NO872362L - Kondenserte cykloalifatiske aminoalkoholer. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye farmakologisk aktive forbindelser. Mer spesielt vedrører denne oppfinnelse forbindelser som er kondenserte cykloalifatiske aminoalkoholer med

f ormel

hvori n representerer et heltall utvalgt fra 1 og 2; R,R-L og Rg representerer hydrogen eller en lavere alkoksy-gruppe, med den forutsetning at minst to alkoksygrupper foreligger, eller to ved siden av hverandre liggende grupper valgt fra R+R^og R^+R£representerer en alkylendioksy-gruppe, R3representerer hydrogen og R4representerer en alkylgruppe; eller alternativt representerer R3og R4sammen en divalent gruppe utvalgt fra hvor Y representerer hydrogen eller halogen; hvori A er en mgruppe utvalgt fra I?4representerer en lavere alkyl eruppe; hvori W representerer hydrogen, fenyl, alkoksyfenyl, metyl-fenyl, 2-furoyl, nikotinoyl-gruppe eller en gruppe

i hvilken Z representerer 2-tienyl eller fenyl eventuelt substituert med 1-3 halogen eller alkoksygrupper; og deres salter med uorganiske syrer, organiske syrer, kationiske ionebytteharpikser og komplekser med cyklodekstriner.

Som det vil være klart for en fagmann i organisk kjemi, har alle forbindelsene to strukturelle asymmetriske sentre og kan foreligge både i cis og trans konfigurasjonen.

I de fleste tilfeller erholdes en blanding av de to steriske isomere ved fremgangsmåten som skal beskrives i detfølgende og en tilsvarende separasjon kan eventuelt være nødvendig.

I andre tilfeller er dog dannelsen av en enkelt isomer så fremherskende at det nærmer seg 100$, og en separasjon er da ikke påkrevet hvis ikke produktet ønskes i en analytisk ren form til studieformål.

Konfigurasjonen til cis og trans isomerene med strukturen ble tildelt over H NMR (Kjerne Magnetisk Resonans) spektre ved bestemmelse av de karakteristiske koblingskonstanter (Jc_1>c_2) for flere forbindelser. Nevnte spektre viser C-l-H som en dublett med J=9,7 - 10,23 Hz i transderivatene og J= 2,5 -3,5 Hz i cisderivatene.

I serien med forbindelser med strukturen

ble konfigurasjonen tildelt under anvendelse av NOE (Nuclear Overhauser Effeet). (J.H. Noggle and R.E. Schirmer, the Nuclear Overhauser Effeet, Academic Press, London, 1971). Den enkle besstemmelse av koblingskonstanter over ^H NMR er ikke indikativ, da forskjellene mellom dem er meget små.

I tillegg til NOE ble cis- trans konfigurasjonen også bekreftet ved hjelp av IR-spektroskopi (H.J.Rimeke et al. Liebigs Ann.Chem. 726, 25-29, 1969). Spektrene til de enkelte isomere ble tatt opp i forskjellige konsentrasjoner under anvendelse av metylendiklorid. Det er velkjent at kun cis-serien danner Intra-molekylære hydrogenbindiger. I foreliggende tilfelle forblir derfor intensitetsforholdet mellom det frie hydroksylbåndet og det til bundet hydroksyl konstant ved progressiv fortynning, mens i transserien forandres dette forhold betraktelig til fordel for det frie hydroksylbånd.

Den kjemiske fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen består i å omsette et brom-keton med delformel IV med et sekundært amin for å danne aminoketonet med delformel V.

Aminoketonet hydrogeneres deretter for å danne den ønskede aminoalkohol

Avhengig av betingelsene kan aminoketonet V isoleres fra reaksjonsblandingen før den hydrogeneres. På den annen side

hvis mellomproduktet V utviser en lav stabilitetsgrad, er det foretrukket å hydrogenere det direkte i reaksjonsblandingen, i hvilken det dannes ved omsetning av bromketonet med det sekundære aminet.

Det første trinn i fremgangsmåten utføres i nærvær av en protonakseptor, såsom et alkalimetall eller jordalkali metallkarbonat eller bikarbonat, eller et tertiært amin.

I noen tilfeller kan et overskudd over den molekylære mengde av det samme sekundære amin som ansettes med bromketonet anvendes med tilfredsstillende resultater. Vanligvis utføres dette første trinn i et inert løsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol, eller et keton såsom et di-lavere alkylketon, f.eks. aceton eller metyl-keton. Det er uviktig om aminet tilsettes til bromketonet, mens begge eller kun en av dem er oppløst i løsningsmidlet, eller omvendt at bromketonet tilsettes til aminet, og at fremdeles begge er i oppløsning eller kun en av dem. Den hensiktsmessige måte å gjennomføre det første trinn, vil velges avhengig av egenskapene til reaktantene og deres reaktivitet. Reaksjonstemperaturen tilpasses også avhengig av reaktiviteten til de to reaktanter, selv om det vanligvis foretrekkes koketemperaturen til løsningsmidlet.

Det andre trinn i fremgangsmåten, dvs. hydrogenereingen, kan utføres ved enhver konvensjonell hydrogeneringsfrem-gangsmåte som vil omdanne et keton til en hydroksygruppe.

Vi har dog funnet at hydrogeneringen best utføres ved å anvende et metallhydrid, fortrinnsvis et dobbelthydrid, såsom NaBH4, LiAlH4, osv. ved konvensjonelle fremgangsmåter i et løsningsmiddel som er inert til hydrogenerisngsreak-sjonen, som i tilfelle NaBH4kan være vann eller en lavere alkanol, såsom metanol eller etanol, begge i nærvær av va-rierende mengder av vann eller vannfrie betingelser; eller alternativt når det f.eks. anvendes L1A1H4kan løsningsmid-let være en dietyleter, tetrahydrofuran eller lignende, ved en temperatur som kan ligge i området fra 5 °C til koketemperaturen for det valgte løsningsmiddel.

Når mellomproduktet ikke isoleres fra reaksjonsblandingen til det første reaksjonstrinn, og avhengig av naturen til det valgte hydrogeneringsmiddel, kan dette tilsettes direkte til mellomproduktreaksjonsblandingen, enten i form av en oppløsning i et hensiktsmessig løsningsmiddel, som ikke griper inn i hydrogeneringen og oppløsningen av hydrogeneringsmidlet tilsettes under opprettholdelse av blandingen på tilbakeløpstemperaturen eller ved en lavere temperatur som kan finnes å være mer hensiktsmessig, avhengig av den observerte reaksjonshastighet; eller hydrogeneringsmidlet kan tilsettes posjonsvis eller dråpevis tilsetting av dets oppløsning i et egnet oppløsningsmiddel, under opprettholdelse av reaksjonsblandingen på 0-5 C inntil tilsetning er fullført, og deretter å oppvarme blandingen til koking under tilbakeløp inntil omsetningen er fullstendig.

Selvsagt vil en fagmann velge en fremgangsmåte som er hensiktsmessig når det gjelder naturen til hydrogeneringsmidlet og substratet, og reaktanten som anvendes.

En alternativ fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, består av å sette en aminoalkohol med delformel VI metaldehyd med delformel VII ved en temperatur på mellom 0°C og 20 °C i et løsningsmddel, fortrinnsvis en lavere alkanol

såsom metanol eller etanol under tilsetning i posjoner av et hydrogeneringsmiddel, fortrinnsvis valgt fra metallhydrider eller doble hydrider eller doble cyanohydrider, såsom natriumborcyanohydrid eller litiumborcyanohydrid, hvorav disse siste hydrogenerisngsmidler er foretrukket.

Når tilsetningen av hydrogeneringsmidlet avsluttes, får blandingen langsomt nå romtemperatur for å fullføre reaksjo-nen.

Det vil være klart for en fagmann i organisk kjemi at den sist beskrevne fremstillingsmåte er hensiktsmessig når symbolet X i delformel VII ovenfor representerer en lineær eller forgrenet alkylgruppe.

Alternativt kan hydrogeneringen urføres under anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter, såsom hydrogen i nærvær av en katalysator.

Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse utviser antihypertensiv, blodplateaggregasjonshemmende, hypolipe-misk, antianoksisk, spasmolytisk, antitrombotisk og CA<++>antagoniserende aktivitet.

Den antihypertensive aktivitet ble testet på en gruppe av

5 SH-rotter (spontant hypertensive rotter) på 5 DOCA rotter (deoksycortikosteron acetat og netriumklorid ladede rotter), som veide 200 + 10 g, og var fastende i 18 timer og behandlet oralt med forbindelsene i henhold til oppfinnelsen suspendert i 0,5$ gummi arabicum.

Forandringer i blodtrykk (mm Hg) før (T=0) og etter behandling (2,4 og 6 timer) ble målt I henhold til fremgangsmåten med halearterie pletysmografi som beskrevet i ["Spontane-ously hypertensive rats (SKR), guidelines for breeding, care and use", SKR Conference, 1976, side 11.]

Hjertehastigheten ble også undersøkt (BP Recorder No. 8006 levert av Basile, Comerio, Italia). Det arterielle trykk før behandling var 210 + 10 mmHg i SKR og 200 + 10 i DOCA rotter.

Tabell I viser at de testede forbindelser er i besittelse av stor antihypertensivitet.

Den maksimale effekt ble nedtegnet 2-4 timer etter behandlig og varigheten av effekten var mere enn 6 timer; i dette tidsrom ble det ikke registrert bemerkelsesverdig økning av hj"ertehastigheten. Noen av forbindelsene ble testet på SH-rotter, en dose på 1 og/eller 5 mg/kg og deres aktivitet syntes å være doseavhengig. F.eks. forårsaket administrering av 5 mg/kg p.o. av MG 28401, M 28427 og MG 38007 en trykksenkning på henholdsvis 37,6, 26,2 og 20 mm Hg. Administrering av 1 mg/kg p.o. av NG 28427 forårsaker en trykksenkning på 17,4 mm hg.

Under de samme betingelser var tobalosin lite aktiv i en dose på 5 mg/kg p.o. (trykksenkning 13 mm Hg). For å teste antagonismen mot fenylefrin (PHE) indusert hypertensjon ble hanrotter Cri:CD (SD)BR bedøvet med uretan, 1 g/kg i.p.

PHE ble administrert simultativt og dose-responskurver ble erholdt (kontroller). Doseresponskurvene ble likeledes erholdt etter administrering av forsøksmedikamenter (1 mg/kg i.v.). Fra de to kurver ble den PHE dose beregnet som forårsaket en 50 mm Hg økning av det arterielle trykk. PHE dosen var ca. 3 ganger, sammenlignet med kontrollene, etter administrering av MG 28401 og MG 28427, og ca. 9 ganger etter administrering av MG 38007, MG 38060, MG 38041.

Beskyttelsemot toksiske adrenalindoser ble testet som følger. Grupper på 10 - 20 hanmus CrI:CD 1(CR) BR ble behandlet oralt med bærer (kontroller) og med forskjellige doser av forbindelsene. Etter 2 timer ble 14,5 mg/kg av 1-adrenalin administrert intraperitorialt og mortalitet ble nedtegnet etter 24 timer; i kontrollene var mortaliteten 100$. Fra log-dose-$ beskyttelseskurver ble de 50$ beskyt-tende doser beregnet (Litchfield et al., J.Pharmakol. Exp. Ther. 96, 99, 1949).

Tabell 2 viser resultatene erholdt med noen av forbindelsene sammenlignet med kjente medikamenter. Reseptorbindingsforsøket for binding av<3>H-pazosin,<3>H-klonidin og<3>H-spiperon-bindingen til rottehjernemembranen ble utført i henhold til [Greenberg et al., Life Sei. 19, 69, 1976, and U'Prichard et al., Molec. Pharmacol. 13, 454, 1977.]

Data for de testede forbindelser er oppført i tabell 3, hvor 50$ hemmende konsentrasjoner (IC50) av tibalosine og urapidil også er oppført. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen utviser en god affinitet mot cx^-adrenergiske reseptorer, sammenlignbar med eller høyere enn de to smmenligningssubstanser, og dårlig eller ingen affinitet mot oc2-adrener6iske reseptorer.

En moderat affinitet mot serotoninergiske2(5-HT2) reseptorer utvises av MG 38007 og MG 28401. Effekten på blodplateaggregasjonen ble testet ex vivo i henhold til fremgangsmåten til Minsker. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 210, 37, 1979) noe modifisert. Grupper på 3 rotter (280-350 g) ble behandlet oralt med bærer (kontroller) og forbindelser (0,15 mM/kg). Blod ble tatt og samlet fra rotter i hver grupper 1 time etter behandling og det blodplaterike plasma (PRP) ble separert ved sentrifugering.

Blodplateaggregasjonen ble stimulert med kollagen (2-4-mcg/ml) tilsatt simultant til PRP for kontroller og behand-lede rotter. Resultatene ble vurdert fotometrisk. Hvert forsøk ble gjentatt 4 ganger i grupper på 3 dyr. Aggrega-sjonskurvene ble evaluert med hensyn til to parametre, nemlig maksimal optisk densitetsvariasjon ( maksimalaggrega-sjon) og aggregasjonshastighet.

Tabell 4 viser effekten nedtegnet etter behandling med noen av de testede forbindelser. De viser en aktivitet som er sammenlignbar med ticlopidin og suloctidil og kun noe lavere enn dipiridamol. Sprague Dawley Nos hanrotter (180-200 g) ble behandlet oralt i 4 etterfølgejnde dager med bærer (0,5 ml/100 gummi arabicum 2,5 $, kontroll) og med 1-2 doser av forsøksforbin-delsene, og ble ofret den femte dagen etter 18 timers fasting. Total kolesterol (CHOL), triglycerider (TG), HDL kolesterol (CHOL-HDL) ble bestemt i serum og leveren ble veid.

Tabell 5 gir de erholdte resultater. MG 38112 forårsaker en betraktelig senkning av både CHOL og TG mens MG 38041, MG 38128 og MG 38131 senker TG og øker CHOL-HDL.

Levervekten ble ikke berørt. Effekten av MG 38112 og MG 38131 er høyere enn med Clofibrate, hvilken som kjent forårsaker en betraktelig leverøkning. Probucol-aktiviteten er moderat og bemerkes kun etter langvarig behandling (8 dager).

Den antihypoksiske aktivitet ble bestemt i henhold til

[Yasuda et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 233,136, 1978.]

Grupper på 10 hanmus (21-23 g) ble behandlet oralt med bærer (kontroller) og forbindelsen i henhold til oppfinnelsen. Etter 45 eller 90 minutter ble dyrene halshugd og krampetre-kningtiden ble bestemt. Tabell 6 viser resultatene erholdt etter administrering av noen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, hvilke utviser en høyere aktivitet enn Suloctidil. Den orale akutte toksisitet i hanmus for forbindelser i henhold til oppfinnelsen er meget lav. F.eks. er LD5g høyere enn 500 mg/kg for MG 38041, MG 28400 og MG 38100, høyere enn 1.000 mg/kg for MG 38019, Mg 38006, MG 38112 og MG 38107; og høyere enn 2.000 mg/kg for MG 38005, MG 28401, MG 28414 og MG 28427.

Eksempel 1

cis-og trans 2 [4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperi-dinil]-5,6,dimetoksy-l-indanol (MG 28401 og MG 28427).

En blanding av 3 g av 2-brom-5,6-dimetoksy-l-indanon (Barl-trop, J. Chem.Soc. 1946 958-965) (11 mmol), 2,17 g av 4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-piperidin (10 mmol), 0,92 g av NaHC03(11 mmol) i 60 ml metanol kokes under tilbakeløp med omrøring i 16 timer. Blandingen konsentreres under redusert trykk, resten behandles med etylacetat, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes under redusert trykk. Utbytte 3,1 g (76$) av 2-/4-(2-okso-l-benzimidazolinyl )-l-piperidinyl/-5,6-dimetoksy-l-indanon, smp. 240-242 °C.

Til 11.7 g (28,7 mmol) av sistnevnte forbindelse, oppløst i 600 ml vannfri tetrahydrofuran (THF), 2,18 g av LiAlH4(57 mmol) tilsatt gradvis under omrøring ved 20 °C i en nitrogen atmosfære, deretter får blandingen stå med omrøring i 2 timer. Etter avkjøling til 0 °C behandles overskuddet av L1A1H4med etylacetat og deretter med vann.

Dannede salter filtreres fra og oppløsningen konsentreres under redusert trykk. Det erholdte råprodukt renses ved "flash"-kromatografi over en kolonne som er fylt med silicagel 60 Merck 230-400 mesh og eluering med en CHCI3: CH3OH 95:5 blanding.

Utbytte 2,6 g ( 22%) av cis-isomer, smp. 264-266 °C etter vasking med varm etanol-dietyleterblanding; og 4,7 g (40$) av trans-isomeren, smp. 245-247 °C , etter vasking som ovenfor. -■-H NMR-analysen (300 MHz, Py d5) bekreftet cis- hhv. trans-strukturen til de to isomere.

Eksempel 2

cis og trans 2-[4-(l-okso-3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]

-5,6-dimetoksy-l-indanol (MG 28404 og MG 28414).

En blanding av 3 g av 2-bromo-5,5-dimetoksy-l-indanon (11 mmol), 2,16 g av 1-cinnamoylpiperazin (10 mmol), 0,9 g av natriumbikarbonat (11 mmol) i 9 ml metanol kokes under tilbakeløp med omrøring i 16 timer. Deretter tilsettes dråpevis til den kokende blanding 0,77 g av NaBH^(20 mmol) oppløst i 1,5 ml vann og koketemperaturen opprettholdes i ytterligere 4 timer.

Blandingen avkjøles deretter, noe som forårsaker utfelling av et bunnfall som samles og vaskes med vann.

Etter krystakisering fra etanol erholdes 1,47 g av cis-isomer, (utbytte 36 $), smp. 204-206 °C.

Den filtrerte moderlut fra reaksjonsblandingen gjøres sur med vandig 15 $ HCL og konsentreres under redusert trykk. Resten gjøres alkalisk ved tilsetning av en vandig 5$ natriumkarbonatoppløsning og ekstraheres med metylendiklorid. Den organiske fase vaskes med vann inntil den er nøytral og tørkes over natriumsulfat. Resten, som erholdes ved fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk, krystalliseres fra aceton. 1,22 g av av trans.-is orne r en erholdes (utbytte 30$), smp. 168-170 °C.

Eksempel 3

trans 5,6-dimetoksy-2-(n-oktylamino)-l-indanol (MG 28400)

Til en blanding av 2,5 g av 2-amino-5,6-dimetoksy-l-indanol hydroklorid (10,2 mmol) (R. Perrone et al., il Farmaco, Ed. Sei., 39 255-264, 1984), 1,44 g av oktanal (11,2 mmol) og 100 ml metanol tilsettes gradvis under omrøring ved 5 °C 2,5 g av natriumcyanoborhydrid (39,8 mmol). Blandingen får deretter stå og hvile ved romtemperatur over natt ved omrøring, deretter gjøres blandingen sur ved tilsetning av fortynnet HC1 under avkjøling til 5 °C, deretter tilsettes natriumbikarbonat inntil alkalisk reaksjon, og blandingen ekstraheres med kloroform. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Råproduktet renses ved krystallisering fra aceton/heksan. Utbytte 1,5 g (45,7$), smp. 133-135 °C.

Eksempel 4

cis og trans 2-[4-(l-okso-3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-4,5,6-trimetoksy-l-indanol (MG 38004 og MG 38015).

En blanding av 3,3 g (llmmol) av 2-brom-4,5,6-trimetoksy-l-indanon (Haworth et al., J.Chem.Soc. 1952 1583-1588), 2,16 g

(10 mmol) av l-(l-okso-3-fenyl-2-propenyl)-piperazin, 0,92 g (11 mmol) NaHC03i 8 ml metanol kokes under tilbakeløp med omrøring i 16 timer. Etter avkjøling og opprettholdelse av temperaturen på 0-5 °C tilsettes 0,77 g (20 mmol) NaBH4i porsjoner og deretter får blandingen stå i 4 timer i romtemperatur med omrøring. Blandingen avkjøles og gjøres sur ved tilsetning av 15$ vandig HC1. Etter konsentrasjon ved redusert trykk gjøres blandingen alkalisk ved tilsetning av vandig 5$ oppløsning av natriumkarbonat og ekstraheres med metylendiklorid. Den organiske fase vaskes med EtøO inntil nøytralitet og tørkes over natrium sulfat. Ved fordampning under redusert trykk erholdes 4,2 g som en blanding av diastereoisomere cis/ trans som separeres ved flash-kromatografi over en kolonne fylt med silicagel 60 Merck 230-400 mesh, under anvendelse av kloroform til aceton 50:50 som eluent. Etter krystallisering fra aceton erholdes 1,2 g av cis-isomeren (utbytte 27,4$), smp. 162-163 °C. Ved krystallisering fra aceton erholdes 1,25 g av trans-isomeren (Utbytte 28,5$), smp. 168-170 °C.

Eksempel 5

cis og trans 2-[4-(2-okso-2-benzimidazolinyl)-l-piperidi-nyl]-4,5,6-trimetoksy-l-indanol (MG 38007 og MG 38019)

En blanding av 3,3 g av 2-brom-4,5,6-trimetoksy-l-indanon (11 mmol), 2,17 g av 4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-piperidin (10 mmol), 0,92 g NaHC03(11 mmol) i 60 ml metanol kokes under tilbakeløp med omrøring i 5 timer, blandingen avkjøles deretter og bunnfallet samles og vaskes med vann, og deretter med metanol i 30 minutter ved 40 °C.

Utbytte 3 g (68,5$ av 2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-4,5,6-trimetoksy-l-indanon, smp. 197-199 °C (MG 38005).

Til 2 g (4,6 mmol) av forutgående mellomprodukt i 10 ml metanol tilsettes dråpevis 0,35 g NaBH4(9,2 mmol) oppløst i 1 ml vann med omrøring ved koketemperaturen til løsnings-midlet. Deretter fortsettes oppvarming i ytterligere 3 timer.

Etter avkjøling blir reaksjonsblandingen gjort sur ved tilsetning av vandig 15 $ HC1, og konsentreres deretter under redusert trykk, resten behandles med vandig 5 $ NagCC^opp-løsning inntil alkalisk reaksjon, og ekstraheres med CHgCI^. Den organiske fase vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Ved fordampning under redusert trykk erholdes en blanding aav cis- trans diastereoisomere som separeres ved flash-kromatografi under anvendelse av CHC^tCI^OH 95:5 som eluent. Etter krystallisering fra vandig metanol erholdes 1,38 g av cis-isomer (utbytte 68,2$) , smp. 138-239 °C.

Ved vasking med varm aceton erholdes 0,44 g (utbytte 21,8$) af trans-isomeren, smp. 256.248 °C.

Eksempel 6

trans 2-(n-oktylamino)-4,5,6-trimetoksy-l-indanol (MG 38006)

Til 16 g av 4,5,6-trimetyloksy-l-indanon (Haworth et al.,

J.Chem. Soc. 1952 1583-88) i 280 ml vannfri dietyleter med temperatur 15-20 °C ved omrøring, ble vannfritt hydrogen-klorid boblet ved samtidig dråpevis tilsetning av 9 ml av n-butylnitrit til oppløsningen. Når tilsetningen av n-butylnitrit er ferdig, fortsettes bobling av HC1 ved 5°C inntil utfellingen er fullstendig. Utfellingen blir samlet og vasket med dietyleter og omkrystallisert fra etanol. Utbytte 13,4 g (74$) av 2-isonitroso-4,5,6-trimetoksy-1-indanon, smp. 203-204 °C.

Til en oppløsning av 2 g av ovennevnte forbindelse i 20 ml metanol, ble det tilsatt 4 ml av en 20$ oppløsning av HCL i etanol, blandingen ble så hydrogenisert i nærvær av 0,5 g av 5$ Pd/C ved romtemperatur og trykk. Katalysatoren filtreres så av,- og oppløsningen konsentreres under redusert trykk, resten blir omkrystallisert fra metanol/dietyleter for å gi 1,66 g (utbytte 76,2$) av 2-amino-4,5,6-trimetoksy-1-indanon hydroklorid, smp. 206-208 °C.

Det erholdte aminoketonhydroklorid oppløses i 50 ml metanol, så tilsettes 2 g av NaBH4i små porsjoner ved 5 °C under vedvarende omrøring. Blandingen får stå i romtemperatur i 1 time, fortynnes med vann, ekstrahert med kloroform og den organiske oppløsning tørkes over magnesiumsulfat. Etter konsentrering under redusert trykk krystalliseres resten fra kloroform/heksan. Produktet oppløses i metanol og behandles med HC1 i etanol for å gi 1,09 g av trans-2-amlno-4.5.6-trimetoksy-l-indanol hydroklorid ved tilsetning av dietyleter, som en utfelling med smp. 167 °C, utbytte 54&. Til en blanding av 4 g av den ovenfor nevnte erholdte hydroklorid ble 2,06 g av oktanal og 150 ml av CH30H, 4,1 g av NaBH3CN gradvis tilsatt under omrøring ved 5 °C, blandingen får stå over natt ved romtemperatur. Deretter blir blandingen av-kjølt til 5 °C, gjort sur med 15 $ig HC1, fortynnet med vann og gjort alkalisk med natriumbikarbonat, ekstrahert med kloroform og den organiske fase tørket over natriumsulfat og

konsentreres til tørrhet under redusert trykk.

Råproduktet blir rensen ved flash-kromatografi, med CHC13: CH3OH 95:5 som eluent. Ved omkrystaallisering fra aceton/- heksan erholdes 2 g av produktet (utbytte 39%), smp. 123-124 °C.

Eksempel 7

cis og trans 2-[4-(l-okso-3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-6,7-dimetoksy-l-tetralol (MG 38056 og MG 38035).

En blanding av 2,76 g av 2-bromo-6,7-dimetoksy-l-tetralon (Wilds., J.Am.Chem.Soc. 64 1421,1942), 1,9 g cinnamoylpiperazin og 0,81 g natriumbikarbonat i 20 ml metanol kokes under tilbakeløp ved omrøring i 6 timer. Fremdeles ved koketemperatur tilsettes dråpevis 0,66 g NaBH4oppløst i 3 ml vann og tilbakeløpet fortsetter i 6 timer i tillegg.

Blandingen avkjøles, fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform. Fra den organiske fase erholdes en blanding av cis- trans diastereoisomere ved fordampning av oppløsningen; de separeres ved flash-kromatografi under anvendelse av kloroform: aceton 70:30 som eluent. Etter krystallisering fra vandig etanol erholdes 0,97 g (26,1$) av trans-isomere, smp. 102-104 °C.

Koblingskonstanten ble bestemt med<1>H NMR (300 Mhz) i pyridin. For trans-isomeren var den Ji 2=9«7 Hz,/ for cis-isomer en var den J^g^3»5 Hz/.

Eksempel 8

cis- og trans 2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidi-nyl]-6,7-dimetoksy-l-tetralol (MG 38060 og MG 38041).

En blanding av 3 g 2-brom-6,7-dimetoksy-l-tetralon, 2,28 g 4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-piperidin og 0,9 g NaHC03i 60 ml metyletylketon oppvarmes ved 60 °C under omrøring i 7 timer under en nitrogenatmosfære, omrøring fortsettes over natt ved romtemperatur. Blandingen avkjøles to 0 °C og utfellingen samles og vaskes med dietyleter. Utbytte 4,2 g (94,9$, smp. 238-239 °C) av 2-[4-(2-okso-l-benzimidazoli-nyl )-l-piperidinyl] -6 , 7-dimetoksy-l-tetralon som blir brukt som sådan ved det følgende trinn.

Til 2,95 g av ovenfornevnte forbindelse oppløst i 40 ml tetrahydrofuran (THF), tilsettes 0,53 g L1A1H4gradvis under en nitrogenatmosfære. Omrøringen blir fortsatt ved romtemperatur i ytterligere 3 timer, blandingen avkjøles og det overskytende hydrid destrueres med etylacetat og med Is. Blandingen filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten behandles med kloroform, vaskes med vann og fordampes til tørrhet. Den distereoisomere blanding separeres ved flash-kromatografi under anvendelse av CHC13:CH30H 95:5 som eluent.

trans-isomer: utbytte 1,2 g (40,5$), smp. 206-208 °C cis-isomer: utbytte 0,4 g (13,5$), smp. 233-235 °C.

Konfigurasjonen ble bestemt med ^-H NMR (300 MHz) i CDC13. Koblingskonstanten var Ji>2=9«7 Hz for trans-isomeren og Jl2=2>5 Hz for cis-isomeren.

Etterfølgende er en fullstendig rapport over det erholdte

NMR.

Eksempel 9

cis og trans 2-[4-(l-okso-3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-5,6,7-trimetoksy-l-tetralol (MG 38033 og MG 38025).

Til en oppløsning med 3,54 g av 5,6,7-trimetoksy-l-tetralon (Snider et al., Organic Preparations and Procedures Int., 5(6) 291-298, 1973) i 40 ml THF tilsettes gradvis 5,64 g fenyltrimetylammoniumtribromid under omrøring ved romtemperatur i en periode på 6 timer, omrøringen fortsettes i ytterligere 30 minutter, hvoretter blandingen helles i 400 ml av en 5$ NaHCC^-oppløsning med is, og ekstraheres med dietyleter. Fra den organiske fase erholdes en rest ved fordampning og krystalliseres fra etanol.

Utbytte 4,09 g (86,5$) av 2-brom-5,6,7-trimetoksy-l-tetralon, smp. 107-107,5 °q. Denne mellomforbindelse brukes ved fremstillingen av titelforbindelsene ved i det vesentlige samme prosess som beskrevet i Eksempel 7 for den 6,7-dimetoksy-analoge. Rensing ble utført ved omkrystallisering fra aceton/heksan.

cis-isomer: utbytte 1,45 g (32$), smp. 171-172 °C, trans-lsomer: utbytte 0,95 g (21$), smp. 140-142 °C.

_._•_ ^ T / ^^ ^^ ^%. • ^w *^ ^*« ^

jvoni lgurasjonen DieDesiemx mea -"-li jmj<y>ik (.3UU mhz; i UDUI3. Kobllngskonstanten var J±t2= 10,23 Hz for den trans-isomere og 3,5 Hz for den cis-isomere.

Eksempel 10

trans 2-[4-(2-okso-l-benzimidazolidinyl)-l-piperidinyl]-5,6,7-trimetoksy-l-tetralol (MG 38028).

Ved i det vesentlige den samme prosess som beskrevet i den første del av eksempel 8 for den 6,7-dimetoksy-analoge, ble mellomproduktet 2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidi-nyl]-5,6,7-trimetoksy-l-tetralon fremstilt i 70 $ utbytte og utviste smeltepunkt 215 °C. Til 5 g av dette mellomprodukt oppløst i 100 ml THF, tilsettes gradvis 1,23 g LiAlH4under omrøring under en nitrogenatmosfære ved 10 °C, hvorpå omrøringen fortsettes ved romtemperatur i 5 timer.

Etter avkjøling til 0 °C destrueres det overskytende hydrid med etylacetat og så med vann, og blandingen filtreres.

Filtratet fordampes til tørrhet under redusert trykk, resten oppløses i kloroform og solventen fjernes i vakuum. Ved kolonnekromatografi og eludering med kloroform : aceton 60:40, erholdes trans-isomeren, smp. 237-239 °C, utbytte 2,5 g (49,8$).

Konfigurasjonen bler bestemt med ^H NMR (300 Mz) i pyridin. Koplingskonstanten var J = 10,23 Hz.

Ved fremgangsmåter i det vesentlige identiske med dem som er beskrevet i den ovenstående beskrivelse og i eksemplene, ble følgende forbindelser fremstilt. Utbyttene ved slutt-trinnet og smeltepunkt er angitt.

Eksempel 11

cis- og trans-2-[4-(2-okso-5-klor-l-benzimidazolinyl)-

piperidinyl]-4,5,6-trimetoksy-l-indanol.

Fremstilt fra 2-brom-4,5,6-trimetoksy-l-indanon og 4-(2-okso-5-klor-l-benzimidazolinyl)-piperidin i nærvær av NaHC03og hydrogenering av mellomproduktet med NaBR"4. Den diaste reomere blanding ble separert ved flash-kromatografi over silicagel og eluert med CHCl3:CH30H 95:5 blanding.

cis (MG 38119) : 39,8$, smp. 242-244 °C

trans (MG 38122 : 13,3$, smp. 244-246 °C.

Eksempel 12

els og trans-2-[4-(2-okso-5-kloro-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-5,6-dimetoksy-l-indanol.

Fremstilt av 4-(2-okso-5-klor-l-benzimidazolinyl)-l-piperi-din og 2-brom-5,6-dimetoksy-l-indanon som beskrevet i det foregående eksempel. Ketonmellomproduktet 2-[4-(2-okso-5-klor-l-benzimidazollnyl)-l- piperidinyl]-5,6-dimetoksy-l -indanon (MG 38120) ble erholdt i 70,1 $ utbytte og har smp. 250-254 °C.

Ved hydrogenering med NaBH4ble den eneste cis formen isolert i 47,8$ utbytte. Ved å bruke LiAlR"4 som hydrogeneringsmiddel erholdes en blanding av els og trans-formene og separeres ved kromatografi over silicagel. Utbytte var 27,9$ i cis og 37,8$ i trans form.

cis (MG 38121) : 279-281 °C

trans (MG 38131): 259-261 °C

Eksempel 13

cis og trans-benzamid-l-piperidinyl)-5,6-dimetoksy-l-indanol .

Fremstilt av 4-(2-metyl-l-benzimidazolinyl)-piperidin hydrokloridhydrobromid og 2-brom-5,6-dimetoksy-l-indanon uten isolering av det ketonmellomproduktet og ved å bruke NaBH"4 som hydrogener ingsmiddel. Utbytte 54,7$. smp. 255-256 °C (kloroform/dietyleter).

Ved fremgangsmåter som er analoge til dem i de ovennevnte eksempler ble følgende forbindelser fremstilt ved å starte med de passende mellomprodukter.

Eksempel 15

cis-2-(4-benzamido-1-piperidinyl)-4,5,6-trimetoksy-l-indanol (MG 38107): 62,3$, smp. 197,5-198,5 °C.

Eksempel 16

cjLs-2-[4-( 2-metoksyfenyl )-l-piperazinyl] -5 ,6-dimetoksy-l-indanol (MG 38100): 44,7$, smp. 192-194 °C.

Eksempel 17

trans-2-[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-4,5,6-trimetoksy-l-indanol (MG 38099) : 29,8$, 167-168 °C (etanol).

Eksempel 18

2-[4-(2-metyl-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-4,5,6-trimetoksy-l-indanol .

cis (MG 38129); 42,8$; 198-200 °C (isopropanol)

irans (MG 38133); 17,2$; 151-153 °C (etanol).

Eksempel 19

cis og trans-2-[4-(2-okso-5-klor-l-benzimidazolinyl )-l-piperidinyl]-5,6,7-trimetoksy-l-tetralol.

cis (MG 16489) 10$, 124-126 °C (CHCl3/petroleum eter) trans (MG 16456) 40$; 222-224 °C (isopropanol)

Ketonmellomproduktet, 2-[4-(2-okso-5-klor-l-benzimidazo-linyl)-l-piperidinyl]-5,6,7-trimetoksy-l-tetralon (MG 16459) viste et smp. på 205-209 °C (metyletylketon).

Eksempel 20

2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperilidenyl]-4,5,6-trimetoksy-l-indanon (MG 38114) : 25,3$, smp. 174-177 °C.

Eksempel 21

cis-2-f4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-metyl-1-piperidinyl]-4,5,6-trimetoksy-l-indanol (MG 38142): 30,3$, smp. 224 - 226 °C (etanol ).

Eksempel 22

2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-5,6-dimetoksy-l-indanon (MG 38136) : 47,3$, 224-226 °C (DMF/H20).

Eksempel 23

cis-2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-metyl-1-piperidinyl]-5,6-dimetoksy-l-indanol (MG 38140): 47,4$, smp. 236-238 °C (CHCl3/etyleter).

Eksempel 24

2-[4-(2-metyl-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-5,6,7-trimetoksy-l-tetralol.

cis (MG 16490): 15$, smp. 100-104 °C

trans (MG 16478): 26$, smp. 100-105 °C

NMR-spektrene bekrefter strukturen

Eksempel 25

trans-2-(4-benzamido-l-piperidinyl)-5,6,7-trimetoksy-l-tetralol (MG 16480), 15$, smp. 190-192 °C.

Claims (15)

1. En forbindelse med formel

i dens cis eller trans konfigurasjon og blandinger derav, hvori n representerer heltall valgt fra 1 og 2, R, Ri og R2 representerer hydrogen eller en lavere alkoksy-gruppe, med den forutsetning at minst 2 alkoksygrupper foreligger, eller to ved siden av hverandre liggende grupper valgt fra R+R^ og R^ +R2 representerer en alkylendioksy-gruppe, R3 representerer en divalent gruppe

hvori Y representerer hydrogen eller halogen,

hvoriK4 representerer en lavere aiKyigruppe,

hvori W representerer hydrogen, fenyl, alkoksyfenyl, 2-furoyl, nicotinoyl gruppe eller en gruppe

hvori Z representerer 2-tienyl eller fenyl eventuelt substituert med 1-3 halogen- eller alkoksygrupper, og dets salter med uorganisk syrer, organiske syrer, kationiske utvekslingsresiner og komplekser med cyklodekstriner.

2. En forbindelse med formel

in dens cis eller trans konfigurasjon og blandinger derav, hvori R, R^ , R2 og R3 har de samme betydninger som i krav 1, og dens salter med uorganiske og organiske syrer.

3 . En forbindelse med formel

i dens cis eller trans konfigurasjon og blandnger derav hvori R, R^ , R2 og R3 har de samme betydninger som i krav 1, og dens salter med uorganiske og organiske syrer.

4. En forbindelse valgt fra rasematet og cis og trans stereoisomere former av 2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl )-l-piperidinyl]-5,6-dimetoksy-l-indanol.

5. En forbindelse valgt fra rasematet og cis og trans stereoisomere former av 2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-4,5,6-trimetoksy-l-indanol.

6. En forbindelse valgt fra rasematet og cis og trans stereoisomere former av 2-[4-(l-okso-3-fenyl-2-propenyl )-1-piperazinyl]-5,6-dimetoksy-l-indanol.

7. En forbindelse valgt fra rasematet og cis og trans stereoisomere former av 2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l piperidinyl]-6,7-dimetoksy-l-tetralol.

8. En forbindelse valgt fra rasematet og cis og trans stereoisomere former av 2-(4-benzamido-l-piperidinyl)-5,6-dimetoksy-l-indanol.

9. En forbindelse valgt fra rasematet og cis og trans stereoisomere former av 2-(4-benzamido-l-piperidinyl)-4,5,6-trimetoksy-l-indanol.

10. En forbindelse valgt fra rasematet og cis og trans stereoisomere former av 2-[4-(2-okso-5-klor-l-benzimida-zolinyl)-l-piperidinyl]-5,6-dimetoksy-l-indanol.

11. En forbindelse med formel

hvori n representerer et heltall valgt fra 1 og 2, R, R^ og Rg representerer hydrogen eller en lavere alkoksy-gruppe, med det forbehold at minst to alkoksygrupper er tilstede, eller to sidestilte grupper utvalgt fra R?R^ og Rl +R2 representerer en alkylen-dioksygruppe, R3 representerer en divallent gruppe utvalgt fra hvori Y representerer hydrogen eller halogen,

hvori A er en gruppe utvalgt fra

hvori R4 representerer en lavere alkylgruppe,

hvori W representerer hydrogen, fenyl, alkoksyfenyl, 2-furoyl, nikotinyl gruppe eller en gruppe -CO-CH=CH-Z i hvilken Z representerer 2-tienyl eller fenyl eventuelt substituert med 1-3 halogen eller alkoksygrupper.

12. En fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med f ormel

hvori n representerer et heltall valgt ira i og ^ R, R-L og Rg representerer hydrogen eller en lavere alkoksy-gruppe, med den forutsetning at minst to alkoksygrupper er tilstede, eller to sideliggende grupper valgt fra R+R^ og R^ +R2 representerer en elkylendioksygruppe, R3 representerer en divalent gruppe valgt fra

hvori Y representerer hydrogen eller halogen,

hvori R4 representerer en lavere alkylgruppe,

hvori W representerer hydrogen, fent1,metylfenyl, alkoksyfenyl, 2-furyol, nikotinoyl gruppe eller en gruppe

i hvilken Z repressenterer 2-tienyl eller fenyl eventuelt substituert med 1-3 halogen- eller alkoksygrupper, karakterisert ved å omsette et halogenke-ton med formel

med et sekundært amin med formel HNR3 , hvori R, R^ , R2 og R3 og n har de samme betydninger som i krav 1 i nærvær av en protonakseptor og eventuelt i nærvær av et inert løsningsmiddel, og å hydrogenere det erholdte aminoketon med formel

på konvensjonell måte.

13. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med f ormel

karakterisert ved å omsette et aminoalkohol med formel

hvori R, R^ , R2 , R3 og n har de samme betydninger som i krav 1, med et aldehyd med formel OHC-X hvori X representerer en lineær eller forgrenet alkylgruppe med en temperatur på mellom 0 °C og 20 °C i et inert organisk løsningsmiddel, under tisetning til reaksjonsblandingen av et hydrogeneringsmiddel utvalgt blant metallhydrider, metall doble hydrider, metall doble cyanohydrider og hydrogen i nærvær av en katalysator.

14. En fremgangsmåte i henhold til krav 11, karakterisert ved at hydrogeneringsmidlet er natriumborcyanohydrid.

15. En fremgangsmåte i henhold til krav 11, karakterisert ved at hydrogeneringsmidlet er litiumborcyanohydrid.