NO862910L - Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser.

Info

Publication number
NO862910L
NO862910L NO862910A NO862910A NO862910L NO 862910 L NO862910 L NO 862910L NO 862910 A NO862910 A NO 862910A NO 862910 A NO862910 A NO 862910A NO 862910 L NO862910 L NO 862910L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
salt
compound
general formula
defined above
ester
Prior art date
Application number
NO862910A
Other languages
English (en)
Other versions
NO862910D0 (no
Inventor
Takao Takaya
Yoshiko Inamoto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858519606A external-priority patent/GB8519606D0/en
Priority claimed from GB868606544A external-priority patent/GB8606544D0/en
Priority claimed from GB868613268A external-priority patent/GB8613268D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO862910D0 publication Critical patent/NO862910D0/no
Publication of NO862910L publication Critical patent/NO862910L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av hittil ukjente 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav.
Mer spesifikt angår oppfinnelsen fremstilling av hittil ukjente 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav som har antimikrobiell virkning.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er følgelig å fremstille hittil ukjente 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav som er sterkt aktive mot en rekke patogene mikroorganismer og er nyttige som antimikrobielle midler.
Et farmasøytisk preparat kan som aktiv bestanddel omfatte de nevnte 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Infeksjonssykdommer forårsaket av patogene mikroorganismer
kan behandles ved tilførsel av de nevnte 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser og et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til infiserte mennesker og dyr.
Med hensyn til den kjente teknikk innenfor den foreliggende oppfinnelse, er for eksempel følgende forbindelser kjent.
De antimikrobielle virkningsspektra av slike kjente forbindelser er imidlertid begrenset og særlig er de antimikrobielle virkninger derav mot grampositive bakterier ikke så kraftige.
I en slik situasjon er det et sterkt behov for antimikrobielle midler som har brede antimikrobielle virkningsspektra og som særlig har kraftige antimikrobielle virkninger også mot grampositive bakterier.
Som et resultat av omfattende undersøkelser er det lykkes for den foreliggende oppfinnelses oppfinnere å fremstille slike overlegne antimikrobielle midler.
De hittil ukjente 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen har den almene formel I
hvor R<1>er amino eller beskyttet amino,
R<2>er karboksy eller beskyttet karboksy, og
R<3>er hydrogen eller en hydroksybeskyttelsesgruppe.
Det skal bemerkes at den stereospesifikke delstruktur med den almene formel
hvor R<3>er som definert ovenfor, i forbindelsen med formel I, betegnes en syn-form i nærværende beskrivelse, og uttrykket "syn-
isomer" betegner forbindelsen med den ovennevnte stereospesifikke struktur.
Egnede salter av forbindelsene med formel I er konvensjonelle, ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter og kan omfatte et salt med en base eller et syreaddisjonssalt, så som et salt med en uorganisk base, for eksempel et alkalimetallsalt {f. eks. natriumsalt, kaliumsalt, cæsiumsalt, etc.), et jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc.), et ammoniumsalt; et salt med en organisk base, f.eks. et organisk aminsalt (f.eks. trietyiaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, etanolaminsalt, trietanolaminsalt. dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, etc.), etc.: et uorganisk syre-addis jonssalt (f.eks. hydroklorid, hydrobrom.id, sulfat, fosfat,, etc.), et organisk karboksyl- eller sulfonsyreaddisjonssalt (f.eks. formiat, acetat, . trifluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, etc.), et salt med en basisk eller sur aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre, glutaminsyre, etc.), og lignende.
Sluttforbindelsen med formel I eller et salt derav kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved de fremgangsmåter som er illustrert i de nedenstående reaksjonsskjemaer.
Fremgangsmåte 1
eller dens reaktive derivat ved eller dens reaktive derivat aminogruppen eller et salt derav ved karboksygruppen eller et salt derav eller et salt derav Fremgangsmåte 2
eller et salt derav
Fremgangsmåte 3
eller et salt derav eller et salt derav Fremgangsmåte 4 eller et salt derav
eller et salt derav
Fremgangsmåte 5
eller et salt derav eller et salt derav Fremgangsmåte 6 eller et salt derav
eller et salt derav
Fremgangsmåte 7
eller et salt derav eller dens reaktive derivat
ved merkaptogruppen
eller et salt derav
i hvilke formler
R1,R2 og R<3>hver er som definert ovenfor, .
R<1>aer beskyttet amino,
R<2>aer beskyttet karboksy
R<2>ber forestret karboksy,
R<3>ber en hydroksybeskyttelsesgruppe,
X er en syrerest, og
Y er en gruppe som kan erstattes med gruppen med formel
Blant utgangsforbindelsene i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med den almene formel IV og dens mellomprodukt hittil ukjente og kan angis ved den almene formel
IV
hvor R<2>og X er som definert ovenfor og
A er metylen eller en gruppe med den almene formel =N-OR3 ,
hvor R<3>er hydrogen eller en hydroksybeskyttelsesgruppe, eller et salt derav, og kan fremstilles ved de i nedenstående skjemaer viste prosesser, eller ved en konvensjonell metode.
eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav eller et salt derav
eller et salt derav
hvor R2 , A og X hver er som definert ovenfor.
I det ovenstående og det følgende i beskrivelsen er det i detaljer forklart egnede eksempler og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner som er omfattet av den foreliggende oppfinnelse.
Med mindre annet er angitt, betegner uttrykket "lavere" 1-6-karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer.
Med mindre annet er angitt, betegner uttrykket "høyere" 7-20 karbonatomer.
En passende "beskyttet amino"-gruppe kan omfatte en aminogruppe substituert med en konvensjonell aminobeskyttelsesgruppe som anvendes i penicillin- og cefalosporinforbindelser, f.eks. acyl som nevnt nedenfor, ar-lavere alkyl så som mono- (eller di-eller tri-)fenyl-lavere alkyl (f.eks. benzyl, benzhydryl, trityl, etc.), lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyliden eller enamin-tautomeren derav (f.eks. l-metoksykarbonyl-l-propen-2-yl, etc), di-lavere alkylaminometylen (f.eks. dimetylaminometylen, etc.), etc.
Egnede "acyl" kan omfatte alifatisk acyl, aromatisk acyl, heterocyklisk acyl og alifatisk acyl substituert med én eller flere aromatiske eller heterocykliske grupper.
Alifatisk acyl kan omfatte mettede eller umettede, acykliske eller cykliske sådanne, så som lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, etc.1, lavere alkansulfonyl (f.eks. mesyl, etansulfonyl, propansulfonyl, etc.), lavere alkoksykarbonyl (f. eks. raetoksykarbonyl, etoksykarbonyl , propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl, etc.), lavere alkenoyl (f. eks. akryloyl, metakryloyl, krotonoyl, etc.), C3-?-cyklo-alkankarbonyl (f.eks. cykloheksankarbonyl, etc.), amidino og lignende .
Aromatisk acyl kan omfatte aroyl (f.eks. benzoyl, toluoyl, xyloyl, etc.), arensulfonyl (f.eks. benzensulfony1, tosyl, etc.) og lignende.
Heterocyklisk acyl kan omfatte heterocyklokarbonyl {f.eks. furoyl, tenoyl, nikotinoyl, isonikotinoyl, tiazolylkarbonyl, tiadiazolylkarbonyl, tetrazolylkarbonyl, etc.) og lignende.
Alifatisk acyl substituert med én eller flere aromatiske grupper kan omfatte ar-lavere alkanoyl så som fenyl-lavere alkanoyl (f.eks. fenylacetyl, fenylpropionyl, fenylheksanoyl, etc.), ar-lavere alkoksykarbonyl så som fenyl-lavere alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl, fenetoksykarbonyl, etc.), fenoksy-lavere alkanoyl (f.eks. fenoksyacetyi, fenoksypropiony1, etc.) og lignende.
Alifatisk acyl substituert med heterocykliske grupper kan omfatte tienylacetyl, imidazolylacetyi, furylacetyl, tetrazolyl-acetyl, tiazolylacetyl, tiadiazolylacetyl, tienylpropionyl, tiadiazolylpropionyl og lignende.
Ovennevnte acylgrupper kan være ytterligere substituert med én eller flere egnede substituenter så som lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, heksyl, etc), halogen (f.eks. klor, brom, jod, fluor), lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, pentyloksy, heksyloksy, etc.), lavere alkyltio (f.eks. metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, pentyltio, heksyltio, etc.), nitro og lignende, og acyl med slike substituenter kan fortrinnsvis være mono- (eller di- eller tri-)halogen-lavere alkanoyl (f.eks. kloracetyl, bromacetyl, dikloracetyl, trifluor-acetyl, etc), mono- (eller di- eller tri-)halogen-lavere alkoksykarbonyl (f.eks. klormetoksykarbonyl, diklormetoksy-karbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, etc), nitro- (eller halogen- eller lavere alkoksy-)fenyl-lavere alkoksykarbonyl
(f.eks. nitrobenzyloksykarbonyl, klorbenzyloksykarbonyl, metoksy-benzyloksykarbonyl, etc.) og lignende.
Egnet "beskyttet karboksy" kan omfatte en forestret karboksygruppe som konvensjonelt anvendes i penicillin- eller cefalosporinforbindeiser.
En egnet "esterdel" i "forestret karboksy" kan omfatte en lavere alkylester (f.eks. metylester, etylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutyles ter, tert.butylester, pentylester, tert.pentylester, heksylester, etc.), en lavere alkenylester (f.eks. vinylester, allylester, etc.), en lavere alkynylester (f.eks. etynylester, propynylester, etc.), en lavere alkoksy-lavere alkylester (f.eks. metoksymetylester, etoksymetyl-ester, isopropoksymetylester, 1-metoksyetylester, l-etoksyetyl-ester, etc.), en lavere alkyltio-1avere alkylester (f.eks. metyltiometylester , etyltiometylester , etyltioetylester .. iso-propyltiometylester, etc.), en karboksysubstituert-lavere alkylester (f.eks. karboksymetylester, 2-karboksyetylester, 3-karboksypropylester, etc.), en beskyttet-karboksy-substituert-lavere alkylester så som lavere alkoksykarbony1-substituert-lavere alkylester (f.eks. tert.butoksykarbonylmetylester, 2-tert.butoksykarbonyletylester, 3-tert.butoksykarbonylpropylester, etc.), mono- (eller di- eller tri-)halogen-lavere alkylester (f.eks. 2-jodetylester, 2,2,2-trikloretylester, etc.), lavere alkanoyloksy-lavere alkylester (f.eks. acetoksymetylester, propionyloksymetylester, butyryloksymetylester, yaleryloksymetyl-ester, pivaloyloksymetylester, heksanoyloksymetylester, 1(eller 2)-acetoksyetylester, l(eller 2 eller 3)-acetoksypropylester, l(eller 2 eller 3 eller 4)-acetoksybutylester, l(eller 2)-propionylo"ksyetylester , 1 (eller 2 eller 3) -propionyloksypropyl-ester, 1 (eller 2)-butyryloksyetylester, 1 (eller 2)-isobutyryl-oksyetylester, l(eller 2)-pivaloyloksyetylester, l(eller 2)-heksanoyloksyetylester, isobutyryloksymetylester, 2-etylbutyryl-oksymetylester, 3,3-dimetylbutyryloksymetylester, 1(eller 2)-pentanoyloksyetylester, etc.), høyere alkanoyloksy-lavere alkylester (f.eks. heptanoyloksymetylester, oktanoyloksymetyi-ester, nonanoyloksymetylester, dekanoyloksymetylester, un-dekanoyloksynretylester, lauroyloksymetylester, tridekanoyloksy-metylester, myristoyloksymetylester, pentadekanoyloksymetylester, palvr.i toyioksymety les ter , heptadekanoyloksyme tyles ter , s tearoyl-oksymetyles ter, nonadekanoyloksymetylester, eikosanoyloksymetyl-ester, 1(eller 2)-heptanoyloksyetylester, 1(eller 2)-oktanoyl-oksyetyiester, 1(eller 2)-nonanoyloksyetylester, 1(eller 2)-dekanoyloksyetylester , 1 (eller 2) -undekanoyloksyetyl.ester , 1(eller 2)-lauroyloksyetyiester, 1(eller 2)-tridekanoyloksyetyl-ester, 1 (eller 2)-myristoyloksyetylester, 1 (eller 2) -penta-dekanoyloksyetylester, 1(eller 2)-palmitoyloksyetyiester, 1(eller 2) -heptadekanoyloksyetylester , 1 (eller 2)-stearoyloksyetylester.. 1(eller 2)-nonadekanoyloksyetylester , 1(eller 2)-eikosanoyloksy-ecylester, etc.), lavere alkoksykarbonyloksy-lavere alkylester (f.eks. metoksykarbonyloksymetyles ter, etoksykarbonyloksymetyl-ester, propoksykarbonyloksymetylester, isopropyloksykarbonyloksy-metylester, tert.butoksykarbonyloksymetyles ter, 1(eller 2)-metoksykarbonyloksyetyiester, 1(eller 2)-e toksykarbonyloksyetyl-ester, 1(eller 2)-propoksykarbonyloksyetylester, 1 (eller 2)-isopropoksykarbonylcksyetylester, 1(eller 2)-butoksykarbonyloksy-etylester, 1(eller 2)-isobutoksykarbonyloksyetylester, 1(eller 2)-tert.butoksykarbonyloksyetylester, 1(eller 2)-heksyloksy-karbonyloksyetylester, 1(eller 2 eller 3)-metoksykarbonyloksy-propylester, 1(eller 2 eller 3)-etoksykarbonyloksypropylestsr, 1(eller 2 eller 3)-isopropoksykarbonyloksypropylester, 1(eller 2 eller 3 eller 4)-etoksykarbonyloksybutylester, 1 (eller 2 eller 3 eller 4)-butoksykarbonyloksybutylester, 1(eller 2 eller 3 eller 4 eller 5)-pentyloksykarbonyloksypentylester, 1(eller 2 eller 3 eller 4 eller 5)-neopentyloksykarbonyloksypentylester, 1(eller 2 eller 3 eller 4 eller 5 eller 6)-etoksykarbonyloksyheksylester , etc.), (5-lavere alkyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-lavere alkylester (f.eks. 5-metyl-2-okso-i,3-dioksol-4-yl)metylester, (5-etyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metylester, (5-propyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)etylester, etc.), lavere alkansulfonyl-lavere alkylester (f.eks. mesylmetylester, 2-mesylmetylester, etc.), ar-lavere alkylester, som kan ha én eller flere substituenter så som mono-(eller di- eller tri-)fenyl-lavere alkylester, som kan ha én eller flere egnede substituenter (f.eks. benzylester, 4-metoksy-benzylester, 4-nitrobenzylester, fenetylester, benzhydrylester, tritylester, bis(metoksyfenyl)metylester, 3,4-dimetoksybenzyl-ester, 4-hydroksy-3,5-di-tert.butylbenzylester, etc.), arylester som kan ha én eller flere egnede substituenter (f.eks. fenyl-ester, tolylester, tert.butylfenyiester, xylylester, raesityl-ester, kumenylester, salicylester, etc.), heterocyklisk ester (f.eks. ftalidylester, etc.) og lignende.
En egnet "syrerest" kan omfatte halogen (f.eks. fluor, klor, brom, jod, etc.), acyloksy, hvor acyldelen kan være som beskrevet ovenfor, og lignende.
Egnet "forestret karboksy" kan være som beskrevet for beskyttet karboksy ovenfor.
En egnet "hydroksybeskyttelsesgruppe" kan omfatte de ovennevnte acyl, ar-lavere alkyl (f.eks. benzyl, trityl, etc.), lavere alkoksy-lavere alkyl (f.eks. 1-metyl-l-metoksyetyl, metoksypropyl, etc.), tetrahydropyranyl og lignende.
En egnet gruppe som kan erstattes med gruppen med formelen
kan omfatte en syrerest som nevnt ovenfor så som halogen,
acyloksy, f.eks. lavere alkanoyloksy (f.eks. acetoksy, etc.).
Foretrukne utførelsesformer for gruppene R1 .. R<2>og R<3>i forbindelsene med formel I er som følger: Uttrykket "R! " er arnino eller ar-lavere alkylamino så som mono- (eller di- eller tri-)fenyl-lavere alkylamino, fortrinnsvis amino eller trifenyl-Ci- a -alkylamino, især amino eller trityl-amino.
Uttrykket "R<2>" er karboksy eller forestret karboksy så som lavere alkanoyloksy-lavere alkoksykarbonyl og ar-lavere alkoksykarbonyl, som kan være substituert med nitro, fortrinnsvis karboksy, Ci - a-alkanoyloksy-Ci- a -alkoksykarbonyl, nitrofenyl-Ci- 4-alkoksykarbonyl eller difenyl-Ci- a-alkoksykarbonyl, især karboksy, pivaloyloksymetoksykarbonyl, nitrobenzyloksykarbonyl eller benzhydryloksykarbonyl.
Uttrykket "R<2>" er hydrogen, tetrahydropyranyl eller acyl så som lavere alkanoyl, fortrinnsvis hydrogen, tetrahydropyran-2-yl eller Ci - a-alkanoyl og især hydrogen, tetrahydropyran-2-yl eller acetyl.
Fremgangsmåtene for fremstilling av sluttforbindelsene ifølge oppfinnelsen er forklart i detaljer i det etterfølgende.
Fremgangsmåte 1
Sluttforbindelsen med formel I eller et salt derav, kan fremstilles ved at forbindelsen med formel II eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav, omsettes med forbindelsen med formel III eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav.
Egnede reaktive derivater ved aminogruppen av forbindelsen med formel II kan omfatte imino av Schiff-base typen eller dens tautomere isomer av enamin-typen dannet ved reaksjon av forbindelsen med formel II med en karbonylforbindelse så som et aldehyd, et keton eller lignende; et. silylderivat dannet ved omsetning av forbindelsen II med en silylforbindelse så som bis (trimetylsilyl) acetamid, mono (trimetylsilyl) acetamid. N.. N-bis(trimetylsilyl)urinstoff eller lignende; et derivat dannet ved omsetning av forbindelsen II med fosfortriklorid eller fosgen og lignende.
Egnede salter av forbindelsene II og III kan omfatte et syreaddisjonssalt så som et organisk syresalt (f.eks. acetat, maleat, tartrat, benzensulfonat, toluensulfonat, etc.), eller et uorganisk syresalt (f.ekr. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc.); et metallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc); ammoniumsalt; et organisk aminsalt (f.eks. trietylaminsalt, dicykloheksylaminsalt, etc.) og lignende.
Egnede reaktive derivater ved karboksygruppen av forbindelsen III kan omfatte syrehalogenider, syreanhydrider, aktiverte amider, aktiverte estere og lignende. Egnede eksempler kan være syreklorider, syreazider; blandede syreanhydrider med en syre så som en substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, etc.), dialkylfosforsyrling, svovelsyrling, tiosvovel-syre, svovelsyre, alkylkarbonsyre, alifatisk karboksylsyre (f.eks. pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylsmørsyre eller trikloreddiksyre, etc.) eller aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzosyre, etc); et symmetrisk syreanhydrid; et aktivert amid med imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol,
triazol eller tetrazol; eller en aktivert ester (f.eks. cyanornetyl-ester, metoksyrnetylester, diraetyliminometyl[(Cm)2 N'=CH-]-ester,
vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenyi-ester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, mesylfenylester, f enylazof enylester ,. f enyltioester , p-nitrof enyltioester , p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-kinolyltioester, etc.) eller en ester-med en N-hydroksyforbindelse (f.eks. N.N-dimetylhydroksylamin, 1-hydroksy-2-{1H)-pyridon, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid, 1-hydroksy-lH-benzotriazol, l-hydroksy-6-klor-lH-benzotriazol,
etc.) og lignende. Slike reaktive derivater kan eventuelt velges alt etter arten av den forbindelse med formel III som skal anvendes.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, diklormetan, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, pyridin eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig. Disse konvensjonelle oppløsningsmidler kan også anvendes i blanding med vann.
Hvis forbindelsen med formel III anvendes i reaksjonen i fri syreform eller i saltform, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondenseringsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-morfolinoetylkarbodi-imid , N-cykloheksyl-N ' - ( 4-dietylam.inocykloheksyl) karbodiimid ; N , N ' -dietylkarbodiimid , N, N ' -diisopropylkarbodiimid.: N-etyl-M ' -
(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid; N,N-karbonylbis(2-metyl-imidazol); pentametylenketen-N-cykloheksylimin; difenylketen-M-cykloheksylimin; etoksyacetylen; 1-alkoksy-l-kloretylen; 1,1'-(karbonyldioksy)dibenzotriazol, 1,1'-dibenzotriazolyloksalat-trialkylfosfitt; etylpolyfosfat; isopropylpolyfosfat; fosforoksyklorid { fosforylklorid) ; fosfortriklorid; tionylklorid; oksalyl-klorid; trifenylfosfin; 2-etyl-7-hydroksybenzisoksazoliumsalt; 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)isoksazoliumhydroksyd-intramolekylært salt; 1-(p-klorbenzensulfonyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol; såkalt Vilsmeier-reagens fremstillet ved omsetning av diraetylformamid
med tionylklorid, fosgen, fosforoksyklorid, etc.: eller lignende.
Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base så som et alkalimetallhydrogenkarbonat, tri-lavere alkylamin, pyridin, N-lavere alkylmorfolin, N,N-di(lavere alkylbenzylamin eller lignende. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser som går fra avkjøling til oppvarming.
Den foreliggende reaksjon omfatter det tilfelle hvor hydroksybeskyttelsesgruppen R<3>elimineres under reaksjonen eller etterbehandlingstrinnet ved den foreliggende fremgangsmåte.
Fremgangsmåte 2
Forbindelsen med den almene formel Ib eller et salt derav, kan fremstilles ved at forbindelsen med den almene formel Ia eller et salt derav, underkastes en elimineringsreaksjon av karboksybeskyttelsesgruppen.
Egnede salter av forbindelsene med formlene Ia og Ib kan omfatte de samme som er eksemplifisert for forbindelsen med formel I.
Egnede metoder til denne elimineringsreaksjon kan omfatte konvensjonelle metoder så som hydrolyse, reduksjon eller lignende, i) Til hydrolyse:
Hydrolyse utføres fortrinnsvis i nærvær av en syre.
En egnet syre kan være en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, etc.), en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, metansulfon-syre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, etc.), en sur ionebytterharpiks og lignende. I det tilfelle at det ved denne reaksjon anvendes en organisk syre så som trifluoreddiksyre eller p-toluensulfonsyre, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av kation-opptagende midler (f.eks. anisol, etc.).
I steden for de ovennevnte syrer kan det ved denne reaksjon videre også anvendes Lewis-syrer så som bortrifluorid, bor-trifluorideterat, aluminiumtriklorid, antimonpentaklorid, jern(III)klorid, tinn(IV)klorid, titantetraklorid, sinkklorid og lignende, og hvis det anvendes en Lewis-syre, kan reaksjonen fortrinnsvis utføres i nærvær av et kation-opptagende middel (f.eks. anisol) .
Hydrolysen utføres vanligvis i fravær eller nærvær av et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig, så som. vann, metanol, etanol, propanol, tert.butyl-alkohol, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dioksan, diklormetan eller en blanding derav, og dessuten kan de ovennevnte syrer også anvendes som oppløsnings-middel hvis de er flytende.
Reaksjonstemperaturen ved denne hydrolyse er ikke kritisk og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling og opp til noe forhøyet temperatur,
ii) Til reduksjon:
Reduksjonen utføres på konvensjonell måte, deriblant kjemisk reduksjon og katalytisk reduksjon.
Egnede reduksjonsmidlar som kan anvendes ved kjemisk reduksjon er en kombinasjon av et metall (f.eks. tinn, sink, jern, etc.) eller en metallforbindelse (f.eks. kromklorid, kromacetat, etc.) og en organisk eller uorganisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluen-sulf onsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, etc.).
Egnede katalysatorer som kan anvendes ved katalytisk
reduksjon er konvensjonelle katalysatorer så som. platinakatalysa-torer (f.eks. platinaplate, platinasvamp, platinasort, kolloidalt platina, platinaoksyd, platinatråd, etc.), palladiumkatalysatorer (f.eks. palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoksyd, palladium-på-kull, kolloidalt palladium, palladium-på-bariumsulfat,
palladium-på-bariumkarbonat, etc.), nikkelkatalysatorer (f.eks. redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel etc.), koboltkatalysa-torer (f.eks. redusert kobolt, Raney-kobolt, etc.), jernkatalysa-torer (f.eks. redusert jern, Raney-jern, etc), kobberkatalysa-torer (f.eks. redusert kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, etc.) og lignende.
Reduksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig, så som vann, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetylformamid eller en blanding derav. Hvis de ovennevnte syrer som skal anvendes ved kjemisk reduksjon er flytende, kan disse videre også anvendes som oppløsningsmiddel. Videre kan et egnet oppløsningsmiddel som skal anvendes ved katalytisk reduksjon være de ovennevnte oppløsnings-midler og andre konvensjonelle oppløsningsmidler så som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, etc. eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen ved denne reduksjon er ikke kritisk og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til oppvarming.
Den foreliggende elimineringsreaksjon av karboksybeskyttelsesgruppen omfatter de tilfelle hvor en beskyttet aminogruppe R<1>omdannes til den frie aminogruppe, eller hydroksybeskyttelsesgruppen R<3>elimineres samtidig under reaksjonen eller under ef terbehandlingstrinnet.
Fremgangsmåte 3
Forbindelsen I eller et salt derav, kan fremstilles ved at forbindelsen med den almene formel IV eller et salt derav, omsettes med forbindelsen med den almene formel V.
Et egnet salt av forbindelsen med formel IV kan omfatte de samme salter som er eksemplifisert for forbindelse I.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig så som etylacetat, diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, N,M-dimetylformamid, N,H-dimetylacetamid, dioksan, vann, eddiksyre, maursyre, etc. eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser som går fra avkjøling til oppvarming.
Fremgangsmåte 4
Forbindelsen med den almene formel Ic eller et salt derav, kan fremstilles ved at forbindelsen med den almene formel Ib eller et salt derav, underkastes forestring.
Med hensyn til egnede salter av forbindelsene Ib og Ic, henvises det til dem som er eksemplifisert for forbindelse I.
Den foreliggende reaksjon kan utføres ved at forbindelse Ib eller et salt derav, omsettes med et forestringsmiddel.
Et egnet forestringsmiddel kan være en forbindelse med den almene formel Z-R7 , hvor R<7>er esterdelen av forestret karboksy som beskrevet ovenfor, og Z er hydroksy eller et reaktivt derivat derav.
Egnede reaktive derivater av hydroksy for Z kan omfatte en syrerest så som de ovennevnte halogen, acyloksy eller lignende.
Den foreliggende reaksjon utføres vanligvis i et opp-løsningsmiddel så som dimetylformamid, pyridin, heksametyl-fosfortriamid, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig.
I det tilfelle hvor forbindelsen Ib anvendes i fri syreform, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en base eller et kondenseringsmiddel som nevnt under Fremgangsmåte 1.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Fremgangsmåte 5
Forbindelsen med den almene formel le eller et salt derav, kan fremstilles ved at forbindelsen med den almene formel Id eller et salt derav, underkastes en elimineringsreaksjon av hydroksybeskyttelsesgruppen.
Egnede salter av forbindelsene Id og le kan omfatte de samrre som er eksemplifisert for forbindelse I.
Denne elimineringsreaksjon av hydroksybeskyttelsesgruppen i forbindelse Id kan utføres på samme måte som den ovennevnte Fremgangsmåte 2, og med hensyn til anvendte reagenser og reaksjonsbetingelser (f.eks. oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) henvises det derfor til Fremgangsmåte 2.
Den foreliggende elimineringsreaksjon omfatter det tilfelle hvor beskyttet amino R<1>og/eller beskyttet karboksy R<2>under reaksjonen eller etterbehandlingen i nærværende fremgangsmåte, omdannes til den tilsvarende frie aminogruppe og/eller frie karboksygruppe.
Fremgangsmåte 6
Forbindelsen med den almene formel lg eller et salt derav, kan fremstilles ved at forbindelsen med den almene formel If eller et salt derav, underkastes en elimineringsreaksjon av aminobeskyttelsesgruppen.
Egnede salter av forbindelsene If og lg kan omfatte de samme som er eksemplifisert for forbindelse I.
Denne elimineringsreaksjon kan utføres på en måte i likhet med den ovennevnte fremgangsmåte 2, og med hensyn til anvendte reagenser og reaksjonbetingelser (f.eks. oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) henvises det derfor til Fremgangsmåte 2 .
Den foreliggende elimineringsreaksjon omfatter det tilfelle hvor beskyttet karboksy R<2>omdannes til den frie karboksygruppe og hydroksybeskyttelsesgruppen R<3>samtidig elimineres under reaksjonen eller efterbehandlingstrinnet i nærværende fremgangsmåte .
Fremgangsmåte 7
Sluttforbindelsen med formel I eller et salt derav, kan fremstilles ved at en forbindelse med den almene formel VI eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den almene formel IX eller et reaktivt derivat derav.
Et egnet salt av forbindelsen med formel VI kan omfatte de samme som er eksemplifisert for forbindelse I.
Egnede reaktive derivater ved merkaptogruppen i forbindelse IX kan omfatte metallsalter så som alkalimetallsalter (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc.}, jordalkalimetall salter (f.eks. magnesiumsalt, etc.) eller lignende.
Reaksjonen kan utføres i nærvær av natriumjodid, natriumtio-cyanat og lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, aceton, kloroform, nitrobenzen, diklormetan, etylenklorid, dimetylformamid, metanol, etanol, eter, tetrahydrofuran eller et hvilket som helst annet konvensjonelt oppløsningsmiddel som. ikke påvirker reaksjonen ugunstig, fortrinnsvis i oppløsningsmidler
med høy polaritet, som kan anvendes i blanding med vann.
Hvis forbindelsen med formel VI og/eller forbindelsen med formel IX anvendes i fri form i reaksjonene, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. en organisk eller uorganisk base så som et alkalimetallhydroksy, et alkalimetall-karbonat, et alkalimetallhydrogenkarbonat, trialkylamin, pyridin eller lignende og utføres fortrinnsvis ved omtrent nøytrale betingelser. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming .
Prosessene for fremstilling av utgangsforbindelsene ifølge oppfinnelsen er beskrevet i detaljer i det følgende.
Prosess 1
Forbindelsen med den almene formel VIII eller et salt derav, kan fremstilles ved at forbindelsen med den almene formel II eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav, omsettes med forbindelsen med den almene formel VII eller et reaktivt derivat ved karboksygruppen eller et salt derav.
Egnede reaktive derivater av forbindelsen med formel VII kan omfatte syrehalogenider så som syrekloridet, syrebromidet eller lignende, som f.eks. kan fremstilles ved reaksjon mellom diketen og halogen.
Egnede salter av forbindelse VII kan omfatte de samme salter med en base som eksemplifisert for forbindelse I, og egnede salter av forbindelse VIII kan omfatte de samme salter som for forbindelse I.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig, så som vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform:, benzen, diklormetan, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimety1 formamid, pyridin, heksametyifosforamid, etc eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser varierende fra avkjøling til oppvarming .
Prosess 2
Forbindelsen med den almene formel IVa eller et salt derav,, kan fremstilles ved at forbindelsen med den almene formel VIII eller et salt derav, omsettes med et nitroseringsmiddel.
Egnede salter av forbindelse IVa kan omfatte de samme som er eksemplifisert for forbindelse I.
Egnede nitroseringsmidler kan omfatte salpetersyrling og konvensjonelle derivater derav, så som et nitrosylhalogenid (f.eks. nitrosylklorid, nitrosylbromid, etc.), et alkalimetall-nitritt (f.eks. natriumnitritt, kaliumnitritt, etc.), et alkyl-nitritt (f.eks. butylnitritt, pentylnitritt, isoamylnitritt, etc.) og lignende.
I det tilfelle hvor det som nitroseringsmiddel anvendes et salt av salpetersyrling eller et alkalimetallsalt derav, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en syre så som en uorganisk eller organisk syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, maursyre, eddiksyre, etc.).
Denne reaksjon kan fortrinnsvis utføres i nærvær av et acylklorid (f.eks. acetylklorid) eller en aktivert metylenfor-bindelse så som acetylaceton, etylacetoacetat og lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig, så som vann, eddiksyre, benzen, metanol, etanol, tetrahydrofuran, diklormetan eller en blanding derav. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen utføres fortrinnsvis ved betingelser varierende fra avkjøling til oppvarming.
Forbindelsen med formel IVa kan omfatte syn-isoraeren og anti-isomeren ved hydroksy1iminogruppen og en blanding derav, og en slik forbindelse kan angis ved delformelen
De i Fremgangsmåtene 1-7 oppnådde sluttforbindelser I, Ib, Ic, le og lg og de i prosessene 1 og 2 oppnådde forbindelser IVa og VIII, kan isoleres og renses på konvensjonell måte, f.eks. ved ekstraksjon, utfelling, fraksjonert krystallisasjon, omkrystal-lisasjon, kromatografi og lignende.
Med hensyn til sluttforbindelsen med formel I, hvis den har en fri aminogruppe R1 og en fri karboksygruppe R<2>, kan den ved konvensjonelle metoder omdannes til sitt farmasøytisk akseptable salt.
Sluttforbindelsen med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav fremstillet ifølge oppfinnelsen, er hittil ukjente og oppviser høy antimikrobiell virkning idet de inhiberer veksten av en lang rekke patogene mikroorganismer, deriblant Grampositive og gramnegative mikroorganismer, især grampositive bakterier så som Staphylococcus aureus, og er derfor nyttige som antimikrobielle midler.
Med henblikk på å illusterere anvendelighetn av de foreliggende forbindelser, er antimikrobielle virkninger for repre-sentative forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen, vist nedenfor sammenlignet med kjente forbindelser.
Minimale inhiberende konsentrasjoner
A) Testmetode
In vitro antimikrobiell virkning bie bestemt ved den dobbelte agarplate-fortynningsmetode som beskrevet nedenfor.
En podeøyefull av en kultur av hver teststamme, dyrket over natten, i Trypticase-soya-medium (IO<8>levedyktige celler pr. ml) ble strøket ut på hjerte-infusjonsagar (HI-agar) inneholdende forskjellige konsentrasjoner av representativ testforbindelse, og den minste inhiberende konsentrasjon (MIC) ble uttrykt som ug/ml etter inkubering ved 37°C i 20 timer.
B) Testforbindelser
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-{1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiornetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isorner) (i det følgende betegnet forbindelse 1)
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(3-metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isoraer) (sammenligningsforbindelse A; i det følgende betegnet forbindelse A)
Cefotaxim-natrium (natriumsalt av sammenligningsforbindelse B; i det følgende betegnet forbindelse 3)
Cefmenoxim (sammenligningsforbindelse C; i det følgende betegnet forbindelse C)
Cefotiam (sammenligningsforbindelse D; i det følgende betegnet forbindelse D)
C) Testresultater
Til terapeutisk tilførsel anvendes sluttforbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav ifølge oppfinnelsen, i form av konvensjonelle farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen som aktiv bestanddel i blanding med farmasøytisk akseptable bærere, så som et organisk eller uorganisk, fast eller flytende hjelpestoff som er egnet til oral, parenteral og ekstern tilførsel. De farmasøytiske preparatene kan være i fast form så som tabletter, granuler, pulvere, kapsler, eller i flytende form. så som oppløsninger, suspensjoner, siruper,, emulsjoner, safter og lignende.
Om nødvendig kan det i ovennevnte preparater inkorporeres hjelpestoffer, stabiliseringsmidler. fuktemidler og andre vanlig anvendte additiver så som laktose, sitronsyre, vinsyre, stearin-syre, magnesiumstearat, terra alba, sakkarose, maisstivelse,
talk, gelatin, agar, pektin, jordnøttolje, olivenolje, kakaosmør, etylenglykol og lignende.
Doseringen av forbindelsen I kan variere med pasientens
alder, tilstand, arten av sykdommen, arten av den forbindelse I
som anvendes, etc. I alminnelighet kan det til en pasient tilføres mellom 1 mg og ca. 4000 mg eller endog mere pr. dag. Til behandling av sykdommer forårsaket av patogene mikroorganismer kan det anvendes en gjennomsnittlig enkeltdose på ca. 50 mg,
100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg eller 2000 mg av sluttforbindelsen I.
Oppfinnelsen belyses ved nedenstående fremstillinger og eksempler.
FREMSTILLING 1
Til en oppløsning av 3,5 g 7-amino-3-(1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksyIsyre og 6,5 g N,N'-bis(trimetylsilyl ) urinstof f i 100 ml tetrahydrofuran ble det under avkjøling ved -20°C satt 4-bromacetoacetylbromid fremstillet fra 1,15 g diketen og 2,15 g brom i 7,5 ml diklormetan, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -15°C. Reaksjonsblandingen ble helt ut i en blanding av 100 ml etylacetat og 150 mi vann. Den organiske fase ble skilt fra, vasket med vann og saltvann og inndampet. Residuet ble pulverisert i 300 ml diisopropyleter. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum, hvilket ga 4,64 g 7-( 4-brom.acetoacetamido)-3-(1, 2 , 4-tiadiazol-5-yl) tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de ) : 5 (ppm) = 3,90-4,00 (4H, m) , 4,20 (2H, ABq, J=12Hz), 4,50 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,73
(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 8,70 (1H, s), 9,10 (1H, d,J=8Kz).
FREMSTILLING 2
Følgende forbindelse ble fremstillet på en lignende måte som den beskrevet i Fremstilling 1. Benzhydryl-7-(4-kloracetoacetamido)-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)tio-metyl-3-cefem-4-karboksylat.
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1775 og 1710 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-ds ) : 5 (ppm) = 3,40-3,93 (4K, m) , 4,13 og 4,63 (2H, ABq, J=14Hz), 4,55 (2H, s), 5,16 1H, d, J=5Hz), 5,84 (1H, dd, J=5Kz, 8Hz), 7,01 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,13-7,67 (10H, m), 8,52 (1H, s), 9,04 (1H, d, J=8Hz).
FREMSTILLING 3
1) Til en oppløsning av 2,8 g benzhydryl-2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetat (syn-isomer) i 56 nil diklor-m.etan, ble det satt 0,47 ml pyridin under isavkjøling. Det ble deretter tilsatt en oppløsning av 0,47 ml acetylklorid i 5,6 mi diklormetan. Etter omrøring i 20 minutter under isavkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fradestillert og residuet ble pulverisert i en blanding av dietyleter og n-heksan. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga benzhydryl-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-acetoksyiminoacetat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3310, 1750, 1600 og 1530 cm"<1>. NMR-spektrum. (dimetylsulfoksyd-de ) : 5 (ppm) = 1,88 (3H, s), 6,75 (1H, s), 7,07-7,57 (26H, m), 8,87 (1H, s).
2) Til en oppløsning av 3,0 g benzhydryl-2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-2-acetoksyiminoacetat (syn-isomer) i en blanding av 60 ml diklormetan og 1,5 ml anisol ble det under isavkjøling satt 5 ml trifluoreddiksyre. Blandingen ble omrørt i 4 timer hvilket ga krystaller som ble oppsamlet ved filtrering og vasket med diisopropyleter og vann, hvilket ga 0,5 g 2-{2-aminotiazol-4-yl)-2-acetoksyiminoeddiksyre (syn-isomer).
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm) = 1,48 (3H, s), 7,22 (1H, s) , 7,13-7,47 (2H, m) .
FREMSTILLING 4
Til en oppløsning av 720 g benzhydryl-7-(4-kloracetoacet-amido)-3-l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat i 13 liter diklormetan ble det ved romtemperatur satt 176 g isoamylnitritt og 91,8 g acetylklorid og blandingen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble helt ut i en blanding av 3,2 liter tetrahydrofuran og 7,2 liter av en mettet vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase ble skilt fra, vasket med 7,2 liter saltvann og deretter tørket. Oppløsningen ble inndampet og residuet ble pulverisert i 36 liter n-heksan. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med n-heksan og tørket over fosforpentoksyd, hvilket ga 638,6 g benzhydryl-7-{4-klor-2-hydroksyiminoacetoacetamido)-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylat.
IR-spektrum (Nujol): nrasus = 1780 og 1710 cm"1
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm) = 3,57 og 3,8 (2H, ABq, J=18Hz), 4,68 og 4,22 (2H, ABq, J=14Hz), 4,76 (2H, s), 5,06 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,02 {IK, s), 7,28 (1H, s), 7,17-7,63 (10H, rn), 3,31 (1H, s), S,40 (1H, d, J=8Hz), 11,29 (1H, s).
EKSEMPEL 1
Til en oppløsning av 4,64 g 7-(4-bromacetoacetamido)-3-(1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiomety1-3-cefem-4-karboksylsyre i en blanding av 40 ml diklormetan og 20 ml eddiksyre ble det ved -10°C dråpevis satt 4,3 ml av en vandig oppløsning av 0,84 g natriumnitritt. Etter omrøring i 1,5 timer ble reaksjonsblandingen helt ut i en blanding av 80 ml vann og 40 ml tetrahydrofuran. Den fraskilte organiske fase ble vasket med vann og saltvann. Oppløsningsmidlet ble fradestillert, hvilket ga 7-(4-brom-2-hydroksyiminoacetoacetamido)-3-(1,2,4-tiadiazol-5-yl)tio-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre. Til dette produkt ble det satt en oppløsning av 0,36 g tiourinstoff i 13 ml dimetylacetamid. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt ut i en blanding av 50 ml etylacetat og 70 ml vann. Blandingen ble justert til pH 6,5 med 2N vandig natriumhydroksyd. Den fraskilte, vandige fase ble konsentrert og justert til pH 4,4 med IN saltsyre. Den surgjorte vandige oppløsning ble sendt gjennom en søyle av en ikke-ionisk adsorbsjonsharpiks (Diaion HP-20 fra Mitsubishi Chemical Industries) eluert med 20% vandig isopropylalkohol. Eluatet ble lyofilisert, hvilket ga 0,70 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacet-amido] -3 - (1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiornety1-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 2900, 1770, 1620 og 1520 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de ) : 5 (ppm) = 3,63 (2H, ABq, J=18Hz), 4,42 (2H, ABq, J=13Hz), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,77 (1H,
dd, J=5Hz, 8Hz), 6,62 (1H, s), 8,68 (1H, s), 9,38 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 2
Til en blanding av 0,38 g dimetylformamid og 1,2 ml tetra-hydrof uran ble det ved 0°C satt 0,8 g fosforoksyklorid. Etter omrøring i 30 minutter ble det tilsatt en oppløsning av 2,07 g 2-(2-tritylaminotiazol-4-yI)-2-(2-tetrahydropyranyloksyimino)eddiksyre (syn-isomer) . Blandingen ble omrørt i 1 time ved mellom -3--C og +3°C, hvilket ga en oppløsning av aktivert syre. Den frem-stilte oppløsning av aktivert syre ble på én gang satt til en oppløsning av 2,0 g benzhydryl-7-am.ino-3-(1 , 2 , 4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat i 40 ml tetrahydrofuran inneholdende 4 g monotrimetylsilylacetamid ved -20° C og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved mellom -15°C og -10°C. Reaksjonsblandingen ble helt ut i en blanding av etylacetat, tetrahydrofuran og vann. Den fraskilte vandige fase ble ekstrahert flere ganger med et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og tetrahydrofuran. De samlede organiske faser ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet og residuet bie pulverisert i diisopropyleter, oppsamlet ved filtrering og tørket over fosforpentoksyd, hvilket ga 4,40 g benzhydryl-7-[2-(2-tetrahydropyranyloksyimino)-2-(2-tri tylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiomety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-iosmer). IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3350, 1770, 1700 og 1660 cnr 1 . NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm) = 1,50-2,00 (m), 3,50-4,30 (4H, m), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz,
8Hz), 6,83 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,10-7,77 (m), 8,57 (1H, s),
9,67 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 3
Til en blanding av 4,0 g benzhydryl-7-[2-(2-tetrahydro-pyranyloksyimino )-2-(tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) og 4 ml anisol ble det satt 8 ml trifluoreddiksyre. Etter omrøring i
2 timer ved romtemperatur ble blandingen helt ut i 100 ml diisopropyleter. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i 5% vandig natriumhydrogenkarbonat. Den vandige oppløsning ble vasket med etylacetat, justert til pK 4,5 med IN saltsyre og underkastet søylekromatografi på en ikke-ionisk adsorbsjonsharpiks (Diaion HP-20. Eluering ble foretatt med 15% vandig isopropylalkohol og eluatet inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet. Eluatet ble surgjort til pH 2,0 med 10% saltsyre under avkjøling med is. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,13 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiomety1-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer ) .
IR-spektrum (Nujol): nraaks = 3200, 1750, 1690 og 1650 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de ) : 5 (ppm.) - 3,52 og 3,78 (2H, ABq, J=18Hz), 4,30 og 4,62 (2H, ABq, J=13Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,73 (1H, dd, J=5Hz, SHz), 6,65 (1H, s), 7,07 (2H, bred s) , 8,70 (1H, s) , 9,42 (1H,, d, J = 3Hz), 11,36 (1H, bred s).
EKSEMPEL 4
Til en oppløsning av 680 g benzhydryl-7-(4-klor-2-hydroksy-iminoacetoacetamido)-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiomety1-3-cefem-4-karboksylat i 2,7 liter dimetylacetamid ble det ved romtemperatur satt 160,8 g tiourinstoff og blandingen ble omrørt i 3 timer ved samme temperatur. Reaksjnsblandingen ble helt ut i en blanding av 9,5 liter etylacetat og 4,7 liter isvann. Den fraskilte organiske fase ble vasket med 2 x 4,7 liter vann og 4,7 liter saltvann, tørket over magnesiumsulfat og deretter inndampet. Residuet (1,5 liter) ble pulverisert i en blanding av 4,5 liter etylacetat og 9 liter diisopropyleter. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med diisopropyleter og tørket over fosforpentoksyd, hvilket ga 436,5 g benzhydryl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1780, 1720, 1665 og 1620 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm) = 3,59 og 3,83 (2H, ABq, J=18Hz), 4,23 og 4,58 (2H, ABq, J=13Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,67 (1H, s), 7,00-7,80 (10H, m), 8,55 (1H, s), 9,46 (1H, d, J=8Hz); 11,40 (1H, s).
EKSEMPEL 5
Til en blanding av 430 g benzhydryl-7-[ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)tionrety1-3-cef em-4-karboksylat og 430 ml anisol i 1,7 liter diklormetan ble det dråpevis og under isavkjøling satt S60 ml trifluoreddiksyre. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 5-10°C. Reaksjonblandingen ble helt ut i 21,5 liter diisopropyleter til pulverisering. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørket over fosforpentoksyd, hvilket ga et gult pulver. Pulveret (400 g) ble suspendert i vann og justert til pH S med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat. Det uoppløselige materiale ble filtrert fra og filtratet bie justert til pH 6,0 ved hjelp av IM saltsyre. Oppløsningen ble underkastet søylekromatografi på en ikke-ionisk adsorbsjonsharpiks (Diaion HP-20) under anvendelse av 35% vandig isopropylalkohol som eluent. Fraksjoner inneholdende denønskede forbindelse ble oppsamlet og justert til pH 2,2 med 10% vandig saltsyre. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isvann og tørket over fosforpentoksyd, hvilket ga 93,9 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacet-amido]-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiomety1-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3200, 1750, 1690 og 1650 cm."1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-ds): 5 (ppm) = 3,52 og 3,78 (2K, ABq, J=18Hz), 4,30 og 4,62 (2H, ABq, J=13Hz), 5,13 (1H, d,
J=5Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,65 (1H, s), 7,07 (2H, bred
s), 8,70 (IK, s), 9,42 (1H, d, J=8Hz), 11,36 (1H, bred s).
EKSEMPEL 6
Til en oppløsning av 0,2 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-acet-oksyiminoeddiksyre (syn-isomer) i 25 ml tetrahydrofuran ble det satt 0,135 g vannfri 1-hydroksy-lH-benzotriazol og 0,182 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Etter at blandingen var blitt omrørt i 1 time ved romtemperatur ble bunnfallet frafiltrert. Til filtratet ble det ved romtemperatur satt 0,43 g benzhydryl-7-amino-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiomety1-3-cefem-4-karboksylat. Oppløsnings-midlet ble fradestillert og residuet ble pulverisert i diisopropyleter, hvilket ga 0,7 g benzhydryl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- acetoksyiminoacetamido]-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiomety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm) = 2,18 (3H, s), 3,17-4,67 (4H, m) , 5,17-6,17 (2H, ra), 7,0 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,22-7,73 (10K, m), 8,57 (1H, s).
EKSEMPEL 7
Til en suspensjon av 0,7 g benzhydryl-7-[2-(2-am.inotiazol-4-yl)-2-acetoksyiminoacetamido]-3-(1,2,4-tiadiazol-5-yl)tionrety1-3-cef em-4-karboksyla t (syn-isomer) i en blanding av 3 ml diklormetan og 0,7 ml anisol ble det under isavkjøling satt 1,4 ml tri f luoreddiksyre. Blandingen ble omrørt. i i time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble helt ut i 70 ml diisopropyleter. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med diisopropyleter. Det resulterende pulver ble helt ut i vann, justert til pH 6 med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og vasket med etylacetat. Den vandige oppløsning ble justert til pn 3,5 med IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Oppløsnings-midlet ble fradestillert og residuet ble pulverisert i diisopropyleter, hvilket ga 0,1 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-acetoksyiminoacetamido] -3 - (1,2,4-tiadiazol-5-yl)-tiomety1-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1760-1770, 1660 og 1530 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm) = 2,15 (3H, s), 3,67 (2H, ABq, J=18Hz), 4,28 og 4,59 (2H, ABq, J=13Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,01 (1H, s), 7,10-7,43 (2H, bred s), 8,64 (1H, s), 9,76 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 8
En suspensjon av 1 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksy-iminoacetamido] -3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) i 30 ml vann ble justert til pH 6,3 med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Til oppløsningen ble det satt kalium-1,2,4-tiadiazol-5-tiolat ved romtemperatur, idet pH ble holdt ved 6,0-6,5. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved 60-65°C. Bunnfallet i reaksjonsblandingen ble filtrert fra og den tilbakeværende vandige oppløsning ble justert til pH 3 med IN saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og tørket over fosforpentoksyd, hvilket ga 0,37 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido] - 3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl) tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol):fimaks = 3200, 1750.. 1690 og 1650 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm) = 3,52 og 3,78 (2H, ABq, J=18Hz), 4,30 og 4,62 (2H, ABq, J=13Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, SHz), 6,65 (1H, s), 7,07 <2H, bred s), 8,70 (1H, s), 9,42 (1H, d, J=8Hz), 11,36 (1H; bred s).
EKSEMPEL 9
Til en oppløsning av 1,0 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre i 20 ml N,N-dimetylformamid ble det ved romtemperatur satt 0,39 g cæsiumkarbonat. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur under redusert trykk i 20 minutter og til blandingen ble det under isavkjøling satt 0,27 g pivaloyloksy-metyljodid. Etter omrøring ved samme temperatur i 15 minutter ble reaksjonsblandingen helt ut i en blanding av 200 ml etylacetat og 100 ml vann. Den fraskilte organiske fase ble vasket med vann, 5% vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble inndampet og residuet ble pulverisert med isopropyleter, hvilket ga 0,57 g pivaloyloksy-metyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)tionrety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer ) .
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3250, 1780, 1740 og 1680 cm" 1 . NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm) = 1,15 (9H, s), 3,54 og 3,83 (2H, ABq, J=18Hz), 4,20, 4,60 (2H, ABq, J=13Hz), 5,15 (1H, d, J=5Kz), 5,84 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,90 (2H, ABq, J=6Hz), 6,62 (1H, s), 8,66 (1H, s), 9,35 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 10
Følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte som i Eksempel 2. 1) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer ) .
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3200, 1750, 1690 og 1650 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de )': 5 (ppm) = 3.52 og 3,78 (2H, ABq, J=13Kz), 4,3 0 og 4,6 2 (2H, ABq, J=13Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,65 (1H, s), 7,07 (2H, bred s), 8,70 (1H, s), 9,42 (1H, d, J=3Hz), 11,36 (1H, bred s). 2) Benzhydryl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacet-amido]-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiomety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1730, 1720, 1665 og 1620 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm) = 3,59 og 3,33 (2H, ABq, J=13Hz), 4,23 og 4,53 (2H, ABq, J=13Hz), 5,23 (IK, d, J=5Kz), 5,90 (IK, dd, J=5Hz, SHz), 6,67 (IK, s), 7,00-7,30 (10H, m), 3,55 (1H, s), 9,46 (1H, d, J=8Hz), 11,40 (IK, s). 3.). 7 - [2 - (2-aminotiazol-4-yl) - 2-acetoksyiminoacetamido] - 3-(1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer ) .
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1760-1770, 1660 og 1530 cmr 1 . NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm) = 2,15 (3H, s), 3,67 (2H, ABq, J=18Hz), 4,23 og 4,59 (2H, ABq, J=13Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, SHz), 7,01 (1H, s), 7,10-7,43 (2H,
-bred s), 8,64 (1H, s), 9,76 (1H, d, J=8Hz).
4 ) Pivaloyloksymetyl-7- [2 - (2-am.inotiazol-4-yl) - 2-hydroksyimino-acetamido] -3-(1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3250, 1780, 1740 og 1630 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm) =1,51 (9H, s), 3,54 og 3,33 (2H, ABq', J = 18Hz), 4,20, 4,60 (2H, ABq, J=13Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,84 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,90 (2H, ABq, J=6Hz), 6,62 (lH,-s), 8,66 (1H, s), 9,35 (1H, d, J=8Hz).
.EKSEMPEL 11
Følgende forbindelse ble fremstillet på lignende måte som i i Eksempel 1.
Pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacet-amido ]-3-(l,2,4-ti ad iazol-5-yl) tiomety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks- = 3250, 1780, 1740 og 1680 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm) = 1,15 (9H, s), 3,54 og 3,83 (2H, ABq, J=18Hz), 4,20, 4,60 (2H, ABq, J=13Hz), 5,15
(1H, d, J=5Hz), 5,34 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,90 (2H, A3q, J=6Hz), 6,62 (1H, s), 8,66 (1H, s), 9,35 (1H, d, J=3Hz).
EKSEMPEL 12
Følgende forbindelse ble fremstillet på lignende måte som i Eksempel 3.
7-[2-{2-aminotiazol-4-yl)-2-acetoksyiminoacetamidc]-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yI)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): fimaus = 1760-1770, 1660 og 1530 crrr 1 . NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm) = 2,15 (3H, s), 3,67 (2K, ABq, J = 18Hz) , 4,28 og 4,59 (2H, ABq, J = 13Hz), 5,15 (1H, d.. J=5Hz), 5,73 (IK, dd, J=5Hz, 3Hz), 7,01 (IK, s), 7,10-7,43 (2H, bred s), 3,64 (1H, s), 9,76 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 13
Følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte som i Eksempel 8. 1) Benzhydryl-7-[2-(2-tetrahydropyranyloksyimino)-2-(2-trityl-aminotiazoI-4-yl)acetamido]-3-(1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiomety1-3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3350, 1770, 1700 og 1660 cmr<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm) = 1,50-2,00 (m), 3,50-4,30 (4H, m), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (IK, dd, J=5Hz, SHz), 6,33 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,10-7,77 (m), 3,57 (1H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz). 2) Benzhydryl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacet-amido] -3-(1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiomety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1730, 1720, 1665 og 1620 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm) = 3,59 og 3,83 (2H, ABq, J=18Hz), 4,23 og 4,58 (2H, ABq, J=13Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,67 (1H, s), 7,00-7,80 (10H, m), 8,55 (1H, s), 9,46 (1H, d, J=8Hz), 11,40 (1H, s). 3) Benzhydryl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-acetoksyiminoacetamido]-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiomety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm) = 2,18 (3H, s), 3,17- 4,67 (4H, m) , 5,17-6,17 (2H, m), 7,0 (1H, s), 7,12 (IK, s), 7,22-7,7 3 (10H, rn) , 8, 57 (IK, s) . 4) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-acetoksyiminoacetamido]-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiomety1-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer ) .
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 1760-1770.. 1660 og 1530 cmr<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de, ) : 5 (ppm) = 2,15 (3H, s), 3,67 (2H, ABq, J=13Hz), 4,23 og 4,59 (2H, ABq, J=13Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,73 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,01 (IK, s), 7,10-7,43 (2K, bred s), 8,64 (1H, s), 9,76 (1H, d, J=SHz). 5) Pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyimino-acetamido] -3- (1.. 2 , 4-tiadiazoi-5-yl) tiome ty 1-3-cef em-4-karboksy lat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): fim a k s = 3250, 1730, 1740 og 1630 car : . NMR-spektrum (dime tylsul f oksyd-de. ) : 5 (ppm) = 1,15 (SH, s), 3,54
og 3,33 (2H, ABq, J=13Hz), 4,20, 4,60 (2H, A3q, J=13Hz), 5,15
(IK, d, J=5Hz), 5,84 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,90 (2H, ABq, J=6Hz), 6,62 (IK, s), 3,66 (1H, s), 9,35 (IK, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 14
Til en suspensjon av 5,0 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiomety1-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) i 50 ml vann ble det under omrøring satt 924 mg natriumhydrogenkarbonat. Den resulterende oppløsning ble underkastet søylekromatografi på 50 g aluminiumoksyd (Woelm Pharma CO., type W200) under anvendelse av vann som eluent.
Eluatet ble lyofilisert, hvilket ga 4,2 g natrium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3300, 1750, 1650, 1600 og 1520 cm-1 .
EKSEMPEL 15
Til en suspensjon av 5,0 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiomety1-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) i 25 ml metanol ble det under omrøring ved romtemperatur satt 2 ml 5M svovelsyre. Den resulterende oppløsning ble helt ut i 600 ml dietyleter. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter, hvilket ga 5,6 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1, 2 , 4- tiadi.azol-5-yl) tiome ty 1-3-cef em-4-karboksylsyresulf at (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks 1770, 1640.. 1590 og 1520 cnr 1 . NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-cU ) : 5 (ppm) - 3,60 og 3,80 (2K, ABq, J=18Kz), 4,40 og 4,60 (2H, ABq, J=14Kz), 5,20 (1H, d, J=5Kz), 5,30 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,37 (IK, s), 8,70 (1H, s), 9,63 (IK, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 16
1) Til en suspensjon av 10.0 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksyIsyre (syn-isomer) i 40 ml metanol ble det under omrøring ved romtemperatur satt 2,0 ml konsentrert saltsyre. Den resulterende oppløsning bie helt ut i 500 ml dietyleter. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter, hvilket ga 10,6 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacet-amido] -3- (1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre-hydroklorid (syn-isomer),
smeltepunkt 160-165"C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 1730, 1680, 1635 og 1530 ovr-'. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm) - 3,70 (2H, m), 4,34 og 4,71 (2H, ABq, J=13Hz), 5,21 (IK, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,87 (IK, s), 8,72 (1H, s), 9,71 (IK, d, J=8Hz). 2) En suspensjon av 400 mg 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiomety1-3-cefem-4-karboksysyrehydroklorid (syn-isomer) i 4 ml acetonitril ble oppvarmet ved 45°C i 2 timer under omrøring. Etter avkjøling ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering og vasket med acetonitril og deretter dietyleter, hvilket ga 410 mg krystaller av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre-hydroklorid (syn-isomer). Krystallene inneholder én molekvivalent acetonitril.
Smeltepunkt 80-84°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol): fimaks = 3260-3050, 2240, 1770, 1710, 1650, 1630 og 1540 cm~<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm) = 2,05 (3H, s), 3,66 (2H, m), 4,31 og 4,81 (2H, ABq, J=13Hz), 5,14 (IK, d, J=5Hz), 5,73 (IK, dd. J=5Hz, 8Hz), 6,30 (1H, s), 3,64 (1H, s) ,. 9,60 (1H, d, J=SHz).

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en cefemforbindelse med den almene formel I
hvor R <1> er amino eller beskyttet amino, R <2> er karboksy eller beskyttet karboksy, og R <3> er hydrogen eller en hydroksybeskyttelsesgruppe, eller et salt derav, karakterisert ved at
1) en forbindelse med den almene formel II
hvor R <2> er som definert ovenfor, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den almene formel III
hvor R <1> og R <3> hver er som definert ovenfor, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, for dannelse av en forbindelse med den almene formel I
hvorR<1> , R <2> og R <3> hver er som definert ovenfor, eller et salt derav;
2) en forbindelse med den almene formel Ia
hvor R <1> og R <3> hver er som definert ovenfor, og R <2>a er beskyttet karboksy, eller et salt derav, underkastes en elimineringsreaksjon av karboksybeskyttelsesgruppen for dannelse av en forbindelse med den almene formel Ib
hvor R <1> og R <3> hver er som definert ovenfor, eller et salt derav;
3) en forbindelse med den almene formel IV
hvor R <2> og R <3> hver er som definert ovenfor, og X er en syrerest, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den almene formel V
hvor R <1> er som definert ovenfor, for dannelse av en forbindelse med den almene formel I
hvor R1 , R <2> og R <3> hver er som definert ovenfor, eller et salt derav;
4) en forbindelse med den almene formel Ib
hvor R <1> og R <3> hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, underkastes en forestringsreaksjon for dannelse av en forbindelse med den almene formel Ic
hvor R <1> og R <3> hver er som definert ovenfor, og R2 b er forestret karboksy, eller et salt derav;
5) en forbindelse med den almene formel Id
hvor R <1> og R <2> hver er som definert ovenfor, og R <3>a er en hydroksybeskyttelsesgruppe , eller et salt derav, underkastes en elimineringsreaksjon av hydroksybeskyttelsesgruppen for dannelse av en forbindelse med den almene formel le
hvor R <1> og R <2> hver er som definert ovenfor, eller et salt derav;
6) en forbindelse med den almene formel If
hvor R <2> og R <3> hver er som definert ovenfor, og R <1>a er beskyttet amino, eller et salt derav, underkastes en elimineringsreaksjon av aminobeskyttelsesgruppen for dannelse av en forbindelse med den almene formel lg
hvor R <2> og R <3> hver er som definert ovenfor, eller et salt derav; eller
7) en forbindelse med den almene formel VI
hvor R <1> , R <2> og R <3> hver er som definert ovenfor, og Y er en gruppe som kan erstattes med gruppen med formel eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel IZ
eller et reaktivt derivat derav ved merkaptogruppen, for dannelse av en forbindelse med den almene formel I
hvor R1 , R <2> og R <3> hver er som definert ovenfor, eller et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R <1> er amino eller ar-lavere alkylamino, R <2> er karboksy eller forestret karboksy, og R <3> er hydrogen, acyl eller tetrahydropyranyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R <1> er amino og R <3> er hydrogen.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at man fremstiller 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-{1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) eller natriumsaltet derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at R <2> er forestret karboksy, særlig ar-lavere alkoksykarbonyl eller lavere alkanoyloksy-lavere alkoksykarbonyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at man fremstiller benzhydryl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl) tiome ty 1-3-cef em-4-karboksyla.t (syn-isomer) eller pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacet-amido ]-3-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R <3> er lavere alkanoyl eller tetrahydropyranyl.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse valgt blant 7-[2-{2-aminotiazol-4-yl)-2-acetoksyiminoacetamido]-3-(1,2 , 4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), benzhydryl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-acetoksyiminoacetamido]-3- (1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) og benzhydryl-7-[2-(2-tetrahydropyranyloksyimino)-2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiomety1-3-cefem-4- karboksylat (syn-isomer).
9. Forbindelse med den almene formel IV
hvor R <2> er karboksy eller beskyttet karboksy, A er metylen eller en gruppe med den almene formel =N-OR <3> hvor R <3> er hydrogen eller en hydroksybeskyttelsesgruppe, og X er en syrerest, eller et salt derav.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den almene formel IV
hvor R <2> er karboksy eller beskyttet karboksy, A er metylen eller en gruppe med den almene formel =N-0R <3> hvor R <3> er hydrogen eller en hydroksybeskyttelsesgruppe, og X er en syrerest, eller et salt derav, karakterisert ved at
1) en forbindelse med den almene formel II hvor R <2> er som definert ovenfor, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den almene formel VII
hvor A og X er som definert ovenfor, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, for dannelse av en forbindelse med den almene formel VIII
hvor R2 , A og X hver er som definert ovenfor, eller et salt derav; og
2) en forbindelse med den almene formel VIII
hvor R <2> og X hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, omsettes med et nitroseringsmiddel for dannelse av en forbindelse med den almene formel IVa
hvor R <2> og X hver er som definert ovenfor, eller et salt derav.
NO862910A 1985-08-05 1986-07-18 Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser. NO862910L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858519606A GB8519606D0 (en) 1985-08-05 1985-08-05 3 7-d substituted-3-cephem compounds
GB868606544A GB8606544D0 (en) 1986-03-17 1986-03-17 3 7-disubstituted-3-cephem compounds
GB868613268A GB8613268D0 (en) 1986-06-02 1986-06-02 3,7-disubstituted-3-cephem compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO862910D0 NO862910D0 (no) 1986-07-18
NO862910L true NO862910L (no) 1987-02-06

Family

ID=27262751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862910A NO862910L (no) 1985-08-05 1986-07-18 Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser.

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0214462A3 (no)
KR (1) KR870002151A (no)
CN (1) CN86105998A (no)
AU (1) AU6037386A (no)
DK (1) DK344486A (no)
FI (1) FI863108L (no)
GR (1) GR861895B (no)
HU (1) HUT43077A (no)
IL (1) IL79542A0 (no)
NO (1) NO862910L (no)
OA (1) OA08376A (no)
PT (1) PT83141B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688786A (en) * 1994-04-01 1997-11-18 Microcide Pharmaceuticals, Inc. β-lactam antibiotics
US5698547A (en) * 1994-04-01 1997-12-16 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
US5604218A (en) * 1994-04-01 1997-02-18 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
CN112321444A (zh) * 2020-09-17 2021-02-05 江西邦浦医药化工有限公司 一种4-溴-3-氧代-n-苯基丁酰胺的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2760484C2 (no) * 1976-04-14 1992-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp
JPS6011713B2 (ja) * 1976-09-08 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4761409A (en) * 1984-08-16 1988-08-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Cephem derivatives
US4761410A (en) * 1985-01-14 1988-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
OA08376A (en) 1988-02-29
DK344486A (da) 1987-02-06
FI863108A0 (fi) 1986-07-30
EP0214462A2 (en) 1987-03-18
KR870002151A (ko) 1987-03-30
FI863108A7 (fi) 1987-02-06
EP0214462A3 (en) 1987-12-09
AU6037386A (en) 1987-02-12
HUT43077A (en) 1987-09-28
PT83141B (en) 1988-03-29
GR861895B (en) 1986-11-04
CN86105998A (zh) 1987-03-11
PT83141A (en) 1986-09-01
NO862910D0 (no) 1986-07-18
FI863108L (fi) 1987-02-06
IL79542A0 (en) 1986-10-31
DK344486D0 (da) 1986-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4927818A (en) Cephem compounds and processes for preparation thereof
US4952578A (en) Cephem compound and a process for preparation thereof
US5302712A (en) Intermediates for cephem compounds
US5401734A (en) Cephem compounds
US5663163A (en) Cephem compounds and processes for preparation thereof
DE68926981T2 (de) Cephemverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4868174A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem compounds
WO1992021683A1 (en) New cephem compounds
US5187160A (en) Cephem compound
US20050004094A1 (en) Cephem compounds
WO1997041128A1 (en) 3-pyrazoliomethylcephem compounds as antimicrobial agents
HU188586B (en) Process for producing new cepheme derivatives
WO1988003924A1 (en) Novel cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives
JPH05213971A (ja) 新規セフェム化合物
US5162520A (en) Intermediates for cephem compounds
US6159961A (en) Cephem compounds
JPH0733777A (ja) 新規セフェム化合物
EP0214462A2 (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem compounds and processes for production of the same
JPS6236385A (ja) ３，７−ジ置換−３−セフエム化合物およびその製造法
KR970010070B1 (ko) 세펨 화합물 및 이의 제조방법
JPH05222058A (ja) 新規セフェム化合物およびその塩
JPH0641146A (ja) 新規セフェム化合物
JPH06135972A (ja) 新規セフェム化合物
JPH0426692A (ja) 新規セフェム化合物
JPH06157542A (ja) 新規セフェム化合物