NO862006L - Cytostatisk virksomme titanocen-komplekser og fremgangsmaate for deres fremstilling. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive titanocenkomplekser med den generelle formel I

hvori A betyr gruppen

hvori X er et oksygen- eller svovelatom, R betyr hydrogen eller en^-alkylgruppe og Y er et halogenid, og B er et halogenid eller er definert som resten A.

Det karakteristiske ved oppfinnelsen er angitt i patentkravet.

I den generelle formel I er X et oksygen- eller svovelatom, foretrukket et svovelatom. Substituenten -NR^Y- kan stå i o-, m- eller p-stillingen av fenylringen. R er et hydrogen-atom eller en C^_^-alkylgruppe, som for eksempel metyl,

etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert.-butyl eller iso-butyl. Y er for eksempel et fluorid-, klorid-, bromid- eller jodidanion. B kan være en av disse halogenidioner eller kan ha den i det foregående nevnte betydning for resten A.

Representative eksempel på ved hjelp av fremgangsmåten fremstillbare titanocenkomplekser med den generelle formel I er: (1) Bis ( p-aminotiof enolato) bis ( "^-cyklopentadienyl) - titan(IV)-dihydroklorid. (2) p-aminotiof enolato-klor-bis ( V\ "'-cyklopentadienyl) - titan(IV)-hydroklorid. (3) Bis- ( p-metylaminotiof enolato) bis ( \ f[ -cyklopentadienyl)-titan(IV)-dihydrojodid. (4) Bis(p-etylaminotiofenolato)bis(K|^-cyklopentadienyl)-titan(IV)-dihydrojodid. (5) Bis(m-dietylaminofenolato)bis( Y( -cyklopentadienyl)-titan(IV)-dihydrobromid. (6) o-isopropylaminotiofenolato-jod-bis( Kj<5->cyklopenta dienyl )titan(IV)-hydrojodid. Fremgangsmåten gjennomføres ved at man omsetter et titanocendihalogenid med den generelle formel II

hvori Y har den ovennevnte betydning, enten

(a) med en aminofenol- eller aminotiofenolforbindelse med den generelle formel III

hvori X og R har den ovennevnte betydning, eller til et

titanocenkompleks med den generelle formel I, eller

(b) med et litiumaminofenolat eller litiumaminotiofenolat med med den generelle formel IV

hvori X og R har den ovennevnte betydning, til et titanocenkompleks med den generelle formel I' hvori A<1>betyr gruppen

og B' er et halogenid eller er definert som resten A<1>, og overfører det erholdte titanocenkompleks med den generelle formel I' ved omsetning med en halogenfor-

bindelse med den generelle formel V

RY (V)

hvori R og Y har den ovennevnte betydning, til et titanocenkompleks med den generelle formel I.

For fremstilling av titanocenkomplekser med den generelle formel I hvor B er et halogenid, anvendes et-molforhold mellom utgangsforbindelsene (II: III ved fremgangsmåte (a), og II: IV og I':V ved fremgangsmåten (b)) på 1:2.

For fremstilling av titanocenkompleksene med den generelle formel I, hvor B er definert som resten A, anvendes et molforhold mellom utgangsforbindelsene (II:III ved fremgangsmåte (a), og II:IV og I':V ved fremgangsmåten (b)) på 1:2.

Reaksjonene gjennomføres i egnede løsningsmidler, for eksempel i vann eller organiske løsningsmidler, som benzen, heksan eller karbontetraklorid, eller blandinger derav. Ved fremgangsmåten (b) kan mellomproduktet med formel I' isoleres eller også uten isolering direkte omsettes videre til titano-cenkomplekset med den generelle formel I.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan for eksempel forløpe etter følgende reaksjonsligninger:

I de etterfølgende eksempler er fremstilling av titanocenkomplekser nærmere illustrert.

EKSEMPEL 1.

Fremstilling av bis ( p-aminotiof enolato ) bis ( f[ ^-cyklopentadienyl ) titan(IV)-dihydroklorid (forbindelse 1).

Til en suspensjon av 1,25 g (5 mmol) titanocendiklorid i 10 ml karbontetraklorid tildryppes i løpet av 30 minutter 1,25 g (10 mmol) p-aminotiofenol i 40 ml karbontetraklorid. Etter 60 timers omrøring ved romtemperatur avsuges den dyprøde forbindelse på filter, og utvaskes med rikelig karbontetraklorid. Ved tørking i vakuum erholdes 2,3 g (utbytte 91 %) finkrystallinsk forbindelse 1, med smeltepunkt over 135°C (spaltning).

EKSEMPEL 2.

Fremstilling av p-aminotiofenolato-klor-bis(V|^-cyklopentadienyl )titan(IV)-hydroklorid (forbindelse 2).

Til en suspensjon av 2,5 g (10 mmol) titanocendiklorid i

30 ml karbontetraklorid tildryppes i løpet av 1,5 time 1,25 g (10 mmol) p-aminotiofenol i 50 ml karbontetraklorid. Etter 60-timers røring ved romtemperatur avsuges den blekfiolette forbindelse på filter og utvaskes med rikelig karbontetraklorid. Ved tørking i vakuum erholdes 3,4 g (utbytte 91 %) av den finkrystallinske'forbindelse 2, med smeltepunkt over 115°C (spaltning).

EKSEMPEL 3.

Fremstilling av bis(p-metylaminotiofenolato)bis( 1^ ^-cyklopentadienyl) titan (IV)-dihydro jodid (forbindelse 3).

2,51 g (20 mmol) p-aminotiofenol løses i 75 ml benzen og overføres ved tildrypping av den ekvimolare mengde (12,5 ml,

20 mmol) av en n-butyllitiumløsning i heksan (c = 1,6 mol/l)

i litiumsaltet LiSCgH4-p-NH2 og omrøres i en time ved 25°C. Etter tilsetning av 2,50 g (10 mmol)

(Cj-Hj. ) 2TiCl2 omrøres videre i 12 timer og deretter

tildryppes den støkiometriske mengde (1,25 ml, 20 mmol)

CH^I (d = 2,28 g/ml). Etter ytterligere 12 timers omrøring

ved romtemperatur inndampes reaksjonsløsningen til tørrhet under vakuum og resten ekstraheres varmt i åtte timer med 78 ml Cr^C^. Fra ekstraksjonsløsningen isoleres det

utfelte produkt ved filtrering etter inndamping i vakuum til

20 ml og kjøling til -20°C og tørkes i vakuum i 24 timer.

Utbytte 4,83 g (68 %) finkrystallinsk produkt.

Farge: Sort (faststoff), fiolett (i løsning).

"'"H-NMR (CDCl3,cSin ppm): 7, 20-6 , 50m ( 8 ) , 6,35s(10),

3,55s,br(4), 2,42s(6).

IR (KBr/^in cm<-1>): 3300 m,br, 3090w, 3030w, 2930w, 1612sh, 1590s, 1490vs, 1430s, 1275s,br, 1175m, 1095m, 1015s, 820vs, 705m, 635m,br.

EKSEMPEL 4.

Fremstilling av bis (p-etylaminotiof enolato ) bis ( Y[ ^-cyklopentadienyl )titan(IV)-dihydrojodid (forbindelse 4). Fremstillingen foregår analogt med fremstillingen av forbindelse 5 i eksempel 5 under anvendelse av 1,62 ml (20 mmol) C2H5I (d = 1,93 g/ml) i stedet for CH^ I.

Utbytte 3,98 g (54 %) finkrystallinsk produkt.

Farge: Sort (faststoff), fiolett (i løsning).

<1>H-NMR (CDC13, 6in ppm) : 6 , 7 7-6 , 40m ( 8 ) , 6.24s(10),

3,52s,br(4), 2,69q(4), l,14t(6). IR (KBr/>Jin cm<-1>): 3380m,br, 2810w, 1678m, 1618s, 1590s, 1485s, 1435m, 1275s,br, 1175m, 1015m, 820vs, 690m,br.

De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare titanocenkomplekser fremviser cytostatisk virkning og egner seg spesielt for behandling av faste tumorer, for eksempel tumorer i fordøyelseskanalen, lunge- og mammacarcinom.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive titanocenkomplekser med den generelle formel I

   hvori A betyr gruppen

   hvori X er et oksygen- eller svovelatom, R betyr hydrogen eller en^ -alkylgruppe, og Y er et halogenid, og B er et halogenid eller definert som resten A, karakterisert ved at et titanocendihalogenid med den generelle formel II

   hvori Y har den ovennevnte betydning, enten(a) omsettes med en aminofenol- eller aminotiofenolforbindelse med den generelle formel III

   hvori X og R har den ovennevnte betydning, til et titanocenkompleks med den generelle formel I, eller (b) omsettes med et litiumaminofenolat eller litiumaminotiofenolat med den generelle formel IV

   hvori X og R har den ovennevnte betydning, til et titanocenkompleks med den generelle formel I'

   hvori A <1> betyr gruppen

   og B' er et halogenid eller definert som resten A', og det erholdte titanocenkompleks med den generelle formel I <1> ved omsetning med en halogenforbindelse med den generelle formel V RY (V) hvori R og Y har den ovennevnte betydning, overføres til et titanocenkompleks med den generelle formel I.