskrevet ovenfor.

Den eventuelle dannelsen av et salt eller solvat av en forbindelse med formel. (I) kan utføres som beskrevet ovenfor. '% I dette henseende skal det bemerkes at dersom ringslutningen av en forbindelse med formel (X) utføres i nærvær av vandig base, så oppnås forbindelsen med formel (I) normalt som saltet. Den frie syren med formel (I) kan regenereres ved enkel behandling av saltet med syre.

Forbindelsen med formel (X) hvor B er hydrogen og A er 3-(X3)-4-(X4)-benzoyl, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (III) som definert ovenfor, med en forbindelse med formel:

hvor X3og X4har de ovenfor angitte betydninger, og X7er hydroksy, klor, brom eller Ci_0alkylkarbonyloksy.

Reaksjonen mellom forbindelsene med formler (III) og (XI) kan utføres på konvensjonell måte. F.eks., i det tilfellet hvor X7er hydroksy, kan reaksjonen utføres i nærvær av et kondensasjonsfremmende middel, slik som dicykloheksylkarbodiimid.

Forbindelsen med formel (X), hvor A er hydrogen og B er 3-(X3)-4-(X4)-benzoyl, kan utføres ved reduksjon av en forbindelse med formelen:

hvor X1-X5har de ovenfor angitte betydninger.

Reduksjonen av en forbindelse med formel (XII) kan utføres på konvensjonell måte, f.eks. ved katalytisk hydrogenering med Raney-nikkel eller platina eller ved anvendelse av ammoniumsulfid som beskrevet i US patent 2.602.795. Som nevnt tidligere er 5-aminosubstituenten i den resulterende forbindelse med formel (X), hvor A er hydrogen og B er 3—(X3)-4-(X4)-benzoyl, sterkt nukleofil med det resultat at forbindelsen med formel (X) normalt omdannes spontant til den ønskede forbindelse med formel (I).

Forbindelsen med formel (XII) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (V) som definert ovenfor med en forbindelse med formel (XI) som definert ovenfor.

Reaksjonen mellom forbindelsene med formler (V) og (XI) kan utføres analogt med reaksjonen mellom forbindelsene med formler (III) og (XI) som beskrevet ovenfor.

Det skal bemerkes at dersom, i reaksjonene mellom forbindelsene med formler (III) og (XI) og formler (V) og (XI), den andre av X3og X4i formel (XI)er gruppen — Y— Z hvor Y har den ovenfor angitte betydning, og Z er karboksy, sulfonyl eller fosfonyl, så bør reagensene og betingelsene velges slik at forekomsten av noen konkurrerende sidereaksjon ved den sure gruppen for Z minimaliseres, og slik at den ønskede reaksjon mellom karboksygruppen eller derivatet derav (COX7) angitt i formel (X) og aminosubstituenten i 5-stillingen i forbindelsen med formel (III) maksimaliseres. Alternativt kan den sure gruppen for Z blokkeres under reaksjonsforløpet, og deretter kan blokkeringen fjernes når reaksjonen er fullført. Eksempler på foretrukne blokkerte sure grupper innbefatter Ci_9alkylestere, Cy.^aralkylestere eller C0_i2arylestere, idet deres blokkerende grupper kan adderes til og fjernes fra den sure gruppen på konvensjonell måte. P.g.a. behovet for å unngå en konkurrerende sidereaksjon enten ved anvendelse av spesielle reagenser og betingelser, eller ved anvendelse av en blokkert, sur gruppe, er denne fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vanligvis den minst foretrukne.

Forbindelsene med formler (II), (X) og (XII) og en rekke av forbindelsene med formler (III), (V) og (VII), som beskrevet i det ovenstående, er nye mellomprodukter for bruk ved fremstillingen av forbindelsene med formel (I) og representerer derfor en del av oppfinnelsen.

Forbindelsene med formler (III) og (V) som er nye mellomprodukter, har formlene (III)<1>og (V)1: V- .... • :.

hvor Xi<1>er metyl og X2<1>er propyl, X^<1>er propyl, og X2I er metyl,X}<1>er n-butyl,ogX2<1>er metyl, X^1 og X2<1>er begge iso-butyl, X1<1>og X2<1>er begge allyl, eller X^<1>og X2<1>er like eller forskjellige og er C7_i2aralkyl eventuelt substituert i arylringen med Cj^alkyl, Cj_£alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, azido eller cyano.

Forbindelsene med formel (VII) som er nye mellomprodukter, har formelen (VII)<1>:

hvor X^<11>og X2<11>er like eller forskjellige0g er hydrogen, C2_alkyl, C2_0alkenyl . eller Cy.^aralkyl eventuelt substituert i arylringen med Ci_6alkyl, Ci_5alkoksy, hydroksy,. halogen, nitro, amino, azido eller cyano, og X3<1>og X4<1>har de ovenfor angitte betydninger...

Forbindelsene med formler (IV), (VI), (VIII), (IX) og (XI) er kommersielt tilgjengelige og kan oppnås ved utførelse av en publisert fremgangsmåte for deres fremstilling, eller ved utførelse av en fremgangsmåte som er analog med en publisert fremgangsmåte for fremstilling av strukturelt analoge forbindelser. F.eks. forbindelsene med formel (IV), hvor den andre av X3og X4er gruppen —Y—Z hvor Y er C3_5alkenylenoksy, og Z har den ovenfor angitte betydning, kan oppnås ved alkenylering på konvensjonell måte av det tilsvarende hydroksybenzaldehyd.

Mens det er mulig at forbindelsene i foreliggende oppfinnelse og saltene og solvatene derav kan administreres som råmaterialer, er det foretrukket å presentere dem i form av et farmasøytisk preparat. Følgelig omfatter oppfinnelsen videre et farmasøytisk preparat for human eller veterinær anvendelse, innbefattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Det farmasøytiske preparatet kan eventuelt inneholde andre terapeutiske midler som på nyttig måte kan anvendes i forbindelse med forbindelsen ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav. Uttrykket "farmasøytisk akseptabel" slik det her er benyttet i forbindelsemed bæreren, er benyttet i den forstand at den er forenlig med forbindelsen ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, benyttet i preparatet og med ethvert annet terapeutisk middel som kan være til stede, og ikke er skadelig -for mottageren derav. Bæreren kan i seg selv utgjøres av en eller flere eksipienser som konvensjonelt benyttes innen farmasien, og som muliggjør at forbindelsen i foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, samt et hvilket som helst annet terapeutisk middel som kan være til stede, kan formuleres som et farmasøytisk preparat.

De farmsøytiske preparatene i foreliggende oppfinnelse innbefatter dem som er egnet for oral, parenteral (inkludert subkutan, intradermal, intramuskulær og intravenøs) og rektal administrasjon selv om den mest egnede vei sannsynligvis vil avhenge f.eks. av den nøyaktige natur og alvorligheten av tilstanden og mottagerens identitet. Preparatene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseringsform, og kan fremstilles ved enhver av de metoder som er velkjent innen farmasien. Alle metoder innbefatter trinnet med å bringe den aktive bestanddel, dvs. i forbindel sen i foreliggende, oppfinnelse eller et farmasøytisk, akseptabelt salt eller solvat derav, i forbindelse med bæreren. Generelt fremstilles preparatene ved på jevn og intim måte å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med en flytende bærer eller en findelt, fast bærer eller begge deler, og deretter, om nødvendig, gi den oppnådde blanding form av det ønskede preparat.

De farmasøytiske preparatene som er egnet for oral administrasjon kan presenteres_ som adskilte enheter,., slik som en kapsel, kåpseltablett eller pastill, hver inneholdende en bestemt mengde av den aktive bestanddel; eller som et pulver eller granuler; som en oppløsning eller suspensjon i en vandig væske eller i en ikke-vandig væske slik som en sirup, eliksir eller en drikk; eller som en olje-i-vann-væskeemulsjon eller en vann-i-olje-væskeemulsjon. Preparatet kan også være en stor pille, latverge eller pasta.

Generelt er en tablett det mest egnede farmasøytiske preparat som er passende for oral adminitrasjon. En tablett kan fremstilles ved sammenpressing eller støping. Tablettene kan fremstilles ved sammenpressing i et egnet apparat av den aktive bestanddel i en frittstrømmende form, slik som et pulver eller granuler, i blanding med f.eks. et bindemiddel, i et inert fortynningsmiddel, et smøremiddel, et disintegreringsmiddel og/eller et overflateaktivt middel. Støpte tabletter kan fremstilles ved støping i et egnet apparat av en blanding av den pulverformige aktive bestanddel fuktet med et inert væskeformig .fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt belegges eller merkes, og kan formuleres for å tilveiebringe en langsom eller kontrollert frigjøring av den aktive bestanddel.

De farmasøytiske preparatene som er egnet for parenteral administrasjon, innbefatter vandige og ikke-vandige sterile injeksjonsoppløsninger som f.eks. kan inneholde et antioksydasjonsmiddel, en buffer, et bakteriosta-tisk middel og et .oppløst stoff som gjør sammensetningen isotonisk med blodet hos mottageren, og vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner som f.eks. kan inneholde et suspensjonsmiddel og et fortykningsmiddel. Preparatene kan presenteres ir enhetsdose- eller flerdose-beholdere, f.eks. forseglede ampuller og småflasker, og kan lagres i frysetørket (lyofilisert) tilstand,.-.hvilket-.kun-.krever- tilsetning av den .sterile væskeformige bærer, f.eks. vann for injeksjon, umiddelbart før bruk. Injeksjonsoppløsninger og —suspensjoner for øyeblikkelig fremstilling kan prepareres fra sterile pulvere, granulater og tabletter av den ovenfor beskrevne type.

De farmasøytiske preparatene som er egnet for rektal administrasjon kan presenteres som et suppositorium inneholdende f.eks. kakaosmør og poly etyl engly kol.

En fordel med forbindelsene i foreliggende oppfinnelse og de farmasøytisk akseptable saltene og solvatene derav er at de generelt er vannoppløse-lige, og at de derfor er egnet for formulering som vandige oppløsninger. I motsetning til dette er en rekke av de tidligere kjente forskjellige substituerte 8—fenylxantinene (Biochem. Phamac., 1981, 30, 325-353; og Proe. Nat. Acad. Sei.,1983, 80, 2077-2080) ikke oppløselige i vann eller i det minste ikke tilstrekkelig oppløselige for derved å muliggjøre deres preparering på denne måten.

Som nevnt ovenfor har forbindelsene i foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav anvendelse i human- og veterinær-medisin, og særlig ved behandling eller profylakse av patofysiologiske fortyrrelser som skyldes celleoverflateeffektene til adenosin. Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en metode for behandling eller profylakse av et dyr med en patofysiologisk forstyrrelse som skylles celleoverlateeffektene til adenosin, som omfatter administrasjon til dyret av en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav. Som alternativ er det også tilveiebragt en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for bruk i human- eller veterinær-medisin, og særlig for anvendelse ved behandling eller profylakse av patofysiologiske forstyrrelser som skylles celleoverflateeffektene til adenosin.

De patofysiologiske forstyrrelsene som forårsakes av gjensidig adenosin/- celle-overflatepåvirkninger og krever behandling eller profylakse ifølge oppfinnelsen, oppstår vanligvis i de kardiovaskulære, mage-tarm eller neuroendokrine systemer, fordi adenosin har en særlig markert effekt på celleoverflate-reseptorene i dise systemene, og således på deres fysiologi. Spesielle eksempler på slike patofysiologiske forstyrrelser innbefatter hjerteblokkering indusert av forskjellige diagnostiske metoder slik som scintografi, eller som oppstår som et resultat av et myokardialt infarkt, hvor det er forøket lekkasje av endogent adenosin inn i det ekstracellu-lære miljø som omgir hjertemuskelen (Cir. Res., 1982, 51, 569 osv.) Andre eksempler på slike tilstander innbefatter astma og irritert tarmsyndrom.

Dyret som trenger behandling eller profylakse med en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk, akseptabelt salt eller solvat derav, er vanligvis et humant eller ikke-humant patteyr. Den vei ved hjelp av hvilken forbindelsen i foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav administreres til dyret, kan være oral, parenteral (inkludert subkutan, intradermal, intramuskulær, intravenøs eller rektal). Dersom nevnte forbindelse eller et farmasøytisk salt eller solvat derav presenteres i form av et farmasøytisk preparat som, som nevnt ovenfor, er foretrukket, så vil det aktuelle preparat som benyttes, naturligvis avhenge av den administrasjonsvei som velges av legen eller veterinæren. F.eks., dersom oral administrasjon er foretrukket, så er det farmasøytiske preparat som benyttes, forrinnsvis et som er egnet for en slik administrasjonsvei.

En terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, vil avhenge av en rekke forskjellige faktorer inkludert f.eks. alderen og . vekten på dyret, den presise tilstand som trenger behandling eller profylakse og dens alvorlighet, og administrasjonsveien, og vil til syvende og sist avgjøres av legen eller veterinæren. En effektiv mengde av en forbindelse i foreliggende oppfinnelse for behandling eller profylakse av patofysiologiske forstyrrelser som skyldes celleoverflateeffektene til adenosin, vil imidlertid vanligvis være i området 0,1-50 mg/kg legemsvekt for mottager pr. dag, mer vanlig i området 0,5-10 mg/kg legemsvekt pr. dag, og oftest i området 1-5 mg/kg legemsvekt pr. dag. For en voksen .pasient med en vekt på 70 kg vil således den aktuelle mengde pr. dag oftest være i området 70-350 mg, og denne mengde kan gis i en .enkelt dose pr: dag, eller mer vanlig i en~rekke (slik som to, tre ,eller fire) smådoser pr. dag, slik at den totale daglige dose er den samme.

En effgektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av en forbindelse i foreliggende oppfinnelse kan bestemmes som en andel av den effektive mengde av selve forbindelsen. Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse og saltene og solvatene derav kan også som i og for seg kjent anvendes ved isolering og rensing av adenosin-reseptorer.

Følgende eksempler og farmakologiske data illustrerer foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1:

Fremstilling av ( E)- 4-( l, 2, 3, 6- tetrahydro- l, 3- dimetyl- 2, 6- diokso- 9H- purin-8- yl) kanelsyre

5,6-diamino-l,3-dimetyluracilhydrat (1,70 g, 10,0 mmol) og 4-formylkanelsyre (1,76 g, 10,0 mmol) ble tilbakeløpskokt i eddiksyre (10 ml) og metanol (100 ml) i en halvtime. (E)-4- [(6-amino-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dimetyl-2,4-diokso-5-pyridinyl)iminometyl] kanelsyre ble utfelt som et gult pulver (1,84 g, 56%); smp. 299-301°C med brusing. Analyse for (C16H16N404): C, 58,53; H, 4,91; N,17,07. Funnet: C, 58,36; H, 4,93; N, 16,90. Struktur bekreftet ved ^H NMR og EI massespektrum.

(E) - 4- [ (6-am ino- 1,2,3,4- tetr ahyd ro-1,3-d imetyl-2,4-d ioks o-5- pyri diny] metyl] kanelsyre (500 mg, 1,52 mmol)ble tilbakeløpskokt i nitrobenzen

(1,25 ml) i 2,5 timer med langsom destillasjon for å fjerne dannet vann. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og bunnfallet vasket med eter. Om-krystallisering fra N,N-dimetylformamid-vann ga monohydratet av tittelforbindelsen som et blekgult pulver; smp. > 380°C. Analyse for C16<H>14<N>4°4-<H>2°): c'55'81«H»4'68'N» 16'27- Funnet: C, 56,05; H, 4,69; N, 16,27. Struktur bekreftet ved ^H-NMR og EI massespektrum.

Eksempel 2:

Fremstilling av ( E)- 4-( l, 2, 3, 6- tetrahydro- l, 3- dimetyl- 2, 6- diokso- 9H- purin-8- yl) kanelsyre

5,6-diamino-l,3-dimetyluracilhydrat (5,11 g, 30,0 mmol) og 4-formylkanelsyre (5,29 g, 30,0 mmol) ble tilbakeløpskokt i nitrobenzen (500 ml). Nitrobenzenen fikk destillere langsomt med dannet vann. Frisk nitrobenzen ble tilsatt for å holde volumet konstant. Etter 5 timers tilbakeløps-koking ble blandingen avkjølt og bunnfallet oppsamlet (8,07 g). Ora-krystallisering fra N,N-dimetylformamid-vann ga monohydratet av tittel— forbindelsen som et blekgult pulver, identisk med det i eksempel 1 ved<i>H-NMR- og elementanalyse.

Eksempel 3:

Fremstilling av ( E)- 4-( l, 2, 3, 6- tetrahydro- 3- metyl- 2, 6- diokso- l- propyl- 9H-purin- 8- yl) kanelsyre

6-amino-l-metyl-3-propyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion (V. Papesch og E. F. Schroeder, J. Org. Chem. 1951, 16, 1879) (5,53 g, 27,5 mmol) ble oppløst

i varm 95% etanol (20 ml)-vann (120 ml). Natriumnitritt (2,32 g) og iseddik (2,4 ml)ble tilsatt. Den resulterende blanding fikk avkjøles til romtemperatur. Orange-lyserøde krystaller ble frafiltrert og tørket ved 50°C under vakuum for oppnåelse av fiolette krystaller av 6-amino-1—metyl-5-nitroso-3-propyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (2,92 g, 80%); smp. 250°C dekomp. Analyse for (C8<H>12<N>403): C, 45,28; H.5,70; N, 26,40. Funnet: C, 45,12; H, 5,74;N, 26,34.

5,6-diamino-l-metyl-3-propyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion ble fremstilt i frisk tilstand fra 6-amino-l-metyl-5-nitrose-3-propyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion ved ammoniumsulfid-reduksjon ved bruk av metoden til V. Papesch, M. Grove, og E.F. Schroeder (US patent 2.602.795). Dette diaminet (2,00 g, 10,0 mmol) ble kondensert med 4-formylkanelsyre (1,76 g, 10,90 mmol) ved metoden i eksempel 2 for oppnåelse av tittelforbindelsen som et elfenbensfarget pulver etter krystallisering fra N,N-dimetylformamid-vann; smp. > 300°C. Analyse for (C18<H>18<N>404.l/5 DMF): C, 60,54; H, 5,30; N, 15,94. Funnet: C, 60,52; H, 5,22; N, 16,03.

Eksempel 4:

Fremstilling av ( E)- 4-( l, 3- dietyl- l, 2, 3, 6- tetrahydro- 2, 6- diokso- 9H- purin-8-yl) kanelsyre

Ved å følge en metode analog med den i eksempel 3 ble tittelforbindelsen fremstilt med et smeltepunkt over 360°C. Analyse for (CjgHig^G^): C, 61,1; H, 5,12, N, 15,81. Funnet: C, 61,04; H, 5,15; N, 15,81.

Eksempel 5:

Fremstilling av ( E)- 4-( l, 3- diallyl- l, 2, 3, 6- tetrahydro- 2, 6- diokso- 9H- purin-8-yl) kanelsyre

Ved å følge en metode analog med den i eksempel 3 ble tittelforbindelsen fremstilt med et smeltepunkt over 300°C. Analyse for (C20H18N4O4): C, 63,48; H, 14,81. Funnet: C, 63,26; H, 4,86; N, 14,71.

Eksempel 6:

Fremstilling av ( E)- 4-( l, 2, 3, 6- tetrahydro- 2, 6- diokso- l, 3- dipropyl- 9H- purin-8- yl) kanelsyre

Ved å følge en metode analog med den i eksempel 3 ble tittelforbindelsen fremstilt med et smeltepunkt på 355°C (dekomp.). Analyse for (C2()H22~N4O4): C, 62,82; H, 5,80; N, 14,65. Funnet: C, 62,91; H, 5,84; N, 14,63.

Eksempel 7:

Fremstilling av ( E)- 4-( l, 2, 3, 6- tetrahydro- 3- metyl- 2, 6- diokso- 9H- purin-8-yl) kanelsyre

Ved å følge en metode analog med den i eksempel 3 ble tittelforbindelsen fremstilt med et smeltepunkt på 300°C. Analyse for (C25H12N4O4): C, 57,69; H, 3,87; N, 1794. Funnet: C, 57,47; H, 3,90;N, 17,87.

Eksempel 8:

Fremstilling av ( E)- 4-( 3- etyl- l, 2, 3, 6- tetrahydro- 2, 6- diokso- 9H- purin-8-yl) kanelsyre

Ved å følge en metode analog med den i eksempel 3 ble tittelforbindelsen fremstilt med et smeltepunkt over 300°C. Analyse for (C16H14N4O4): C, 58,89; H, 4,32; N, 17,17. Funnet: C, 58,64; H, 4,36; N, 17,24.

Eksempel 9:

Fremstilling av ( E)- 4-( l, 2, 3, 6- tetrahydro- 2, 6- diokso- 3- propyl- 9H- purin-8-yl) kanelsyre

Ved å følge en metode analog med den i eksempel 3 ble tittelforbindelsen fremstilt med et smeltepunkt over 300°C. Analyse for (C17H15N4O4): C, 59,94; H, 4,74; N, 16,46. Funnet: C, 59,78; H, 4,76; N, 16,41.

Eksempel 10:

Fremstilling av ( E)- 4-( l, 2, 3, 6- tetrahydro- 3- isobutyl- 2, 6- diokso- 9H- purin-8-yl) kanelsyre

Ved å følge en metode analog med den i eksempel 3 ble tittelforbindelsen fremstilt med et ..smeltepunkt over 300°C. Analyse for: (CigHig^G^): C, 61,01;H, 5,12; N, 15,81. Funnet: C, 60,85; H, 5,17; N, 1574.

Eksempel 11:

Fremstilling av ( E)- 4-( l, 2, 3, 6- tetrahydro- l- metyl- 2, 6- diokso- 3- propyl- 9H-purin- 8- yl) kanelsyre

Ved å følge en metode analog med den i eksempel 3 ble tittelforbindelsen fremstilt med et smeltepunkt over 300°C./Analyse for: (CigHig^C^): C61.01; H, 5,12; N, 15,81. Funnet: C, 60,86; H, 5,16; N, 5,76..

Eksempel 12:

Fremstilling av ( E)- 4-( l, 2, 3, 6- tetrahydro- 3- isobutyl- l- metyl- 2, 6- diokso- 9H-purin- 8- yl) kanelsyre

Ved å følge en metode analog med den i eksempel 3 ble tittelforbindelsen fremstilt med et smeltepunkt over 300°C. Analyse for (C19H20-N4O4): C, 61,95; H,5,47; N, 15,21. Funnet: C, 61,99; H, 5,51; N, 15,19.

Eksempel 13:

Fremstilling av ( E)- 4-( l- etyl- l, 2, 3, 6- tetrahydro- 3- metyl- 2, 6- diokso- 9H-purin- 8- yl) kanelsyre

Ved å følge en metode analog med den i eksempel 3 ble tittelforbindelsen fremstilt med et smeltepunkt over 300°C. Analysefor (C17H15N4O4): C, 60,00; H, 4,74; N, 16,46. Funnet: C, 59,91; H, 4,77; N, 16,43.

Eksempel 14:

Fremstilling av ( E) - 4-( l, 3- dibutyl- l, 2, 3, 6- tetrahydro- 2, 6- diokso- 9H- purin-8- yl) kanelsyre

Ved å følge en metode analog med den i eksempel 3 ble tittelforbindelsen fremstilt med et meltepunkt på 350-355°C. Analyse for (C22H26N4O4): C, 64,38; H, 6,39; N, 13,65. Funnet: C, 64,11; H, 6,42; N, 13,57.

Eksempel 15:

Fremstilling av ( E)- 4-( l, 3- dibenzyl- l, 2, 3, 6- tetrahydro- 2, 6- diokso- 9H- purin-8- yl) kanelsyre

Ved å følge en metode analog med den i eksempel 3 ble tittelforbindelsen

fremstilt med et smeltepunkt over 300°C. Analyse for (C28H22N4O4): C, 70,28; H, 4,65; N, 11,71. Funnet: C, 70,04; H, 4,67; N, 11,63.

Eksempel 16:

Fremstilling av ( E)- 4-( 3- butyl- l, 2, 3, 6- tetrahydro- l- metyl- 26- diokso- 9H-purin- 8- yl) kanelsyre

Ved å følge en metode analog med den i eksempel 3 ble tittelforbindelsen fremstilt med et smeltepunkt over 300°C. Analyse for (C19H20N4O4): C, 61,94; H, 5,47; Ni 15,21. Funnet: C, 61,77; H, 5,52; N, 15,16.

Eksempel 17:

Fremstilling av ( E)- 4-( l- butyl- l, 2, 3, 6- tetrahydro- 3- metyl- 2, 6- diokso- 9H-purin- 8- yl) kanelsyre

Ved å følge en metode analog med den i eksempel 3 ble tittelforbindelsen fremstilt med et smeltepunkt over 300°C. Analyse for (C19H20N4O4): C, 61,94; H, 5,47; N, 15,21. Funnet: C, 61,70; H, 5,50; N, 15,11.

Eksempel 18:

Fremstilling av ( E)- 4-( 3- benzyl- l, 2, 3, 6- tetrahydro- l- metyl- 2- 6- diokso- 9H-purin- 8- yl) kanelsyre

Ved å følge en metode analog med den i eksempel 3 ble tittelforbindelsen fremstilt med et smeltepunkt over 300°C. Analyse for (C22H18N4O4): C, 65,66; H, 4,51; N, 13,92. Funnet: C, 65,43; H, 4,60; N.1387.

Eksempel 19:

Fremstilling av ( E) - 4- ( 12, 3, 6- tetrahydro- l , 3- diisobutyl- 2- 6- diokso- 9H-purin- 8- yl) kanelsyre --- -

Ved å følge en metode analog med den i eksempel 3 ble tittelforbindelsen fremstilt med et meltepunkt over 300°C. Analyse for (C22<H>26N4O4): C, 64,37; H, 6,39; N, 13,65. Funnet: C, 64.23; H, 6,42; N, 13,64.

Eksempel20:

Fremstilling av ( E)- 4-( l, 2, 3, 6- tetrahydro- l, 3- dimetyl- 6- okso- 2- tio- 9H-purin- 8- yl) kanelsyre

5,6-diamino-l,3-dimetyl-2-tiouracil (K.R.H. Woolridge og R. Slack, J. Chem. Soc., 1962, 1863) (0,93 g, 5,0 mmol) og 4-formylkanelsyre (0,88 g, 5,0 mmol) ble tilbakeløpskokt i nitrobenzen (100 ml) i 30 min. med langsom destillasjon av dannet. Etter avkjøling ble det gule, faste stoffet filtrert og vasket, først med etanol og deretter med eter, for oppnåelse av tittelforbindelsen, smp. > 320°C. Analyse for (C^H^-N403S): C, 56,13; H, 4,12; N, 16,35; S, 9,36. Funnet: C,56,21; H, 4,15;

N, 16,35; S, 9,44.

Eksempel 21: 3- [ 4 -( 1, 2, 3, 6- tetrahydro - 2, 6 - dio kso- 1, 3- dipr opyl - 9H- purin- 8- yl) f enyl] - propiolsyre

En suspensjon av (E)-4-(l,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-13-dipropyl-9H-purin-8-yl)kanelsyre (4,00 g, 10,4 mmol) (eksempel 6) og konsentrert svovelsyre (1 ml) i absolutt etanol (1,5 1) ble tilbakeløpskokt i 2 timer med langsom destillasjon av 75 ml damp. Tilbakeløpskoking ble fortsatt i 3 dager med utelukkelse av fuktighet og idet 50 ml destillat ble fjernet i løpet av de siste 4 timene. Den avkjølte suspensjonen ble filtrert for oppnåelse av etyl-(E)-4-(l,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-l,3-dipropyl-9H-purin-8-yl)cinnamat som et blekgult, fast stoff, smp. > 300°C. Analyse for (<C>22<H>26N4O4). C, 64,38; H, 6,38; N, 13,65. Funnet: C, 64,34; H, 6,43; N, 13,63.

En oppløsning av brom (1,2 g, 7,5 mmol)i iseddik (25 ml) ble tilsatt i løpet av 30 min. til en suspensjon av den ovenfor oppnådde etylesteren (3,00 g, 7,31 mmol) i iseddik (125 ml) ved 40°C. Etter omrøring ved romtemperatur natten over ble suspensjonen behandlet med brom (0,2ml)

i iseddik (25 ml), oppvarmet ved 60°C i 3 timer og til slutt behandlet med brom (1 dråpe). Etter avkjøling til romtemperatur ble en liten mengde fast stoff frafiltrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble triturert i 1:1 etylacetat-eter (140 ml) og filtrert for oppnåelse av etyl-2,3-dibrom-3- [4-(l,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-l,3-dipropyl-

lH-purin-8-yl)fenyl]propionat som et blekgult . fast stoff; smp. 221,5-223°C med brusing.

Analyse for(C22<H>26Br2N404): C, 46,33; H, 4,60; N, 9,82; Br, 28,02. Funnet: C, 46,43; H, 465; N, 9,77; Br. 27,97.

En suspensjon av det ovenfor oppnådde dibrompropionat (3,00 g, 5,26 mmol) i en vannfri, etanolisk oppløsning (150 ml) av kaliumhydroksyd (1,5

g, 26 mmol) ble tilbakeløpskokt i 21 timer, deretter fortynnet i løpet av 3 timer med vann (250 ml) idet etanolen fikk fordampe. Den avkjølte oppløsningen ble behandlet med IN HC1 inntil et bunnfall ble dannet (pH

10) som ble ekstrahert med metylenklorid (100 ml). Den vandige fasen ble gjort sterkt sur med IN HCl. Det tykke bunnfallet ble filtrert og tørket for oppnåelse av et fast stoff. En del av dette faste stoffet (0,65

g) ble omkrystallisert fra 50% etanol (50 ml) for oppnåelse av tittelforbindelsen som et gult, fast stoff som hemihydratet; smp. langsom

dekomp. som begynte ved 260°C. Analyse for (C2qH2qN404.5H20): C, 61,69; H, 5,44; N, 14,39. Funnet: C, 61,85; H, 5,38; N, 14.45.

Eksempel 22:

( E)- 4- [ 3 -( 4- cyanobenzyl) - 1, 2, 3, 6 - tetrahydro- l- metyl- 2, 6- diokso- 9H- purin-8- yl) kanelsyre

cx-amino-p-tolunitril (fremstilt fra a-bromtolunitril i en modifikasjon av metoden beskrevet av J. H. Short og T. D. Darby, J. Med. Chem., 10 (5), 893, 1967) ble behandlet først med metylisocyanat fulgt av cyanoeddiksyre ifølge metoden til V. Papesch og E. F. Schroeder (J. Org. Chem., 1951,

16, 1879) for oppnåelse av 4- [(6-amino-l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-2,4-diokso-1-pyrimidinyl) metyl] benzonitril, som deretter ble nitrosert, redusert og kondensert med 4-formylkanelsyre ved å følge en metode analog med den i eksempel 3 for oppnåelse av tittelforbindelsen som et gult fast stoff med et smeltepunkt over 350°C. Analyse for (<C>23<H>17-N504):C, 64,63; H, 4,01; N, 16,38. Funnet: C, 6458; H, 4,06; N 16,36.

Eksempel 23:.

(E)-4- [ 3 -( 3- cyanobenzyl) - 1, 2, 3, 6 - tetrahydro- l- metyl- 2, 6- diokso- 9H- purin-8- yl] kanelsyre

Ved å følge en metode analog med den i eksempel 22 ble tittelforbindelsen fremstilt med et smeltepunkt over 300°C. Analyse for (C23H17-N5O4): C, 64,63; H, 4,01; N.16,38. Funnet: C, 64,40; H, 4,04; N, 16,45.

Eksempel 24:

(E)-4- [ 1 -( 4- cyanobenzyl) - 1, 2, 3, 6 - tetrahydro- 3- metyl- 2, 6- diokso- 9H- purin-8- yl] kanelsyre

ot-brom-p-tolinitril (5,41 g, 27,6 mmol) ble tilsatt på en gang med omrøring til en oppløsning av 6-amino-l-metyluracil (V. Papesch og E. F. Schroeder, J. Org. Chem. (1951), 16, 1879) (3.90 g, 27,6 mmol) i 1:1 etanol-lN natriumhydroksyd (56 ml) ved 42°C. Etter 1,75 timer ble blandingen avkjølt, filtrert og vasket med vann. Det resulterende faste stoffet og det andre utbyttet oppnådd ved inndampning av filtratet ble kombinert (5,80 g) og delvis renset ved silisiumdioksydgel-kromatorafi fulgt av gjentatt triturering med 1:2 metanol-eter for oppnåelse av urent 4- [(6-amino- 1,2,3,4-tetrahydro-1 -metyl-2,4-diokso-3-pyrimidinyl) metyl] - benzonitril (0,86 g), identiisert ved NMR.

Til en tilbakeløpskokende oppløsning av dette faste stoffet (0,17 g, 0,60 mmol) i 2:1:1 H20:etanol:iseddik (12 ml) ble det tilsatt en oppløsning av natrium (0,063 g, 0,91 mmol) i vann (0,5 ml). Etter tilbakeløpskoking i 1 min. ble blandingen avkjølt under omrøring, deretter filtrert for oppnåelse av 4- [ (6 -amino-1,2,3,6-t etrahydro-l-metyl-5-nitroso-2,4-diokso-3-pyri-midinyl)metyl]benzonitril som et fiolett fast stoff (0,17 g, 77%); smp. 266°C (dekomp.). Analyse for: (C13<H>n<N>5<0>3): C, 54,74; H, 3,89; N, 24,55. Funnet: C, 54,80; H, 3,91; N, 24,49.

Dette mellomprodukt (0,50 g, 1,7 mmol) ble redusert til diaminet med ammoniumsulfat ifølge metoden til V. Papesch, H. Grove og E. S. Schroeder, US patent 2.602.795. Det resulterende faste stoffet (0,47 g)

ble direkte kombinert med 4—formylkanelsyre (0,21 g, 1,2 mmol) og

.Itilbakeløpskokt i nitrobenzen (40 ml) i 30 min. med destillasjon av nitrobenzen og dannet vann (totalvolum 12 ml). Den avkjølte blanding ble filtrert og vasket med etanol for oppnåelse av tittelforbindelsen som et blekgult fast stoff; smp..> 300°C. Analyse for (C23Hi7N5O4.0,25H2O): C, 63,95; H, 4,05; N, 16,21. Funnet: C, 64,05; H, 4,09; N, 16,20.

Eksempel 25:

( E) - 4- ( 1 - benzyl- 1, 2, 3, 6- tetr ahyd ro- 2, 6- d ioks o- 3- propyl- 9 H- purin - 8-yl) - kanelsyre

Ved å følge en metode analog med den i eksempel 3 ble tittelforbindelsen fremstilt med et smeltepunkt over 300°C. Analyse for (C24H22N4O4); C, 66,97; H, 5,15; N, 13,0. Funnet: C, 67,07; H, 5,19; N, 13,02.

Eksempel 26:

( E) - 4- ( 3 - ben zyl- 1, 2, 3, 6- tetr ahyd ro- 2, 6- d ioks o- l - propyl- 9 H- purin - 8-yl) - kanelsyre

Ved å følge en metode analog med den i eksempel 3 ble tittelforbindelsen fremstilt med et smeltepunkt over 300°C. Analyse for (C24H22N4O4): C, 66,97; H, 5,15; N.13,02. Funnet: C: C, 66,80; H, 5,16; N, 13,01.

Eksempel. 27: Hjerteeffekter ....

Evnen fo r(E) -4-(1,2,3,6- tetrahyd ro-l,3-dimetyl-2,6-diokso-9H-purin-8-yl)kanelsyre til å inhibere ADO-indusert forlengelse av atrio-til-His-karstrengledningstid og således dens potensial for behandling av hjerte-forstyrrelser inkludert hjerteblokkering, ble bedømt i isolerte, perfuserte marvin-hjertepreparater.

Marsvin åv hann-og hunnkjønn ble avlivet ved et slag til hodet, og deres hjerter, ble hurtig fjernet....Hjertet ble deretter opphengt, i et tilbaké-gående aortisk infusjonsapparat. Fysiologisk Krebs-Hens el eit-oppløsning (i rriM; ' . natriumklbrid;. ■. 120,0, ;--kaliumklorid, •, ;4,8,\ :.f kalsiumklorid..:; 2,5, magnesiumsulfat, 1,2, kaliumfosfat, 1,2, pyrodruesyre, 2,0, glukose, 5,5, natriumbikarbonat, 25,0, dinatrium EDTA 0,6 askorbinsyre, 0,3) ved pH 7,4, 34,5-35,5°C, gassbehandlet med 95% oksygen, 5% nitrogen, var infusjonsmediet. Høyre forkammers vedheng og vegg inneholdende den sino-atriale pacemaker ble deretter fjernet. Lungearterien og mitral-klappen ble overskåret. Den stimulerende elektroden ble anbragt på venstre forkammers vedheng. Elektroder ble hensiktsmessig anbragt for å sørge for registrering av elektrogrammer for venstre forkammer (LAE) og His-karstreng. Stimulusforsinkelse og —varighet var vanligvis 2 millisek. Spenningen ble satt til to ganger terskelverdien, eller ca. 6—9 volt. En Grass S4 stimulator ble benyttet for stimulering.

Pacing ble startet ved en hastighet som sørget for en til en "capture" og ble senere satt til 2-3 Hz. Forkammer-His-karstreng-kontrolltider (A-H-intervaller) ble oppnådd når først hjertet hadde stabilisert seg. Adenocininfusjon (5,0jjm, blandet i Henseleit-Krebs-oppløsning) ble deretter påbegynt i en periode på 5 min. Atrio-ventrikulær blokkering oppsto ofte ved pacing-frekvenser på 3 Hz, og pacingen i disse tilfeller ble derfor senket til en hastighet hvor en-til-en-ledning ble observert. Denne hastighet var i området 1,5-2,5 Hz. Når A-H-intervallet først var stabilisert, ble det oppnådd en registrering for maksimum ADO-effekt. Infusjon av varierende doser antagonist i motstrøm med 5 yim ADO-infusjon ble deretter påbegynt. En Razel A-99 sprøytepumpe ble benyttet for å infusere antagonisten i perfusatledningen. Antagonistene besto av 1,0 raM kaliumfosfatbuffer, pH 7,4, ved en forrådskonsentrasjon på 0,2 mM. Sluttlige infusjonskonsentrasjonsintervaller av antagonistene var i området 0,20-30,0 pm. Antagonistene ble infusert ved en gitt konsentrasjon på 3 min. før elektrogram-registreringer ble oppnådd. To antagonister ble vurdert pr. marsvin. En vaskeperiode på 10 min. mellom antagonister ble foretatt.

A.V.-ledningstider ble målt fra HBE og LAE. AH-intervallet ble definert som tiden mellom begynnelsen av stimulus-artifact og ved begynnelsen av His-karstreng-spisspotensial, dvs. S-H-intervall. Målinger ble samlet for kontroll (ingen ADO ellerantagonist), ADO (ingen antagonist) og ADO plussantagonist (A-A)-konsentrasjoner. Forskjeller ble deretter beregnet ved å subtrahere det angjeldende kontrollintervallet. Prosent ADO- forlengelsesinhibering (prosent INH) ble beregnet ved å subtrahere A-A-forskjellen fra ADO-forskjellen, dividere med ADO-forskjell og multipli-sere med 100, således % INHY = (ADO dif f.-ant. diff.)/ADO dif f. x 100.

Kd-(50)-verdien ble deretter uttrykt ved hjelp av en Fadie-Scatchard-kurve hvor (% INH)/(antagonist kons.) ble plottet på ordinaten og % INH på abscissen. Kd(50) ble oppnådd ved den negative resiproke verdi for kurvehellingen. Den midlere Kd(50)-verdi for (E)-4-(l,2,3,6-tetrahydro-l,3-dimetyl-2,6-diokso-9H-purin-8-yl)kanelsyre for fem dyr ble funnet å være 0,19um.

Eksempel 28

Injeksjonspreparat

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen finmales og oppløses i vann. pH-verdien justeres til den riktige verdi ved hjelp av buffermiddelet, og oppløsningen filtreres og steriliseres ved autoklavering før den forsegles under sterile betingelser i ampuller.

Eksempel 29: .

Suppositoriumpreparat

Forbindelsen i foreliggende oppfinnelse finmales og blandes med smeltet kakaosmør eller "Wecobee"-basis. Den helles deretter i former og får avkjøles for oppnåelse av suppositoriene.

Eksempel 30:

Siruppreparat

Etanol, sukrose, natriumbenzoat, metylparaben og smakstoff kombineres i 70% av den totale satsmengde av vann. Fargestoff og forbindelsen ifølge oppfinnelsen oppløses deretter i det gjenværende vann og til slutt blandes de to oppløsningene og klaring ved filtrering foretas, hvilket gir en sirup.

Eksempel 31:

Tablettpreparat

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen finmales og blandes intimt med de pulverformige eksipiensene, laktose, maisstivelse, potetstivelse og magnesiumstearat. Preparatet sammenpresses deretter til tabletter.

Eksempel 32:

Kapselpreparat

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen finmales og blandes med de pulverformige ekipiensene, laktose, maisstivelse og stearinsyre, og pakkes deretter i todelte gelatinkapsler.

Farmakologiske data

Basert på studier hittil kan det fastslås en positiv korrelasjon mellom evnen for en forbindelse til å antagonisere adenosin (purin)-reseptorer og dens aktivitet ved behandling eller hindring av patofysiologiske forstyrrelser som skriver seg fra celleoverflateeffekter til adenosin, slik som hjerteblokkering (Cir. Res., 1982, 51, 569 osv.) og astma. Følgelig ble et representativt antall av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse testet med-henblikk-på deres evne til å antagonisere purin-reseptorene ved bruk av marsvinileum-testsystemet.

Metode:

Et antall ileum ble fjernet fra avlivede marsvin og anbragt i organbad . inneholdende oksygenert Krebs-Henseleit-buffer. Etter likevektsinnstil-ling ble disse ileumprøvene stimulert til sammentrekking (treknings-kontraksjon) ved bruk av en elektrisk felt-stimulus på 0,1 Hz, 0,05 ms varighet og maksimal spenning. Under disse betingelser resulterer trekningskontraksjonen fra frijøring av acetylkolin.

Konsentrasjon-responskurver for purinantagonisten, 2-kloradenosin, ble

bestemt først i fravær og deretter i nærvær av flere konsentrasjoner av forbindelse ifølge oppfinnelsen. En konsentrasjon for hver forbindelse ble benyttet pr. vev. Kvantifisering av purin-reseptorantagonisme ble oppnådd ved bruk av Schild-regrejonsteknikken, dvs. plottinger av log (dose-forhold-1) mot log for forbindelseskonsentrasjon, og pA2ble bestemt ved regresjon av datapunktene til x-skjæringspunkt, hvor log

(dose-forhold-1) er 0. Siden kurvehellingene for dise regresjoner ikke var forskjellige fra 1, kan pA2anses som pKb, dvs. den negative log for dissosiasjonskonstanten til forbindelsen for purinreseptorer.

Resultater:

Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse testet på denne måten og resultatene fra hver test er angitt nedenfor.

Disse resultater viser klart at forbindelse ifølge oppfinnelsen kan antagonisere andenosin-reseptorer, og at de har en overlegen effekt i forhold til den tidligere kjente adenosin-antagonist, teofyllin. Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er derfor nyttige i behandling eller profylakse av patofysiologiske forstyrrelser som skriver seg fra celleoverflateeffektene til adenosin.

Toksisitetsdata

Toksisiteten for et representativt antall forbindelser ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved bruk av standard IT^Q-testen. Forbindelsene ble administrert intr ape ritonealt til mus, og resultatene er angitt nedenfor.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:

hvor Xi og X2er like eller forskjellige og er hydrogen, Ci_0alkyl, C2_6alkenyl eller Cy_i2aralkyl eventuelt substituert i arylringen med minst en substituent valgt fra Ci_0alkyl, C^.^alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino og cyano, forutsatt at både X\ og X2ikke er hydrogen; en av X3, og X4er hydrogen, Ci_6alkyl, trifluormetyl, Cj.^alkoksy, halogen, nitro, amino, C\ .^alkoksykarbonyl eller karboksy, og den andre er en gruppe —Y—Z hvor Y er C2_5alkenylen, eller C3_6alkenylenoksy, C2_^-alkynylen, eller C3_6alkynylenoksy, og Z er karboksy, sulfonyl eller fosfonyl, eller en Ci_cjalkylester, en C7_j2aralkylester eller en Cq_i2<->arylester derav, eller er 5-tetrazolyl; og X5og X5er like eller forskjellige og er oksygen eller svovel; eller et salt eller et solvat derav,karakterisert vedat A) ringslutter i nærvær av et oksydasjonsmiddel, en forbindelse med formelen:

hvor Xj og XQhar de ovenfor angitte betydninger, eller B) hvor Y er C3_0alkenylenoksy eller C3_6alkenylenoksy, omsetter en forbindelse med formelen:

hvor Xj, X2, X5og X^har de ovenfor angitte betydninger, og en avX31 og X4<1>er som definert for en av X3og X4, respektivt, og den andre er hydroksy, med en forbindelse med formelen:

hvor L er en avspaltningsgruppe, Y<1>er C3_6alkenylen eller C^- fr alkynylen, og Z har den ovenfor angitte betydning, eller C) ringslutter en forbindelse med formelen:

hvor X1, X2, X5og X5har de ovenfor angitte betydninger, og en A og B er hydrogen, og den andre er 3-(X3)-4-(X4)-benzoyl hvor X3og X4har de ovenfor angitte betydninger, og deretter, eller samtidig dermed, eventuelt (i) omdanner en hvilken som helst av gruppene X^til X0i den resulterende forbindelse med formel (I) til en forskjellig gruppe Xj til X0, respektivt, og/eller (ii) danner et salt eller solvat derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at en eller begge av X\og X2er benzyl, eventuelt substituert i arylringen med minst en substituent valgt fra Ci_Dalkyl, Ci_5alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino og cyano.

3.. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisertved at de eventuelle substituentene er valgt fra metyl, metoksy, hydroksy, klor, nitro, amino og cyano.

4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat og X2er hydrogen, eller Ci_0alkyl.

5. Fremgangsmåte ifølge hvilket soom helst av kravene 1-4,karakterisert vedat Y er vinylen eller acetylen.

6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-5,karakterisert vedat X3er hydrogen og X4er —Y—Z, når Y er vinylen, og Z er karboksy eller en Cj^ester derav.