JPS61277693A

JPS61277693A - ホスフイン金化合物

Info

Publication number: JPS61277693A
Application number: JP11711586A
Authority: JP
Inventors: デイビッド・タイラー・ヒル; ランダル・ケイス・ジョンソン
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1985-05-20
Filing date: 1986-05-20
Publication date: 1986-12-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】灸胛Δ分顆本発明は、腫瘍細胞成長抑制活性を有する新規なホスフ
ィン金化合物、ホスフィン金化合物の腫瘍細胞成長抑制
有効量を含有する医薬組成物およびそのような腫瘍細胞
に罹患した宿主動物に腫瘍細胞成長抑制量のホスフィン
金化合物を投与することによってそのような化合物に対
して感受性の腫瘍細胞を治療する方法に関する。

発明の背景クラークら（Ｃ１ａｒｋ　　ｅｔ　　ａｔ、　）、米国
特許第３３６４２７３号；キングら、ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ−（Ｋｉｎｇｅ
ｔ　　ａｌ、　、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、
　）、９１（＋　８）。

５１１９〜５１２６（１９６９）；キングら、ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ−（Ｋ
ｉｎｇ　　ｅｔ　　ａｌ、　　、Ｊ、　　Ａｍ、　　Ｃ
ｈｅｍ、　　Ｓｏｃ。

）、９３．（１７）、４１５８〜４１６６（１９７１）
。

キングら、インオーガニック・ケミストリー。

（Ｋｉｎｇ　　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ、　）、Ｉ　０（９）。

１８５１〜１８６７（１９７１）：キング、アカウンツ
・才ブ・ケミカル・リサーチ（Ｋ　ｉｎｇ、　Ａｃｃ。

Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｓ、　）、５，１７７〜１８５（１９
７２）およびキングら（Ｋｉｎｇｅｔ　　ａｌ、　）、
米国特許第３６５７２９８号を含む種々の文献は、１，
１，４，７゜ｉ　ｏ　＋、ｌ　ｏ−ヘキサフェニル−１
，４，７，１０−テトラホスホデカンを開示している。

′ゞ−ティッシュら（Ｂａｒｔｉｓｈ　　ｅｔ　　ａｔ
、　）、米国特許第４１０２９２０号およびアントベル
ブら、インオーガニック・ケミストリー（Ａ’ｎｔｂｅ
ｒｇ　　ｅｔａｌ、　、　Ｔ　ｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、
　）、２３（５）、４１７０〜４１７４（１９８４）を
含む種々の文献は、ビス（２−ジフェニルホスフィノエ
チル）フェニルホスフィンおよび／またはビス（２−ジ
フヱニルホスフィノプロピル）フェニルホスフィンを開
示している。

ヘツブら（Ｈｅｂｂ　　ｅｔ　　ａｌ、）、米国特許第
４３６１７０７号を含む種々の文献は、トリス（ジフェ
ニルホスフィノエチル）ホスフィンを開示している。ド
イチュら（Ｄｅｕｔｓｃｈ　　ｅｔ　　ａｌ、　）、米
国特許第４３８７０８７号は、テクネチウム放射性医薬
品を用いた器官画像法におけるトリス（ジフェニルホス
フィノエチル）ホスフィンの使用を開示している。

クーパーら、インオーガニカ・ヒミカ・アクタ（Ｃｏｏ
ｐｅｒ　　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｉｍ
、　Ａｃｔａ）、６５（５）、１８５〜１８６（１９８
２）は、トリクロロ−１，１，１−（ジフェニルホスフ
ィノメチル）エタン〔トリ金（Ｉ）〕の合成およびＸ−
線構造をσｎ示している。

ヒューワートソンら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソ
サイエティ−（Ｈｅｗｅｒｔａｏｎ　　ｅｔ　　ａｌ、
　。

、ｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、１４９０〜１４９５（１
９６２）およびサフリディスら（Ｓ　ａｆｒｉｄｉｓ　
　ｅｔ　　ａｔ、）、米国特許第３４４５５４０号を含
むいくつかの文献は、μ−〔＋、１．１−トリス（ジフ
ェニルホスフィノメチル）エタン〕を開示している。

カリアチら、インオーガニカ・ヒミカ・アクタ（Ｃａｒ
ｉａｔｉ　　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｉ
ｍ、　Ａｃｔａ）、↓（２）、３１５〜３１８（１９６
７）およびバテスら、インオーガニカ・ヒミカ・アクタ
（Ｂａｔｅｓ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｉ　ｎｏｒｇ、　Ｃｈｉｆｆｉ、　Ａｃｔａ）、　８１
　（２）、　ｌ　５１−１５６（１９８４）は、ビス〔
１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕合（［
）クロリドを開示している。

ストラックら、ジャーナル・オプ・メディシナル・ケミ
ストリー（Ｓｔｒｕｃｋ　　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｊ、　
Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　）、９，４１４〜４１７（１９６６）は、
ｌ。

２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンの細胞毒性を
開示している。

前記参考文献のいずれも、本発明の化合物、医薬組成物
および／または治療の方法を開示または示唆するもので
はない。

発明の要約本発明は、式：または式：Ｒ’　　　　ＲＲＩ　　　　　　　　　ＩＩＡｕＸ　　　ＡｕＸ　　　ＡｕＸ　　ＡｕＸ〔式中、Ｒ
はフェニル、Ｒ１はフェニルまたは−ＡＰ（ＡｕＸＸＲ
）ｔ；　Ａは、同一で、炭素数−１〜６の直鎖または分
枝鎖アルカンジイル；ｎはＯまたはＩ：およびＸは、同
一で、（ｉ）式（Ｉ）の化合物についてはハロゲンおよ
び（１１）式（Ｉｔ）の化合物についてはハロゲンまた
はチオ糖；ただし、ｎが１である場合、Ｒ１はフェニル
を意味する〕で示されるホスフィン金（１）化合物に関
する。

Ｘがチオ糖である場合、金原子へのＸの結合は、該チオ
糖の硫黄原子を介している。

本発明はまた腫瘍細胞成長抑制有効量の活性成分および
医薬上許容される不活性担体または希釈剤からなり、該
組成物が該活性成分に対して感受性の動物腫瘍細胞の成
長を抑制するのに有効であり、該活性成分が式；または式：〔式中、Ｒはフェニル、Ｒ１はフェニルまたは−ＡＰ（
ＡｕＸＸＲ）ｔ；　Ａは、同一で、炭素数１〜６の直鎖
または分岐鎖アルカンジイル；ｎは０またはｌ；および
Ｘは、同一で、（ｉ）式〔Ｉ〕の化合物について、はハ
ロゲンおよび（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物については
ハロゲンまたはチオ糖；ただし、ｎがｌである場合、Ｒ
１はフェニルを意味する〕で示される化合物であること
を特徴とする医薬組成物に関する。

本発明のもう１つの態様は、腫瘍細胞成長抑制有効量の
式（Ｎまたは式（ＩＩＩ）の化合物を該腫瘍細胞に罹徹
している動物に投与することを特徴とする、式（１）ま
たは式〔Ｉ〕の化合物に対して感受性の動物腫瘍細胞の
成長抑制の方法に関する。

発明の詳説明らかなごとく、式〔ＩＩ〕の化合物は全て式〔■〕の
範囲に包含される。

いずれの！−チオアルドースも「チオ糖」なる語によっ
て表わされる。そのようなチオ糖の例としては、１−チ
オグルコース、！−チオガラクトース、ｌ−チオマンノ
ース、■−チオリボース、！−チオマルトース、■−チ
オフコース、テトラ−０−アセチル−１−チオグルコー
ス、テトラ−〇−アセチルー１−チオマンノース、テト
ラ−０−アセチル−！−チオガラクトース、トリー〇−
アセチルーＩ−チオリボース、ヘプタ−〇−アセチルー
！−チオマルトースおよびトリー〇−アセチルー！−チ
オフコースが含まれる。

式（Ｎおよび（Ｉ［［）の化合物は全て商業的に入手で
きるかまたは公知の方法によって製造できる。

一般に、Ｘがクロロおよびｍが１である式（ＩＩ［）の
化合物は、Ｍが０である式（ＩＩＩ）の適当な化合物と
チオジグリコールで処理することにより還元したクロロ
合成四水和物を反応させることにより製造できる。Ｍが
０である式〔ＩＩＩ〕の全ての必要な化合物は、商業源
、例えば、ストレム・ケミカルズ、インコーボレーティ
ッド、ニューバリーボート、マサチューセッツ（Ｓ　ｔ
ｒｅｍ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、　Ｉ　ｎｃ。

、　Ｎｅｖｂｕｒｙｐｏｒｔ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔ
ｔｓ）から入手できる。

Ｘがブロモおよびｍが１である式（Ｉ［［］の化合物は
、ｍか０である式ＣＩＩＩ）の適当な化合物とチオジグ
リコールで処理することにより還元したブロモ合成水和
物（例えば、ストレム・ケミカルズ。

インコーボレーティッド、ニューバリーポート、マサチ
ューセッツから商業的に入手できる）を反応させること
によって製造できる。さらに、Ｘがブロモおよびｍが！
である式（ＩＩＩ）の化合物は、水性エタノールまたは
ＤＭＦのような適当な不活性有機溶媒中、Ｘがクロロお
よびｍが１である式〔■〕の対応する化合物と臭化ナト
リウムを処理することによって製造される。

Ｘがヨードおよびｌが１である式（ＩＩＩ）の化合物は
、アセトンのような適当な不活性有機溶媒中、Ｘがクロ
ロまたはブロモおよびｍが１である式〔■〕の対応する
化合物とヨウ化ナトリウムを処理することによって製造
する。

ｍがＯである式（Ｉ［［）の必要な化合物は全て、商業
源、例えば、ストレム・ケミカルズ、インコーボレーテ
ィッド、ニューバリーボート、マサチューセッツから入
手できる。

Ｘがチオ糖およびｍが１である式〔、■〕の化合物を得
るため、Ｘがクロロおよびｍがｌである対応する式（Ｉ
ＩＩ）の化合物と例えば、チオグルコースナトリウムな
どのチオ糖源を反応させる。

必要なチオ糖源は、例えば、シグマ・ケミカル・カンパ
ニー、セント・ルイス、ミズーリ（ＳｉｇｍａＣｈｅｍ
ｉｃａｌ　　Ｃｏ、　Ｓｔ、　Ｌｏｕｔｓ、Ｍｉｓｓｏ
ｕｒｉ）から商業的に入手できる。

一般に、Ｘがクロロまたはブロモである式〔Ｉ〕の化合
物は、不活性有機溶媒中、Ｒ１がフェニル、ｍがＯおよ
びｎが１である式（Ｉ［［）の適当な化合物３モルとＲ
Ｉがフェニル、ｎが１およびｍが１である式（ＩＩ［）
の適当な化合物１モルを反応させることによって製造で
きる。さらに、Ｘがブロモである式（Ｉ）の化合物は、
水性エタノールまたはＤＭＰのような適当な有機溶媒中
、Ｘがクロロである式〔Ｉ〕の適当な化合物と臭化ナト
リウムを反応させることによって製造する。

Ｘがヨードである式〔Ｉ〕の化合物は、アセトンのよう
な適当な有機溶媒中、Ｘがクロロまたはブロモである式
〔Ｉ〕の適当な化合物とヨウ化ナトリウムを反応させる
ことにより製造する。

式（１，）および（Ｉ［）の化合物は、少なくとらｌ動
物腫瘍モデルにおいて示される腫瘍細胞抑制活性を有す
る。

Ｐ３８８リンパ細胞白血病は、抗腫瘍剤のスクリーニン
グおよび活性化合物の詳細な評価のための動物腫瘍モデ
ルに近年膜も広く用いられている。

この腫瘍系は、事実上、全ての臨床上活性な抗新生物薬
に対して感受性であり、定量的で再現性があり、大規模
なスクリーニングが行なえ、他の動物腫瘍モデルにおけ
る活性を予想できるため抗腫瘍剤スクリーニング材料と
して広く受は入れられている。腹腔内接種（ｊｐ）Ｐ　
３８８白血病において高活性の薬剤は一般的に他の腫瘍
モデルにおいても同様に活性である。式（１）および（
］ＩＩ）の化合物の抗腫瘍活性は、次の実験方法を用い
てＰ３８８白血病マウスモデルで示す。

Ｐ３８８白血病細胞！０８個をＢ　６　Ｄ　２　Ｆ　＋
マウスに腹腔内接種する。２４時間後、腫瘍接種物が細
菌汚染されていないことが４判明したら（チオグリコレ
ートブロス中２４時間培養して調べる）、動物をランダ
ムに６つのグループに分け、シューボックス・ケージの
中に入れる。評価する化合物を最少量のＮ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド（ＤＭＡ）もしくは９５％エタノールの
いずれか（溶解度に依存）に溶解させる。当量の生理食
塩水を加え、薬剤が溶液から析出してきたら等量のポリ
エトキシ化ひまし油を加え、ついで所望の用量がＱ、５
ｚＱで投与できるような濃度になるまで生理食塩水を加
える。ＤＭＡ、エタノールおよびポリエトキシ化ひまし
油の最終濃度は２−１０％である。低用量に希釈するに
は、生理食塩水を用い、したがって用量が減少するとビ
ヒクル中の有機溶媒の比率も減少する。これらのビヒク
ルは可溶性処方（または懸濁液）を提供する。処方は注
射の直前に調製する。化合物は１日目から５日目まで腹
腔内投与される（すなわち、腫瘍接種後２４時間して処
置を開始する）。各実験は、１群６匹からなる３群を非
処置対照群および２つの用量濃度でのシスプラヂン陽性
対照群として含む。１日目、５日目および９日目に群ご
とに動物の体重を測定し、平均体重変化（△ｗｔ、　）
を毒性の目安として用いる。各実験は、また、１０’〜
ｔｏ’個のＰ３８８白血病細胞を腹腔内接種した８匹の
マウスからなる接種物力価測定群を含む。該力価測定は
薬剤の処置による細胞致死を計算するために用いられる
。動物の死亡率を毎日調べ、４５日後に実験を終了する
。

終点は生存期間中央値（ＭＳＴ）であり、非処理対照群
に関するＭＳＴの増加百分率である延命率（ｌＬＳ）と
なる。Ｐ３８８白血病細胞を１０＠個腹腔内接種した非
処理対照群は、一般的に中央値として、９〜ＩＩ日間生
存する。ＩＬＳが２５％以上ならば、その薬剤は活性で
あると考えられる。

次に、表Ａにｉｎ　　ｖｉｖｏ　　ｉｐ　　Ｐ３８８モ
デルでの式〔Ｉ〕の数種の化合物の評価の要約を示す。

点Δ 式（１）注）　（ａ）ｑＤ　ｘ　５腹腔内投与した場合の８６Ｄ
２Ｆマウス（雌）の最大耐容薬量Ｃｂ）Ｐ　３８８白血病腹腔内接種したマウスの最大延
命率（スラッシュで分けた数値は別々の実験でのデータ
を示す）表Ａに示したデータから、式〔Ｉ〕の化合物は、ｉｎ　
　ｖｉｖ□における腹腔内接様Ｐ３８８白血病腫瘍検定
において有意な抗腫瘍活性を示すことが判明した。

次に、表Ｂにｉｎ　　ｖｉｖｏ　　ｉｐ　　Ｐ３８８モ
デルでの式（Ｉ［［］の数値の化合物の評価の要約を示
す。

飢Ｒ’　　　　　ＲＲＩ　　　　　　　　Ｉ＋（Ｒ）、−Ｐ−Ａ−Ｐ−Ａ−Ｐ（Ａ−Ｐ）Ｒ（ＡｕＸ）
ｍ　　（ＡｕＸ）ｍ　　（ＡｕＸ）ｍ　（ＡｕＸ）ｍ式
（ＩＩＩ）２　フェニルフェニル　０　１　　（ＣＨ２）、　　Ｃ
（１８３０／４０４　フェニルフェニル　ｌ　　Ｉ　　
（ＣＩ！、）、　　Ｃσ　１２１１１５／１０５１５０
／６０６　フェニルフェニル　０　０　　（ｃ＋１ｔ）
２Ｎ／Ａ　　３２　　８０１５０注）（ａ）ｑＤｘ５腹
腔内投与した場合の８６Ｄ２Ｆ’マウス（雌）の最大耐
容薬量（ｂ）Ｐ３８８白血病腹腔内接種したマウスの最大延命
率（スラッシュで分けた数値は別々の実験でのデータを
示す）表Ａの化合物番号ｌおよび表Ｂの化合物番号４の
化合物の細胞毒性活性はＢ１６メラノーマ細胞を用いて
ｉｎ　　ｖｉｖｏで評価した。この系においては、８匹
の８６Ｄ２Ｆ’、マウスの群にＣ５７Ｂｌ／６供与体マ
ウスから１４〜２１日後に切除した保存皮下腫瘍から調
製したＢ１６メラノーマの１０％（Ｗ：Ｖ）ブライ０　
、５　ｘ（ｌを腹腔内接種する。毎日の処置は腫瘍移植
２４時間後に開始し、１０日間毎日継続する。薬剤投与
の経路は腹腔的投与である。

６０日間毎日マウスの生存を監視する。抗腫瘍活性は生
存期間中央値の増加によって評価する。２５％以上のｌ
ＬＳはこの腫瘍系で活性があることを示す。

ｉｎ　　ｖｉｖｏ腹腔内Ｂ、！６メラノーマ検定での結
果の要約を表Ｃに示す。

表Ｃ化合物番号　　Ｍ　Ｔ　Ｄ　（ｍ９／ｋｇ）（ｂ）　Ｉ
　Ｌ　Ｓ　（％）（Ｃ）１　（ａ）　　　　　　２　　
　　　３７４（ｄ）　　　　　　６　　　　　　３０１
５１注〕（ａ）構造については表Ａ参照（ｂ）ｑＤｘｌ　Ｏ腹腔的投与した場合の８６　Ｄ　２
　Ｆ　＋マウスの最大耐容薬量（Ｃ）Ｂ　ｌ　６メラノ一マ腹腔内接種したマウスの最
大延命率（ｄ）構造については表Ｂ参照もう１つの化学的感受性腫瘍モデルはマウス腹腔内に接
種したＭ５０７６細網細胞肉腫である。

この系では、Ｂ６Ｄ２Ｆマウス（雌）に０５７Ｂ１／６
０（与体から約２１日後に切除した保存皮下腫瘍から調
製した１　０％（Ｗ：Ｖ）Ｍ５０７６ブライ０．５ｍＱ
を接種する。薬剤を腹腔的投与する。毎日の処置を接種
２４時間後に開始し、ＩＯ日間継続する。Ｍ５０７６腫
瘍の場合、成長が遅く、対照群の生存期間が長いため、
Ｍ５０７６の投与はＰ２Ｓ５より長期にわたる。２５％
以上のＩＬＳは、この腫瘍モデルで活性があることを示
す。

表Ａの化合物番号ｌおよび表Ｂの化合物番号４のＭ５０
７６細網細胞肉腫腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性を表り
に示す。

表Ｄ１　（ａ）　　　　　２　　　　　３８４　（ｄ）　　
　　　ｓ　　　　　　９　ａ注〕（ａ）構造については
表Ａ参照（ｂ）ＱＤｘｌ　Ｏ腹腔的投与した場合の１３６Ｄ２Ｆ
マウス（雌）の最大耐容薬量（ｃ）Ｍ５０７６細網細胞肉腫を腹腔内接種したマウス
の最大延命率（ｄ）構造については表Ｂ参照本発明の医薬組成物は、腫瘍細胞成長抑制有効量の式〔
■〕または式（ＩＩＩ）の化合物および医薬上許容され
る不活性担体または希釈剤からなることを特徴とする。

これらの組成物を非経口投与用の投与単位形に調製する
。

非経口投与用の本発明の組成物は、滅菌水溶液または非
水溶液、懸濁液またはエマルジョンを包含する。該組成
物は、最少量のジメチルアセトアミドまたはエタノール
、例えば、５％Ｖ／Ｖ中の活性成分をビーナツツ油また
は標準生理食塩水で所定の容量にした溶液の形態であっ
てもよい。ポリエトキシ化ひまし油、例えば、２〜５％
Ｖ／Ｖもまた活性成分の可溶化に用いることができる。

さらに、該組成物は、例えば、ヒドロキシプロピルセル
ロースまたは他の適当な沈澱防止剤を用いてスラリーの
形態にできる。乳化剤としては、例えば、レシチンを用
いることができる。該組成物は、また、使用の直前に滅
菌注射液に溶解できる滅菌固体の形態で提供できる。

フライライヒら、キャンサー・ケモセラピー・レボ−）
（Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ　　ｅｔ　　ａｌ、、Ｃａｎｃｅ
ｒ　　Ｃｈｅｍｏ。

Ｒｅｐｔ、）、５０，２１９〜２４４（１９６６）は、
５日間連続して処置する単一計画についてのデータを補
正した後、６つの種で１８種類の抗ガン剤の毒性を定量
的に比較した。Ｒｇ／ｌｌ１ｆｆｉ体表面積当たりで比
較した場合、マウス、ラット、犬、ウマ、サルおよびヒ
トは本質的に同一の最大耐容薬量を有することをこの分
析は示した。該研究は、フェーズ■臨床試験が該動物Ｍ
ＴＤの１／３の用量にて安全に開始できることを示唆し
た。マウスは、該計算を基礎づけるという点に関してい
ずれの他の種と同様に有用であった。したがって、本発
明のいずれもの化合物についての適当な冶療育効用量は
、実験動物、好ましくは、マウスを用いた簡単な実験か
ら当業者により容易に決定されうる。

本発明の組成物に用いられる式（１）または〔■〕の化
合物の実際の好ましい用量は、治療される部位、宿主お
よび病態により変化する。体内投与経路は、腫瘍細胞成
長抑制有効量の式（１）または式（ＩＩＩ）の化合物か
確実に腫瘍に接触するように選択すべきである。与えら
れた条件下での最適用量は前記実験データを参考にして
公知の用量決定試験を用いて定めることができる。

式〔Ｉ〕の化合物の非経口投与に用いられる好ましい用
量は、５日間に１日当たり約３〜約２７ｍｇ／ｍ２体表
面積であり、これを約４週間ごとに４回繰り返す。式〔
■〕の化合物の非経口投与に使用される好ましい用量は
、５日間に１日当たり約５〜約６００　ｍ９７ｍ’体表
面積であり、これを約４週間ごとに４回繰り返す。

本発明の式（１）または式（ＩＩＩ）の化合物に感受−
の動物腫瘍細胞の成長抑制方法は、該腫瘍細胞に罹患し
ている宿主動物に腫瘍細胞成長抑制有効量の式（１）ま
たは式（Ｉ［［）の化合物を投与することからなる。

Ｘ旗叢次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ μｍ［ビス（２−ジフェニルホスフィノエチル）フェニ
ルホスフィン］トリス（クロロ金）０℃にて、水１０ｍ
１／メタノール６０ｍ１中のチオジグリコール３．０ｇ
（２４，６ミリモル）を添加して、水１０ｍ１中のクロ
ロ合成四水和物２．５ｇ（６，０７ミリモル）を還元す
る。クロロホルム５０ｍ１／メタノール３０ｍ１中のビ
ス（２−ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフ
ィン（ストレム・ケミカルズ・インコーボレティッド、
ニューバリーポート、マサチスウセッツから入手した式
［Ｉ［１］の化合物月、０８ｇ（２，０２ミリモル）の
溶液を加え、該混合液を数時間攪拌し、室温にらどす。

水を加え１．生成物をクロロホルム／塩化メチレンで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で溶
媒を除去する。残渣をクロロホルムでスラリー化し、エ
タノールで希釈し、沈澱を集め、乾燥して、生成物１．
７５ｇを得る。融点１７３〜１７７℃。

実施例２ μｍ［トリス（２−ジフェニルホスフィノエチル）ホス
フィンコテトラキス（クロロ金）０℃にて、水２０ｍ１／メタノール６０ｍ１中のチオジ
グリコール３．０ｇ（２４，６ミリモル）を添加して、
水２０ｍ１中のクロロ合成四水和物２．５ｇ（６，０６
ミリモル）を還元する。クロロホルム３０ｍ１／メタノ
ール２０ｍ１中のトリス（ジフェニルホスフィノエチル
）ホスフィン（ストレム・ケミカルズ・インコーボレテ
ィッド、ニューバク−ボート、マサチュウセッツから入
手した式［Ｉ１１］の化合物）１゜０２ｇ（１，５ミリ
モル）の溶液を加え、該混合液を数時間攪拌し、室温に
もどす。水２００ｍ１を加え、混合液をクロロホルムで
抽出する。クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣にメタノ
ールを加え、溶液を冷却する。結晶を集め、塩化メチレ
ンに溶解し、活性炭で処理する。メタノールを加え、混
合液を冷却する。生じた結晶を集めて、表記式［■］の
化合物２．１ｇ（８６％）を得る。融点１８１−１８３
℃。

実施例３ μｍ［１，１，４，７，１０，１０−ヘキサフェニル−
１，４，７，１０−テトラホスホデカンコテトラキス（
クロロ金）０℃にて、メタノール６０ｎｌ／水２０ｍ１中のチオジ
グリコール３．０ｇ（２４，６ミリモル）を添加して、
水２０ｍ１中のクロロ合成四水和物１．８７ｇ（４，５
４ミリモル）を還元する。クロロホルム６０　ｍｌ／メ
タノール２０ｍ１中の１．１，４，７，１０゜１０−ヘ
キサフェニル−１，４，７，１０−テトラホスホデカン
０．７６ｇ（１，１３ミリモル）（ストレム・ケミカル
ズ、インコーボレイティッド１ニューバリーポート、マ
サチュウセッツから入手した式［■コの化合物）、を加
え、混合液を数時間攪拌する。

生じた沈澱を集め、塩化メチレンに溶解する。ついで、
ヘキサンを加え、混合液を冷却する。二次結晶も集めて
、式［１１１］の表記化合物１．３５ｇ（９４％）を得
る。融点１８４〜１８６℃。

実施例４ μｍ［１，１，４，７，１０，１０−ヘキサフェニル−
１，４，７，１０−テトラホスホデカンコテトラキス（
１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノサト−８）金メタノー
ル１５０ｍ１／クロロホルム１５０ｍ１／水２０ＩＩｌ
ｌ中のβ−Ｄ−チオグルコースナトリウム０．９７ｇ（
４，４ミリモル）（シグマ・ケミカル・カンパニー、セ
ントルイス、ミズーリから人手）および前期実施例３と
同様にして製造したμｍ［１，１゜４．７，１０．１０
−ヘキサフェニル−１，４，７，１０−テトラホスホデ
カンコテトラキス（クロロ金）１．６ｇ（Ｉミリモル）
の混合物を室温にて１８時間攪拌し、溶媒を留去する。

残渣を水洗し、ついでアセトンで洗浄する。ついで、残
渣を煮沸メタノールで処理し、濾過し、メタノールを留
去する。

アセトンから残渣を結晶化し、式［Ｉ［［］の表記化合
物１．５ｇ（６７％）を得る。融点２６７〜２７２℃。

実施例５実施例１の方法を用い、ｍが０である適当な式［■］の
化合物とチオジグリコールで処理することにより還元し
たハロ合成四水和物を反応させることにより、Ｘがクロ
ロまたはブロモであるつぎの式［［］の化合物を製造し
、または水性エタノールもしくはＤＭＦのような適当な
有機溶媒中、Ｘがクロロである適当な式［ＩＩ［］の化
合物と臭化ナトリウムを反応させることにより、Ｘがブ
ロモであるつぎの式［ＩＩ［］の化合物を製造し、およ
びアセトンのような適当な有機溶媒中、Ｘがクロロまた
はブロモである適当な式［［［］の化合物とヨウ化ナト
リウムを反応させることにより、Ｘがヨードであるつぎ
の式［１１１］の化合物を製造する：ａ１μｍ［ビス（
２−ジフェニルホスフィノメチル）フェニルホスフィン
コトリス（クロロ金）６１μｍ［ビス（２−ジフェニル
ホスフィノプロピル）フェニルホスフィンコトリス（ク
ロロ金）Ｃ０μｍ［ビス（２−ジフェニルホスフィノブ
チル）フェニルホスフィン］トリス（クロロ金）４２μ
ｍ［ビス（２−ジフェニルホスフィノペンチル）フェニ
ルホスフィン］トリス（クロロ金）００μｍ［ビス（２
−ジフェニルホスフィノヘキシル）フェニルホスフィン
］トリス（クロロ金）「１μｍ［ビス（２−ジフェニル
ホスフィノエチル）フェニルホスフィンコトリス（ブロ
モ金）２１μｍ［ビス（２−ジフェニルホスフィノエチ
ル）フェニルホスフィン］トリス（ヨード金）実施例６実施例４の方法を用い、適当なチオ源と実施例１または
５の方法に従って製造した、Ｘがクロロである適当な式
［［］の化合物を反応させることにより、Ｘがチオグル
コースであるつぎ式［１１１］の化合を製造する：８１μｍしビス（２−ジフェニルホスフィノメチル）フ
ェニルホスフィン］トリス（１−チオ−β−Ｄ−グルコ
ピラノサト−８）金す１μｍ［ビス（２−ジフェニルホスフィノエチル）フ
ェニルホスフィン］トリス（１−チオーβ−Ｄ−グルコ
ピラノサト−８）金Ｃ６μｍ［ビス（２−ジフェニルホスフィノプロピル）
フェ斗ルホスフィン］トリス（１−チオ−β−Ｄ−グル
コピラノサト−Ｓ）金６１μｍ［ビス（２−ジフェニルホスフィノブチル）フ
ェニルホスフィン］トリス（＋−チオ−β−Ｄ−グルコ
ピラノサト−Ｓ）金０９μｍ［ビス（２−ジフェニルホスフィノペンチル）
フェニルホスフィン］トリス（１−チオ−β−Ｄ−グル
コピラノサト−Ｓ）金１１μｍ［ビス（２−ジフェニルホスフィノヘキシル）
フェニルホスフィン］トリス（１−チオ−β−Ｄ−グル
コピラノサト−８）金ｇ、μｍ［ビス（２−ジフェニルホスフィノエチル）フ
ェニルホスフィンコトリス（１−チオ−α−Ｄ−マンノ
ピラノサトーＳ）金り１μｍ［ビス（２−ジフェニルホスフィノエチル）フ
ェニルホスフィン］トリス（１−チオーβ−Ｄ−ガラク
トピラノサトーＳ）金１２μｍ［ビス（２−ジフェニルホスフィノエチル）フ
ェニルホスフィン］トリス（１−チオ−Ｄ−リボフラノ
サトーＳ）金実施例７実施例２の方法を用い、ｍがＯである適当な式［■］の
化合物とチオジグリコールで処理することにより還元し
たハロ合成四水和物を反応させることにより、Ｘがクロ
ロまたはブロモであるつぎの式［１［［］の化合物を製
造し、または水性エタノールもしくはＤＭＦのような適
当な有機溶媒中、Ｘがクロロである適当な式［ＩＩ［］
の化合物と臭化ナトリウムを反応させることにより、Ｘ
がブロモであるつぎの式［１［１］の化合物を製造し、
およびアセトンのような適当な有機溶媒中、Ｘがクロロ
またはブロモである適当な式［ＩＩ［］の化合物とヨウ
化ナトリウムを反応させることにより、Ｘがヨードであ
るつぎの式［Ｉ［ＩＩの化合物を製造する二ａ６μｍ［
トリス（２−ジフェニルホスフィノメチル）ホスフィン
コテトラキス（クロロ金）５６μｍ［トリス（２−ジフ
ェニルホスフィノプロピル）ホスフィンコテトラキス（
クロロ金）Ｃ９μｍ［トリス（２−ジフェニルホスフィ
ノブチル）ホスフィンコテトラキス（クロロ金）６０μ
ｍ［トリス（２−ジフェニルホスフィノペンチル）ホス
フィンコテトラキス（クロロ金）０１μｍ［トリス（２
−ジフェニルホスフィノヘキシル）ホスフィンコテトラ
キス（クロロ金）１８μｍ［トリス（２−ジフェニルホ
スフィノエチル）ホスフィンコテトラキス（ブロモ金）
８０μｍ［トリス（２−ジフェニルホスフィノエチル）
ホスフィンコテトラキス（ヨード金）実施例８実施例４の方法を用い、適当なチオ源と実施例２または
７の方法に従って製造した、Ｘがクロロである適当な式
［１］の化合物を反応させることにより、Ｘがチオグル
コースであるつぎ式［Ｉ［［］の化合を製造する：８１μｍ［トリス（２−ジフェニルホスフィノメチル）
ホスフィンコテトラキス（１−チオ−β−Ｄ−グルコピ
ラノサト−８）金す、μ７〔トリス（２−ジフェニルホスフィノエチル）
ホスフィンコテトラキス（１−チオ−β−Ｄ−グルコピ
ラノサト−８）金Ｃ１μｍ［トリス（２−ジフェニルホスフィノプロピル
）ホスフィンコテトラキス（１−チオ−β−Ｄ−グルコ
ピラノサト−８）金６９μｍ［トリス（２−ジフェニルホスフィノブチル）
ホスフィンコテトラキス（１−チオ−β−Ｄ−グルコピ
ラノサト−８）金００μｍ［トリス（２−ジフェニルホスフィノペンチル
）ホスフィンコテトラキス（１−チオ−β−Ｄ−グルコ
ピラノサト−８）金１０μｍ［トリス（２−ジフェニルホスフィノヘキシル
）ホスフィンコテトラキス（１−チオーβ−Ｄ−グルコ
ピラノサト−Ｓ）金２１μｍ［トリス（２−ジフェニルホスフィノエチル）
ホスフィンコテトラキス（１−チオ−α−Ｄ−マンノビ
ラノサトーＳ）金ｈ１μｍ［トリス（２−ジフェニルホスフィノエチル）
ホスフィンコテトラキス（１−チオーβ−〇−ガラクト
ピラノサトーＳ）金１１μｍ［トリス（２−ジフェニルホスフィノエチル）
ホスフィンコテトラキス（１−チオ−Ｄ−リボフラノサ
トーＳ）金実施例９実施例３の方法を用い、ｍｈ４０である適当な弐Ｌｍコ
の化合物とチオジグリコールで処理することにより還元
したハロ合成四水和物を反応させることにより、Ｘがク
ロロまたはブロモであるつぎの式［Ｉ［１］の化合物を
製造し、または水性エタノールもしくはＤＭＦ”のよう
な適当な有機溶媒中、Ｘがクロロである適当な式［ＤＩ
］の化合物と臭化ナトリウムを反応させることにより、
Ｘがブロモであるっぎの式［ＩＩ［］の化合物を製造し
、およびアセトンのような適当な有機溶媒中、Ｘがクロ
ロまたはブロモである適当な式［Ｉ［［］の化合物とヨ
ウ化ナトリウムを反応させることにより、Ｘがヨードで
あるっぎの式［Ｉ［［］の化合物を製造する：ａ、　μ
ｍ［１，１，３，５，７，７−ヘキサフェニル−１，３
，５，７−テトラホスホへブタンコテトラキス（クロロ
金）ｂ、μ−ロ、Ｉ、５，９，１３．１３−ヘキサフェニル
−１，５，９，１３−テトラホスホトリデカンコテトラ
キス（クロロ金）Ｃ１μｍ［１，１，６，１１，１６，１６−ヘキサフェ
ニル−１，６，Ｉ　Ｊ、Ｊ　６−チトラホスホヘキサデ
カン］テトラキス（クロロ金）６８μｍ［１，１，７，１３，１９，１９−ヘキサフェ
ニル−１，７，１３，１９−テトラホスホノナデカンコ
テトラキス（クロロ金）ｅ、ｕ　　［１，１，８，１５，２２，２２−ヘキサフ
ェニル−１，８，１５，２２−テトラホスホトコサンコ
テトラキス（クロロ金）ｆ、μｍ［１，１，４，７，１０，１０−ヘキサフェニ
ル−１，４，７，１０−テトラホスホデカンコテトラキ
ス（ブロモ金）２９μｍ［１，１，４，７，１０，１０−ヘキサフェニ
ル−１，４，７，ＩＱ−テトラホスホデカンコテトラキ
ス（ヨード金）実施例１Ｏ実施例４の方法を用い、適当なチオグルコース源と実施
例３または９の方法に従って製造した、Ｘがクロロであ
る適当な式［ＩＩ［］の化合物を反応させることにより
、Ｘがチオグルコースであるつぎ、式［１［［］の化合
を製造する：ａ、ｕ−［１，１，３，５，７，７−ヘキサフェニル−
１，３，５，７−テトラホスホへブタンコテトラキス（
１−チオーβ−Ｄ−グルコピラノサト−Ｓ）金す０μｍ
［１，１，５，９，１３，１３−ヘキサフェニル−１，
５，９，１３−テトラホスホトコサンコテトラキス（１
−チオ−β−Ｄ−グルコピラノサト−８）金ｃ、　μｍ［１，１，６，１１，１６，１６−ヘキサフ
ェニル−１，６，１１，１６−テトラホスホヘキサデカ
ンコテトラキス（１−チオーβ−Ｄ−グルコピラノサト
−Ｓ）金４０μｍ［１，１，７，１３，１９，１９−ヘキサフェ
ニル−１，７，１３，１９−テトラホスホノナデカンコ
テトラキス（＋−チオ−β−Ｄ−グルコピラノサト−Ｓ
）金ｅ、　μｍ［１，１，８，１５，２２，２２−ヘキサフ
ェニル−１，８，１５，２２−テトラホスホトコサンコ
テトラキス（１−チオーβ−Ｄ−グルコピラノサト−８
）金ｌ　ｕ−［１，１，４，７，１０，１０−ヘキサフェニ
ル−１，４，７，１０−テトラホスホデカンコテトラキ
ス（１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノサト−８）金２１μｍ［１，１，４，７，１０，１０−ヘキサフェニ
ル−１，４，７，１０−テトラホスホデカンコテトラキ
ス（１−チオ−Ｄ−マンノピラノサトーＳ）金り、μ−
ロ、Ｉ、４，７，１０．Ｉ　Ｏ−ヘキサフェニル−１，
４，７，１０〜テトラホスホデカン］テトラキス（！−
チオーＤ〜リボフラノサトーＳ）全実施例１１クロロ［１，，１，４，７，１０，１０，−ヘキサフェ
ニル−１，４，７，１０−テトラホスホデカン−Ｐ′。

Ｐ１、Ｐ４、Ｐ”）金（Ｄ０℃にて、メタノール６０ｍ１／水２０ｍ１中のチオジ
グリコール３．０ｇ（２４，６ミリモル）を添加して、
水２０ｍ１中のクロロ合成四水和物１．８７ｇ（４，５
４ミリモル）を還元する。クロロホルム６０　ｍｌ／メ
タノール２０ｍ１中の１．１，４，７，１０゜ＩＯ−ヘ
キサフェニル−１，４，７，１０−テトラホスホデカン
（ＴＥＴＲＡＰＨＯ９−１）０．７６ｇ（１，１３ミリ
モル）（ストレム・ケミカルズ、インコーボレイティッ
ド、ニューバリーボート、マサチュウセッツから入手）
を加え、混合液を数時間攪拌する。生じた沈澱を集め、
塩化メチレンに溶解し、ヘキサンを加え、溶液を冷却す
る。二次結晶も集めて、μｍ［１，１，４，７゜１０，
１０−ヘキサフェニル−１，４，７，１０−テトラホス
ホデカンコテトラキス［クロロ金（Ｉ）コ１．３５ｇ（
８４％）を得る。

融点（ｍ、Ｉ）、）１８４〜１８６℃。

前記のようにして製造したクロロホルム中のμｍ［１，
１，４，７，１０，１０−ヘキサフェニル−１゜４．７
．１０−テトラホスホデカンコテトラキス［りロロ金（
１）１０．５ｇ（０，３ミリモル）の懸濁液にクロロホ
ルム中のＴＥＴＲＡＰＨＯ８−［０，０６３ｇ（０，９
４ミリモル）を加える。該混合液を室温にて１８時間攪
拌後、溶媒を留去し、残渣をメタノールに溶解し、濾過
し、エチルエーテルを加え、混合液を冷却する。生じた
沈澱を集め、乾燥し、表記化合物の水和物０．３７ｇ（
３３％）を得る。融点２４１〜２４２℃。

実施例１２実施例１１の方法を用い、Ｒ１がフェニル、ｍが０およ
びｎが１である適当な式［１１１］の化合物と適当なブ
ロモ−またはクロロ合成水和物を用いることにより、実
施例１の方法に従って製造したＲ１がフェニル、ｎが１
およびｍが夏である適当な式［■］の化合物を反応させ
て、Ｘがクロロまたはブロモであるつぎの式［１１１１
の化合物を製造し：または水性エタノールもしくはＤＭ
Ｆのような適当な有機溶媒中、Ｘがクロロである適当な
式［１］を反応させて、Ｘがブロモであるつぎの式目］
の化合物を得：およびアセトンのような適当な有機溶媒
ち中、Ｘがクロロまたはブロモである適当な式［１］の
化合物とヨウ化ナトリウムを反応させて、Ｘがヨードで
あるつぎの式［１］の化合物を製造する：ａ、クロロ［
１，ｌ、３，５，７．７−ヘキサ７エール−１．３，５
．７−テトラホスホへブタン−ｐｌ。

ｐ　３．　ｐ　Ｓ、　ｐ　？］金（１）ｂ、クロロ［１
，１，５，９，１３，１３−ヘキサフェニル−１，５，
９，１３−テトラホスホトリデカンｐｌ、ｐ５．ｐＨ，
ｐ＋３コ金（Ｉ）Ｃ，クロロ［１，１，６，１１，１６，１６−ヘキサフ
ェニル−１，６，１１，１６−テトラホスホヘキサデカ
ンーｐ１．ｐ５．ｐｌ、ｐｌＢ］金（１）ｄ、クロロ［
１，１，７，，１３，１９，１９−ヘキサフェニル−１
，７，１３，１９−テトラホスホノナデカン−ｐ　＋、
ｐ’、ｐ　′３．ｐ　”］（金）ｅ、クロロ［１，ｌ、
８，１５，２２．２２−ヘキサフェニル−１，８，１５
，２２−テトラホスホトコサン−ｐｌ、ｐＨ，ｐｌａ、
Ｐ！！コ金（１）ｆ、ブロモ［１，１，４，７，１０，
１０−ヘキサフェニル−１，４，７，１０−テトラホス
ホデカン−ｐｌ。

ｐ　−、ｐ　？、　ｐ　１０］金（１）ｇ、ヨード［１
，１，４，７，１０，１０−ヘキサ７エールート、４，
７．１０−テトラホスホデカン−ｐｌ。

ｐ　−、ｐ　？、　ｐ　Ｉｌ＋］金（Ｉ）実施例１３本発明の代表適な具体例としては、実施例３または１１
の化合物ような活性成分１部を５部のジメチルアセトア
ミドおよび５部のポリエトキシ化ひまし油に溶解し、つ
いで生理食塩水を加えて所定量とし、その化合物に対し
て感受性の腫瘍細胞に罹病している宿主動物に１用量当
たり５ｍｇ／ｍ”非経口投与する。

特許出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］または式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕〔式中、Ｒはフェニル；Ｒ＾１はフェニルまたは−ＡＰ
（ＡｕＸ）（Ｒ）＿２；Ａは、同一で、炭素数１〜６の
直鎖または分枝鎖アルカンジイル；ｎは０または１；お
よびＸは、同一で、（ｉ）式〔 I 〕の化合物について
はハロゲンおよび（ｉｉ）式〔II〕の化合物については
ハロゲンまたはチオ糖；ただし、ｎが１である場合、Ｒ
＾１はフェニルを意味する〕で示される化合物。
（２）式〔II〕の化合物である前記第（１）項の化合物
。
（３）μ−〔ビス（２−ジフェニルホスフィノエチル）
フェニルホスフィン〕トリス（クロロ金）である前記第
（２）項の化合物。
（４）μ−〔トリス（２−ジフェニルホスフィノエチル
）ホスフィン〕テトラキス（クロロ金）である前記第（
２）項の化合物。
（５）μ−〔１，１，４，７，１０，１０−ヘキサフェ
ニル−１，４，７，１０−テトラホスホデカン〕テトラ
キス（クロロ金）である前記第（２）項の化合物。
（６）μ−〔１，１，４，７，１０，１０−ヘキサフェ
ニル−１，４，７，１０−テトラホスホデカン〕テトラ
キス（１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノサト−Ｓ）金で
ある前記第（２）項の化合物。
（７）式〔 I 〕の化合物である前記第（１）項の化合
物。
（８）クロロ〔１，１，４，７，１０，１０−ヘキサフ
ェニル−１，４，７，１０−テトラホスホデカン−Ｐ＾
１、Ｐ＾４、Ｐ＾７Ｐ＾１＾０〕金（ I ）である前記
第（７）項の化合物。
（９）腫瘍細胞成長抑制有効量の活性成分および医薬上
許容される不活性担体または希釈剤からなり、該組成物
が該活性成分に対して感受性の動物腫瘍細胞の成長を抑
制するのに有効であり、該活性成分が式； ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］または ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕［式中、Ｒはフェニル；Ｒ＾１はフェニルまたは−ＡＰ
（ＡｕＸ）（Ｒ）＿２；Ａは、同一で、炭素数１〜６の
直鎖または分枝鎖アルカンジイル；ｎは０または１；ｍ
は、同一で、０または１；およびＸは、同一で、（ｉ）
式〔 I 〕の化合物についてはハロゲンおよび（ｉｉ）
式〔II〕の化合物についてはハロゲンまたはチオ糖；た
だし、ｎが１である場合、Ｒ＾１はフェニルを意味する
〕で示される化合物であることを特徴とする医薬組成物。
（１０）該活性成分が式〔III〕の化合物である前記第
（９）項の組成物。
（１１）該化合物がμ−〔ビス（２−ジフェニルホスフ
ィノエチル）フェニルホスフィン〕トリス（クロロ金）
である前記第（１０）項の組成物。
（１２）該化合物がμ−〔トリス（２−ジフェニルホス
フィノエチル）〕テトラキス（クロロ金）である前記第
（１０）項の組成物。
（１３）該化合物がμ−〔１，１，４，７，１０，１０
−ヘキサフェニル−１，４，７，１０−テトラホスホデ
カン〕テトラキス（クロロ金）である前記第（１０）項
の組成物。
（１４）該化合物がμ−〔１，１，４，７，１０，１０
−ヘキサフェニル−１，４，７，１０−テトラホスホデ
カン〕テトラキス（１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノサ
ト−Ｓ）金である前記第（１０）項の組成物。
（１５）該化合物がビス（２−ジフェニルホスフィノエ
チル）フェニルホスフィンである前記第（１０）項の組
成物。
（１６）該化合物がトリス（ジフェニルホスフィノエチ
ル）ホスフィンである前記第（１０）項の組成物。
（１７）該化合物が１，１，４，７，１０，１０−ヘキ
サフェニル−１，４，７，１０−テトラホスホデカンで
ある前記第（１０）項の組成物。
（１８）該活性成分が式〔 I 〕の化合物である前記第
（９）項の組成物。
（１９）該化合物がクロロ〔１，１，４，７，１０，１
０−ヘキサフェニル−１，４，７，１０−テトラホスホ
デカン−Ｐ＾１、Ｐ＾４、Ｐ＾７、Ｐ＾１＾０〕金（
I ）である前記第（１８）項の組成物。
（２０）該組成物が非経口投与用の投与単位形である前
記第９項の組成物。
（２１）非経口投与単位が式〔 I 〕の化合物について
は約３〜約２７ｍｇ／ｍ＾２体表面積、式〔III〕の化
合物については約５〜約６００ｍｇ／ｍ＾２体表面積の
投与用である前記第（２０）項の組成物。
（２２）該腫瘍細胞に罹患している動物に腫瘍細胞成長
抑制有効量の該化合物を投与することを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］または式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕〔式中、Ｒはフェニル；Ｒ＾１はフェニルまたは−ＡＰ
（ＡｕＸ）（Ｒ）＿２；Ａは、同一で、炭素数１〜６の
直鎖または分枝鎖アルカンジイル；ｎは０または１；ｍ
は、同一で、０または１；およびＸは、同一で、（ｉ）
式〔 I 〕の化合物についてはハロゲンおよび（ｉｉ）
式〔III〕の化合物についてはハロゲンまたはチオ糖；
ただし、ｎが１である場合、Ｒ＾１はフェニルを意味す
る〕で示される化合物に対して感受性の動物腫瘍細胞の成長
抑制方法。
（２３）該化合物が式〔III〕の化合物である前記第（
２２）項の方法。
（２４）該化合物がμ〔ビス（２−ジフェニルホスフィ
ノエチル）フェニルホスフィン〕トリス（クロロ金）で
ある前記第（２３）項の方法。
（２５）該化合物がμ−［トリス（２−ジフェニルホス
フィノエチル）ホスフィン］テトラキス（クロロ金）で
ある前記第（２３）項の方法。
（２６）該化合物がμ−〔１，１，４，７，１０，１０
−ヘキサフェニル−１，４，７，１０−テトラホスホデ
カン〕テトラキス（クロロ金）である前記第（２３）項
の方法。
（２７）該化合物がビス（２−ジフェニルホスフィノエ
チル）フェニルホスフィンである前記第（２３）項の方
法。
（２８）該化合物がトリス（ジフェニルホスフィノエチ
ル）ホスフィンである前記第（２３）項の方法。
（２９）該化合物が１，１，４，７，１０，１０−ヘキ
サフェニル−１，４，７，１０−テトラホスホデカンで
ある前記第（２３）項の方法。
（３０）該化合物が式〔 I 〕の化合物である前記第（
２２）項の方法。
（３１）該化合物がクロロ〔１，１，４，７，１０，１
０−ヘキサフェニル−１，４，７，１０−テトラホスホ
デカン−Ｐ＾１、Ｐ＾４、Ｐ＾７、Ｐ＾１＾０〕金（
I ）である前記第（３０）項の方法。
（３２）該投与が非経口的であり、該量が、式〔 I 〕
の化合物については、５日間に用量当たり約３〜約２７
ｍｇ／ｍ＾２体表面積投与、式〔III〕の化合物につい
ては、５日間に用量当たり約５〜約６００ｍｇ／ｍ＾２
体表面積投与の単位用量範囲から選ばれる前記第（２２
）項の方法。
（３３）該投与を約４週間ごとに４回繰り返す前記第（
３２）項の方法。
（３４）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ、Ｒ＾１、ｎおよびＡは前記と同意義である
〕で示される適当な化合物とチオジグリコールで処理す
ることによって還元したクロロ金酸四水和物またはブロ
モ金酸水和物を反応させて、Ｘがそれぞれクロロまたは
ブロモである式〔II〕の化合物を製造し、（ｂ）アセトンのような適当な不活性有機溶媒中、前記
（ａ）の生成物とヨウ化ナトリウムを反応させてＸがヨ
ードである式〔II〕の化合物を製造し、（ｃ）水性エタ
ノールまたはＤＭＦのような適当な不活性有機溶媒中、
Ｘがクロロである前記（ａ）の生成物と臭化ナトリウム
を反応させ、Ｘがブロモである式〔II〕の化合物を製造
し、（ｄ）Ｘがクロロである前記（ａ）の生成物とチオグル
コースナトリウムのようなチオ糖源を反応させて、Ｘが
チオグルコースである式〔II〕の化合物を製造し、（ｅ）不活性有機溶媒中、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲおよびＡは前記と同意義、Ｒ＾１はフェニル
およびｎは１を意味する〕で示される化合物とＲ＾１がフェニルおよびｎが１であ
る前記（ａ）の適当な化合物を反応させて、Ｘがクロロ
またはブロモである式〔 I 〕の化合物を製造し、（ｆ）水性エタノールまたはＤＭＦのような適当な有機
溶媒中、Ｘがクロロである前記（ｅ）の生成物と臭化ナ
トリウムを反応させて、Ｘがブロモである式〔 I 〕の
化合物を製造し、（ｇ）アセトンのような適当な有機溶媒中、前記（ｅ）
の生成物とヨウ化ナトリウムを反応させて、Ｘがヨード
である式〔 I 〕の化合物を製造することを特徴とする
式： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］または ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕〔式中、Ｒはフェニル；Ｒ＾１はフェニルまたは−ＡＰ
（ＡｕＸ）（Ｒ）＿２；Ａは、同一で、炭素数１〜６の
直鎖または分枝鎖アルカンジイル；ｎは０または１：お
よびＸは、同一で、（ｉ）式〔 I 〕の化合物について
はハロゲンおよび（ｉｉ）式〔II〕の化合物については
ハロゲンまたはチオ糖；ただし、ｎが１である場合、Ｒ
＾１はフェニルを意味する〕で示される化合物の製造法
。
（３５）該化合物が式〔II〕の化合物である前記第（３
４）項の方法。
（３６）該化合物がμ〔ビス（２−ジフェニルホスフィ
ノエチル）フェニルホスフィン〕トリス（クロロ金）で
ある前記第（３５）項の方法。
（３７）該化合物がμ〔トリス（２−ジフェニルホスフ
ィノエチル）ホスフィン〕テトラキス（クロロ金）であ
る前記第（３５）項の方法。
（３８）該化合物がμ−〔１，１，４，７，１０，１０
デカン〕テトラキス（クロロ金）である前記第（３５）
項の方法。
（３９）該化合物がμ−〔１，１，４，７，１０，１０
−ヘキサフェニル−１，４，７，１０−テトラホスホデ
カン〕テトラキス（１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノサ
ト−Ｓ）金である前記第（３５）項の方法。
（４０）該化合物が式〔 I 〕の化合物である前記第（
３４）項の方法。
（４１）該化合物がクロロ〔１，１，４，７，１０，１
０−ヘキサフェニル−１，４，７，１０−テトラホスホ
デカン−Ｐ＾１、Ｐ＾４、Ｐ＾７、Ｐ＾１＾０〕金（
I ）である前記第（４０）項の方法。