JPS6242986A - キサンチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一群の新規キサンチン類ならびにその塩およ
び溶媒和化合物、それらの製造のための方法および中間
体、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらのヒ
トおよび動物用医薬としての使用に関する。

天然に存在するアルカロイｒであるテオフィリンは１，
３−ジメチルキサンチンであって、アデノシンの受容体
にアンタゴニストとして作用することが知られている。

正確な作用機構については不明な点もあるが、テオフィ
リンの作用の少なくとも一部は、中枢神経系および心筋
に対する刺激作用、腎臓に対する利尿作用、および平滑
筋とぐに気管支筋肉の弛緩作用によって説明できる［ト
レンズ・イン譬ファーマコロジカル咎ザイエンス（Ｔｒ
ｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈ、ａｒｍａＣＯｌ、　Ｓｃｊ、、
　）、１９８θ、１．１２９〜１３２：ライフ・サイエ
ンス（ｘ、ｊｆθＳｃｉ、　）、１９８１．２８．２０
８３〜２０９７：ザ・ファーマコロジカル・ベイシス瞼
オプ・セラビューティクス（Ｔｈｏ　Ｐｈａｒｍａｃｏ
’Ｊ−ｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓｏｆ　Ｔｈ、ｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ　）、６版、マクミラン・パブリッシング
ーカンパ＝　−（Ｍａ、ｃｍｉｌ’ｌａｎ　Ｐｕｂｌ、
　Ｃｏ、）、５９２〜６０７頁〕。最近、テオフィリン
の様々な誘導体が製造されていて、その中には構造−活
性研究の一部として製造された置換８−フエノギシギザ
ンチンも含まれているｒバイオケミカル・ファーマコロ
ジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａ、ｃｏｌ、　）
、１９８１．３　［〕、３２５〜６３３、およびプロシ
ーデイングズ・オブ・ず・ナショナル・アカデミ−・オ
ブ争ザイエンシズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａ、
ｄ。

Ｓｃｉ、　）、１９８６．８０，２０７７〜２０８０１
゜これらの一部はテオフィリンよりも強い親和性でアデ
ノシン受容体に結合する（ヨーロッパ特許公告第９２３
９８号）。

本発明は、フェニル環の６または４位に末端が酸基で置
換されたアルケニル、アルケニルオキシ、アルキニレン
またはアルケニルオキシ残ｘ　が存在することを特徴と
する、構造的に独特な一部の新規８−フェニルキサンチ
ン類を発見し、完成されたものである。これらのキサン
チン誘導体は、組織プレバレージョンにおいてアデノシ
ンの作用に拮抗する能力により、治療活性を有すること
が明らかにされている。このような活性はヒトおよび動
物の医療において、とくにアデノシンの細胞表面作用に
よって生じる病態生理学的疾患に対して治療剤として価
値がある。

ピリミジンおよびフェニル環が各種の基で置換されたあ
る種の８−フェニルキサンチンは英国特許出願第２．１
３５，３１１　Ａ号に記載され、１ｎｖｉｔｒｏで測定
して結合データのみによるこの種の化合物のアデノシン
アンタゴニスト活性が示されている。しかしながら、こ
れらの化合物のアゾンシンアンタコゝニスト活性につい
てその明細１゛に示されたデータは、化合物の結合がピ
リミジンおよびフェニル環上の置換基の種類によってか
なり変動することを示している。本発明のキサンチン誘
導体は、フェニル環の３または４位に末端が酸基で置換
された不飽和基を有することを特徴とする特許 である。これらの化合物は、以下に述べるモルモット回
腸収縮試験における応答により有利なアデノシンアンタ
ゴニスト活性を有することが明らかにされ、しかも、１
．ｎ　ｖｉｖｏにおいて心臓遮断モデル（後述）を用い
た試験で英国特許出願第２．１　、１５　５，３　１　
１　Ａ号に記載された類似化合物に比し優れた活性を示
した。すなわち、これらの化合物は治療的価値を有する
。

したがって、本発明は式（Ｉ） １式中、Ｘ□およびＸ２はたがいに同種または異種であ
って、水素、００〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、
またはアリール環が０１〜６アルキル、０１−６アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノもしくはシア
ンで置換されていてもよいアラールキルであるが、Ｘ□
およびＸ２の両者が水素ではない。

Ｘ３およびＸ４の一方は、水素、０１−６アルキル、ト
リフルオロメチル、０１〜６アルコキシ、ハロ、ニトロ
、アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルポニルまたはカルボ
キシであり、他方は基−ｙ−ｚ（式中、ＹはＣ２〜６ア
ルケニレンもしくは０３〜６アルケニレンオキシ、０２
〜６フルキニレンもしくハ０．３〜６アルキニレンオキ
シであり、２はカルボキシ、スルホニルもしくはホスホ
ニルまたはそのＣ□へ、アルキルエステル、０７〜１２
アラールキルエステルモジくは０６〜．２アリールエス
テルである）で示される基、または５−テトラゾリルで
ある。Ｘ５およびＸ６はたがいに同種または異種であり
、酸素または硫黄である〕で示される化合物またはその
塩もしくは溶媒和化合物を提供する。

本発明の化合物は、多くの互変異性型で存在できる。式
（Ｉ）には便宜上１つの互変異性体のみしか示されてい
なくても、式（１）の上記定義には、すべての個々の互
変異性体およびその混合物が包含される。

Ｘ□およびＸ２が、アリール環にＣ］−〇アルキル、０
１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ
もしくはシアン置換基を有していてもよい０７〜］２ア
ラールキルである場合の好ましいサブクラスとしては、
フェニル環がメチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、
ニトロ、アミンもしくはシアンで置換されていてもよい
ベンジルがある。この好ましいサブクラスに含まれる例
としては、たとえばベンジルおよびニトロ、アミノまた
はシアノで置換されたベンジルを挙げることができる。

Ｘ□およびＸ２は、たがいに同種または異種で、水素ま
たは００〜６アルキルであることが好ましい。

とくに、ＸｌおよびＸ２は、たがいに同種または異種で
、いずれも０１〜６アルキルである。Ｘ□およびＸ２が
いずれもＣ１〜６アルキルである場合の例としては、分
岐状および直鎖状の両アルキルを挙げることができる。

たとえば、メチル、エチル、ｎ−および１ｓｏ−プロピ
ル、ならびにｎ−１ｉｓｏ−およびｔθｒｔ−ブチルで
ある。Ｘ□およびＸ２がＣ１〜６アルキルである場合の
好ましい例としては、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−
ブチル、とくにｎ−プロピルを挙げることができる。

ｘ３およびｘ４の一方は水素であることが好ましい。

Ｙ（分岐状または直鎖状）の好ましいサブクラスとして
は０２〜．アルケニレン（たとえばビニレンおよびプロ
ペニレンオキシ）または０２〜６アルキニレン（たとえ
ばアセチレン）を挙げることができる。Ｙはビニレンま
たはアセチレンであることがとくに好ましい。

２がＣ１〜９アルキルエステルである場合は、０１〜６
アルキルエステルであることが好ましい。

２が０１〜６アルキルエステルである場合の例としては
メチルおよびエチルエステルを挙げることができる。

ＺカＯｙ〜１２アラールキルエステルである場合の例に
はベンジルエステルがある。

ｚ−ｂ！−Ｃ６〜１２アリールエステルである場合の例
にはフェニルエステルカアル。

２の定義に関連して用いられるホスホニルニスｆ　＃　
Ｋ　ハ二塩基エステルおよび一塩基半エステルが包含さ
れる。

本明細書において用いられる５−テトラゾリルは、式 で示される基であって、その両互変異性型を包含し、５
（ＩＨ）−テトラゾリルおよび５（２Ｈ）−テトラゾリ
ルである。

２の定義に包含される好ましいザブクラスには、２がカ
ルボキシ、スルホニルもしくはホスホニルまたはそれら
の０１−６アルキルエステルの場合がある。好ましい２
はカルボキシまたはその０１〜６アルキルたとえばメチ
ルもしくはエチルエステルである。

もつとも好ましいものは、Ｘ３が水素でＸ４が基−Ｙ−
＝Ｚであり、Ｙがビニレン、Ｚがカルボキシの化合物で
ある。

Ｘ５およびＸ６はいずれも酸素で友）ることが好ましい
。

好ましい化合物を以下に例示する。

１、　　（Ｅ）−４＝（１，２，３，６−テトラヒドロ
−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン
−８−イル）桂皮酸 ２、　　（Ｅ）−４−（１，２，３，６−デトラヒ１？
ロー６−メチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−９
Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸３、　　（１−４−（１
，３−ジエチル−１，２゜３．６−テトラヒドロ−２，
６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸 ４、　　（Ｅ）−４−（１，３−−ジアリル−１，２゜
６．６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリ
ン−８−イル）桂皮酸 ５、　　（Ｅ）−４−（１，２，、ろｙ　　６　５トラ
ヒｌ’ロー２，６−ジオギソー１，６−ジゾロピノｌ、
−９Ｈ−プリン−８・イル）桂皮酸 ６、（Ｉシ）−４−（１，２，３，６−テ）、ラヒ１δ
ロー６−メチノＬ−２，６−ジオギソー９　Ｈ−プリン
−８−イル）桂皮酸 ７、　　（ｙ、　）　−４〜　（３−エチル−１，２，
３，６−テトラヒドロ−２．６　　ジオキソ−９１■−
プリン−８−イ、−）桂皮酸 ８、　　　　（Ｅ）−４−（Ｌ　　　２．　　３．　　
６−−　デ　ト　ラ　）ニ　ドロー２，６−ジオキソ−
６−プロビ゛ルー９　Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸 ９、　　（Ｅ）−４−（１，２，３，６−７）ジヒドロ
−６−インプチルー２，６−ジオキソー９　■（−ゾリ
ン−８−イル）桂皮酸 １０、（Ｅ）−１−（１，２，３，６，−−テトラヒド
ロ−１−メチル−２，６−ジオキソ−３−プロピル−９
Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸１１、（Ｅ）−４−（１
，２，３，６−−テトラヒドロ−３−イソブチル−１−
、メチル−２，６−ジオキソ−９　Ｈ−プリン−８−イ
ル）桂皮酸１２、（Ｅ）−４−（１−エチル−１，２，
３，６−テトラヒドロ−６−メチルー２，６−ジオキソ
ー９　Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸１３、（Ｅ）−４
−（１，３−ジブチル−１，２゜３．６−テトラヒドロ
−１，６−ジオキソ−９Ｈ〜プリン−８−イル）桂皮酸 １４、（Ｅ）−４−（１，３−ジベンジル−１，２゜６
．６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｊ（−プリ
ン−８−イル）桂皮酸 １５、　　（Ｅ　）−４−（３−ブチル−１，２，３，
６−テトラヒドロ−１−メチル−２，６−ジオキソ−９
Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸 １６．１）−４−（１−ブチル−’１，２，３．６−テ
トラヒドロ−６−メチルー２，６−ジオキソ−９Ｈ−プ
リン−８−イル）桂皮酸 １７、（Ｅ）−４−（３−−ベンジル−１，２，３゜６
−テトラヒドロ−１−メチル−２，６−ジオキソ−９Ｈ
−プリン−８−イル）桂皮酸１８、（Ｅ）−４−（１，
２，３，６−デトラヒドロー１，３−ジインブチル−２
，６−ジオキソ−９１■−プリン−８−イル）桂皮酸 １９　　（Ｅ）　　　　４　　　　（１ｙ　　　２．　
６．　６　−　ヴ゛　ト　ラ　ヒ　’ｈ”ロー１，３−
ジメチル−６−オギソー２−チオ−９Ｈ−プリン−８−
イル）桂皮酸 ２０、（上１）−４−１３−（４−シアノベン・ジル）
−１，２，３，６−テトラピ１ｊロー１−メチル−２，
６−−ジオキソ−９Ｈ−プリンー８−イル〕桂皮酸 ２１、（］追）　−４−ｒ　３〜（５−シアノベンジル
）−１，２，３，６−チトラヒト３０−１−メチル−２
，６−ジオキソー９　Ｈ−プリン−８−イル〕桂皮酸 ２２．３−４４−（１，２，３，６−−テトラヒげロー
２，６−ジオキソ−１，６〜ジイソゾロぎルー９　Ｈ−
プリン−８−イ／Ｌ）ンエニル］ゾロピオル酸 ２３、（Ｂ）−４−〔１−（４−シアノベンジル）−１
，２，３，６−テトラヒドロ−　５−メチル−２，６−
ジオキソー９　Ｈ−プリン〜８−イル］桂皮酸 ２４．（１−４−（１−ベンベル−１，２，３゜６−テ
トラヒドロ−２，６−ジオキソ−３−プロピル−９Ｈ−
プリン−８−イル）桂皮酸、または ２５、（Ｅ）−４−（３−ベンジル−１，２，３゜６−
テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１−ゾロ２ルー９Ｈ
−プリン−８−イル）桂皮酸である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。

化合物１．１５．１４．２４および２５が特に好ましい
。

本発明の化合物は幾何異性体および光学異性体として存
在することができる。この種の個々の異性体もまた混合
物も本発明の範囲内に包含される。

Ｅ幾何異性型の化合物がとくに好捷しい。

式（１）の化合物の塩としては、Ｘ３およびＸ４の一方
がアミンである化合物の酸付加塩、ならびにＸ３および
Ｘ４の一方がカルボキシであるかまたは他方が基−Ｙ−
ＺでありＹが先に定義したとおり、２がカルボキシ、ス
ルホニルもしくはホスホニルである化合物を陰イオン側
としこれと陽イオンからなる塩がある。いずれの種類の
塩も、その薬理学的活性は本明細書に定義した本発明の
化合物から導かれる残基にあり、他の成分はそれほど重
要ではないが、治療目的には医薬的に許容される塩であ
ることが好ましい。医薬的に許容される酸付加塩として
は、鉱酸たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン
酸、硝酸および硫酸、また有機酸たとえば酒石酸、酢酸
、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマール酸、安息香酸、
グリコール酸、グルコン酸、コハク酸およびアリールス
ルホン酸たとえばｐ−１ルエンスルホン酸から導かれる
塩がある。Ｘ３およびＸ４の一方がカルボキシであるか
または他方が基−Ｙ−ＺであってＹが先に定義したとお
り２がカルボキシ、スルホニルもＬ＜ｕホスホニルであ
る化合物を陰イオン成分としそれと陽イオンからなる塩
の例としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩たとえ
ばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩た
とえばマグネシウムおよびカルシウム塩、ならびに有機
塩基たとえばトリエタノールアミンおよびジエチルアミ
ンエチルアミンのようなモノ、ジもしくはトリ（低級ア
ルキル）もしくは（低級アルカノール）アミンから導か
れるアミン塩、ピペリジン、ピリジン、ピペラジンおよ
びモルホリンのような異項環アミンとの塩を挙げること
ができる。医薬的に許容される塩も許容されない塩も、
本発明の化合物の単離および／または精製に利用される
。また医薬的に許容されない塩は、公知方法により医薬
的に許容される塩に変換されるので有用である。

式（■）の化合物またはその塩の溶媒和化合物の例には
、水和物たとえば一水和物がある。

本発明の化合物およびその塩ならび□にそれらの溶媒和
化合物は任意の適当な方法で製造することができる。こ
の点に関しては、本発明は、先に定義した化合物もしく
はその塩またはそれらの水利化合物の第一の製造方法を
提供する。すなわち、式（ｍ） （式中、ｘ］〜Ｘ６は先に定義したと同義である）で示
される化合物を酸化剤の存在下に環化し、所望により生
成した式（１）の化合物中のＸもしくはＸ２またはｘ３
もしくはＸ４をそれぞれ他のＸｌもしくはＸ２またはＸ
、もしくはＸ４に変換し、Ｘ５およびｘ６の一方または
両者が酸素である場合には所望によりＸ５およびＸ６の
一方または両者を硫黄に変換し、所望によりその塩また
は溶媒和化合物を形成させる。

式（ＩＩ）の化合物の酸化剤の存在下における環化は、
慣用方法により、たとえば室＠または加温下、ニトロベ
ンゼンのような溶媒中で実施できる。

式（１）の化合物の環化に使用される酸化剤の例には、
ニトロベンゼン、パラジウム黒触媒の存在または非存在
下の酸素、塩化第二鉄がある。これらの中では、環化の
際の溶媒としても働くので、れぞれ他のｘｌまたはＸ２
への変換の例については本技術分野において一般的に知
られている。有用な例を挙げれば、４−ニトロベンジル
（Ｘ２の場合）の４−アミノベンジルへの変換がある。

このような還元における好ましい還元剤は、水素と白金
または白金黒である。

生成した式（Ｉ）の化合物中のＸ３マたはＸ４′？ｔそ
れぞれ他のＸ３マたはｘ４に変換する例は本技術分野に
おいて一般的に公知である。有用な例のひとつとしては
、基−Ｙ−Ｚにお−てＹは先に定義したと同義であり２
が００〜９アルキル、Ｃ６〜、２アラールキルモジくは
０６〜１２アリールカルボキシルエステル、ＱＪ〜９ア
ルキル、０７〜］２アラールキルもしくＩｄ０６〜．２
アリールスルホニルエステルマタハ０１〜９アルキル、
Ｃ６〜１２アラールキルまたは０６−１−２アリールホ
スホニルエステルである化合物を加水分解して、基−Ｙ
−ＺをＹは先に定義したと同義であり、ｚ’ｌ’；ｊ：
それぞれ力ルポギシ、スルホニルまたはホスホニルに変
換する場合がある。この加水分解は常法により、たとえ
ばカルボギシル捷たけスルホニルエステルの場合は水酸
化ツルトリウム水溶液、ホスホニルニスデルの場合は濃
塩酸または氷酢酸を使用して実施できる。Ｘ５およびＸ
６の一方または両者が酸素である場合、Ｘ５およびＸ６
の一方または両者の硫黄への変換は五硫化リンを用いて
行うことができる〔ジャーナル・オプ・オーガニック−
ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ！ｈｅｍ、　）、１
９７７．４２．２４７０］。

式（Ｉ）の化合物の塩または溶媒和の生成は本技術分野
においてよく知られた方法を用すて実施できる。

式（ＴＩ）の化合物は、式（■１） Ｘ式 （式中、Ｘｌおよびｘ２ならびにｘ５およびＸ６け先に
定義したと同義である）で示される化合物を式（式中、
Ｘ３およびＸ４は先に定義したと同義である）で示され
る化合物と反応させて製造できる。

式（ＩＩＩ）と（ＴＶ）の化合物の反応は常法により、
たとえば酢酸とメタノールの混合物のような溶媒中で還
流下に加熱することにより実施できる。しかしながら、
本発明の方法の好ましい態様においては生成したシック
の塩基を単離せず、本発明の化合物を導く２段階すなわ
ち式（ＩＩＩ）と（ＴＶ）の化合物の反応および生成し
た式（ｎ）の化合物の環化を同じ反応容器中１操作で実
施する。この場合には、式（ＩＩＩ）と（ＴＶ）の化合
物の反応はニトロベンゼン中で還流下に行うのが好まし
い。

式（ＩＩＩ）の化合物は式（Ｖ） Ｘべ （式中、Ｘ□およびＸ２ならびにＸ５およびＸ６は先に
定義したと同義である）で示される化合物を還元して製
造できる。

式（Ｖ）の化合物の還元は、米国特許 第２．６０２，７９５号に記載された方法に従い、アン
モニウムザルファイＶを用いて行うのが好ましい。

式（■）の化合物は、式（Ｖｌ） （式中、ＸよおよびＸ２ならびにＸ５およびＸ６は先に
定義し、たと同義である）で示される化合物全亜硝酸と
反応させ、所望によりＸ１ｔたはＸ２他の本明細書に定
義したＸｌまたはＸ２に変換して製造することができる
。

式（■）の化合物と亜硝酸（亜硝酸ナトリウムと氷酢酸
からｉｎ　５ｉｔｕで製造できる）との反応は、ジャー
ナル・オブφオーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒ
ｇ、　Ｃ！ｈｅｍ、　）、１９５１．１６．１８７９頁
以下に記載の操作に従って実施するのが好ましい。

ＸｌまたはＸ２の他のＸｌまたはＸ２への変換の例には
、水素の０１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、また
はアリール環がＣ１〜６アルキル、０１−〇アルコキシ
、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノもしくはシアンで
置換されていてもよい０７〜〕２アラールキルへの変換
が包含される。実際、式（Ｉ）においてＸｌがＸ２より
大きな基である化合物の製造を所望の場合には、まず式
（Ｖｌ）においてＸ、が水素である化合物を製造し、つ
いで水素原子を所望の基Ｘｌに変換することが好ましい
。

本発明はまた、式（１）においてｘ３およびＸ４の他方
が基−ｙ−ｚ（式中、ＹはＣ３〜６アルケニレンオキシ
であり、２は先に定義したと同義である）である化合物
もしくはその塩またはそれらの溶媒和化合物の第二の製
造方法を提供する。すなわち、式（■１） Ｘよ （式中、Ｘ、およびＸ２ならびにＸ５およびＸ６は先に
定義したと同義であり　ｘｌおよびＸｌの一方はｘ３お
よびＸ４の一方について定義したと同義であり、他方は
ヒドロキシである）で示される化合物を、式（■） Ｌ−ｙｌ−ｚ　　　　　　　　　　　（Ｖｆｆｉ）（式
中、Ｌは離脱性の基であり　ｙｌはＣ３〜６アルケニレ
ンであり、２は先に定義したと同義である）で示される
化合物と反応させ、ついで所望により、生成した式（Ｉ
）の化合物中のＸｌもしくはＸ２　’１’たはＸ３もし
くはｘ４をそれぞれ他のＸ□もしくはＸ２またはＸ３も
しくはＸ４に変換し、Ｘ５およびＸ６の一方または両者
が酸素である場合には所望によりｘ５およびＸ６の一方
または両者を硫黄に変換し、所望により塩または溶媒和
化合物を生成させる方法である。

式（■）と（■）の化合物の反応は常法により、たとえ
ば、アルカリ金属アルコキシｐとくにカリウムｔ−ブト
キシドのような塩基の存在下、ジメチルスルホキシドの
ような溶媒中、不活性気体下に行うことができる。離脱
性の基（Ｌ）の好ましい例はブロモである。

生成した式（１）の化合物中のｘｌまたはＸ２のそれぞ
れ他のｘｌまたはｘ２への変換は、式（ＩＩ）の化合物
の環化によって生成した式（１）の化合物について行わ
れる相当する変換について前述したと同様に実施できる
。

生成した式（１）の化合物中のＸ３またはｘ４のそれぞ
れ他のＸ３またはＸ４への変換は、本技術分野において
は一般的に知られている。変換の例としＬ、−’ｃｕ、
ｙがＣ３〜６フルケニレンオキシであり２が０１〜９ア
ルキル、０７〜〕２アラールキルもしくけ０６〜．２ア
リールカルボキシエステル、Ｃ１〜、アルキル、Ｃ９〜
１２アラールキルもしくは０６〜１２７リ一ル名ルホニ
ルエステル’４　タ！’ｊ：　Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２
〜１□アラールキルもしくは０６〜□２アリールホスホ
ニルエステルである基−Ｙ−ＺのＹが０３〜６アルケニ
レンオキシであり２がカルボキシ、スルホニルまたはホ
スホニルである基−Ｙ−Ｚへの加水分解を挙げることが
できる。この加水分解は前述したと同様に実施できる。

Ｘ５およびＸ６の一方または両者が酸素である場合には
、所望によりｘ５およびＸ６の一方または両者を硫黄に
変換でき、この変換は前述したと同様に実施できる。

式（１）の化合物の塩または溶媒和化合物の生成は本技
術分野においてよく知られた方法を用いて実施できる。

式（Ｖｌｌ）と（■）の化合物の反応に際しては、化合
物（■）の７位の窒素原子に副反応が起こる場合がある
ことに留意すべきである。したがりで、試薬および反応
条件は副反応の発生を最低にできるように選択する必要
がある。いずＪｚに１．でも、式（Ｉ）においてＸ３お
よびＸ４の他方が基−ｙ　−ｚ　（式中Ｙは０３〜６ア
ルケニレンオキシであり２は先に定義したと同義である
）である化合物の製造には、収率が高く、きれいな生成
物が得られる点で、式（１１）の化合物の環化による本
発明の第一の方法を用いることが好ましい。

式（■）の化合物は、先に定義した式（１ｍ）の化合物
を式（Ｕ） （式中　ｘＡおよびＸＩは先に定義し７たと同義である
）で示される化合物と反応させて製造することができる
。

式（ｍ）と（■）の化合物の反応は、前述の式（ＩＩ）
と（Ｖ）の化合物の反応と同様に実施できる。

本発明は゛まノこ、前述の式（１）の化合物もしくはそ
の塩まだはそれらの溶媒和化合物の第王の製造方法を提
供する。すなわち、式（Ｘ） Ｘ。

〔式中、ＸよおよびＸ２ならびにＸ５およびＸ６は先に
定義したと同義であり、ＡおよびＢの一方は水素、他方
は３−　（Ｘ３）　−４−（Ｘ４）−ベンゾイル（式中
ｘ３およびＸ４は先に定義したと同義である）である〕
で示される化合物ヲ埠化し、所望により、生成した式（
１）の化合物中のＸｌもしくはｘ、ｔたばｘ３もしくは
Ｘ４をそれぞれ他のｘｏも１７〈はＸ２またはｘ３もし
くはｘＡに変換１〜、ｘ５およびｘ６の一方捷たけ両者
が酸素である場合には所望によりｘ５およびｘ６の一方
または両者を硫黄に変換し、所望により塩またはそれら
の溶媒和化合物を生成させる方法である。

式（Ｘ）の化合物の環化は常法により実施できる。

ｆｃ　、！：　エＩｄ、Ｂが水素、Ａが３−　（Ｘ３）
　−４−（Ｘ４）−ベンゾイルである場合には、環化は
塩基水溶液たとえば水酸化ナトリウム水溶液の存在）、
加温して行うのが好ましい。Ａが水素、Ｂが３−　（Ｘ
３）−４−（Ｘ４）−ベンゾイルである場合には、通常
、５−アミノ置換基の強い親核性によって環化は自然に
進行する。

生成した式（１）の化合物中のｘｌもしくはＸ２または
Ｘ３もしくはＸ４のそれぞれ他のＸよもしくはｘ２まだ
はＸ３もしくはｘＡへの変換は、式（ｎ）の化合物の理
化によって生成した式（１）の化合物について行われる
相当する変換について前述したと同様に実施できる。

ｘ５およびＸ６の一方または両者が酸素である場合には
、所望によシＸ５およびｘ６の一方または両者を硫黄に
変換でき、この変換は前述したと同様に実施できる。

式（１）の化合物の塩または溶媒和化合物の生成は前述
したと同様に実施できる。式（Ｘ）の化合物の環化を塩
基水溶液の存在下に行った場合は、式（１）の化合物は
通常塩として得られる。式（１）の遊離酸は、この塩を
単に酸で処理するブごけて再生できる。

式（Ｘ）においてＢが水素、Ａが３−　（Ｘ３）　−４
−（Ｘ４）−ベンゾイルである化合物は前述の式（ｌｉ
ｔ）の化合物を式（ＸＩ） （式中、■３およびｘＡは先に定義したと同義であり、
ｘ７はヒドロキシ、塩素、臭素または０１〜６アルキル
カルポニルオキシである）で示される化合物と反応させ
ることにより製造できる。

式（１）と（ＸＩ）の化合物の反応は常法によって実施
できる。たとえば、Ｘ７がヒドロキシである場合には、
反応は縮合促進剤たとえばジシクロへキシルカルボジイ
ミドの存在下に実施できる。

式（Ｘ）においてＡが水素、Ｂが３−（Ｘ３）　−４−
（Ｘ４）−ベンゾイルである化合物は、式（■）Ｘ。

（式中、Ｘ１％Ｘ６は先に定義したと同義である）で示
される化合物を還元することにょシ製造できる。

式（■）の化合物は常法により、たとえば、ラネーニッ
ケルまたは白金を用いた接触還元にょシ、あるいは米国
特許第２．６０２．７９５号に記載されたアンモニアサ
ルファイドを用いる方法により還元して製造できる。前
述のように、Ａが水素、Ｂが３−　（Ｘ３）　−４−（
Ｘ４）−ベンゾイルである式（Ｘ）の化合物の５〜アミ
ノ置核基は強い親核性を示すので、生成した式（Ｘ）の
化合物は通常、自然に、所望の式（１）の化合物まで反
応してしまう。

式（Ｘ［ｌ）の化合物は、前述の式（Ｖ）の化合物と前
述の式（ＸＩ）の化合物との反応で製造できる。

式（ｖ）と０ｆｆ）の化合物の反応は、前述しだ式（凹
）と（Ａ）の化合物の反応と同様に実施できる。

式（１）と（犯および（Ｖ）と（Ｘｉ）の化合物の反応
において、式（ＸＩ）中のＸ３およびＸ４の他方が基−
Ｙ−Ｚで、Ｙが先に定義したと同義であシ、Ｚがカルボ
キシ、スルホニルまたはホスホニルである場合、Ｚの酸
基における競合的副反応の発生が最小になり、式（Ｘ［
）におけるカルボキシ基またはその誘導体（Ｃ０Ｘ））
と式（１）の化合物における５位のアミノ置換基との間
の所望の反応の進行が最大になるように、試薬および反
応条件を選択する必要がある。まだ、Ｚの酸基を反応中
は保穫し、反応完了後に保護基を除去してもよい。好ま
しい酸保護基としては０１〜９アルキルエステル、Ｃヮ
〜］２アラールキルエステル’１　タハＣｅ〜、２アリ
ールエステルがあり、保護基の酸基への付加および酸基
からの除去は常法により行われる。競合的副反応を回避
するために、特定の試薬もしくは条件の採用または酸保
護基を必要とすることから、本発明のこの方法はもつと
も好ましくない。

式（ｆｆ）、　　（Ｘ）および（■）の化合物ならびに
式（１）、　　（Ｖ）および（■）の多数の化合物は、
式（１）の化合物の製造に使用される新規な中間体であ
り、本発明の範囲に包含される。

式（１）および（Ｖ）において、新規な中間体である化
合物は、式（Ｉ）１および式（Ｖ）１（式中、ｘｏはメ
チルでＸ２はプロピル、Ｘよけゾメチル、ＸｌおよびＸ
２はいずれも１ｓｏ−ブチル、ＸｌおよびＸ２はいずれ
もアリルまたはＸｌおよびＸ２はたがいに同種または異
積でアリール環がＣエル６アルキル、０１〜６アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノもしくはシアノ
で置換されていてもよい０７〜１２アラールキルである
）で示される。

式（■１）において新規な中間体である化合物は、式（
Ｖｌｌ）１ （式中ＸＩＬ１およびく１はたがいに同種または異種で
、水素、Ｃ２〜６アルキル、ｃ２〜６アルケニルまたは
アリール環が０１〜６アルキル、０１〜６アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノもしくはカルポギシ
で置換されていてもよいＣツ〜〕２アラールキルであり
、ｘ人および刈は先に定義したと同義である）で示され
る。

式（ＩＶ）　、　　（Ｖｌ）　、　　（ｖＩｌ）　、　
　（ｉＸ）　オよび（Ｘ［）　ノ化合物は市販されてい
るかまたはそれ自体もしくは構造類似化合物の製造方法
が報告されている。たとえば、式（ＩＶ）においてＸ３
およびｘ４の他方が基−Ｙ−Ｚ（式中、ＹはＣ３〜６ア
ルケニレンオキシであり、ｚは先に定義したと同義であ
る）である化合物は相当するヒドロキシベンズアルデヒ
ドを常法によりアルケニル化することにより得られる。

本発明の化合物およびその塩ならびに溶媒和化合物は、
化合物原体のまま投与することもできるが、医薬剤型と
して提供することが好ましい。したがって、本発明はさ
らに、本発明の化合物もしくはその塩またはそれらの溶
媒和化合物と医薬的に許容される担体とからなる、ヒト
また動物用の医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物には、本発明の化合物も、しくはそ
の医薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和化合物と
配合して用いて有用斤他の治療剤を含有させてもよい。

本明細−書において担体に関連して用いられる［−医薬
的に許容される−１の語は、本発明の組成物に用いられ
る本発明の化合物捷たは医薬的に許容されるその塩もし
くはそれらの溶媒和化合物と、または配合された他の治
療剤と適合性を有し、服用者に有害でないことを意味す
る。

担体自体は、本発明の化合物丑たは医薬的に計容される
その塩もしくはそれらの溶媒和化合物および他の治療剤
全医薬組成物に調製できる、製剤技術分野において慣用
される１種捷だは２紳以上の賦形剤から構成される。

本発明の医薬組成物には、経口、非経口（皮下、皮肉、
筋肉内および静脈内）、経ＦＫ腸投与に適した組成物が
包含されるが、最も適当な投与経路は、たとえば、症状
の種類、重症度、投与対象等によって決定される。本発
明の組成物は、単位投与剤型とすることが好１しく、こ
れは製剤技術分野においてよく知られた任意の方法で製
造できる。すべての方法に、活性成分すなわち本発明の
化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはそれら
の溶媒和化合物を担体と配合する工程を包含する。

一般に、組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉末
固体担体またはそれらの両者と均一かつ緊密に配合し、
必要に応じてついで配合混合物を所望の剤型に形成する
。

経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれ既定
量の活性成分を含有するように調装した個別単位剤型た
とえばカプセル、カシュー、錠剤もしくはロゼンジ；粉
末もしくは顆粒、水性液体もしくは非水性液体中への溶
液もしくは懸濁液たとえばシロップ、エリキシールもし
くはドウロート：筐たけ油中水液体乳化剤もしくは水中
油液体乳化剤として提供できる。組成物は、丸剤、砥削
またはペースト剤とすることもできる。

一般に、経口投与に適当な最も便利な医薬組成物は錠剤
である。錠剤は圧縮または鋳型成型によって製造できる
。錠剤は、活性成分を流動状態たとえば粉末もしくは顆
粒とし、たとえば結合剤、不活性希釈剤、滑沢剤、崩壊
剤および／または界面活性剤と混合し、適当な装置で圧
縮することにより製造できる。鋳型成型錠剤は、粉末化
した活性成分を不活性液体希釈剤で湿潤させ、適当々装
置で成型することにより製造できる。錠剤はコーティン
グしてもまた割線音節してもよく、また活性成分の徐放
もしくは制御放出が可能なように製剤化することもでき
る。

非経口投与に適当な本発明の医薬組成物には、水性また
は非水性の滅菌注射用溶液がある。これには、たとえは
、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および対象の血液と組成
物を等張にする溶質を添加することができる。また、水
性および非水性の滅菌懸濁液とすることもできる。これ
には、たとえば、懸濁剤、増粘剤が添加できる。これら
の組成物は、１回用量または多回用量用容器、たとえば
密封したアンプルまたはバイアルに入れて提供される。

丑だ、凍結乾燥状態で保存し、使用直前に、滅菌液体担
体たとえば注射用水全添加するだけで使用できる剤型と
することもできる。用時調製の注射用溶液および懸濁液
は、滅菌した、前述したと同種の粉末、顆粒および錠剤
からも調製できる。

経直腸投与に適した本発明の医薬組成物には、たとえば
ココア脂およびポリエチレングリコールを含む坐剤があ
る。

本発明の化合物ならびに医薬的に許容されるその塩およ
び溶媒和化合物の利点は、それらが一般に水溶性で、水
溶液製剤の調製に適していることである。これに対し、
従来知られている多くの各種置換８−フェニルキサンチ
ン〔バイオケミカル、ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、１９８１、且、３２
５〜６５６；プロシーデイングズ・オプ・ザ・ナショナ
ル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎ
ａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　）、１９８６．８０
，２０７７〜２０８０）は水に不溶性か、あるいは水溶
液製剤の調製に十分な水溶性を示さない。

前述したように、本発明の化合物ならびに医薬的に許容
されるその塩およびそれらの溶媒和化合物は、ヒトおよ
び動物用医薬として、とくにアデノシンの細胞表面作用
によって生じる病態生理学的疾患の治療および予防に有
用である。したがって、本発明はさらに、治療的または
予防的に有効な量の本発明の化合物または医薬的に許容
されるその塩もしくはそれらの溶媒和化合物を動物に投
与することを特徴とする、アデノシンの細胞表面作用に
よって生じる病態生理学的疾患の治療または予防方法を
提供する。また、本発明は、本発明の化合物または医薬
的に許容されるその塩もしくはそれらの溶媒和化合物の
ヒトまたは動物用医薬としての使用、とくにアデノシン
の細胞表面作用によって生じる病態生理学的疾患の治療
または予防への使用を包含する。

アゾンシンと細胞表面の相互作用によって生じ、本発明
によって治療または予防される病態生理学的疾患は、一
般に、心脈管系、胃腸系または神経内分泌系に起こる。

アデノシンは、とくにこれらの系の細胞表面の受容体し
たがってそれらの生理に著明な作用を示すからである。

このような病態生理学的疾患の例には、各種の診断操作
たとえばシントゲラフイーによって誘発させる心臓プロ
ンりまたは内在性アデノシンの心筋を取りまく細胞外環
境への漏出増大がみられる心筋梗塞の結果生じる心臓ブ
ロックがある〔サーキュレーション・リサーチ（Ｃ１ｒ
ｃ、　Ｒｅｓ、　）、１９８２．５１．５６９頁以下〕
。その他のこのような状態の例には、喘息や刺激性腸症
候群がある。

本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩もしく
はそれらの溶媒和化合物による治療または予防を必要と
する動物は、通常、ヒトまたはヒト以外の哺乳類動物で
ある。

本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩もしく
はそれらの溶媒和化合物の動物への投与経路はたとえば
経口、非経口（皮下、皮肉、筋肉内、静脈内）または経
直腸である。本発明の化合物または医薬的に許容される
その塩もしくはそれらの溶媒和化合物が前述のように好
ましい医薬組成物とされている場合、実際に使用する組
成物は゛　　もちろん、医師または獣医によって選択さ
れた投与経路によって決定されることになる。たとえば
、経口投与が好ましい場合には、使用される医薬組放物
はこの投与経路に適したものが選ばれる。

本発明の化合物または医薬的に許容される塩もしくはそ
れらの溶媒和化合物の治療的または予防的有効量は多く
の因子、たとえば、動物の年齢および体重、治療または
予防金製する正確な状態およびその重症度、投与経路等
によって変動するが、最終的には医師または獣医の判断
にゆだねられる。

しかしながら、アデノシンの細胞表面作用によって生じ
る病態生理学的疾患の治療または予防に対する本発明の
化合物の有効量は、一般に、体重１ゆあたり０．１〜５
０Ｉｎ９の範囲、さらに通常は体重１ゆあたり０．５〜
１０ｍ９の範囲、多くの場合体重１ゆあたり１〜５９の
範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成人患者の場
合、実際の１日用量は７０〜３５０ｍ９がもつとも普通
で、この量を１日１回に、または通常は何回か（たとえ
ば２，３または４回）に分割して１日総投与量が同じに
なるように投与される。

本発明の化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和化
合物の有効量は、もとの化合物自体の有動量との割合で
決定することができる。

本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和化合物はま
た、本技術分野において一般的に知られている方法によ
り、アデノシン受容体の単ガｔおよび精製に使用するこ
ともできる。

次に、本発明の実施例および本発明の化合物の薬理学的
データを示す。これらｅよ本発明を例示するためのもの
であって、いかなる意味においても本発明を限定するも
のではないことに留意すべきである。

５．６−ゾアミノー１，３−ジメチルウラシル水和物（
１，７０，９，１０，０ミリモル）と４−ホルミル桂皮
酸（１，７６＆、　　１０．０ミリモル）を酢酸（１０
１１１ｆｆｌ）−メタノール（１０［）ｍｌ）中０．５
時間還流した。（Ｅ）　−４−［（６−アミノ−１，２
゜６．４−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２゜４−
ジオキソ−５−ぎりミツニル）イミノメチル〕桂皮酸が
黄色粉末と１−て沈殿［２だ（１，８４ｇ、５６％）。

融点２９９〜３［］１℃（発泡）。元素分析値：　Ｃ１
６Ｈ１６Ｎ４０４として理論値Ｃ５８，５３、ＩＮ　４
．９１、Ｎ　１７．１１７、分析値Ｃ５８，３６、Ｈ４
，９３、Ｎ　１６．９０゜構造はＩＨ−ＮＭＲ，１’、
−よび）ｉ）１マススペクトルで確認した。

（Ｅ）　−４−［（６−アミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−シオギソー５−
ビリミゾニル）イミノメチル〕桂皮酸（５００ｍ！７．
１．５２ミリモル）　ｆ　＝　）　ｏベンゼン（１２５
ｍｌ）中で２．５時間、緩やかに蒸留し２て生成した水
を除去しながら嶽流した。反応混合物全冷却［７、沈殿
全エーテルで洗浄した。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
−水から丙結晶すると、標記化合物の一水和物が淡黄色
の粉末と（７て得られた。

融点３８０　′０以上。元素分析：Ｃよ。Ｈ１４Ｎ４０
４・■■２０として理論値ｃ　５５．８１、Ｈ４，６８
、Ｎ　１６．２７、分析値Ｃ５６，０５、Ｈ４，６９、
Ｎ　１６．２７゜構造はＩＨ−ＮＭＲおよびＥ　Ｉマス
スペクトルで確認（７た。

例２　：　（Ｅ）　−４−（１、２、３、６−テトラヒ
５．６−ジアミツー１，３−ジメチルウラシル水和物（
５，１１ｇ、６０．０ミリモル）と４−ホルミル桂皮酸
（５，２９，９，３０，０ミリモル）全ニトロベンゼン
（５ＤＯｍ／）中で還流した。ニトロベンゼンを生成し
た水とともに緩やかに蒸留した。

容量を一定に保つため新たなニトロベンゼンを追加した
。５時間還流後、混合物を冷却し、沈殿（８，０７，９
）を集めた。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド−水から再
結晶すると、標記化合物の一水和物が淡黄色の粉末とし
て得られ、ＬＨ−ＮＭＲおよび元素分析によシ例１の生
成物と同定さｔた。

６−アミノ−１−メチル−６−プロピル−２゜４（１Ｈ
，３Ｈ）ピリミジンジオン〔パペツシュほか（Ｐａｐｅ
ｓｃｂ、　Ｖ、　＆　５ｃｈｒｏｅｃｌｅｒ、　Ｅ、Ｆ
、　）　：ジャーナル・オプ・オーガニック・ケミスト
リー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）、１９５１．１
−４．１８７９）（５，５３，９，２７，５ミリモル）
を熱９５係エタノ−４（２０７＋１／ｌ’）−水（１２
Ｑｍｌ）に溶解１〜だ。亜硝酸ナトリウム（２，３２ｇ
）と水イ１−酸（２，４７’ＩＪ）を加えゾこ。生成し
た混合物を室温まで放冷した。

拾−桃色の結晶をろ過（〜、真空下に５０　’Ｃで乾燥
すると、６−アミノ−１−メチル−５−ニトロソ−３−
７’ロビルー２．４（ＩＨＩ３Ｈ）ピリミジンジオンの
紫色の結晶が得られた（２．９２ｇ。

８０φ）、融点２５０　′Ｏ（分解）。元素分析＝０８
Ｈ１２Ｎ４０３として、計算値（Ｅ　４．５．２８、Ｈ
５，７［］、Ｎ２６．４０．分析値Ｃ４５，１２、Ｈ５
，７４、Ｎ　２６．３４ ５．６−ゾアミノー１−メチル−６−ブロＶ′ルー２．
４（１Ｈ，３Ｈ）ビリミジンジオン金、／ぐペラシュほ
か（Ｐａｐｅｓｃｈ、　Ｖ、、　　Ｇｒｏｖｅ、　Ｍ、
　＆５ｃｈｒｏｅｄｅｒ、　Ｅ、Ｆ、　）の米国特許第
２．６０２．７９５の方法を用い、６−アミノ−１−メ
チル−５−二トロン−６−プロピル−２ｔ　４　（１１
−■１　３　Ｈ）ピリミジンジオンをアンモニウムサル
ファイドで還元して新たに製造した。このジアミン（２
，００ｇ、１０．０　ミＩＪモル）を例２の方法で４−
ホルミル桂皮酸（１，７６＆、１０．０ミリモル）と縮
合さセ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド−水から再結晶
すると、標記化合物が象牙色の粉末として得られた。

融点３００’ｃ以上。元素分析”　’４８Ｈ１８Ｎ４０
４’％ＤＭＦ’として計算値Ｃ６［１，５４、Ｈ５，３
ＣＪ　、Ｎ１５．９４、分析値ｃ６０．５２、Ｈ５，２
２、Ｎ１６．０３例６の方法と同様にして標記化合物が
製造された。融点３６０°Ｃ以上。元素分析：Ｃ工、Ｈ
工８Ｎ４０４として計算値Ｃ６Ｍ、Ｈ５，１２、Ｎ　１
５．８１、分析値Ｃ６１，０４、Ｈ５，１５、Ｎ　１５
．８１例３の方法と同様にして標記化合物が製造された
。融点６００°Ｃ以上。元素分析：　Ｃ２０Ｈ１ＢＮ４
０４とシテ計算値Ｃ６３，４８、Ｈ４，８［］、　Ｎ　
１４．８１、分算値Ｃ６３，２６、Ｈ４，８６、Ｎ　１
４．７１例３の方法と同様にして標記化合物が製造され
た。融点６５５°Ｃ（分解）。元素分析：Ｃ２０Ｈ２２
Ｎ４０４　（！：　Ｌ　テ計算値Ｃ６２，８２、Ｈ５，
８０゜Ｎ　１４．６５、分析値Ｃ６２，９１、Ｈ５，８
４、Ｎ　　１　４．６　３ 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
３００℃。元素分析：　Ｃ２５Ｈ１２Ｎ４０４　（！：
　ｌ／て計算値Ｃ５７，６９，１１（３，８７、Ｎ　１
７．９４、分析値Ｃ５７，４７、Ｈ３，９０，Ｎ１７．
８７例６の方法と同様にして標記化合物が製造された。

融点３００°Ｃ以上。元素分析：　Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４．
０４として計算値ｃ　５８．８９、Ｈ４，３２、Ｎ　１
７．ｊ人分析値Ｃ５８，６４、Ｈ４，３６、Ｎ　１７．
２４例６の方法と同様にして標記化合物が製造された。

融点３００℃以上。元素分析：　０１７Ｈ□６Ｎ、Ｏ。

として、計算値Ｃ５９，９４、Ｈ４，７４、Ｎ１６．４
６、分析値Ｃ５９，７８、Ｈ４，７６、Ｎ　１６．４１
例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
６００℃以上。元素分析：Ｃよ。Ｈ工。Ｎ４０４として
計算値Ｃ６１，０１、Ｈ５，１２、Ｎ　１５．８１、分
析値Ｃ６０，８５、Ｉ（５，１７、Ｎ　１５．７４例３
の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点３０
０°Ｃ以上。元素分析：　Ｃｌ８ＨＩＦＩＮ４０４トシ
テ計算値ｃｓ、ｉ、ｏｉ、Ｈ５，１２、Ｎ　１５．８１
、分析値Ｃ６０，８６、Ｈ５，１６、Ｎ　１５．７６庭 例６の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
３００℃以上。元素分析：　Ｃ１９Ｈ２ＯＮ４０４とし
て計算値Ｃ６１，９５、■５．４７、Ｎ　１５．２１、
分析値Ｃ６１，９９、Ｈ，！５．５１、Ｎ　１５．１９
例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
６００℃以上。元素分析＝Ｃ１フＨ１６Ｎ４０４として
計算値Ｃ６０，００、Ｈ４，７４、Ｎ　１６．４６、分
析値ｃ　５９．９１、Ｈ４，７７、Ｎ　１６．４３例１
４　：　（Ｅ）　−４−（１、３−ジプチル−１゜９　
Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸の製造例６の方法と同様
にして標記化合物が製造された。融点６５０〜６５５°
Ｃ０元素分析：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４０４として計算値Ｃ６
４，３８、Ｈ６，３９、Ｎ　１３．６５、分析値Ｃ６４
，１１、Ｈ６，４２、Ｎ　１３．５７ 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
３００℃以上。元素分析：　０２８Ｈ２□Ｎ、Ｏ。

として計算値Ｃ７０，２８、Ｈ４，６５、Ｎ　１１．７
１、分析値Ｃ７０，０４、Ｈ４，６７、Ｎ　１１．６３
例６の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
６００°Ｃ以上。元素分析：Ｃ工、Ｈ２゜Ｎ、０４とｌ
−て計算値Ｃ６１，９４、Ｈ５，４７、Ｎ１５．２１、
分析値Ｃ６１，７７、Ｈ５，５２、Ｎ　１５．１６例６
の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点３　
Ｄ　［１００以ｉｏ元素分析：　Ｃ１，ＨｚｏＮ４０４
として計算値Ｃ６１，９４、Ｈ５，４７、Ｎ　１５．２
１、分析値Ｃ６１，７０，Ｈ５，５０，Ｎ１５．１１例
６の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点６
００℃以−に。元素分析：　Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４０４とし
て計算値Ｃ６５，６６、Ｈ４，５１、Ｎ　１３．９２、
分析値Ｃ６５，４３、Ｈ４，６０、Ｎ　１３．８７例５
の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点３０
０℃以上。元素分析：　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４０４として計
算値Ｃ６４，３７、Ｈ６，３９、Ｎ　１３．６５、分析
値Ｃ６４，２３、Ｈ６，４２、Ｎ　１３．６４５．６−
ジアミツー１，３−ジメチル−２−チオウラシル〔ウー
ルリッジほか（Ｗｏｏｌｒｉｄｇｅ　ＸＫ。

Ｒ，ＨＰｔ、　８１ａｃｋ、　Ｒ，）　：ジャーナル・
オブ・ケミカル・ソサイアテイ（、Ｔ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、　）　、　　１９６２ｔ１８６３）（０，９３
ｇ、５．０ミリモル）と４−ホルミル桂皮酸（０，８８
９，５，０ミリモル）全ニトロベンゼン（１００ｍｌ）
中、生成した水を徐々に蒸留しながら、６０分間還流し
た。冷却後、黄色の固体をろ過し、最初エタノールつい
でエーテルで洗浄すると、標記化合物が得られる。融点
３２０００以上。元素分析：　Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４０３Ｓ
として計算値Ｃ５６，１ろ、Ｈ４，１２、Ｎ　１６．３
５、Ｓ　９．３６、分析値Ｃ５６，２１、Ｈ４，１５、
Ｎ　１６．３５．８　９．４　４ ６〇 一ル酸 （Ｅ）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−２．６
−ジオキソ−１，６−ゾノロピルー９１■−プリンー８
−イル）桂皮酸（４，００、？、　　１０．４ミリモル
）（例６）と濃硫酸（１ｍｌ　＞　’ｆｒ：無水エタノ
ール（１，５１）中に懸濁ｊ〜、７５ｍ−１の蒸気を徐
々に蒸留しながら２時間還流した。湿気を避けて６日間
還流を続け、最後の４時間に留出液５ｒｌｌｄを除去し
た。冷却した懸濁液をろ過すると、（Ｅ）−４−（１，
２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１，３
−ゾプロビルー９Ｈ−プリンー８−イル）桂皮酸エチル
エステルが淡黄色の固体として得られた。融点３００″
Ｃ以上。元素分析：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４０４として計算値
Ｃ６４，３８、Ｈ６，３８、Ｎ　１３．６５、分析値Ｃ
６４，３４、ｌ−１６，４３、Ｎ　　１　３．６　３ 上占己エチルエステル ル）の氷酢酸（１２５ｍｌ）中懸濁液に、４０℃で６０
分を要して、臭素（１，２，９，７，５ミリモル）の氷
酢酸Ｃ２５ｍ１）溶液を加えた。室温で一夜攪拌したの
ち、懸濁液に臭素（０，２ｍ１）の氷酢酸（２５＋ｄ）
溶液を加え、６０°Ｃに６時間加温し、最後に臭素１滴
を加えた。室温に冷却したのち、少量の固体をろ過し、
ろ液を蒸発乾固した。残留物を１：１酢酸エチル−エー
テル（１４０ｍｌ）中で磨砕し、ろ過すると、２，６−
ジプロモー３−（４−（１，，２，３，６−テトラヒド
ロ−２，６−ジオキソ−１，６−ジプロビルー１Ｈ−プ
リン−８−イル）フェニル〕フロピオン酸エチルエステ
ルが淡黄色の固体として得られる。融点２２１．５〜２
２３°Ｃ（発泡）。元素分析：　ｃ２２Ｈ２５Ｂｒ２Ｎ
４ｏ４として計算値Ｃ４６，３３、Ｈ４，６０、Ｎ　９
．８２、Ｂｒ　２８．０２、分析値Ｃ４６，４３、Ｈ４
，６５、Ｎ　９．７．７、Ｂｒ　２７．９７ 上記ジブロモプロピオン酸エステル（３，，００ｇ、５
．２６ミリモル）を水酸化カリウム（１，５，！ｉ’、
２６ミリモル）の無水エタノール溶１（１５０ＸＩＬＡ
’）中で２１時間還流し、ついで６時間を要して水（２
５（１ｍｌ）で希釈し、エタノールは蒸発させた。

冷却した溶液に沈殿が生成するまで（ｐＨ１０）１Ｎ塩
酸を加え、メチレンクロリド（１００ｍｌ）で抽出した
。水相を１Ｎ塩酸で強酸性にした。濃厚な沈殿をろ過し
、乾燥すると、固体が得られた。

この固体の一部（０，６５９）　ｆｆｉ　５０　％エタ
ノール（５０ｍｌ）から再結晶すると、標記化合物が黄
色の半水和物固体として得られた。融点＝２６０°Ｃで
徐々に分解を開始。元素分析：　Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４０４
・０．５　Ｈ２Ｏとして計算値Ｃ６１，６９、Ｈ５，４
４、Ｎ　１４．３９、分析値Ｃ６１，８５、Ｈ５，３８
、Ｎ　１４．４５ 桂皮酸 α−アミノ−ｐ−トルニトリル〔α−ブロモトルニトリ
ルから、ショートほか（５ｈｏｒｔ、　Ｊ、Ｈ，＆Ｄａ
ｒｂｙ、　Ｔ、Ｄ、　）　：ジャーナル・オブ・メディ
カル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　）　
、　　１旦（５）、８３３．１９６７に記載の方法を改
良して製造〕をパペツシュほか（Ｐａｐｅｓｃｂ、　Ｖ
、　＆　５ｃｈｒｏｅｄｅｒ。

Ｅ、、Ｆ、　）の方法〔ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）　
、　　１９５１９１６、ｊ１３７９）に従ってまずメチ
ルイソシアネートでついでシアノ酢酸により処理して、
４−〔（６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
３−メチル−２，４−ジオキソ−１−ピリミジニル）メ
チル〕ベンゾニトリルが得られた。ついでこれを例３の
方法と同様にしてニトロソ化し、還元し、４−ホルミル
桂皮酸と縮合させると、標記化合物が黄色め固体として
得られた。融点６５０℃以上。元素分析：　Ｃ２３Ｈ１
７Ｎ５０４として、計算値Ｃ６４，６３、Ｈ４，０１、
Ｎ　１６．３８、分析値Ｃ６４，５８、Ｅ（４，０６、
Ｎ　１６．３６桂皮酸 例２２と同様の方法により、表記化合物が製造された。

融点３００℃以上。元素分析：Ｃ２３Ｈ１７Ｎ５０４と
して計算値Ｃ’　６４．６３、Ｈ４，１］　１、Ｎ　１
６．３８、分析値Ｃ６４，４０、Ｈ４，［］　４、Ｎ　
１６．４５ 桂皮酸 ６−アミノ−１−メチルウラシル〔パペツシュほか（Ｐ
ａｐｅｓｃｈ、　Ｖ、　＆　８ｃｈｒｏｅｄｅｒ、　Ｅ
、Ｆ、　）　：ジャーー１）−ル・オブ・オーガニック
・ケミストリー（Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）＋　　１９５１，１６，１８；７
９］（５，９０９，２７，６ミリモル）の１：１エタノ
ール＝１Ｎ水酸化ナトリウム（５６７ｄ）溶液を４２０
０で攪拌しながら、α−ブロモ−ｐ−トルニトリル（５
，４１＆、２７．６ミリモル）′ｆニ一度に加えた。

１．７５時間後、混合物を冷却し、ろ過し、水洗した。

生成した固体およびろ液を蒸発させて得られた第二の結
晶を合しく　５．８０　、ｌｉ’　）　、その一部をシ
リカデルクロマトグラフィーに例したのち、１：２　メ
タ／　−ル：エーテル中でくり返し磨砕すると、粗４−
［（６−アミノ−１，２，３，６−テトラヒＶロー１−
メチル−２，４−ジオキソ−３−１イリミジニル）メチ
ル〕ベンゾニトリル（０，８６９）が得られ、ＮＭＲで
固定された。

この固体（［］、１７　ｇ、０．６　［］ミリモル）の
２：１：１水：エタノール：氷酢酸（１２ｍｌ）中溶液
を還流しながら、これに亜硝酸すトリウム（０，０６３
，９，０，９１ミリモル）の水（０，５ｍ１）溶液を加
え６．６−テトラヒドロ−１−メチル−５−二トロソー
２，４−ジオキソ−６−ピリミジニル）メチル〕ベンゾ
ニ）　ＩＪルが紫色の固体として得られる（　０．１７
　Ｆ、７７チ）。融点２６６°Ｃ（分解）。

元素分析：　Ｃ１３Ｈ１１Ｎ５０３として計算値ｃ　５
４．７４、Ｈ３，８９、Ｎ　２４．５５、分析値Ｃ５４
，８［］、Ｈ３，９１、Ｎ２４．４９ この中ｌ’ｄＨＥ　ＣＯ，５［１ｇ、１．７ミリモル）
をパペツシュほか（Ｐａｐｅｓｃｈ、　Ｖ、、　　Ｇｒ
ｏｖｅ、　Ｅ、　＆８ｃｈｒｏｅｄ−ｅｒ、　Ｅ、Ｆ、
　）の米国物πＦ第２，６０２，７９５号の方法に従い
アンモニウムザルファイドでジ′γミンに還元した。生
成し７た固体（０，４７ｇ）　ｋそのまま４−ホルミル
桂皮酸（目、２１，９．１．２ミリモル）と合し、ニト
ロベンゼン中で５０分間、生成した水（まｔ１２ｍＡ）
を蒸留（−ながら還流した。

混合物ｆ：玲却１７、ろ過し、エタノールで洗浄すると
、標記化合物が淡黄色の固体として得らねた。

融点３００　’Ｃ！以上。元素分析：　Ｃ２３Ｈ１７Ｎ
５０４・０．２５　Ｈ２Ｏとして計算値Ｃ６３，９５、
Ｈ４，［］　５、Ｎ　１６．２１、分析値Ｃ６４，０５
、Ｈ４，０９、Ｎ　１６．２　Ｄ 例６の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
３００　’Ｃ以上。元素分析：　Ｃ２４Ｈｚ２Ｎ＋０４
として計算値Ｃ６６，９７、Ｈ５，１５、Ｎ　１３．［
］　２、分析値Ｃ６７，０７、Ｈ５，１９、Ｎ　１３．
０２例６の方法と同様にして標記化合物が製造された。

融点３００００以上。元素分析：　Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４０
４として計算値Ｃ６６゜９７、Ｈ’５．１５、Ｎ　１３
．０２、分析値Ｃ６６，８０、Ｈ５，１６、Ｎ　１３．
［］　１（Ｅ）　−４−（１、２、３、６−テトラヒド
ロ−１．３−ジメチル−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリ
ン−８−イル）桂皮酸のＡＤＯ誘発心房−ヒス束伝導時
間延長阻害能、すなわち、心臓ブロックを含む心臓疾患
の治療に対する可能性を摘出血流モルモット心臓プレバ
レージョンについて評価した。

雄性および雌性モルモットを頚椎脱Ｈにより層殺し、速
やかに心臓を取り出した。心臓を逆行大動脈潅流装置に
懸垂させた。生理的クレブス−ヘンセライト溶液（ｍＭ
　：食塩１２０．０　、塩化カリウム４．８、塩化カル
シウム２．５、硫酸マグネシウム１．２、リン酸カリウ
ム１．２、ピルビン酸２．０、グルコース５．５、炭酸
水素ナトリウム２５．０、ＥＤＴＡニナトリウム０．６
、アスコルビン酸０．６）、ｐ！（７，４，９５チ酸素
−５％窒素飽和、３４．５〜６５．５８Ｃを血流メジウ
ムとし／こ。右心房付属器および洞−心房ペースメーカ
ーを會む壁部を除去した。肺動脈および僧帽弁を切断し
た。刺激電極は左心房付属器上に位置させた。電極は左
心房（ＬＡＥ　）およびヒス束（ＨＢＥ　）エレクトロ
ダラムを記録できるように位置させた。刺激遅延および
持続は通常２　ｍ５ｅｃであった。電圧は閾値の２倍ま
たは約６〜９ボルトにセットした。刺激にはグラスＳ４
スデイミユレーターを使用した。

ベーシングは初期には１個１個が確実に捕えられる速度
とし、以後は２〜３Ｈｚにセットした。

附照心房−ヒス東時間（Ａ−Ｈ間隔）は心臓が安定した
ときに調べた。ついで、アデノシンの潅流（５０μｍ　
、ヘンセライト−クレブス浴液に混合）を５分間開始し
た。ベーシング頻度３Ｈｚでは心房−心室ブロックを頻
回に生じだので、この場合にはベーシングを１回ごとの
伝導が観察される速度に低下させた。この速度は１．５
〜２．５Ｈｚの範囲であった。Ａ−Ｈ間隔が安定したら
、最大ＡＤＯ効果を記録した。ついで５μｍ　ＡＤＯ海
流と同時に、各種用量のアンタゴニストの海流を開始し
た。血流ラインへのアンタゴニストの注入には、ラゼル
Ａ−９９シリンゾポンプを用いた。アンタゴニストはＰ
Ｈ７，４の１．０１１１Ｍリン酸カリウム緩衝液にとり
、保存液の濃度は０−２ｍＭとした。最終のアンタゴニ
スト潅流濃度のレベルは０．２０〜６０．０μｍとした
。アンタボニストラ与えられた濃度で注入して６分後に
エレクトログラム全記録した。１匹のモルモットで２種
のアンタゴニストを評価した。

両アンタゴニストの間には１０分の洗浄時間を設けた。

ＨｌおよびＬＡＥからＡ、Ｖ、伝導を測定した。ＡＨ間
隔は、刺激のアーティファクトの始めからヒス東スパイ
スの始めの間の時間、すなわちＳ−Ｈ間隔と定義した。

各測定は、対照（ＡＤＯまたはアゴニストなし）、ＡＤ
Ｏ（アゴニストなし）およびＡＤＯプラスアゴニス）　
（Ａ−Ａ）について行った。

対照間隔を差し引くことによって差を計算した。

ＡＤＯ延長阻害率（％ＩＮＨ）はＡ、ＤＯ差からＡ−Ａ
差を引き、ＡＤＯ差で割り、１００（ｉ＝かけることに
よって求めた。すなわち係ＩＮＨ＝　（ＡＤＯｄｉｆｆ
　−ａｎｔ、　ｄｉｆｆ　）　／　ＡＤＯｄｉｆｆ　Ｘ
　ｉ　Ｑ　Ｑである。

（％　ＩＮＨ）　／　（アゴニスト濃度）を縦軸に、係
ＮＩＨを横軸にプロットしたイーディー・スキャツチャ
ードプロットにより、Ｋｄ　（５０）　′ｆＩ：評１曲
した。

Ｋａ　（５０）は傾斜の対数の負の値によって与えられ
る。（Ｅ）　−４−（１、２、６，６−テトラヒドロ−
１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−
８−イル）桂皮酸の５分間の平均ｘａ　（５０）は０．
１９μｍであった。

例２８：注射用製剤 成　分　　　　　１アンプル中含量 本発明の化合物　　　　　１０．ＯＴｖ緩衝剤　　　　
　　　　　　適量 水　　　　　　　　　　全量１．０１１Ｌｌとする本発
明の化合物を微粉末に粉砕し、水に溶解する。ＰＨを緩
衝剤で適当な値に調整し、溶液をろ過し、アンプルを無
菌条件下に密封する前にオートクレーブによって滅菌し
た。

例２９：坐剤 成　分　　　　　１剤中含量 本発明の化合物　　　７５．０■ ＊ カカオ脂　　　　　　　２．０　ｍｙ ＊またはライコピー（Ｗθｃｏｂθθ■）ベース（ライ
コピーは水素添加脂肪族カルボン酸の商標である）本発
明の化合物を微粉末に粉砕し、熔融させたカカオ脂また
はライコピーペースと混合する。ついでこれを鋳型に注
ぎ放冷すると坐剤が得られる。

例３０：シロップ剤 成　分　　　　　５ゴ中含量 本発明の化合物　　　　３５．ｏ■ 蔗糖　　　　　　　　　　２．０■ メチルパラベン　　　　　０・５１ｖ 安息香酸ナトリウム　　　　［’１．５ｒｎｇチェリー
フレイバー　　　　　適　量 着色料　　　　　　　　　適　量 水　　　　　　　　　　　　全量５．０ｍｌとするエタ
ノール、蔗糖、安息香酸ナトリウム、メチルパラベンお
よびフレーバーを全量の水の７０％に合する。着色料お
よび本発明の化合物を残部の水に溶解し、ついで２つの
溶液を混合し、ろ過して澄明にすると、シロップが得ら
れる。

例３１：錠剤 成　分　　　　　１銑中含量 本発明の化合物　　　　７５．０■ 乳糖　　　　　　　　１１０．０１ｎ９トーモロコシデ
ンゾン　　　　２．５ｍ９（前ゼラチン化） 馬鈴薯デンプン　　　　１２．０■ 本発明の化合物を微粉末に粉砕し、粉末賦形剤、乳糖、
トーモロコシデンプン、馬鈴薯デンプンおよびステアリ
ン酸マグネシウムと緊密に混合する。

この処方物を圧縮すると、錠剤が得られる。

例３２：カプセル剤 成分　　　　　　　　１力プセル中含量本発明の化合物
　　　　　　７５．０ｒｎｇ乳糖　　　　　　　　　　
４００．［］ｌ１１９ステアリン酸マグネシウム　　５
．０〜本発明の化合物を微粉末に粉砕し、粉末化した賦
形剤、乳糖、トーモロコシデンプンおよびステアリン酸
と混合し、ついでゼラチンカプセルの２部分に充填する
。

薬理学的データ 今日までの研究によれば、アデノシン（プリン）受容体
に拮抗する化合物の能力とアデノシンの細胞表面作用に
よって生じる病態生理学的疾患たとエバ心臓フロック〔
サーキュレーション・リサ・−チ（Ｃｉｒ、Ｒｅｓ、Ｌ
　　１９８２，５Ｌ　　５６９頁以下〕および喘息の治
療および予防活性との間には正の相関が確立されている
。したがって、本発明の代表的な化合物について、モル
モット回腸試験系を用い、プリン受容体に対する拮抗能
力を試験した。

操作 屠殺したモルモットから回腸を取り出し、酸素飽和クレ
ブス−ヘンセライト緩衝液を入れた臓器浴中に置く。平
衡化したのち、回腸を、Ｏ−１Ｈｚの電場刺激、持続０
．５　ｍｓ　、最大電Ｆｆ金用いて刺激して収縮（単収
縮）させた。これらの条件下で、アセチルコリンの放出
から収縮を生じる。

プリンアゴニストである２−クロロアデノシンに対する
濃度反応曲線全まず本発明の化合物を加えないで求め、
ついで本発明の化合物を種々の濃度で添加して求めた。

各化合物の１種の濃度について１個の組織を用いた。プ
リン受容体拮抗の定量化はシルト回帰法、すなわちｌｏ
ｇ　（用量比−１）とｌｏｇ　（化合物濃度）全プロッ
トする方法を用いて行った。データの回帰によって求め
たｐＡ２は、ｌｏｇ　（用量比−１）が０のＸ切片全指
す。これらの回帰直線の傾斜は統一性を示すので、’１
）Ａ２はｐＫｂすなわち化合物のプリン受容体に対する
解離定数の対数の負の値と一致するものと考えられる。

結果 この方法で試験した本発明の化合物の結果は次のとおり
であった。

６　　　　　　７．７　　（０，９） １１　　　　　　７．０（１，０） １４　　、　　　　７．５　　（１，０）１５　　　　
　　７．１　　（０，９）１８　　　　　　７．１　　
（０，９）ｊ　９　　　　　　７．４５　（１，０）結
果は本発明の化合物がアデノシン受容体に拮抗すること
、またその作用は従来知られているアンタゴニストであ
るテオフィリンよりも優れていることが明らかである。

したがって、本発明の化合物はアデノシンの細胞表面作
用によって生じる病態生理学的疾患の治療および予防に
有用である。

毒性データ 本発明の代表的な化合物の毒性を標準的ＬＤ５゜試験を
用いて測定した。化合物はマウスに腹腔内投与した。結
果は次表のとおりである。

１　　　　　　　　＞　５００ ６　　　　　　　＞　５００ １０　　　　　　　＞１００ １２　　　　　　　＞　１　ＤＯ １４＞１００ １６　　　　　　　＞１００

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘ＿１およびＸ＿２はたがいに同種または異種
   であつて、水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿２＿〜
   ＿６アルケニル、またはアリール環がＣ＿１＿〜＿６ア
   ルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
   、ニトロ、アミノおよびシアノから選ばれる少なくも１
   個の置換基で置換されていてもよいＣ＿７＿〜＿１＿２
   アラールキルであるが、Ｘ＿１およびＸ＿２の両者が水
   素ではない。 Ｘ＿３およびＸ＿４の一方は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キル、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ
   、ハロ、ニトロ、アミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシカ
   ルボニル、またはカルボキシであり、他方は基−Ｙ−Ｚ
   （式中、ＹはＣ＿２＿〜＿６アルケニレンもしくはＣ＿
   ３＿〜＿６アルケニレンオキシ、Ｃ＿２＿〜＿６アルキ
   ニレンもしくはＣ＿３＿〜＿６アルケニレンオキシであ
   り、Ｚはカルボキシ、スルホニルもしくはホスホニルま
   たはそれらのＣ＿１＿〜＿９アルキルエステル、Ｃ＿７
   ＿〜＿１＿２アラールキルエステルもしくはＣ＿６＿〜
   ＿１＿２アリールエステルである）で示される基、また
   はテトラゾリルである。 Ｘ＿５およびＸ＿６はたがいに同種または異種であり、
   酸素または硫黄である〕で示される化合物またはその塩
   もしくはその溶媒和化合物。
2. （２）Ｘ＿１およびＸ＿２の一方または両者は、アリー
   ル環がＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコ
   キシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノおよびシアノ
   から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていて
   もよいベンジルである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
3. （３）アリール環の任意の置換基は、メチル、メトキシ
   、ヒドロキシ、クロロ、ニトロ、アミノおよびシアノか
   ら選ばれる特許請求の範囲第２項記載の化合物。
4. （４）任意の置換基はアミノ、ニトロおよびシアノから
   選ばれる特許請求の範囲第３項記載の化合物。
5. （５）Ｘ＿１およびＸ＿２は水素およびＣ＿１＿〜＿６
   アルキルから選ばれる特許請求の範囲第１項から第４項
   までのいずれか１項に記載の化合物。
6. （６）Ｘ＿１およびＸ＿２はいずれもＣ＿１＿〜＿６ア
   ルキルである特許請求の範囲第５項記載の化合物。
7. （７）Ｘ＿３およびＸ＿４の一方は水素である特許請求
   の範囲第１項から第６項までのいずれか１項に記載の化
   合物。
8. （８）Ｘ＿３は水素である特許請求の範囲第７項記載の
   化合物。
9. （９）ＹはＣ＿２＿〜＿３アルケニレンまたはＣ＿２＿
   〜＿６アルキニレンである特許請求の範囲第１項から第
   ８項までのいずれか１項に記載の化合物。
10. （１０）Ｙはビニレンまたはアセチレンである特許請求
    の範囲第９項記載の化合物。
11. （１１）Ｚはメチル、エチル、ベンジルおよびフェニル
    のエステルから選ばれる特許請求の範囲第１項から第１
    ０項までのいずれか１項に記載の化合物。
12. （１２）ＺはカルボキシまたはそのＣ＿１＿〜＿６エス
    テルである特許請求の範囲第１項から第１０項までのい
    ずれか１項に記載の化合物。
13. （１３）Ｘ＿３は水素、Ｘ＿４はＹ−Ｚであり、Ｙはビ
    ニレン、Ｚはカルボキシである特許請求の範囲第１項か
    ら第６項までのいずれか１項に記載の化合物。
14. （１４）Ｘ＿５およびＸ＿６はいずれも酸素である特許
    請求の範囲第１項から第１３項までのいずれか１項に記
    載の化合物。
15. （１５）（Ｅ）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ
    −１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン
    −８−イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−３−メ
    チル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−９Ｈ−プリン
    −８−イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（１，３−ジエチル−１，２，３，６−テ
    トラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イ
    ル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（１，３−ジアリル−１，２，３，６−テ
    トラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イ
    ル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６
    −ジオキソ−１，３−ジプロピル−９Ｈ−プリン−８−
    イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−３−メ
    チル−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂
    皮酸、 （Ｅ）−４−（３−エチル−１，２，３，６−テトラヒ
    ドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂
    皮酸、 （Ｅ）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６
    −ジオキソ−３−プロピル−９Ｈ−プリン−８−イル）
    桂皮酸、 （Ｅ）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−３−イ
    ソブチル−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル
    ）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メ
    チル−２，６−ジオキソ−３−プロピル−９Ｈ−プリン
    −８−イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−３−イ
    ソブチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリ
    ン−８−イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒ
    ドロ−３−メチル−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−
    ８−イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（１，３−ジブチル−１，２，３，６−テ
    トラヒドロ−１，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イ
    ル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（１，３−ジベンジル−１，２，３，６−
    テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−
    イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（３−ブチル−１，２，３，６−テトラヒ
    ドロ−１−メチル−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−
    ８−イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（１−ブチル−１，２，３，６−テトラヒ
    ドロ−３−メチル−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−
    ８−イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（３−ベンジル−１，２，３，６−テトラ
    ヒドロ−１−メチル−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン
    −８−イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３
    −ジイソブチル−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８
    −イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３
    −ジメチル−６−オキソ−２−チオ−９Ｈ−プリン−８
    −イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−〔３−（４−シアノベンジル）−１，２，
    ３，６−テトラヒドロ−１−メチル−２，６−ジオキソ
    −９Ｈ−プリン−８−イル〕桂皮酸、（Ｅ）−４−〔３
    −（３−シアノベンジル）−１，２，３，６−テトラヒ
    ドロ−１−メチル−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−
    ８−イル〕桂皮酸、３−〔４−（１，２，３，６−テト
    ラヒドロ−２，６−ジオキソ−１，３−ジイソプロピル
    −９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル〕プロピオル酸、
    （Ｅ）−４−〔１−（４−シアノベンジル）−１，２，
    ３，６−テトラヒドロ−３−メチル−２，６−ジオキソ
    −９Ｈ−プリン−８−イル〕桂皮酸、（Ｅ）−４−（１
    −ベンベル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−
    ジオキソ−６−プロピル−９Ｈ−プリン−８−イル）桂
    皮酸、および（Ｅ）−４−（３−ベンジル−１，２，３
    ，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１−プロピル
    −９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸から選ばれる特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
16. （１６）特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）の化
    合物またはその塩もしくはそれらの溶媒和化合物を製造
    するにあたり、 （Ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ＿１〜Ｘ＿６は特許請求の範囲第１項に定義
    したとおりである）で示される化合物を酸化剤の存在下
    に環化するか、または （Ｂ）式（ I ）においてＹがＣ＿３＿〜＿６アルケニ
    レンオキシまたはＣ＿３＿〜＿６アルキニレンオキシで
    ある化合物の場合は式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿５およびＸ＿６は特許請
    求の範囲第１項に定義したとおりであり、Ｘ＿３＾１お
    よびＸ＿４＾１の一方は特許請求の範囲第１項において
    それぞれＸ＿３およびＸ＿４の一方として定義したとお
    りであり他方はヒドロキシである）で示される化合物を
    式（VIII） Ｌ−Ｙ＾１−Ｚ（VIII） （式中、Ｌは離脱性の基であり、Ｙ＾１はＣ＿３＿〜＿
    ６アルケニレンまたはＣ＿３＿〜＿６アルキニレンであ
    り、Ｚは特許請求の範囲第１項に定義したとおりである
    ）で示される化合物と反応させるか、または （Ｃ）式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿５およびＸ＿６は特許請
    求の範囲第１項に定義したとおりであり、ＡおよびＢの
    一方は水素、他方は３−（Ｘ＿３）−４−（Ｘ＿４）ベ
    ンゾイルであり、Ｘ＿３およびＸ＿４は特許請求の範囲
    第１項に定義したとおりである）で示される化合物を環
    化し、 ついでまたは同時に、所望により（ｉ）生成した式（
    I ）の化合物中の基Ｘ＿１〜Ｘ＿６の任意のいずれかを
    それぞれ異なる基Ｘ＿１〜Ｘ＿６に変換しおよび／また
    は（ｉｉ）その塩もしくは溶媒和化合物を形成させるこ
    とを特徴とする上記式（ I ）の化合物の製造方法。
17. （１７）特許請求の範囲第１項から第１５項までのいず
    れか１項に記載の化合物と医薬的に許容される担体とか
    らなる医薬組成物。
18. （１８）特許請求の範囲第１項から第１５項までのいず
    れか１項に記載の、治療への使用のための化合物。
19. （１９）アデノシンの細胞表面作用によつて生じる病態
    生理学的状態の治療または予防に使用するための特許請
    求の範囲第１８項記載の化合物。
20. （２０）心臓ブロック、喘息または刺激性腸症候群の治
    療または予防に使用するための特許請求の範囲第１８項
    記載の化合物。