NO861961L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fosfin-gull-forbindelser. - Google Patents

Abstract

Terapeutisk aktive fosfin-gull-forbindelser med formelen. hvor. R er fenyl,. Rer fenyl eller -AP(AuX) (R). A er den samme og er en rettkjedet eller forgrenet alkan-diylkjede med 1-6 karbonatomer;. n er 0 eller 1; og. X er den samme og er (i) halogen når det gjelder forbindel-. ser ifølge formel (I) og (ii) halogen eller tiosukker når det gjelder forbindelser ifølge formel (II);. under forutsetning av at når n er 1, er R fenyl. Forbindelsen har tumorcellevekst-inhiberende aktivitet. og kan anvendes, spesielt i form av farmasøytiske preparater inneholdende eh effektiv tumorcellevekst-inhiberende mengde av en slik fosfingull-forbindelse eller dens tilsvarende fosfin-ligand, til behandling av tumorceller som er følsomme overfor fosfingull-forbindelsen eller dens tilsvarende fosfin-ligand.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye fosfin-gull-forbindelser som har tumorcellevekst-inhiberende aktivitet og som kan anvendes, spesielt i form av farma-søytiske preparater inneholdende en effektiv tumorcellevekst-inhiberende mengde av en slik fosfin-gull-forbindelse, for behandling av tumorceller som er følsomme overfor en slik forbindelse, ved at man administrerer en tumorcellevekst-inhiberende mengde av en slik fosfin-gull-forbindelse til et vertsdyr som har slike tumorceller.

Forskjellige referanser innbefattende Clark et al., US-patent 3 364 273, utstedt 16. januar 1968; King et al., J. Am. Chem Soc, 91 (18), 5191-26 (1969); King et al., J. Am. Chem. Soc, 93 (17), 4158-66 (1971); King et al., Inorg. Chem., 10(9),-1851-67 (1971); King, Acc. Chem. Res., 5, 177-85 (1972) og King et al., US-patent 3 657 298, utstedt 18. april 1982 beskriver 1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan.

Forskjellige referanser innbefattende Bartish, US-patent

4 102 920, utstedt 25. juli 1978, og Antberg et al. Inorg. Chem., 23(5), 4170-4174 (1984), beskriver bis(2-difenylfosfinoetyl)-fenylfosfin og/eller bis (2-difenylfosfinopropyl)fenylfosfin.

Forskjellige referanser innbefattende Hebb et al., US-patent 4 361 707, utstedt 3. august 1981, beskriver tris (dif enyl-fosfinoetyl)fosfin. Deutsch et al., US-patent 4 387 087, utstedt 7. juni 1983, beskriver anvendelse av tris(difenylfosfinoetyl) fosfin ved en fremgangsmåte for avbildning av organer med radiofarmasøytiske technetium-preparater.

Cooper et al., Inorg. Chim. Acta, 65(5), L185-186 (1982), beskriver syntese og røntgenstruktur av triklorol,1,1-(difenyl-fosf inometyl) etan[trigull(I)].

Flere referanser innbefattende Hewertson et al., J. Chem. Soc, 1490-1495 (1962) og Safridis et al., US-patent 3 445 540, utstedt 20. mai 1969, beskriver U-[1,1,1-tris(difenylfosfino-metyl) etan.

Cariati et al., Inorg. Chim. Acta, 1(2), 315-18 (1967) og Bates et al., Inorg. Chim. Acta, 81(2), 151-156 (1984) beskriver bis[1,2-bis(difenylfosfino)etan]gull(I)-klorid.

Struck et al., J. Med. Chem., 9, 414-417 (1966), beskriver cytotoksisk aktivitet for 1,2-bis(difenylfosfino)etan.

Ingen av de forannevnte referanser beskriver eller foreslår forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse.

Denne oppfinnelse angår fremstilling av fosfin-gull(I)-forbindelser ifølge formelen:

hvor:

R er fenyl

R1 er fenyl eller -AP(AuX)(R)2

A er den samme og er en rettkjedet eller forgrenet alkan-diyl-kjede med 1-6 karbonatomer;

n er 0 eller 1; og

X er den samme og er (i) halogen i forbindelser ifølge Formel (I) og (ii) halogen eller tiosukker i forbindelser ifølge Formel (II);

under forutsetning av at når n er 1, er R"'" fenyl.

Når X er tiosukker, er bindingen av X til gullatomet gjennom svovelatomet i tiosukkeret.

Passende farmasøytiske preparater omfatter en effektiv, tumorcellevekst-inhiberende mengde av en aktiv bestanddel og en inert,farmasøytisk tilfredsstillende bærer eller fortynningsmiddel, og er egnet for inhibering av veksten av dyre-tumorceller som er følsom overfor den aktive bestanddel. Den aktive bestanddel er en forbindelse ifølge formelen:

hvor:

R er fenyl

R<1>er fenyl eller -AP(AuX) (R)

A er den samme og er en rettkjedet eller forgrenet alkan-diyl-kjede med 1-6 karbonatomer;

n er 0 eller 1;

m er den samme og er 0 eller 1; og

X er den samme og er (i) halogen i forbindelser ifølge Formel (I) og (ii) halogen eller tiosukker i forbindelser ifølge Formel (II);

under forutsetning av at når n er 1, er R"<*>" fenyl; og en farmasøytisk tilfredsstillende bærer.

Når X er tiosukker, er bindingen av X til gullatomet gjennom svovelatomet i tiosukkeret.

En fremgangsmåte for inhibering av veksten av dyre-tumorceller som er følsom overfor en forbindelse ifølge Formel (I) eller Formel (III), omfatter at man til et dyr som har nevnte tumorceller, administrerer en effektiv, tumorcellevekst-inhiberende mengde av en forbindelse ifølge Formel (I) eller Formel (III^: Det er viktig å merke seg at alle forbindelsene ifølge Formel (II) er innbefattet innenfor rammen av Formel (III).

Med betegnelsen "tiosukker" menes en hvilken som helst 1-tioaldose. Eksempler på slike tiosukkerforbindelser innbefatter 1-tioglukose, 1-tiogalaktose, 1-tiomannose, 1-tioribose, 1-tiomaltose, 1-tiofukose, tetra-O-acetyl-l-tioglukose, tetra-O-acetyl-l-tiomannose, tetra-O-acetyl-l-tiogalaktose, tri-O-acetyl-1-tioribose, hepta-O-acetyl-l-tiomaltose og tri-O-acetyl-1-

tiofukose.

Alle forbindelsene ifølge Formel (I) og Formel (III) er enten tilgjengelige kommersielt eller kan fremstilles ved frem-gangsmåter som er tilgjengelige for en fagmann på området.

Generelt kan de forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er

klor og m er 1, fremstilles ved at man omsetter den passende forbindelse ifølge Formel (III), hvor m er 0, med klorgullsyre-tetrahydrat redusert ved behandling med tiodiglykol. Alle de nødven-dige forbindelser ifølge Formel (III) hvor M er 0, er tilgjengelig fra kommersielle kilder, for eksempel Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts.

De forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er brom og m er 1, fremstilles ved at man omsetter den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor m er 0, med bromgullsyre-hydrat, (som er kommersielt tilgjengelig, for eksempel fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts), redusert ved behandling med tiodiglykol. Alternativt fremstilles forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er brom og m er 1, ved behandling av de tilsvarende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er klor og m er 1 med natriumbromid i et passende ikke-reaktivt organisk løsningsmid-del, såsom vandig etanol eller DMF.

De forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er jod og m er

1, fremstilles ved at man behandler de tilsvarende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er klor eller brom og m er 1 med natriumjodid i et passende ikke-reaktivt organisk løsningsmiddel, såsom aceton.

Alle de nødvendige forbindelser ifølge Formel (III) hvor m er 0 er tilgjengelig fra kommersielle kilder, for eksempel fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts.

For fremstilling av de forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er tiosukker og m er 1, omsettes den tilsvarende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er klor og m er 1 med en tiosukkerkilde, for eksempel natriumtioglukose. Den nødvendige tiosukkerkilde er tilgjengelig fra kommersielle kilder, for eksempel fra Sigma Chemicals Co., St. Louis, Missouri.

Generelt kan de forbindelser ifølge Formel (I) hvor X er klor eller brom fremstilles ved at man omsetter tre mol av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor R"<*>" er fenyl, m er 0 og n er 1, med ett mol av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor R"*" er fenyl, n er 1 og m er 1, i et ikke-reaktivt organisk løsningsmiddel. Alternativt fremstilles de forbindelser ifølge Formel (I) hvor X er brom ved at man omsetter den passende forbindelse ifølge Formel (I), hvor X er klor, med natriumbromid i et passende organisk løsningsmiddel, såsom vandig etanol eller DMF.

De forbindelser ifølge Formel (I) hvor X er jod fremstilles ved at man omsetter den passende forbindelse ifølge Formel (I) hvor X er klor eller brom med natriumjodid i et passende organisk løsningsmiddel, såsom aceton.

Forbindelsene ifølge Formel (I) og Formel (III) har tumorcellevekst-inhiberende aktivitet som er blitt vist i minst én dyretumormodell.

P388-lymfocyttleukemi er for tiden den dyretumormodell som anvendes i størst utstrekning for screening når det gjelder antitumor-midler og for detaljert vurdering av aktive forbindelser. Dette tumorsystem er i stor utstrekning godtatt som et antitumormiddel-screening-verktøy fordi det er følsomt overfor praktisk talt alle de klinisk aktive antineoplastiske midler; kvantitativt og reproduserbart; det kan underkastes screening 1 stor målestokk og det er prediktivt når det gjelder aktivitet i andre dyretumormodeller. Medikamenter som er meget aktive ved intraperitoneal (ip) P388-leukemi, er generelt også aktive ved andre tumormodeller. Antitumor-aktiviteten hos forbindelsene ifølge Formel (I) og Formel (III) er vist i P388-leukemi-musemodellen under anvendelse av følgende fremgangsmåte: 10 P388-leukemiceller innpodes ip i B6D2F1~mus. 24 timer senere blir dyrene, hvis tumor-innpodningen viser seg å være fri for bakteriell forurensning (bestemt ved 24 timers inkubering i tioglykollat-buljong), tilfeldig fordelt i grupper på 6 og oppbevart i skoeskebur. Den forbindelse som skal vurderes, oppløses i et minimalt volum av enten N,N-dimetylacetamid (DMA) eller 95% etanol (avhengig av oppløseligheten). Et likt volum saltoppløsning tilsettes; hvis medikamentet felles ut av oppløsningen, tilsettes et likt volum polyetoksylert ricinusolje og deretter saltopp-løsning qs til en konsentrasjon slik at den ønskede dose leveres i 0,5 ml. Sluttkonsentrasjonen av DMA, etanol og polyetoksylert ricinusolje er - 10 prosent. Fortynninger for lavere doser utføres med saltoppløsning slik at det er en minkende andel av organiske løsningsmidler i bærervæs-ken med minkende dosering. Disse bærervæsker tilveiebrin-ger oppløselige utformninger (eller suspensjoner). Utform-ningene fremstilles umiddelbart før injeksjonen. Forbindelsen administreres ip på dager 1-5 (d.v.s., behandlingen startes 24 timer etter tumor-innpoding). Hvert forsøk innbefatter tre grupper av 6 dyr som ubehandlede kontroller og dyr behandlet med en positiv kontroll, cisplatin, i to dosenivåer. Dyrene veies som en gruppe på dagene 1, 5 og 9/og gjennomsnittlig vektforandring (A vekt) anvendes som en avspeiling av toksisiteten. Hvert forsøk innbefatter også en titrering av innpodningen — grupper på 8 mus innpodet ip med 10^ - 10° P388-leukemiceller. Titreringen anvendes til beregning av celledrap oppnådd ved behandling med medikamenter. Dyrene undersøkes daglig med hensyn til dødelighet og forsøkene avsluttes etter 45 dager. Ende-punktet er medial-overlevelsestiden (MST) og økningen i levetid (ILS) som er prosentandelen av økningen i MST i forhold til ubehandlede kontroller. Ubehandlede kontroller innpodet ip med 10 P388-leukemiceller overlever vanligvis i en median på 9-11 dager. Et medikament betraktes for å være aktivt hvis det gir -25% ILS.

En oppsummering av vurderingen av en forbindelse ifølge Formel (I) i in vivo-ip-P388-modellen er vist i følgende Tabell

A.

Basert på de data som er oppført i Tabell A, viste en forbindelse ifølge Formel (I) betydelig antitumor-aktivitet i in vivo-ip-P388-leukemitumor-forsøket.

En oppsummering av vurderingen av flere forbindelser ifølge formel (III) i in vivo-ip-P388-modellen er vist i den følgende Tabell B.

Den cytotoksiske aktivitet hos Forbindelse nr. 1 ifølge Tabell A og Forbindelse nr. 4 ifølge Tabell B ble vurdert in vivo under anvendelse av B16-melanom-celler. I dette system innpodes grupper på 8 B6D2F1~mus ip med 0,5 ml av en 10 vekt/vo lum% "brei" av B16-melanom fremstilt ut fra sammenslåtte sc-tumorer fjernet på dager 14-21 fra C57Bl/6-donormus. Daglig behandling startes 24 timer etter tumor-implantasjon og fortsettes daglig i ti (10) dager. Medikaraent-administreringsmåten er ip. Musene undersøkes daglig med hensyn til overlevelse i seksti (60) dager. Antitumor-aktiviteten vurderes etter forlengelsen av medial-overlevelsestid. En ILS på - 25% angir aktiviteten i denne tumormodell.

En oppsummering av resultatene av in vivo-ip-Bl6-melanom-forsøket er vist i Tabell C.

En annen kjemosensitiv tumormodell er intraperitohealt (ip) implantert M5076-retikulumcellesarkom i mus. I dette system innpodes B6D2F-hunnmus med 0,5 ml av en 10 vekt/volum% "brei"

av M5076 fremstilt ut fra sammenslåtte subkutane (sc) tumorer fjernet ved ca. dag 21 fra C57Bl/6-donorer. Medikamentene administreres ip. Daglig behandling startes 24 timer etter implantasjon og fortsettes i ti dager. Behandlingskuren for M5076 er mer forlenget enn for P388 på grunn av den langsommere veksthastighet og lengre kontrolloverlevelsestid for M5076-tumoren. Et medikament betraktes for å være aktivt ved denne tumormodell hvis det gir - 25% ILS.

Antitumor-aktiviteten hos Forbindelse nr. 1 ifølge Tabell A og Forbindelse nr. 4 ifølge Tabell B i M50 76-retikulumcellesarkom-tumor-modellen er oppført i Tabell D.

De farmasøytiske preparater fremstilt ifølge denne oppfinnelse omfatter en effektiv tumorcellevekst-inhiberende mengde av en forbindelse ifølge Formel (I) eller Formel (III) og en inert farmasøytisk tilfredsstillende bærer eller fortynningsmiddel. Disse preparater fremstilles i en doseringsenhetsform passende for parenteral administrering.

Preparater fremstilt ifølge oppfinnelsen for parenteral administrering innbefatter sterile vandige eller ikke-vandige opp-løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Preparatet kan være i form av en oppløsning av den aktive bestanddel i et minimalt volum dimetylacetamid eller etanol, for eksempel 5 volum%, brakt opp til volum med jordnøttolje eller normal saltoppløsning. Polyetoksylert ricinusolje, for eksempel 2-5 volum%, kan også anvendes for oppløseliggjøring av den aktive bestanddel. Dess-uten kan preparatet være i form av en oppslemning med for eksempel hydroksypropylcellulose eller annet passende suspensjonsmid-del. Som emulgeringsmiddel kan for eksempel anvendes lecitin. Preparatet kan også tilveiebringes i form av et sterilt faststoff som kan oppløses i et sterilt irijiserbart medium umiddelbart før anvendelse.

Freirich et al., Cancer Chemo. Rept., 50, 219-244 (1966) sammenlignet den kvantitative toksisitet hos 18 antikreft-medikamenter i seks dyrearter etter at dataene var blitt korrigert til en ensartet behandlingstabell for fem på hverandre følgende dager. Denne analyse viste at mus, rotter, hunder,

aper og mennesker har i det alt vesentlige den samme maksimale

tålte dose (MTD) sammenlignet på basis av mg/m 2 kroppsoverflate. Undersøkelsen antydet at kliniske Fase I-prøver trygt kunne startes ved en dose som var en tredjedel av dyre-MTD. Musen var like egnet som en hver annen dyreart med hensyn til hvilken av dem man kunne basere beregningen på. Den passende terapeutisk effektive dose for en hvilken som helst forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen kan derfor lett bestemmes av fagfolk på området ut fra enkel eksperimentering med laboratoriedyr, fortrinnsvis mus.

Det vil forstås at de aktuelle foretrukkede doseringer av forbindelsene ifølge Formel (I) eller Formel (III) anvendt i preparatene ifølge denne oppfinnelse vil variere ifølge det spe-sielle sted, vert og sykdom som behandles. Administrasjons-måten bør velges slik at man sikrer at en effektiv tumorcellevekst-inhiberende mengde av forbindelsen ifølge Formel (I) eller Formel (III) kommer i kontakt med tumoren. Optimale doseringer for et gitt sett av betingelser kan sikres av fagfolk på området ved anvendelse av konvensjonelle doseringsbestemmelsestester med henblikk på de ovenstående forsøksdata. For parenteral administrering av en forbindelse ifølge Formel (I) er den dose som fortrinnsvis anvendes, fra ca. 3 til ca. 27 mg/m 2 kroppsoverflate pr. dag i fem dager, gjentatt omtrent hver fjerde uke for fire behandlingsrekker. For parenteral administrering av en forbindelse ifølge Formel (III) er den dose som fortrinnsvis anvendes, fra ca. 5 til ca. 600 mg/m 2 kroppsoverflate pr. dag i fem dager, gjentatt omtrent hver fjerde uke for fire behandlingsrekker .

Fremgangsmåten for inhibering av veksten av dyre-tumorceller som er følsom overfor forbindelsen ifølge Formel (I) eller Formel (III) i henhold til denne oppfinnelse, omfatter administre- . ring av en effektiv tumorcellevekst-inhiberende mengde.av en forbindelse ifølge Formel (I) eller Formel (III) til et vertsdyr som har disse tumorceller.

EKSEMPLER

De følgende eksempler illustrerer den kjemiske fremstilling av flere forbindelser ifølge Formel (I) og Formel (III) som an vendes i preparatene fremstilt ifølge denne oppfinnelse,og skal som sådanne ikke forstås som begrensende for dens ramme. Alle temperaturer er i grader celcius.

EKSEMPEL 1

y-[ Bis( 2- difenylfosfinoetyl) fenylfosfin] tris-( klorgull)

Klorgullsyretetrahydrat (2,5 g, 6,07 mmol) i vann (10 ml) ble redusert ved tilsetting av tiodiglykol (3,0 g, 24,6 mmol)

i vann (10 ml)/metanol (60 ml) ved 0°. En oppløsning av bis(2-difenylfosfinoetyl)fenylfosfin (1,08 g, 2,02 mmol), en forbindelse ifølge Formel (III) levert av Strem Chemicals Inc., Newburyport, Massachusetts, i kloroform (50 ml)/metanol (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i flere timer og fikk inn-stilles til romtemperatur. Vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med kloroform/metylenklorid, tørket (MgSO^), filtrert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppslemmet med kloroform, fortynnet med etanol og utfeiningen oppsamlet og tørket, idet man fikk 1,75 g (70%) produkt, smeltepunkt (smp.) 173-177°.

EKSEMPEL 2

y-[ Tris( 2- difenylfosfinoetyl) fosfin] tetrakis( klorgull)

Klorgullsyretetrahydrat (2,5 g, 6,06 mmol) i vann (20 ml) ble redusert ved tilsetting av iodiglykol (3,0 g, 24,6 mmol) i vann (20 ml)/metanol (60 ml) ved 0°. En oppløsning av tris(di-fenylfosf inoetyl) f osf in (1,02 g, 1,5 mmol), en forbindelse ifølge Formel (III) levert av Strem Chemicals Inc., Newburyport, Massachusetts, i kloroform (30 ml)/metanol (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i flere timer. Vann (200 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroform-ekstraktene ble tørket (MgSO^), filtrert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Metanol ble tilsatt til residuet og oppløs-ningen ble avkjølt. Krystallene ble oppsamlet, oppløst i metylenklorid og behandlet med aktivert karbon. Deretter ble metanol tilsatt og blandingen ble avkjølt. De resulterende krystal-ler ble oppsamlet, idet man fikk 2,1 g (86%), av det angitte produkt ifølge Formel (III), smp. 181-183°.

EKSEMPEL 3

y- [1,1,4,7,10,10-Heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]-tetrakis-( klorgull)

Klorgullsyretetrahydrat (l,87g, 4,54 mmol) i vann (20 ml) ble redusert ved tilsetting av tiodiglykol (3,0 g, 24,6 mmol) i metanol (60 ml)/vann (20 ml) ved 0°. 1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan (0,76 g, 1,13 mmol), en forbindelse ifølge Formel (III) levert av Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts, i kloroform (60 ml)/metanol (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i flere timer. Den resulterende utfeining ble oppsamlet og oppløst i metylenklorid. Deretter ble heksan tilsatt og blandingen ble avkjølt. Oppsamling av suksessive utbytter ga 1,35 g (94%) av det angitte produkt ifølge Formel (III)., smp. 184-186°.

EKSEMPEL 4

y-[1,1,4,7,10,10-Heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]-tetrakis-( l- tio- ft- D- glukopyranosat- S) gull

En blanding av natrium-3-D-tioglukose (0,97 g, 4,4 mmol), levert av Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri, og y-[1,1,4,-7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]tetrakis(klorgull)

(1,6 g, 1 mmol), fremstilt som beskrevet i Eksempel 3, i metanol (150 ml)/kloroform (150 ml)/vann (20 ml) ble omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble vasket med vann og deretter med aceton. Residuet ble deretter behandlet med kokende metanol og filtrert, og meta-nolen ble inndampet. Krystallisasjon av residuet fra aceton ga 1,5 g (67%) av det angitte produkt ifølge Formel (III), smp. 267-272°.

EKSEMPEL 5

Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge Eksempel 1, ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor m er 0 og det passende halogengullsyre-tetrahydrat, redusert ved behandling med tiodiglykol, fremstilles følgende forbindelser ifølge Formel (III)- hvor X er klor eller brom, eller ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er klor med natriumbromid i et passende organisk løsningsmiddel, såsom vandig etanol eller DMF, fremstilles følgende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er brom, og ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III), hvor X er klor eller brom med natriumjodid i et passende organisk løsningsmiddel, såsom aceton, fremstilles følgende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er jod: a. y-[bis(2-difenylfosfinometyl)fenylfosfin]-tris-(klor-gull) b. y-[bis(2-difenylfosfinopropyl)fenylfosfin]-tris-(klor-gull) c. y-[bis(2-difenylfosfinobutyl)fenylfosfin]-tris-(klor-gull) d. y- [bis(2-difenylfosfinopentyl)fenylfosfin]-tris-(klor-gull)

e. y- [bis (2-difenylfosfinoheksyl)fenylfosfin]-tris-(klor-gull).

f. y-[bis(2-difenylfosfinoetyl)fenylfosfin]-tris-(brom-gull)

g. y-[bis (2-difenylfosfinoetyl)fenylfosfin]-tris-(jod-gull)

EKSEMPEL 6

Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge Eksempel 4, ved omsetting av den passende tioglukose-kilde med den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er klor, fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 eller 5, fremstilles føl-gende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er tioglukose: a. y-[bis(2-difenylfosfinometyl)fenylfosfin]-tris-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull b. y- [bis(2-difenylfosfinoetyl)fenylfosfin]-tris-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull c. y-[bis(2-difenylfosfinopropyl)fenylfosfin]-tris-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull d. y-[bis(2-difenylfosfinobutyl)fenylfosfin]-tris-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull

e. y-[bis(2-difenylfosfinopentyl)fenylfosfin]-tris-(1-tio-(3-D-glukopyranosato-S) gull

f. y-[bis(2-difenylfosfinoheksyl)fenylfosfin]-tris-(1-tio-p-D-glukopyranosato-S)gull

g. y- [bis(2-difenylfosfinoetyl)fenylfosfin]-tris-(1-tio-a-D-iriannopyranosato-S) gull

h. y- [bis (2-difenylfosfinoetyl)fenylfosfin]-tris-(1-tio-3-D-galaktopyranosato-S)gull

i. y-[bis(2-difenylfosfinoetyl)fenylfosfin]-tris-(1-tio-D-ribofuranosato-S)gull

EKSEMPEL 7

Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge Eksempel 2, ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor m er 0 med det passende halogengullsyre-tetrahydrat, redusert ved behandling med tiodiglykol, fremstilles følgende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er klor eller brom; eller ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er klor med natriumbromid i et passende organisk løsningsmiddel såsom vandig etanol eller DMF, fremstilles følgende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er brom; og ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er klor eller brom med natriumjodid i et passende organisk løsningsmiddel såsom aceton, fremstilles følgende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er jod: a. y-[Tris(2-difenylfosfinometyl)fosfino]-tetrakis-(klor-gull) b. y-[Tris(2-difenylfosfinopropyl)fosfino]-tetrakis-(klorgull) c. y-[Tris(2-difenylfosfinobutyl)fosfino]-tetrakis-(klor-gull). d. y-[Tris(2-difenylfosfinopentyl)fosfino]-tetrakis-(klorgull)

e. y- [Tris(2-difenylfosfinoheksyl)fosfino]-tetrakis-(klorgull)

f. y-[Tris(2-difenylfosfinoetyl)fosfino]-tetrakis-(brom-gull)

g. y-[Tris(2-difenylfosfinoetyl)fosfino]-tetrakis-(jod-gull)

EKSEMPEL 8

Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge Eksempel 4, ved omsetting av den passende tioglukose-kilde med den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er klor, fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge Eksempel 2 eller 7, fremstilles føl-gende forbindelser ifølge formel (III) hvor X er tioglukose: a. y-[Tris(2-difenylfosfinometyl)fosfin]-tetrakis-(1-tio- Ø-D-glukopyranosato-S)gull b. y-[Tris(2-difenylfosfinoetyl)fosfin]-tetrakis-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull c. y-[Tris(2-difenylfosfinopropyl)fosfin]-tetrakis-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull d. y-[Tris(2-difenylfosfinobutyl)fosfin]-tetrakis-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull

e. y-[Tris(2-difenylfosfinopentyl)fosfin]-tetrakis-(1-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull

f. y-[Tris (2-difenylfosfinoheksyl)fosfin]-tetrakis-(1-tio-3_D-glukopyranosato-S)gull

g. y-[Tris(2-difenylfosfinoetyl)fosfin]-tetrakis-(1-tio-a-D-mannopyranosato-S)gull

h. y- [Tris (2-dif enylfosf inoetyl). fosfin] -tetrakis- (1-tio-3-D-galaktopyranosato-S)gull

i. y- [Tris(2-difenylfosfinoetyl)fosfin]-tetrakis-(1-tio-D-ribofuranosato-S)gull

EKSEMPEL 9

Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge Eksempel 3, ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor m er 0 og det passende halogengullsyre-tetrahydrat, redusert ved behandling med tiodiglykol, fremstilles følgende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er klor eller brom; eller ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er klor med natriumbromid i et passende organisk løsningsmiddel, såsom vandig etanol eller DMF, fremstilles følgende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er brom; og ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er klor eller brom med natriumjodid i et passende organisk løsningsmiddel såsom aceton, fremstilles følgende forbindelser ifølge Formel

(III) hvor X er jod:

a. y-[1,1,3,5,7,7-heksafenyl-1,3,5,7-tetrafosfoheptan]-tetrakis(klorgull) b. y-[l,l,5,9,13,13-heksafenyl-1,5,9,13-tetrafosfotri-dekan]-tetrakis-(klorgull) c. y-[l,l,6,ll,16,16-heksafenyl-1,6,11,16-tetrafosfo-heksadekan]-tetrakis-(klorgull) d. y- [1,1,7,13,19,19-heksafenyl-1,7,13,19-tetrafosfono-nadekan]-tetrakis-(klorgull)

e. y-[l,l,8,15,22,22-heksafenyl-1,8,15,22-tetrafosfodoko-san]-tetrakis-(klorgull)

f. y-[1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]-tetrakis-(bromgull)

g. y-[l,l,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]-tetrakis-(jodgull)

EKSEMPEL 10

Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge Eksempel 4, ved omsetting av den passende tioglukose-kilde med den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor X er klor, fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge Eksempel 3 eller 9, fremstilles føl-gende forbindelser ifølge Formel (III) hvor X er tioglukose: a. y-[1,1,3,5,7,7-heksafenyl-1,3,5,7-tetrafosfoheptan]-tetrakis- (l-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull b. y-[1,1,5,9,13,13-heksafenyl-1,5,9,13-tetrafosfotri-dekan]-tetrakis-(l-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull c. y-[1,1,6,11,16,16-heksafenyl-1,6,11,16-tetrafosfo-heksadekan]-tetrakis-(l-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull d. y- [ 1,1,7,13,19,19-heksafenyl-1,7,13,19-tetrafosfono-nadekan]-tetrakis-(l-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull

e- y-[l,l,8,15,22,22-heksafenyl-1,8,15,22-tetrafosfo-dokosan]-tetrakis-(l-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull

f. y- [1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]-tetrakis-(l-tio-3-D-glukopyranosato-S)gull

g. y- [1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]-tetrakis-(1-tio-D-mannopyranosato-S) gull

h. y-[l,l,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]-tetrakis-(1-tio-D-ribofuranosato-S)gull

EKSEMPEL 11

Klor[1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan-P<1>, P<4>,

P<7>, P10] gull ( I)

Klorgullsyre-tetrahydrat (1,87 g, 4,54 mmol) i vann (20 ml) ble redusert ved tilsetting av tiodiglykol (3,0 g, 24,6 mmol) i metanol (60 ml)/vann (20 ml) ved 0°. 1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetraf osf odekan (TETRAPHOS-I). (0,76 g, 1,13 mmol), levert av Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts, i kloroform (60 ml)/metanol (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i flere timer. Den resulterende utfeining ble oppsamlet, oppløst i metylenklorid, heksan ble tilsatt og oppløsningen ble avkjølt. Oppsamling av suksessive utbytter ga 1,35 g (84%) ja-[1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan]-tetrakis-[klor-gull (I)], som hadde et smeltepunkt (smp.) på 184-186°.

Til en suspensjon av p-[1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetraf osfodekan] -tetrakis- [klorgull (I) ] (0,5 g, 0,3 mmol), fremstilt som beskrevet ovenfor, i kloroform (25 ml), ble det tilsatt TETRAPHOS-I (0,063 g, 0,94 mmol) i kloroform (25 ml).

Etter omrøring av blandingen i 18 timer ved omgivelsestemperatur, ble løsningsmidlet inndampet og residuet oppløst i metanol, filtrert, etyleter ble tilsatt og blandingen ble avkjølt. Den resulterende utfeining ble oppsamlet og tørket, idet man fikk 0,37 g (33%) av det angitte produkt som et hydrat, smp. 241-242°.

EKSEMPEL 12

Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge Eksempel 11 for omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (III) hvor R<1>er fenyl, m et 0 og n er 1 med den passende forbindelse iføl-ge Formel (III) hvor R"<*>" er fenyl, n er 1 og m er 1 fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av det passende brom- eller klorgullsyre-hydrat, fremstilles de følgende forbindelser ifølge Formel (I) hvor X er klor eller brom; eller ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (I) hvor X er klor, med natriumbrom i et passende organisk løsningsmiddel, såsom vandig etanol eller DMF, fremstilles de følgende forbindelser ifølge Formel (I) hvor X er brom; og ved omsetting av den passende forbindelse ifølge Formel (I) hvor X er klor eller brom, med natriumjodid i et passende organisk løsningsmiddel, såsom aceton, fremstilles følgende forbindelser ifølge Formel (I) hvor X er jod: a. Klor[1,1,3,5,7,7-heksafenyl-1,3,5,7-tetrafosfoheptan-P<1>, P<3>, P<5>, P<7>]gull(I) b. Klor[1,1,5,9,13,13-heksafenyl-1,5,9,13-tetrafosfotri-dekan-P<1>, P<5>, P<9>, P<13>]gull(I) c. Klor[1,1,6,11,16,16-heksafenyl-1,6,11,16-tetrafosfo-heksadekan-P<1>, P<5>, P<9>, P16]gull (I) d. Klor[1,1,7,13,19,19-heksafenyl-1,7,13,19-tetrafosfonona-dekan-P1, P<7>, P13, P<19>]gull(I)

e. Klor[1,1,8,15,22,22-heksafenyl-1,8,15,22-tetrafosfodoko-san-P1,P8,P15,P22]gull(I)

f.Brom[1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan-P<1>,<P4,>P<7>,P<10>]gull(li

g. Jod[1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetrafosfodekan-P1,P4,P7,P10]gull(I)

EKSEMPEL 13

Som en spesifikk utførelsesform av et preparat fremstilt ifølge denne oppfinnelse oppløses en aktiv bestanddel, såsom én del av forbindelsen ifølge Eksempel 3 eller Eksempel 11, i 5 deler dimetylacetamid og 5 deler polyetoksylert ricinusolje og deretter normal saltoppløsning qs, og administreres parenteralt i én dose på 5 mg/m 2 til et vertsdyr som har tumorceller følsom-me overfor denne forbindelse.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formelen:

hvor: R er fenyl R<1> er fenyl eller -AP(AuX)(R)2 A er den samme og er en rettkjedet eller forgrenet alkan-diylkjede med 1-6 karbonatomer; n er 0 eller 1; og X er den samme og er (i) halogen når det gjelder forbindelser ifølge Formel (I) og (ii) halogen eller tiosukker når det gjelder forbindelser ifølge Formel (II); under forutsetning av at når n er 1, er R fenyl; karakterisert ved :(a) den passende forbindelse ifølge formelen:

hvor R, R**", n og A er som beskrevet ovenfor, omsettes med klorgullsyre-tetrahydrat eller bromgullsyre-hydrat redusert ved behandling med tiodiglykol under fremstilling av forbindelsene ifølge Formel (II) hvor X er henholdsvis klor eller brom; (b) produktet fra punkt a ovenfor omsettes med natriumjodid i et passende ikke-reaktivt organisk løsningsmiddel, såsom aceton, under fremstilling av forbindelsene ifølge Formel (II) hvor X er jod; (c) produktet fra punkt a ovenfor hvor X er klor, omsettes med natriumbromid i et passende ikke-reaktivt organisk løs-ningsmiddel, såsom vandig etanol eller DMF, under fremstilling av forbindelsene ifølge Formel (II) hvor X er brom; (d) . produktet fra punkt a ovenfor hvor X er klor, omsettes med en tiosukkerkilde såsom natriumtioglukose, under fremstilling av forbindelsene ifølge Formel (II). hvor X er tioglukose; (e) den passende forbindelse ifølge formelen:

hvor R og A er som beskrevet ovenfor, R"*" er fenyl og n er 1, omsettes med den passende forbindelse ifølge punkt a ovenfor hvor R" <*> " er fenyl og n er 1, i et ikke-reaktivt organisk løs-ningsmiddel under fremstilling av forbindelsene ifølge Formel (I) hvor X er klor eller brom; (f) omsetting av produktet fra punkt e ovenfor hvor X er klor, med natriumbromid i et passende organisk løsningsmiddel, såsom vandig etanol eller DMF, under fremstilling av forbindelsene ifølge Formel (I) hvor X er brom; og (g) omsetting av produktet fra punkt e ovenfor med natriumjodid i et passende organisk løsningsmiddel, såsom aceton, under fremstilling av forbindelsene ifølge Formel (I) hvor X er jod.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er en forbindelse ifølge Formel (II).

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er p-[bis(2-difenylfosfinoetyl)fenyl-fosf in] tris(klorgull).

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er y-[tris-(2-difenylfosfinoetyl)fosfin]-tetrakis(klorgull).

5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er y-[1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4,7,10-tetraf osf odekan] tetrakis(klorgull).

6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er jj-[1,1, 4 , 7 ,10 ,10-heksaf enyl-1, 4 , 7 ,10-tetraf osf odekan] tetrakis (l-tio-3 -D-glukopyranosato-S) gull.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er en forbindelse ifølge Formel (I).

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at forbindelsen er klor[1,1,4,7,10,10-heksafenyl-1,4 ,7,10-tetraf osfodekan-P1, P <4> , P <7> ,P<10> ]gull(I ).