NO862050L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl-substituerte imidazo (2,1-b) tiazoler. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl-substituerte imidazo (2,1-b) tiazoler.Info
- Publication number
- NO862050L NO862050L NO862050A NO862050A NO862050L NO 862050 L NO862050 L NO 862050L NO 862050 A NO862050 A NO 862050A NO 862050 A NO862050 A NO 862050A NO 862050 L NO862050 L NO 862050L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- formula
- compound according
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- -1 monosubstituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 51
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 8
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 abstract description 12
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 abstract description 10
- 230000037361 pathway Effects 0.000 abstract description 8
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 abstract description 6
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 abstract description 6
- 150000004897 thiazines Chemical class 0.000 abstract description 6
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 abstract description 5
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 abstract description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 5
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 abstract description 3
- UFBBWLWUIISIPW-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical class C1=CSC2=NC=CN21 UFBBWLWUIISIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical group N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 9
- FBMVQCBQOXDWSI-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN(CCS2)C2=N1 FBMVQCBQOXDWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- YOELZIQOLWZLQC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N2CCSC2=N1 YOELZIQOLWZLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical group SC1=NC=CN1 OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SADHSRWRRGEKPX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl]-4h-pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CN(C(=O)C)C=CC1C1=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N=C2N1CCS2 SADHSRWRRGEKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical compound C1=NC2=NCSC2=N1 UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NCCS1 REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQXQEOIFIUJLIE-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-1,3-thiazin-2-amine Chemical compound N=C1NCCCS1 PQXQEOIFIUJLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUSMDKHVRFBRNJ-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical class N1=C2SCCN2C=C1C1=CC=CC=C1 ZUSMDKHVRFBRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJKWSOQNXBQOBR-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-5-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical class S1CCN2C1=NC(C=1C=CC=CC=1)=C2C1=CC=NC=C1 LJKWSOQNXBQOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYYKAVHVTLJEOH-UHFFFAOYSA-N 6-phenylimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound N1=C2SC=CN2C=C1C1=CC=CC=C1 DYYKAVHVTLJEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHFRSGGHVIKWRJ-UHFFFAOYSA-N [4-[6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl]-4h-pyridin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C2C=CN(C=C2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)N2CCSC2=N1 PHFRSGGHVIKWRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- AOSKNUHPXHWSCG-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)-4h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C=2N3CCSC3=NC=2C=2C=CC=CC=2)C=CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AOSKNUHPXHWSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- JDUBLGZFHBSWTF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl]-4h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=CN(C(=O)OCC)C=CC1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C2N1CCS2 JDUBLGZFHBSWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCCQUAVRRQQTLG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical class C1=CN=C2SCCN21 LCCQUAVRRQQTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFWFRTVIIMTOLY-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=S ZFWFRTVIIMTOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEQVRYKDWWVALN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-[6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl]-4h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=CN(C(=O)OCC(C)C)C=CC1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C2N1CCS2 GEQVRYKDWWVALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOPJLJTXWMIJKO-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CSN1 JOPJLJTXWMIJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine Chemical compound NCCCBr ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYDVTSQQZMZVDH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CN(CCS2)C2=N1 JYDVTSQQZMZVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBZRGOOKISJOJQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-(2-methylphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=C(Br)N2CCSC2=N1 YBZRGOOKISJOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKWLGHVHENLDEO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=C(Br)N2CCSC2=N1 SKWLGHVHENLDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJYDMETWNJLPQE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound N1=C2SCCN2C(Br)=C1C1=CC=CC=C1 SJYDMETWNJLPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYIOHUZDZNGCRY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound N1=C2SCCN2C(Cl)=C1C1=CC=CC=C1 UYIOHUZDZNGCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLRWGWPQMYLJEF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methylphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CN(CCS2)C2=N1 ZLRWGWPQMYLJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMVBKVLYENHZTQ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CN(CCS2)C2=N1 RMVBKVLYENHZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical class OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- PANJMBIFGCKWBY-UHFFFAOYSA-N iron tricyanide Chemical compound N#C[Fe](C#N)C#N PANJMBIFGCKWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N kanamycin A sulfate Chemical group OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- JGZKUKYUQJUUNE-UHFFFAOYSA-L magnesium;ethoxyethane;dibromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-].CCOCC JGZKUKYUQJUUNE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVXOGONPKJTZGM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[6-(2-methylphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl]-4h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=CN(C(=O)OC)C=CC1C1=C(C=2C(=CC=CC=2)C)N=C2N1CCS2 OVXOGONPKJTZGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WECHHDJTILFYQT-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 WECHHDJTILFYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQXDNJDLNDFAU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=CN(CCS2)C2=N1 XLQXDNJDLNDFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical class BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULFVMLUBBKXDID-UHFFFAOYSA-N phenyl 4-[6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl]-4h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C2C=CN(C=C2)C(=O)OC=2C=CC=CC=2)N2CCSC2=N1 ULFVMLUBBKXDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår nye mellomprodukter og fremgangsmåter for fremstilling av 5-(4-pyridyl)-6-fenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazoler og tilsvarende tiaziner som er aktive som inhibitorer for 5-lipoksygenase-veien ved arachidonsyre-metabolisme•
Visse anti-artrittiske 5,6-diaryl-2,3-dihydroimidazo[ 2,1-b]-tiazoler er beskrevet i US-patent nr. 4 175 127. Den fremgangsmåte som er beskrevet i dette for fremstilling av dem, innbefatter en ringslutning av det tilsvarende 4,5-diaryl-2-merkaptoimidazol. Hvis substituentene på 4,5-stillingene i 2-merkapto-imidazolet er forskjellige, dannes stillingsisomerene på 5,6-stillingene i sluttproduktet 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazolene i omtrent like mengder. I de fleste tilfeller, og avgjort ved fremstilling av det foretrukkede 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo-[2,1-b]-tiazol, skilles stillingsisomerene med vanskelighet, og til og med de mest effektive separasjons-teknikker hvor det fortrinnsvis anvendes kolonneseparasjon, gir mindre enn 50 % utbytte av den foretrukkede isomer. I praksis er imidlertid de totale utbytter mye lavere. Den foreliggende oppfinnelse reduserer i stor grad kjemikalie-omkostningene ved fremstillingen av de biologisk aktive 5-pyridyl-6-aryl-forbindelser.
Direkte addisjon av forskjellige organiske grupper til en pyridinring ved anvendelse av Grignard-reagenser eller andre organometall-salter er kjent. Det er for eksempel vist av K. Akiba et al., Tetrahedron Letters, 23, 429 (1982) at 4-alkylpy-ridiner kan fremstilles med høy regioselektivitet ved omsetting av et 1-acylpyridiniumsalt med et alkylkopper-bortrifluorid-kompleks. Syntesen av l-acyl-4-alkyl-(eller aryl-)1,4-dihydro-pyridiner ved omsetting av det passende alkyl- eller aryl-Grignard-reagens med 1-acylpyridiniumsalt i nærvær av kopper(I)-jodid er vist i Comins, Tetrahedron Letters, 24, 2807 (1983) og Comins et al, J. Org. Chem., 47, 4315 (1982).
Direkte addisjon av imidazo-tiazol- eller -tiazin-grupper til pyridin er imidlertid ikke tidligere blitt vist ved disse fremgangsmåter. De kondensert-ring-G rignard-reagenser som er nødvendige for direkte addisjon til pyridiniumsaltet, har hittil ikke vært tilgjengelige. Det har heller ikke tidligere vært foreslått at et 6-fenyl-imidazo [2,1-b] tiazol (eller det tilsva rende tiazin) ved å fungere som en nukleofil ved sin 5-stilling kunne gå fullstendig utenom det metalliske mellomprodukt og adderes direkte til pyridin, spesielt med selektivitet overfor 4-stillingen. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebrin-ger imidlertid fremgangsmåter ved hvilke denne direkte regio-spesifikke addisjon av kondensert-ring-gruppen kan utføres, enten ved direkte nukleofilt angrep eller ved anvendelse av nye Grignard-mellomprodukter. Følgelig unngår man ved den foreliggende oppfinnelse det tap av utbytte som er et resultat av fremstillingen ifølge teknikkens stand av 5,6-stillings-isomerer under ringslutning av det tilsvarende merkaptoimidazol.
Den foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser med basis-struktur som et 5-(N-acyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-6-fenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol eller det tilsvarende tiazin (forbindelser ifølge Formel I) og to fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser:
hvor:
A er -CH2- eller -CH2<CH>2<-,>
B og D er, uavhengig av hverandre, H, metyl, etyl eller dimetyl,
R er (a) fenyl,
(b) monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, C1-C3~alkoksy, C^-C^-alkyltio, C^-C^-alkyl, CF^, 2,2,2-trihalogenetoksy, prop-2-en-l-oksy, C-^-C^-dialkylamino, N- (C-j^-C^j-alkyl) - (C^-C-^-alkan-
amido) eller N-azacykloalkyl med 5 eller 6 karbonatomer, (c) disubstituert fenyl hvor substituentene uavhengig av hverandre er C^-C^-alkyl eller C-^-C^-alkoksy, eller substituentene sammen utgjør en metylen-dioksy-gruppe, eller
(d) 3,4.5-trimetoksyfenyl,
2 $ 1
R er H eller -C-R , og
R<1>er C-^-Cg-alkyl, C-^-Cg-alkoksy, fenyl,
fenoksy, benzyl eller benzyloksy.
Fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelse ved hvilke forbindelsene ifølge Formel I fremstilles, innbefatter nukleofil addisjon til et 1-acylpyridiniumsalt. Ved §n av disse fremgangsmåter omsettes et 6-fenyl-imidazo[2,1-b]tiazol eller det tilsvarende tiazin direkte med pyridiniumsaltet. Ved den andre fremgangsmåten omdannes imidazo-tiazolet (eller-tiazinet) til sitt tilsvarende Grignard-reagens før omsetting med pyridiniumsaltet. Et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelse til-veiebringer selve de nye Grignard-reagensene og en fremgangsmåte ved hvilken de fremstilles. Ved enda et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for oksydasjon av dihydropyridin-forbindelsene ifølge Formel I til sine pyridyl-derivater, som er ^ak^tove^ som inhibitorer f or 5-lipoksygenase-veien ved arachidonsyre-metabolismeaktivitet.
Denne~oppfinnelse angår nye mellomprodukter og fremgangsmåter for fremstilling av biologisk aktive sluttprodukter som er 5-(4-pyridyl)-6-fenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazoler og -tiaziner (i det følgende omtalt som "biologisk aktive sluttprodukter"). Alle dé biologisk aktive sluttprodukter er aktive som in vivo-inhibitorer for 5-lipoksygenase-veien ved arachidonsyremetabolisme hos dyr, såsom mennesker og andre pattedyr, og noen er også egnet som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser som er aktive som in vivo-inhibitorer for 5-lipoksygenase-veien hos dyr såsom mennesker og andre pattedyr (som beskrevet i Bender et al., US-patentsøknad nr. 808 595, inngitt 12. de-sember 1985, og Bender et al., US-patentsøknad nr. 856 875 med tittelen "Inhibitors of the 5-Lipoxygenase Pathway",
inngitt samtidig med den foreliggende patent-
søknad; begge disse er medtatt i det foreliggende som referan-ser) , og noen av de biologisk aktive sluttprodukter er også aktive som inhibitorer for cyklooksygenase-veien ved arachidonsyremetabolisme (som beskrevet ved sin aktivitet i hjelpe-artritt-rottemodellen i Bender et al., US-patent nr. 4 175 127, hvis be-skrivelse er m edtatt i det foreliggende som referanse).
Forbindelser ifølge Fomel^TTrefnstilles i henhold til ett aspekt ved denne oppfinnelse ved reaksjon (A):
hvor:
A, B, D og R er som beskrevet ovenfor;
R er den ikke-reaktive rest av en reaktiv acylester, særlig et acylhalogenid, såsom C,-CB-alkyl, C -C0-
± o lo alkoksy, fenyl, fenoksy, benzyl eller benzyloksy; og
X er et anion som vanligvis er knyttet til acyl-kationer eller ekvivalent til dette. Spesielt egnet er et reaktivt halogen såsom jod, klor eller brom. Andre anioner er acetat, propionat, triflat (trifluormetylsul-fonat), tosylat (p-toluensulfonat), mesylat (metylsulfo-nat) eller bortetrafluorid.
Utgangsmaterialene ved denne fremgangsmåte når det gjelder forbindelser ifølge Formel II hvor A = CH2 (tiazol) er beskrevet i S. Kano, Yakugaku Zasshi, 92 51-58 (1972) , som generelt beskri-ver at 6-fenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazoler kan fremstilles ved oppvarming av det tilsvarende 2-amino-4,5-dihydrotiazol med det passende substituerte fenazylbromid i et organisk løsnings- middel, fulgt av behandling med et alkali såsom NaOH for gjen-vinning av forbindelsen fra sitt hydrobromid.
Utgangsmaterialer for forbindelser ifølge Formel II hvor A er CH2-CH2(tiazin) kan fremstilles på en måte analog til Kano-fremgangsmåten beskrevet ovenfor, ut fra det tilsvarende 2-amino-5,6-dihydro-4H-l,3-tiazin. Mer spesielt kan 7-(4-substituert fenyl) 2,3-dihydro-4H-imidazo[2,1-b]-(1,3)tiaziner fremstilles ved omsetting av det tilsvarende 2-amino-5,6-dihydro-4H-l,3-tiazin med 4-substituerte bromacetofenoner i et ikke-polart løs-ningsmiddel såsom benzen eller kloroform, under dannelse av et mellomprodukt som deretter kokes under tilbakeløp i vann. Se Schoeberl et al., Justus Liebigs Ann. Chem., 742, 85-97 (1970). Det er også blitt funnet at et polart løsningsmiddel dessuten kan anvendes og at mellomproduktet kan isoleres eller ikke isoleres før tilbakeløps-trinnet. Amino-tiazin-utgangsmaterialet kan fremstilles ved behandling av 3-brompropylamin med t-butyl-iso-tiocyanat, fulgt av behandling med koking under tilbakeløp med HBr eller HC1. Se for eksempel Schubert et al., Arch. Pharm., 301 (10) , 750-762 (1968) .
Reaksjonen (A) utføres ved omsetting av 6-arylimidazo [2,1-b]-tiazol- eller -tiazin-analogen til Formel II med et overskudd av både pyridinet og den reaktive acylester-reaktant i et organisk løsningsmiddel i hvilket reaktantene er oppløselige og overfor hvilket reaktantene, spesielt acylesteren, er inert. En fagmann på området vil være klar over at pyridinet og acylesteren reage-rer under dannelse av acylpyridinium-reagenset ifølge Formel III in situ. Eventuelt kan acylpyridinium-reagenset fremstilles se-parat i et løsningsmiddel og deretter tilsettes til oppløsningen av forbindelsen ifølge Formel II. Egnede løsningsmidler innbefatter metylenklorid, etylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, etyleter, dioksan, toluen eller overskudd av pyridin.
Ved utførelse av reaksjon A avkjøles reaksjonsblandingen under blandingen av reaktantene, fortrinnsvis til en temperatur på 5-20°C, ved anvendelse av et is/vann-bad. Blandingen får så stå i kort tid ved omgivelsestemperatur, fulgt av koking under tilbakeløp inntil reaksjonen er fullstendig. Reaksjonsblandingen analyseres stadig under anvendelse av høy-ytelses-væske-kromatografi (HPLC) eller tynnsjiktskromatografi (TLC) på pors- joner for fastsiåelse av om ureagert forbindelse ifølge Formel II er tilstede. Hvis dette er tilfelle, innføres ytterligere acylpyridiniumsalt. Andre betingelser for reaksjonen er standard på området. Etter reaksjonen kan de resulterende forbindelser ifølge Formel I utvinnes fra reaksjonsblandingen og isoleres ved standard-teknikker, eller reaksjonsblandingen (uten noen isolasjon av forbindelsene ifølge Formel I) kan anvendes som medium for det oksydasjonstrinn som er beskrevet nedenfor som reaksjon (D).'
Forbindelser ifølge Formel I hvor R er R -C=0 kan fremstilles i henhold til et annet aspekt ved denne oppfinnelse ved
hvor X' er Cl, Br eller I (fortrinnsvis Br), og R, R1, x, A, B og D er som beskrevet tidligere, imidlertid under forutsetning av at R ikke er N-(C-^-C^-alkyl)-(C^-C^-alkanamido)fenyl.
Reaksjon (B) utføres ved at man bringer Grignard-reagenset (Formel IV) i kontakt med et overskudd av både pyridinet og den utvalgte reaktive acylester i et løsningsmiddel som er passende forGrignard-reagens-anvendelse. Eksempler på slike løsnings-midler innbefatter, men er ikke begrenset til, tørre etere såsom etyleter eller fortrinnsvis tetrahydrofuran. Grignard-reagenset kan blandes med pyridinet og acylesteren i sekvens, eller som i reaksjon (A) ovenfor, kan pyridiniumsaltet fremstilles atskilt og deretter tilsettes til oppløsningen medGrignard-reagens. Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved tilsetting av 2-6 mol pyridin til hvert mol Grignard-reagens, fulgt av tilsetting av minst
en ekvimolar mengde av acylforbindelsen.
Ved utførelse av reaksjon (B) blandes reaktantene i løs-ningsmidlet under avkjøling, fortrinnsvis til en temperatur på -10°C eller lavere. Under blandings-tidsrommet innføres minst ca. 5 mol% kopper(I)jodid (Cul), basert på den molare mengde pyridin tilstede, i reaksjonsblandingen for sikring av maksimal addisjon av Grignard-reagenset på 4-stillingen i N-acyl-1,4-dihydropyridin-forbindelsen.
Når reaktantene er blitt grundig oppløst, starter reaksjonen autogent og blandingen kan få oppvarmes til en temperatur på ca. 20°C, men fortrinnsvis ikke høyere enn ca. 15°C. Porsjo-ner av reaksjonsblandingen ekstraheres kontinuerlig og analyseres under anvendelse av HPLC eller TLC for bestemmelse av tilstedeværelse av ureagert imidazo[2,1-b]tiazol eller -tiazin. Betingelsene for reaksjonen er ellers standardbetingelser for reaksjoner som er forbundet med Grignard-syntese generelt. Som når det gjelder forbindelser ifølge Formel I fremstilt ved reaksjon (A), kan utvinning og isolering utføres ved standardteknikker, eller reaksjonsblandingen (uten isolasjon av forbindelsene ifølge Formel I) kan anvendes som medium for oksydasjons-trinnet i reaksjon (D) nedenfor.
Grignard-reagensene ifølge Formel IV er nye forbindelser som utgjør et annet aspekt ved denne oppfinnelse. Reagensene ifølge Formel IV fremstilles ved reaksjon (C):
hvor A, B, D og R er som angitt tidligere; X' er Cl, Br eller I, fortrinnsvis Br, X" er Cl eller Br og R 3 er C^Cj-alkyl, fortrinnsvis butyl og mest foretrukket n-butyl. Reaksjonen (C)
utføres i et eterløsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, ved en temperatur på under 0°C. Mer spesifikt omsettes den halogenerte utgangsforbindelse ifølge Formel V med minst en ekvimolar mengde av alkyllitium-forbindelsen ved en temperatur på fra ca. -80°C til ca. -30°C. Etter litium-halogen-utskiftin-gen, ved hvilken man får organolitiumforbindelsen ifølge Formel VE, tilsettes magnesiumhalogenid-eteratet til blandingen i overskudd og omsettes med organolitiumf orbindelsen ifølge Formel-hvorunder reaksjonstemperaturen kan få stige til en temperatur på opp til ca. 0°C, skjønt en reaksjonstemperatur på under ca. -10°C er foretrukket. Grignard-reagenset ifølge Formel IV som fremstilles på denne måte, anvendes fortrinnsvis straks i reaksjon (B), som beskrevet ovenfor. Denne utføres på letteste måte ved tilsetting av kopper(I)jodid og pyridin, fulgt av tilsetting av den utvalgte acylester til den endelige reaksjonsblanding fra reaksjon (C).
Utgangsforbindelsene ifølge Formel V som anvendes i reaksjon (C), kan fremstilles ved halogenering av 6-arylimidazo-[2,1-b]tiazolet eller -tiazinet ifølge Formel II beskrevet ovenfor. Halogeneringen utføres ved standardteknikker, som vanligvis innbefatter behandling av forbindelsen ifølge Formel II med Br2eller Cl2i et nøytralt løsningsmiddel ved forhøyet temperatur. For eksempel kan 5-brom-6-fenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-tiazol fremstilles ved omsetting av det ikke-bromerte utgangsmateriale ifølge Formel II med en ekvimolar mengde av Br2i metylenklorid ved tilbakeløpstemperatur. Se S. Kano, Yakagaku Zasshi, 92, 51-58 (1972).
Uansett hvilken reaksjonsvei av (A) eller (B) som velges,
2 1 1 fremstilles forbindelsene ifølge Formel I hvor R er R - 0=0 fortrinnsvis med de mest økonomiske pyridiniumsalt-reagenser. Eksempler på slike reagenser er slike hvor R"<*>" er etoksy, metoksy, metyl eller fenyl.
Generelt er de foretrukkede forbindelser ifølge Formel I som følger:
hvor R er etoksy, raetoksy, metyl eller fenyl, A, B og D er som beskrevet ovenfor og R er H, C^-C2-alkyl, C^-C2~alkoksy, trifluor-metyl, N-azacykloalkyl med 5 eller 6 karbonatomer, eller halogen, fortrinnsvis F, Cl eller Br. Mest foretrukket er forbindelser fra den foretrukkede klasse hvor B og D er hydrogen, A er - CB.^-(tiazol) og R er F eller Cl, spesielt i 4-stillingen.
Ved et annet aspekt ved oppfinnelsen deacyleres forbindelsene ifølge Formel I og oksyderes under dannelse av det biologisk aktive sluttprodukt ifølge Formel VEI, som vist i reaksjon (D):
hvor R er R -C=0 og R, A, B og D er som angitt tidlxgere. Forbindelser ifølge Formel I hvor R 2 er hydrogen er mellomprodukter
som dannes in situ under oksydasjonsreaksjonen (D), og som så-danne blir de vanligvis ikke isolert under reaksjonssekvensen, skjønt isolering ved standardteknikker er mulig hvis ønskelig.
Ved utførelsen av reaksjon (D) omsettes dihydropyridinet ifølge Formel I med et passende oksydasjoirsmiddel i et inert løsningsmiddelsystem inntil utgangsmaterialet er blitt oppbrukt, hvilket for eksempel kontrolleres ved periodisk TLC- eller HPLC-analyse. Vanligvis er oksydasjonsmidlet forholdsvis mildt, for unngåelse av oksydering av nitrogen- eller svovelelementene i kjernen til sine respektive oksyd-derivater. Eksempler på oksy-das jonssystemer er svovel (Sg) i dekalin, tetralin, p-cymen eller xylen som løsningsmiddel; eller kloranil, oksygengass, man-ganoksyd, ceriumklorid, kromoksyd, hydrogenperoksyd eller ferri-cyanid i inerte løsningsmidler. Når N- eller S-oksyd-derivate-ne er de ønskede sluttprodukter, kan det anvendes et sterkere oksydasjonsmiddel, såsom meta-klorperbenzosyre, i overskudd. Foretrukkede reaksjonsbetingelser er imidlertid omsetting av et dihydropyridin med svovel i xylen som koker under tilbakeløp eller med oksygen i nærvær av tert.-butanol/kaliumtert.-butok-syd.
Vanligvis går oksydasjonsreaksjonen hurtig, normalt innen én time, ved et temperaturområde på fra omgivelsestemperatur (ca. 2 3°C) for oksygen-anvendelse, til oppløsnings-tilbakeløpstempe-ratur, for svovel-anvendelse. De oksyderte produkter ifølge Formel VII isoleres og renses ved anvendelse av fremgangsmåter som er standard-fremgangsmåter på området.
De følgende eksempler er illustrerende, men ikke begrensende, for utførelse av denne oppfinnelse. Alle temperaturer er i °C.
EKSEMPEL 1
(A) 6-(4-Fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-tiazol (1 mmol, 220 mg) ble anbrakt i en ren, tørr kolbe sammen med en
Teflonbelaft rørestav. Tetrahydrofuran (10 ml, destillert fra natrium/benzofenon) ble tilsatt ved hjelp av sprøyte og røringen ble startet. Pyridin (1 ml) ble tilsatt ved hjelp av sprøyte. Reaksjonskolben ble avkjølt i et is/vann-bad. Etylklorformiat (6,3 mmol, 0,60 ml) ble tilsatt ved hjelp av sprøyte. Den rosa, heterogene oppløsning fikk omrøres i 15 timer. Reaksjonsblan- . dingen ble deretter oppvarmet til 70° i 45 minutter. Reaksjons blandingen fikk så avkjøles. Løsningsmidlet ble avdampet i en roterende fordampningsinnretning. Residuet ble behandlet med 10% kaliumkarbonat-oppløsning (25 ml). Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 100 ml). Den fraskilte metylenklo-ridfase ble tørket over vannfritt natriumkarbonat, filtrert og konsentrert i en roterende fordampningsinnretning. Residuet ble oppløst i metylenklorid (1 ml), og helt i heksan (50 ml) . Den resulterende heterogene oppløsning ble filtrert og konsentrert i en roterende fordampningsinnretning, idet man fikk 5-(N-etoksy-karbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo [2 , 1-b] tiazol som en tykk olje (80 mg, 22%).
(B) 6-(4-Fluorf enyl)-2 , 3-dihydroimidazo [2 ,1-b] tiazol (2.. mmol, 440 mg) ble anbrakt i en kolbe sammen med en Teflon-belagt
rørestav. En svak strøm av tørr nitrogengass ble startet og fortsatt gjennom hele reaksjonen. Pyridin (10 mmol, 790 mg) ble tilsatt under dannelse av en oppslemning. Reaksjonsbeholderen ble avkjølt i et isbad i 5 minutter, og deretter ble etylklorformiat (4 mmol, 0,382 ml) tilsatt i løpet av et tidsrom på 1 minutt. Oppløsningen størknet. Isbadet ble fjernet og erstattet med et oljebad. Oljen ble oppvarmet til 75° i løpet av et tidsrom på 45 minutter og fikk deretter avkjøles. Produktet ble tatt opp i metylenklorid (100 ml) og ekstrahert med 5% kaliumkarbonat-opp-løsning (50 ml). Den vandige fase ble tilbake-ekstrahert med metylenklorid (50 ml). De organiske faser ble blandet, tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert i en roterende fordampningsinnretning. Den resulterende olje ble renset ved silikagel-kromatografi (1:1 eter/heksan/2% metanol) idet man fikk 1,4-dihydroforbindelsen (300 mg, 40%) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp. 139-141°.
Anal. Beregnet for C19H18N302SF: C 61,44; H 4,88; N 11,31. Funnet: C 61,32; H 4,77; N 11,38.
(C) 6-(4-Fluorfenyl) -2, 3-dihydroimidazo [2 ,1-b] tiazol (lmol, 220 g) ble anbrakt i en 5-liters kolbe sammen med en stor Teflon-belagt rørestav. En lett strøm av tørr nitrogengass ble ledet gjennom systemet. Metylenklorid (400 ml) ble tilsatt og røring ble startet. Pyridin (11,2 mol, 900 ml) ble tilsatt, alt på én gang. Reaksjonskolben ble deretter anbrakt i et stort isbad og omrørt i 10 minutter. Etylklorformiat (4,35 mol, 354 ml) ble fylt i en tilsetningstrakt og langsom, dråpevis tilsetning ble
startet. Etter 1 time var tilsetningen fullstendig. Etter ytterligere 30 minutter ble isbadet fjernet og blandingen oppar-beidet .
Metylenklorid (500 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med vann (3x1 ). Den organiske fase ble konsentrert på en roterende fordampningsinnretning, idet man fikk 1,4-dihydropyridinet som et brunt faststoff (380 g, 101%). Faststoffet ble omkrystallisert fra varm etanol, idet man fikk det ønskede 1,4-dihydropyridin i et utbytte på 80% (300 g). (D) En blanding av 51,6 g (0,3 mol) 4-fluorfenacylklorid, 33,66 g (0,33 mol) 2-aminotiazolin og 200 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, ved hvilket punkt 30 0 ml vann ble tilsatt. Etter et tidsrom med koking under tilbakeløp på 2 timer, ble blandingen konsentrert under fjerning av ca. 190 ml vandig alkohol. pH i residuet ble justert til ca. 2 med 10% saltsyre (10 ml). Det faste produkt ble fraskilt og tørket, idet man fikk 65,4 g (85%) 6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol, smp. 116-118°.
HPLC-betingelser: C^g-kolonne, metanol/vann/mononatrium-fosfat, 55:45:0,12%.
Fremgangsmåten ifølge Avsnitt D anvendes for fremstilling av andre 5-hydrogen-6-substituert-imidazo[2,1-b]tiazol-utgangsmaterialer.
EKSEMPEL 2
6-(4-Fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol (10,0 g, 0,0456 mol) og 11 ml (0,136 mol) pyridin (tidligere omrørt over kaliumhydroksyd) ble oppløst i 150 ml metylenklorid. Til denne avkjølte oppløsning (10°) ble det tilsatt 17,75 g (0,13 mol) isobutylklorformiat i 20 ml metylenklorid under nitrogenatmosfære. Under tilsettingen fikk temperaturen i reaksjonskaret ikke stige over 10°. Etter tilsettingen ble den rødlig fargede oppløsning omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og deretter oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 15 minutter. Tynnsjiktskromatografi (etylacetat/heksan/metanol, 15:1 : 0,1) påviste tilstedeværelse av utgangsmateriale. Ytterligere 2,13 g (27 mmol) pyridin, fulgt av 3,67 g (27 mmol) isobutylklorformiat, ble tilsatt i reaksjonsbeholderen. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter oppvarmet til tilbakeløp i 15 minutter.
Tynnsjiktsanalyse på dette tidspunkt påviste ikke noe utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml vann og ekstrahert med metylenklorid (3 x 10 0 ml). Den organiske fase ble tørket og deretter konsentrert, idet man fikk 16,0 g (85 %) 5-(N-isobutyloksykarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol, smp. 144-146°C
(fra aceton/heksan).
Beregnet for<c>2i<H>22N3°2F: C 63'14'H 5'55'N 10,52.
Funnet: C 63,27, H 5,58, N 10,49.
EKSEMPEL 3
6-(4-Fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol (10,0 g, 0,0456 mol) og 11 ml (0,136 mol) pyridin ble oppløst i 150 ml metylenklorid. Til denne avkjølte oppløsning (10°) ble det tilsatt 20,35 g (0,13 mol) fenylklorformiat i 20 ml metylenklorid under nitrogenatmosfære. Under tilsettingen fikk temperaturen i reaksjonsblandingen ikke stige til over 15°. Etter tilsettingen ble den rødaktig fargede oppløsning omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 time og ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 15 minutter. Tynnsjiktskromatografi (etylacetat/heksan/metanol, 15:1:0,1) viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml vann og ekstrahert med metylenklorid (3 x 100 ml). Den organiske fase ble tørket og deretter konsentrert, idet man fikk et utbytte på 17,0 g (891) 5-(N-fenyloksykarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol, smp. 164-166° (fra aceton/heksan). Beregnet for<c>23<H>i8N3°2FS: C 65'86'H 4/33'N 10,02. Funnet: C 64,84, H 4,41, N 9,81.
EKSEMPEL 4
6-(4-Fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol (45,0 g, 0,204 mol) og 55 ml (0,68 mol) pyridin ble oppløst i 500 ml metylenklorid. Til denne avkjølte (is-vannbad) oppløsning (10°) ble det tilsatt 91,3 g (0,65 mol)benzoylklorid i 100 ml metylenklorid under nitrogenatmosfære. Under tilsettingen fikk temperaturen i reaksjonsblandingen ikke stige til over 10°. Etter tilsettingen ble det ønskede produkt utfelt av oppløsningen. Tilsettingen av benzoylklorid-oppløsningen ble fortsatt. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter og deretter oppvarmet til tilbakeløp i 15 minutter. Tynn-
sjiktskromatografi (etylacetat/heksan/metanol, 15:1:0,1) viste tilstedeværelse av litt utgangsmateriale. Ytterligere 20 ml pyridin fulgt av benzoylklorid (28 g, 0,2 mol) ble tilsatt ved romtemperatur. Suspensjonen ble omrørt i ytterligere 0,5 time. Analyse påviste ikke noe utgangsmateriale på dette tidspunkt. Reaksjonssuspensjonen ble filtrert. Det oppsamlede faststoff ble vasket med petroleumeter. Faststoffet ble vakuumtørket, idet man fikk 66,8 g (81%) 5-(N-fenylkarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo-[2,1-b]tiazol, smp. 188-189°.
Beregnet for C23H18N3OFS: C 68,47, H 4,50, N 10,41.
Funnet: C 68,34, H 4,61, N 10,28.
EKSEMPEL 5
5-(N-Etyloksykarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol (2,5 g, 6,7 mmol) ble suspendert i 3 ml p-cymen og oppvarmet til 175° i 0,45 time med 0,3 g (9,4 mmol) svovel. Tynnsjiktskromatografi (etylacetat/metanol, 9:1) viste at reaksjonen var fullstendig på dette tidspunkt. Etylacetat (100 ml) ble tilsatt til den mørke oppløsning, som deretter ble ekstrahert med 10% saltsyre (3 x 50 ml). Den sure fase ble gjort basisk med vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med metylenklorid (3 x 50 ml). Den organiske fase ble deretter tørket og konsentrert, idet man fikk 1,9 g (95%) ubearbei-det 5- (4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol. Sammenlikning med autentisk materiale ved hjelp av TLC ble anvendt for bekreftelse av produktets identitet, smp. 189°.
EKSEMPEL 6
5-(N-Fenylkarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol (0,5 g, 1,2 mmol) ble oppløst i 2 ml tert.-butanol som inneholdt 0,7 g (6,2 mmol) kalium-tert.-butoksyd. Oksygen ble boblet inn i oppløsningen, som deretter ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 minutter. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under vakuum og residuet ble oppløst i metylenklorid. Denne organiske oppløsning ble vasket med vann (2 x 50 ml), tørket og konsentrert, idet man fikk 0,4 g (87%) ube-arbeidet 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol. Dette materiale ble ved hjelp av HPLC påvist å
ha en renhet på 79,5%. Denne reaksjon ble også utført i vandige
natrium- eller kaliumhydroksyd-medier.
EKSEMPEL 7
Anvendelse av acetylbromid og 6-(4-klorfenyl)-2,3-dihydroimidazo [2,1-b]tiazol ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 5 gir 5-(N-metylkarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-6-(4-klorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol.
Anvendelse av benzylklorformiat og 6-fenyl-2,3-dihydroimidazo [2 , 1-b] tiazol gir 5-(N-benzyloksykarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-6-fenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol.
Anvendelse av metylklorformiat og 6-(2-metylfenyl)-2,3-dihydroimidazo [2 , 1-b] tiazol gir 5-(N-metoksykarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-6-(2-metylfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol.
Anvendelse av fenylacetylklorid og 6-(3-metoksyfenyl)-2,3-dihydroimidaze[2,1-b]tiazol gir 5-(N-benzylkarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-6-(3-metoksyfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol.
Anvendelse av oksydasjonsbetingelsene ifølge Eksempel 6
i forbindelse med hver av disse dihydropyridyl-forbindelser gir de respektive 5-(4-pyridyl)-6-aryl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tia-zoler.
EKSEMPEL 8
4-Acetamidoacetofenon (44 g, 0,25 mol) ble suspendert i 500 ml metylenklorid og behandlet med brom (44 g, 0,275 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble suspendert i 200 ml absolutt etanol og behandlet med 2-aminc-4,5-dihydrotiazol (60 g, 0,59 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 dager og deretter tatt opp i vann og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning og så tørket over natriumsulfat. Hurtig-("flash")-kolonnekromatografi (silika, eluering med metylenklorid / metanol, 98/2) ga 6-(4-acetamidofenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol.
Det ovenfor beskrevne acetamid (10,2 g, 0,039 mol) ble hydrolysert i 6N HC1 (200 ml) som kokte under tilbakeløp, i én time. Blandingen ble deretter avkjølt og nøytralisert og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med salt-oppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet, idet man fikk 6,8 g 6-(4-aminofenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol.
Det ovenfor beskrevne amin (6,8 g, 0,034 mol) i 150 ml di- metylformamid ble behandlet med 1,4-dibrombutan (8,4 g, 0,0 39 mol) og kaliumkarbonat (15,5 g, 0,11 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten, og løsnings-midlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble hurtig-("flash")-kromatografert (silika, metylenklorid / metanol, 97/31 og det ubearbeidede produkt omkrystallisert fra metanol, idet man fikk 0,88 g 6-(4-pyrrolidin-l-yl)fenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol, smp. 218-220° (dek.). Analysert med hensyn til C]_5H]_7N3S • Beregnet: C 66,39, H 6,31, N 15,48. Funnet: C 66,30, H 6,32,
N 15,27.
Det ovenfor beskrevne pyrrolidin ble behandlet med pyridin og etylklorformiat som beskrevet i Eksempel 1(B), idet man fikk 5-(N-etoksykarbonyl-1,l-dihydro-4-pyridyl)-6-(4-pyrrolidin-l-yl)-fenyl-2,3-dihydromimidazo[2,1-b]tiazol.
EKSEMPEL 9
5-brom-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[1,2-b]tiazol (1,0 mmol, 300 mg, 1 ekviv.) ble veiet i en 50 ml "airlessware"-kolbe. Kolben ble forsynt med en rørestav og ble holdt under en konstant strøm av tørr nitrogengass. Tetrahydrofuran (TH F, 15 ml, nylig destillert fra natrium/benzofenon) ble tilsatt og røringen ble startet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C i et tørris/aceton-bad. Butyllitium (1,0 mmol, 2,0
M i heksan) ble tilsatt dråpevis ved hjelp av sprøyte. Oppløs-ningen fikk oppvarmes til -30°C i løpet av et tidsrom på 45 minutter og ble deretter holdt ved denne temperatur i 10 minutter. Oppløsningen ble deretter avkjølt til -50°C, og magnesiumbromid-eterat (2 mmol, 516 mg, 2 ekviv.) ble tilsatt som faststoff. Oppløsningen fikk oppvarmes til 0°C i løpet av et tidsrom på 30 minutter og ble holdt ved denne temperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -20°C, kopperjodid (20 mg) ble tilsatt og blandingen ble holdt ved -20°C i 10 minutter, hvoretter tørt pyridin (2,0 mmol, 158 mg) ble tilsatt. Etter ytterligere 10 minutter ble etylklorformiat (1,1 mmol, 119 mg) tilsatt dråpevis. Oppløsningen ble omrørt i 1 time, hvor-under den fikk oppvarmes til 20°C. Reaksjonen ble deretter brått avsluttet ved tilsetting av mettet ammoniumklorid/vann (2,0 ml) og blandingen ble helt i vann (100 ml). Vannet ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 50 ml), den organiske fase ble tørket over natriumsulfat (vannfritt) og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, idet man fikk en gul olje som var en blanding av 6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol og 5-(N-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-4,pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo [2 , 1-b] tiazol (260 mg olje). Sistnevnte forbindelse kan renses ved hjelp av silikagelkromatografi (løsningsmiddel= eter/heksan) under tilveiebringelse av et utbytte på 30-40%.
EKSEMPEL 10
Anvendelse av acetylbromid og 5-brom-6-(4-klorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 9 gir 5-(N-metylkarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-6-(4-klorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol.
Anvenselse av benzylklorformiat og 5-klor-6-fenyl-2,3-dihydroimidazo [ 2,1-b]tiazol gir 5-(N-benzyloksykarbonyl-1,4-di-hydro-4-pyridyl)-6-fenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol.
Anvendelse av metylklorformiat og 5-brom-6-(2-metyl-fenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol gir 5-(N-metoksykarbonyl-1,4-di-hydro-4-pyridyl)-6-(2-metylfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol .
Anvendelse av 6-brom-7-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-4H-imidazo[2,1-b]-(1,3)tiazin ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 9 gir 6-(N-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-7-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-4H-imidazo[2,1-b]-(1,3)tiazin.
Claims (10)
1. Forbindelse ifølge formelen
karakterisert ved at
A er -CH2~ eller -CH2 CH2 -,
B og D er, uavhengig av hverandre, H, metyl, etyl eller dimetyl,
R er (a) fenyl,
(b) monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, C-^-C-j-alkoksy, C^-C^-alkyltio, C-^-C^-alkyl, CF^ , 2,2,2-trihalogenetoksy, prop-2-en-l-oksy, C1-C3-dialkylamino , N- (C^-C-^-alkyl)- (C^-C^-alkan-amido) eller N-azacykloalkyl med 5 eller 6 karbonatarer, (c) disubstituert fenyl hvor substituentene uavhengig av hverandre er C-^ -C^-alkyl eller C^ -C^ -alkoksy, eller substituentene tilsammen danner en metylen-dioksy-gruppe, eller
(d) 3,4,5-trimetoksyfenyl,
0
2 " i
R er H eller -C-R^-og
R" <*> " er C^ -Cg-alkyl, C^ -Cg-alkoksy, fenyl, fenoksy, benzyl eller benzyloksy.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er fenyl eller fenyl monosubstituert med halogen, C-^-C^-alkyl, C^ -C^ -alkoksy, CF3 eller N-azacykloalkyl med 5 eller 6 karbonatomer.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert
ved at R er 4-fluorfenyl, R 2er
og R"*" er etoksy, metoksy, metyl eller fenyl.
4.F remgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formelen
hvor
A er -CH2 - eller -CH2 CH2 -,
B og D uavhengig av hverandre er H, metyl, etyl eller dimetyl,
R er (a) fenyl,
(b) monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, C^ -C^ -alkoksy, C^-C-^-alkyltio, C^ -C^ -alkyl, CF^ , 2,2,2-trihalogenetoksy, prop-2-en-l-oksy, C1-C3-dialkylamino , N- (C-^-C^-alkyl) - (C-^-C^-alkan-amido) eller N-azacykloalkyl med 5 eller 6 karbonatomer,
(c) disubstituert fenyl hvor substituentene uavhengig av hverandre er C^ -C^ -alkyl eller C^ -C^ -alkoksy, eller substituentene tilsammén danner en métylen-dioksy-gruppe, eller
(d) 3,4,5-trimetoksyfenyl, og
R"1" er C^ -Cg-alkyl, C-^ -Cg-alkoksy, fenyl, fenoksy, benzyl eller benzyloksy,
karakterisert ved at man omsetter en forbindelse ifølge formelen
hvor A, B, D og R er som angitt ovenfor, med et N-acylpyridiniumsalt ifølge formelen:
hvor R"*" er som angitt ovenfor, og X er et anion som vanligvis er knyttet til acyl-kationer.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formelen
hvor:
A er -C <H>2 - eller -CH2 CH2~ ,
B og D uavhengig av hverandre er H, metyl, etyl eller dimetyl,
4
R er (a) fenyl,
(b) monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, C1 -C3 -alkoksy, C^-C^-alkyltio, C-j-C^-alkyl, CF^ , 2,2,2-trihalogenetoksy, prop-2-en-l-oksy, C1 -C3 -dialkylamino, N-(C1 -C3 -alkyl)-(C1 -C3 -alkan-amido) eller N-azacykloalkyl med 5 eller 6 karbonatomer,
(c) disubstituert fenyl hvor substituentene uavhengig av hverandre er C-^ -C^ -alkyl eller C-^ -C3 -alkoksy, eller substituentene tilsammen danner en metylen-dioksy-gruppe, eller
(d) 3,4,5-trimetoksyfenyl, og
R"*" eller C-^-Cg-alkyl, C-^ Cg-alkoksy, fenyl, fenoksy, benzyl
eller benzyloksy,
karakterisert ved at man omsetter en forbindelse ifølge formelen:
hvor A, B, D og R 4 er som angitt ovenfor, ogX ' er Cl, Br eller
I, med pyridin og en acylester ifølge formelen
hvor R <1> er som angitt ovenfor og X er et anion som vanligvis er knyttet til acyl-kationer.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formelen
hvor
A er -CH-2 - eller -CH2CH2-,
B og D uavhengig av hverandre er H, metyl, etyl eller dimetyl,
4
R er (a) fenyl,
(b) monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, C^ -C^ -alkoksy, C^ -Cg-alkyltio, C^ -C^ -alkyl, CP^ , 2,2,2-trihalogenetoksy, prop-2-en-l-oksy, C1 -C3 -dialkylamino, N- (C^-C-^-alkyl) - (C^-C^-alkan-amido) eller N-azacykloalkyl med 5 eller 6 karbon-at orne r,
(c) disubstituert fenyl hvor substituentene uavhengig av hverandre er C^ -C^ -alkyl eller C^ -C^ -alkoksy, eller substituentene tilsammen danner en me.ty.len-dioksy-gruppe, eller
(d) 3,4,5-trimetoksyfenyl, og
X<1> er Cl, Br eller I,
karakterisert ved at man (i) omsetter en forbindelse ifølge formelen
hvor A, B, D og R 4 er som angitt ovenfor, og hvor X" er Cl eller Br, med en alkyllitium-forbindelse ifølge formelen R 5 Li hvor R <5> er C^ -C^ -alkyl, og (ii) omsetter produktet fra trinn (i) med en forbindelse ifølge formelen MgX'2 •(CK3 CH2 )0, hvor X' er Cl,
Br eller I.
7. Forbindelse ifølge formelen
karakterisert ved at
A er -CH2 - eller -CH2 CH2 -,
B og D er, uavhengig av hverandre, H, metyl, etyl eller dimetyl,
4
R er (a) fenyl,
(b) monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, C^ -C-^ -alkoksy, C^ -C^ -alkyltio, C^ -C^ -alkyl, CF^, 2,2,2-trihalogenetoksy, prop-2-en-l-oksy, C-L-C3 -dialkylamino, N (C-^-C^-alkyl) - (C^-C^-alkan-amido) eller N-azacykloalkyl med 5 eller 6 karbonatomer,
(c) disubstituert fenyl hvor substituentene uavhengig av hverandre er C^ -C^ -alkyl eller C^-C^ -alkoksy, eller substituentene tilsammen danner en metylen-dioksy-gruppe, eller
(d) 3,4,5-trimetoksyfenyl, og
X<1> er Cl, Br eller I.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R 4er fenyl eller fenyl monosubstituert med halogen, C-L-C2 -alkyl, CF3 eller N-azacykloalkyl med 5 eller 6 karbonatomer.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formelen
hvor
A er -CH2 - eller -CH2 CH2 -,
B og D uavhengig av hverandre er H, metyl, etyl eller dimetyl,
R er (a) fenyl,
(b) monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, C^ -C^ -alkoksy, C^ -C^ -alkyltio, C^ -C^ -alkyl, CF^ , 2,2,2-trihalogenetoksy, prop-2-en-l-oksy, C1 -C3 -dialkylamino, N- (C-^-C-j-alkyl) - (C^C^alkan- amido) eller N-azacykloalkyl med 5 eller 6 karbonatomer,
(c) disubstituert fenyl hvor substituentene uavhengig av hverandre er C^ -C^ -alkyl eller C^ -C^ -alkoksy, eller substituentene tilsanmen danner en metylen-dioksy-gruppe, eller
(d) 3,4,5-trimetoksyfenyl,
karakterisert ved at man omsetter en forbindelse ifølge formelen
■hvor
A, B, D og R er som angitt ovenfor,2 R er H eller
og R"*" er C^ -Cg-alkoksy, fenyl, fenoksy, benzyl eller benzyl-
oksy,
med et oksydasjonsmiddel.
10. Forbindelse ifølge formelen
karakterisert ved at
A er -CH2 - eller -CH2 CH2 -,
B og D er, uavhengig av hverandre, H, metyl, etyl eller dimetyl,
R er (a) fenyl,
(b) monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, C1 -C3 -alkoksy, Cj -Cj -alkyltio, C^-C^-alkyl, CF3 , 2,2,2-trihalogenetoksy, prop-2-en-l-oksy, Cl~ C3~ dialkylamino' N~ (c1-c3_alkyl) - (C]_-C3-alkan-amido) eller N-azacykloalkyl med 5 eller 6 karbonatomer,
(c) disubstituert fenyl hvor substituentene uavhengig av hverandre er C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoksy, eller substituentene tilsammen danner en metylen-dioksy-gruppe, eller
(d) 3,4,5-trimetoksyfenyl, og
X" er Cl eller Br, med den forutsetning at når A er CH2 , B og D er H og X" er Br, er R noe annet enn 4-bromfenyl eller 4-klorfenyl.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO900368A NO900368D0 (no) | 1985-05-23 | 1990-01-26 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl-substituerte imidazo(2,1-b)tiazoler og -tiaziner |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73713785A | 1985-05-23 | 1985-05-23 | |
| US80859585A | 1985-12-12 | 1985-12-12 | |
| US06/856,246 US4803279A (en) | 1985-05-23 | 1986-04-28 | 1.4-dihydro-4-pyridyl-substituted imidazo (2,1-b) thiazoles and the corresponding thiazines. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO862050L true NO862050L (no) | 1986-11-24 |
Family
ID=27419224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO862050A NO862050L (no) | 1985-05-23 | 1986-05-22 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl-substituerte imidazo (2,1-b) tiazoler. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0203787B1 (no) |
| CN (1) | CN86104224A (no) |
| AT (1) | ATE84037T1 (no) |
| AU (1) | AU583622B2 (no) |
| DE (1) | DE3687368T2 (no) |
| DK (1) | DK239486A (no) |
| ES (3) | ES8707246A1 (no) |
| FI (1) | FI862164A7 (no) |
| GR (1) | GR861343B (no) |
| IL (1) | IL78834A (no) |
| NO (1) | NO862050L (no) |
| PT (1) | PT82636B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZW24186A1 (en) * | 1985-12-12 | 1987-07-08 | Smithkline Beckman Corp | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| GB8724566D0 (en) * | 1987-10-20 | 1987-11-25 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| US5260451A (en) * | 1989-05-11 | 1993-11-09 | Merckle Gmbh | Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions |
| DE3915450A1 (de) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Gerd Prof Dr Dannhardt | Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie |
| KR920702621A (ko) * | 1989-06-13 | 1992-10-06 | 스튜어트 알. 슈터 | 단핵세포 및/또는 마크로파지에 의한 인터루킨-1 또는 종양회사인자 생성의 억제 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU77703A1 (de) * | 1977-07-07 | 1979-03-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen |
| US4175127A (en) * | 1978-09-27 | 1979-11-20 | Smithkline Corporation | Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles |
-
1986
- 1986-05-19 IL IL78834A patent/IL78834A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 EP EP86303912A patent/EP0203787B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-22 NO NO862050A patent/NO862050L/no unknown
- 1986-05-22 DE DE8686303912T patent/DE3687368T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-22 AT AT86303912T patent/ATE84037T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 DK DK239486A patent/DK239486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-22 ES ES555218A patent/ES8707246A1/es not_active Expired
- 1986-05-22 GR GR861343A patent/GR861343B/el unknown
- 1986-05-22 FI FI862164A patent/FI862164A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 AU AU57801/86A patent/AU583622B2/en not_active Ceased
- 1986-05-23 PT PT82636A patent/PT82636B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-05-23 CN CN8686104224A patent/CN86104224A/zh active Pending
-
1987
- 1987-02-10 ES ES557376A patent/ES8801257A1/es not_active Expired
- 1987-02-10 ES ES557377A patent/ES8801258A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN86104224A (zh) | 1987-02-11 |
| DE3687368T2 (de) | 1993-05-27 |
| FI862164A7 (fi) | 1986-11-24 |
| ES8801258A1 (es) | 1988-01-01 |
| ES8707246A1 (es) | 1987-07-16 |
| ES8801257A1 (es) | 1988-01-01 |
| PT82636B (pt) | 1988-08-17 |
| ES557376A0 (es) | 1988-01-01 |
| ES555218A0 (es) | 1987-07-16 |
| PT82636A (en) | 1986-06-01 |
| AU583622B2 (en) | 1989-05-04 |
| ES557377A0 (es) | 1988-01-01 |
| DK239486A (da) | 1986-11-24 |
| GR861343B (en) | 1987-03-20 |
| ATE84037T1 (de) | 1993-01-15 |
| DE3687368D1 (de) | 1993-02-11 |
| EP0203787B1 (en) | 1992-12-30 |
| EP0203787A3 (en) | 1988-05-25 |
| AU5780186A (en) | 1986-11-27 |
| FI862164A0 (fi) | 1986-05-22 |
| DK239486D0 (da) | 1986-05-22 |
| EP0203787A2 (en) | 1986-12-03 |
| IL78834A0 (en) | 1986-09-30 |
| IL78834A (en) | 1992-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0107866B1 (en) | Trihalomethylpyridine compounds | |
| CN116987112B (zh) | 制备氨基嘧啶衍生物的改善方法 | |
| DK146339B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo-(2,1-b)-thiazolderivater | |
| Landreau et al. | Efficient regioselective synthesis of triheterocyclic compounds: imidazo [2, 1-b] benzothiazoles, pyrimido [2, 1-b] benzothiazolones and pyrimido [2, 1-b] benzothiazoles | |
| Potts et al. | Carbon-carbon bond formation via intramolecular cycloadditions: use of the thiocarbonyl ylide dipole in anhydro-4-hydroxythiazolium hydroxides | |
| NO140671B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepiner | |
| Sasaki et al. | Ring Transformation of 1, 3, 4-Oxadiazole to s-Triazole-Fused Heterocycles. New Synthetic Route for Thiazolo [2, 3-c]-s-triazole and 7H-s-Triazolo [3, 4-b][1, 3, 4] thiadiazine | |
| US4612377A (en) | Preparation of 2-chloro-5-methylpyridine | |
| EP0203787B1 (en) | Process for preparing pyridyl-substituted imidazo[2,1-b]thiazoles and thiazines | |
| JPH01316379A (ja) | 縮合複素環類の製造方法 | |
| US5008390A (en) | Compounds for preparing 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoles and corresponding thiazines | |
| US4803279A (en) | 1.4-dihydro-4-pyridyl-substituted imidazo (2,1-b) thiazoles and the corresponding thiazines. | |
| NO900368L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl-substituerte imidazo(2,1-b)tiazoler og -tiaziner | |
| US8633320B2 (en) | Process for preparing bromo-substituted quinolines | |
| NO780202L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av isokinolin | |
| Kakehi et al. | Preparation of New Nitrogen-Bridged Heterocycles. 42. Synthesis and the Reaction of Pyridinium N-Ylides Using Bifunctional Ethyl Thiocyanatoacetates. | |
| JP4127867B2 (ja) | Ｎ−置換シス−ｎ−プロペニル−アセトアミド及びその製法 | |
| Rasheed et al. | Cyclization of dinitrophenyl tert-butyl trithiocarbonates. A novel synthesis of nitro-1, 3-benzodithiole-2-thiones | |
| Nishio et al. | Photochemical reactions of pyrimidinethiones with alkenes | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| EP0751945B1 (en) | PROCESS FOR PREPARING (1H-TETRAZOL-5-yl)TETRAZOLO 1,5-a] QUINOLINES AND NAPHTHYRIDINES | |
| Sato et al. | Studies on pyrazines. 35. An improved synthesis of bromopyrazines from hydroxypyrazines | |
| NO882085L (no) | Cyklobutenmellomprodukt. | |
| NO143534B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av oxatiino(1,4)(2,3-c)pyrrol | |
| KAKEHI et al. | Preparation of New Nitrogen-Bridged Heterocycles. XXIV.: Syntheses and Reactions of Pyrazolo [1, 5-a] pyridine-2-thiols.(2) |