NO874193L

NO874193L - PHARMACEUTICAL PREPARATIONS.

Info

Publication number: NO874193L
Application number: NO874193A
Authority: NO
Inventors: Joel Unowsky
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-10-07
Filing date: 1987-10-06
Publication date: 1988-04-08
Also published as: PT85871B; IE872667L; EP0263493A2; HU196903B; IL84099A0; HUT45395A; EP0263493A3; PT85871A; ZA876930B; JPS6396138A; ZW18787A1; DK521487D0; DK521487A; CN87106855A; NO874193D0; FI874382L; MC1878A1; FI874382A7; AU7939487A; FI874382A0

Description

Oppfinnelsen vedrører oralt administrerbare farmasøytiske preparater som inneholder chenodeoksycholsyre eller deoksycholsyre eller et salt av disse syrer alene eller i kombinasjon med en synergist, f.eks. glycerider, og som forsterker resorpsjonen av terapeutiske substanser i gastrointestinaltrakten. The invention relates to orally administrable pharmaceutical preparations containing chenodeoxycholic acid or deoxycholic acid or a salt of these acids alone or in combination with a synergist, e.g. glycerides, and which enhance the resorption of therapeutic substances in the gastrointestinal tract.

Generelt kan administrasjonen av terapeutiske substanser skje på forskjellige måter, idet det hovedsakelig dreier seg om oral, rektal og parenteral administrasjon. I ideal-tilfellet skulle et legemiddel være administrerbart i hver av disse former. I praksis blir imidlertid mange legemidler inklusive et antall antibiotika ikke uten videre eller tilstrekkelig resorbert i gastroindestilaltrakten, noe som i de fleste hensikter begrenser eller utelukker betraktelig deres anvendbarhet i orale doseringsformer. Ved noen terapeutiske substanser såsom svovelholdige legemidler som anvendes ved behandling av slimhinnebetennelser, kan en mangelfull resorpsjonsdyktighet være velkommen idet den forlenger varigheten av legemiddelets innvirkning på det betente vev. Ved de fleste antibiotika som også ved andre legemidler, er resorpsjonen gjennom magen eller intestinaltrakten en nødvendighet og administrasjonen som tablett, pille eller kapsel er enklere og medfører i de fleste tilfeller fysiologiske fordeler. In general, the administration of therapeutic substances can take place in different ways, mainly involving oral, rectal and parenteral administration. In the ideal case, a drug should be administrable in each of these forms. In practice, however, many drugs, including a number of antibiotics, are not easily or sufficiently absorbed in the gastrointestinal tract, which for most purposes considerably limits or excludes their applicability in oral dosage forms. In the case of some therapeutic substances such as sulphur-containing drugs used in the treatment of mucosal inflammations, a deficient resorption capacity may be welcome as it prolongs the duration of the drug's effect on the inflamed tissue. With most antibiotics, as with other medicines, resorption through the stomach or intestinal tract is a necessity and administration as a tablet, pill or capsule is simpler and in most cases brings physiological benefits.

En aspekt ved den foreliggende oppfinnelse vedrører et oralt administrerbart farmasøytisk preparat, inneholdende (a) en terapeutisk virksom substans, hvis biotilgjengelighet forbedres i nærvær av en resorpsjonsforsterker, en virksom mengde av (b) (i) chenodeoksycholsyre, deoksycholsyre eller farmasøytisk anvendbare salter derav, eventuelt i kombinasjon med (ii) en synergist for komponentene (b) (i), og (c) en farmasøytisk anvendbar bærer for disse innholdsstoffer. One aspect of the present invention relates to an orally administrable pharmaceutical preparation, containing (a) a therapeutically active substance, the bioavailability of which is improved in the presence of a resorption enhancer, an effective amount of (b) (i) chenodeoxycholic acid, deoxycholic acid or pharmaceutically usable salts thereof, optionally in combination with (ii) a synergist for components (b) (i), and (c) a pharmaceutically usable carrier for these ingredients.

Synergisten for komponentene (b) (i), som kan inneholdes som komponent (b) (ii) i preparatene ifølge oppfinnelsen, er generelt fettsyreestere såsom glycerin- og sukroseester. Fortrinnsvis er komponentene (b) (ii) en ester av en fettsyre med middels kjedelengde, f.eks. en cg_C]_2_fettsyre Spesielt foretrukket er mono-, di- og triestere, f.eks. glycerider av fettsyrer med middels kjedelengde. The synergist for components (b) (i), which can be contained as component (b) (ii) in the preparations according to the invention, are generally fatty acid esters such as glycerin and sucrose esters. Preferably, components (b) (ii) are an ester of a medium chain fatty acid, e.g. a cg_C]_2_fatty acid Particularly preferred are mono-, di- and triesters, e.g. glycerides of medium chain fatty acids.

En annen aspekt av oppfinnelsen vedrører anvendelsen av (i) chenodeoksycholsyre, deoksycholsyre, eller farmasøy-tisk anvendbare salter derav, eventuelt i kombinasjon med (ii) en synergist for komponentene (i) som resorpsjonsforsterker ved fremstilling av oralt administrerbare farma-søytiske preparater. Another aspect of the invention relates to the use of (i) chenodeoxycholic acid, deoxycholic acid, or pharmaceutically usable salts thereof, possibly in combination with (ii) a synergist for components (i) as a resorption enhancer in the manufacture of orally administrable pharmaceutical preparations.

Som i det følgende ytterligere skal utføres, er oppfinnelsen anvendbar på et stort område av terapeutisk aktive substanser som normalt ikke kan administreres oralt på grunn av dårlig gastrointestinal resorpsjon, og også på terapeutiske substanser som normalt kan administreres oralt, men hvis orale virksomhet skal forbedres. Særlig skal det her nevnes familien eller klassen av fs -lactam-antibiotika som en del av anvendes i eksemplene for å illustrere gjennomførelsen av oppfinnelsen, samt insulin. As will be further carried out in the following, the invention is applicable to a large area of therapeutically active substances which cannot normally be administered orally due to poor gastrointestinal resorption, and also to therapeutic substances which can normally be administered orally, but whose oral activity is to be improved. Particular mention must be made here of the family or class of fs-lactam antibiotics as part of which are used in the examples to illustrate the implementation of the invention, as well as insulin.

Preparatene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles under anvendelse av konvensjonell tekonologi som halvfaste eller flytende orale doseringsformer såsom piller, tabletter, kapsler, pulvere og granulater. The preparations according to the invention can be prepared using conventional technology as semi-solid or liquid oral dosage forms such as pills, tablets, capsules, powders and granules.

Preparatene kan også formuleres for tidlig eller forsinket frisettelse i gastrointestinaltrakten. The preparations can also be formulated for early or delayed release in the gastrointestinal tract.

De angitte resorpsjonsforsterkere er ifølge oppfinnelsen bestemt for et stort område av terapeutiske substanser, generelt for hver terapeutisk substans som blir aktivere ved oralt bruk ved anvendelse av disse resorpsjonsfor sterkere. De for foreliggende oppfinnelse anvendbare terapeutiske substanser kan f.eks. være retinoider, pep-tider, polypeptider, ernæringsviktige mineraler (f.eks. jern-, kalsium-, kalium- og sinksalter) proteiner (f.eks. insulin), antibiotika (spesielt -lactamer) According to the invention, the indicated resorption enhancers are intended for a large range of therapeutic substances, generally for each therapeutic substance that is activated by oral use when using these resorption enhancers. The therapeutic substances applicable to the present invention can e.g. be retinoids, peptides, polypeptides, nutritionally important minerals (e.g. iron, calcium, potassium and zinc salts) proteins (e.g. insulin), antibiotics (especially β-lactams)

og vitaminer. and vitamins.

Foretrukkede terapeutiske substanser for preparatene iføl-ge oppfinnelsen er (3-lactam-antibiotika, dvs. forbindelser med p' -lactamringen Preferred therapeutic substances for the preparations according to the invention are (3-lactam antibiotics, i.e. compounds with the β'-lactam ring

som kan være substituert på forskjellige steder av ringen og/eller kan være forbundet med andre ringsystemer som kan være for seg selv substituert eller usubstituert. Eksempler på kjente p -lactam-antibiotika er penicilliner, which may be substituted in various places of the ring and/or may be connected to other ring systems which may be themselves substituted or unsubstituted. Examples of known β-lactam antibiotics are penicillins,

cephalosporiner og monocykliske (J -lactamer. cephalosporins and monocyclic (J-lactams.

Spesielt foretrukkede ^-lactam-antibiotika er forbindelser med formel Particularly preferred β-lactam antibiotics are compounds of formula

hvor R"*" danner hydrogen, alkyl eller substituert alkyl, R^ SO^M+, M<+>et proton eller kation, R^ en where R"*" forms hydrogen, alkyl or substituted alkyl, R^ SO^M+, M<+>a proton or cation, R^ a

acylaminogruppe eller hydroksyalkyl eller R 1 og R<2>sammen med ji -lactam (azetidinon )-ringen en struktur med formel hvor X er S, 0, SO, S02eller CH2og Y er en gruppe acylamino group or hydroxyalkyl or R 1 and R<2> together with the j -lactam (azetidinone ) ring a structure of formula where X is S, 0, SO, SO 2 or CH 2 and Y is a group

idet karbonatomet som bærer -COOE-gruppen er bundet til p -lactamringens nitrogenatom, Z er hydrogen, halogen, alkoksy eller CH2~T, T er hydrogen, Alkyl -C0-0-, pyridinium, karboksamidpyridinium, aminopyridinium, kar<p>amoyloksy, azido, cyano, hydroksyl, gruppen -S-fenyl som også kan være substituert, eller gruppen -S-het, in that the carbon atom carrying the -COOE group is bound to the nitrogen atom of the p -lactam ring, Z is hydrogen, halogen, alkoxy or CH2~T, T is hydrogen, Alkyl -C0-0-, pyridinium, carboxamide pyridinium, aminopyridinium, car<p>amoyloxy , azido, cyano, hydroxyl, the group -S-phenyl which may also be substituted, or the group -S-het,

idet het er likeledes en substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring og E er hydrogen, en farmasøytisk anvendbar estergruppe eller et saltdannende kation. wherein het is likewise a substituted 5- or 6-membered heterocyclic ring and E is hydrogen, a pharmaceutically usable ester group or a salt-forming cation.

Spesielt foretrukkede fi -lactam-antibiotika og farmasøy-tisk anvendbare salter, estere og hydrater derav er Ceftriaxon, et cephalosporin som er beskrevet f.eks. i U.S.-patent nr. 4 327 210; Carumonam som er et monocyklisk p -lactam som er beskrevet f.eks. i det europeiske patent nr. EP 73063; Piperacillin som er et penicillin som er beskrevet f.eks. i U.S.-patent nr. 4 122 090; Cefamandol som er et cephalosporin som er beskrevet f.eks. i U.S.-patent nr. 3 641 021; Mezlocillin som er et penicillin som er beskrevet f.eks. i U.S.-patent nr. 3 974 142; Cefazolin som er et cephalosporin som er beskrevet f.eks. Particularly preferred fi-lactam antibiotics and pharmaceutically usable salts, esters and hydrates thereof are Ceftriaxone, a cephalosporin which is described e.g. in U.S. Patent No. 4,327,210; Carumonam which is a monocyclic β-lactam which is described e.g. in European Patent No. EP 73063; Piperacillin which is a penicillin described e.g. in U.S. Patent No. 4,122,090; Cefamandol which is a cephalosporin described e.g. in U.S. Patent No. 3,641,021; Mezlocillin which is a penicillin described e.g. in U.S. Patent No. 3,974,142; Cefazolin which is a cephalosporin described e.g.

i U.S.-patent nr. 3 516 997. Ytterligere eksempler er Cefoxitin, Amdinocillin, Moxalactam, Aztreonam, Cefotaxim, Cefmenoxin, Ampicillin, Cefoperazon, Cefsulodin og Thienamycin. in U.S. Patent No. 3,516,997. Additional examples are Cefoxitin, Amdinocillin, Moxalactam, Aztreonam, Cefotaxim, Cefmenoxin, Ampicillin, Cefoperazone, Cefsulodin and Thienamycin.

Som angitt ovenfor, anvendes det som resorpsjonsforsterkere ifølge oppfinnelsen chenodeoksycholsyre eller deoksycholsyre eller fortrinnsvis et farmasøytisk anvendbart salt av disse syrer. Saltene kan oppnås ved omsetting av syren med en base som inneholder et ikke-toksisk farma-kologisk og farmasøytisk anvendbart kation. Generelt kommer ifølge oppfinnelsen hver base i betraktning som danner et salt med en karboksylsyre og hvis farmakologiske egenskaper ikke fremkaller noen uønskede fysiologiske effekter hos varmblodige dyr. Egnede baser er f.eks. al-kalimetall- og jordalkalimetallhydroksyder og -karbonater, såsom natriumhydrokxyd, kaliumhydrokxyd, kalsiumhydrokxyd, kaliumkarbonat, ammoniakk, primære, sekundære og tertiære aminer, såsom monoalkylaminer, dialkylaminer, trialkyl-aminer; nitrogenholdige heterocykliske aminer, såsom piperidin, og basiske aminosyrer såsom lysin. De således fremstilte farmasøytisk anvendbare salter er funksjonelle ekvivalenter av den tilsvarende chenodeoksycholsyre og deokxycholsyre og det valgte område for saltene begrenses ifølge oppfinnelsen kun ved det kriterium at de ved dan-nelsen av saltene anvendte baser er anvendbare såvel ikke-toksisk som også fysiologisk og farmasøytisk. As indicated above, chenodeoxycholic acid or deoxycholic acid or preferably a pharmaceutically usable salt of these acids are used as resorption enhancers according to the invention. The salts can be obtained by reacting the acid with a base containing a non-toxic pharmacological and pharmaceutically usable cation. In general, according to the invention, every base comes into consideration which forms a salt with a carboxylic acid and whose pharmacological properties do not induce any undesirable physiological effects in warm-blooded animals. Suitable bases are e.g. alkali metal and alkaline earth metal hydroxides and carbonates, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, potassium carbonate, ammonia, primary, secondary and tertiary amines, such as monoalkylamines, dialkylamines, trialkylamines; nitrogen-containing heterocyclic amines, such as piperidine, and basic amino acids such as lysine. The pharmaceutically usable salts thus produced are functional equivalents of the corresponding chenodeoxycholic acid and deoxycholic acid, and the selected range for the salts is limited according to the invention only by the criterion that the bases used in the formation of the salts are usable both non-toxically and also physiologically and pharmaceutically.

Fortrinnsvis, men ikke nøtvendigvis, anvendes ovennevnte resorpsjonsforsterker med et annet stoff som forbedrer resorpsjonen ytterligere synergistisk og som fortrinnsvis er et CQ-C,„-fettsyre-mono-, di- eller triglycerid Preferably, but not necessarily, the above-mentioned resorption enhancer is used with another substance that improves resorption further synergistically and which is preferably a CQ-C,„-fatty acid mono-, di- or triglyceride

o 12 o 12

eller en blanding av to eller flere slike glycerider. Spesielt foretrukket er blandinger med en større mengde, or a mixture of two or more such glycerides. Particularly preferred are mixtures with a larger amount,

dvs. mere enn 50 vekts% av et monoglycerid av en C0o-C^2_me"ttet fettsyre og en mindre mengde av et di- og /eller triglycerid av en C0-C,.-mettet fettsyre. i.e. more than 50% by weight of a monoglyceride of a C0-C2-saturated fatty acid and a smaller amount of a di- and/or triglyceride of a C0-C1-saturated fatty acid.

o -L Z o -L Z

Egnede materialer kan fås under betegnelsen "CAPMUL" fra firma Stokely-Van Camp, Columbus, Ohio. Suitable materials are available under the designation "CAPMUL" from Stokely-Van Camp, Columbus, Ohio.

Resorpsjonsforsterkerens virksomme mengde, dvs. komponentene (b) (i) og (b)(ii) i preparatene ifølge oppfinnelsen avhenger av faktorer slik som den anvendte therapeutiske substans, sykdommens omfang og alderen av pasienten som skal behandles. The effective amount of the resorption enhancer, i.e. the components (b) (i) and (b)(ii) in the preparations according to the invention depends on factors such as the therapeutic substance used, the extent of the disease and the age of the patient to be treated.

For orale antibiotiske komposisjoner foretrekkes det generelt å bruke ca. 5 til ca. 1000 mg, spesielt 50 til 500 mg av enhver resorpsjonsforsterker pr. doseringsenhet av preparatet. Slike preparater inneholder p -lactam-antibiotika i mengder på ca. 25 til ca. 2500 mg, oftere 100 til 1500 mg pr. doseringsenhet. For oral antibiotic compositions, it is generally preferred to use approx. 5 to approx. 1000 mg, especially 50 to 500 mg of any resorption enhancer per dosage unit of the preparation. Such preparations contain β-lactam antibiotics in quantities of approx. 25 to approx. 2500 mg, more often 100 to 1500 mg per dosage unit.

Insulinholdige orale preparater inneholder typisk sett ca. 5-100 mg, spesielt ca. 50 til ca. 500 mg resorpsjonsforsterker, idet insulinet normalt sett foreligger i mengder på 0,1 til ca. 20<1>000 enheter, for det meste ca. 1 til ca. 100 enheter pr. doseringsenhet. Insulin-containing oral preparations typically contain approx. 5-100 mg, especially approx. 50 to approx. 500 mg resorption enhancer, as the insulin is normally present in quantities of 0.1 to approx. 20<1>000 units, mostly approx. 1 to approx. 100 units per dosage unit.

Begrepet "doseringsenhet" er her brukt på konvensjonell måte for å betegne en enkel administrasjon av medika-mentet i den ovenfor angitte mengde. The term "dosage unit" is used here in a conventional way to denote a simple administration of the medication in the amount indicated above.

Som bærer kan enhver farmasøytisk anvendbar fast, halvfast eller flytende bærer brukes hvor komponentene anvendes oppløselige eller uten videre er dispergerbare. Eksempler er kakaosmør, polyetylenglykoler, polypropylenglykoler, glycerogelatine, metylcellulose, karboksymetylcellulose og Suppocire<+>(Gattefosse Corp., Elmsford, NY). Foretrukket i dette øyemed er blandinger av triglycerider av C,~-C,0 naturlige mettede fettsyrer, fortrinnsvis As a carrier, any pharmaceutically usable solid, semi-solid or liquid carrier can be used where the components used are soluble or readily dispersible. Examples are cocoa butter, polyethylene glycols, polypropylene glycols, glycerogelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose, and Suppocire<+>(Gattefosse Corp., Elmsford, NY). Preferred for this purpose are mixtures of triglycerides of C,~-C,0 natural saturated fatty acids, preferably

Jl Zlo Jl. Zlo

vegetabile fettsyrer, som har et like-tallig karbonatom-antall (C,„, C, . , C,,). Særlig foretrukket er vegetable fatty acids, which have an even number of carbon atoms (C,„, C, . , C,,). Particularly preferred is

12 14 16 12 14 16

produktene fra WITEPSOL-linjen (Dynamit Nobel) hvorav noen er oppført nedenfor: the products from the WITEPSOL line (Dynamit Nobel) some of which are listed below:

WITEPSOL E75 (smp. 37-39°C, OH tall 220-230) WITEPSOL E75 (m.p. 37-39°C, OH number 220-230)

WITEPSOL E76 (smp. 37-39°C, OH tall 30-40) WITEPSOL E76 (m.p. 37-39°C, OH number 30-40)

WITEPSOL E79 (smp. 36-38°C, OH tall 25-35) WITEPSOL E79 (m.p. 36-38°C, OH number 25-35)

WITEPSOL E85 (smp. 42-44°C, OH tall 51 maks.) WITEPSOL E85 (m.p. 42-44°C, OH number 51 max.)

WITEPSOL H5 (smp. 34-36°C, OH tall 5 maks.) WITEPSOL H5 (m.p. 34-36°C, OH number 5 max.)

WITEPSOL H12 (smp. 32-33.5°C, OH tall 15 maks.) WITEPSOL H15 (smp. 33.5-35.5°C, OH tall 15 maks.) WITEPSOL H19 (smp. 33.5°C, OH tall 20-30) WITEPSOL H12 (m.p. 32-33.5°C, OH number 15 max.) WITEPSOL H15 (m.p. 33.5-35.5°C, OH number 15 max.) WITEPSOL H19 (m.p. 33.5°C, OH number 20-30)

WITEPSOL S52 (smp. 32-33.5°C, OH tall 50-65 WITEPSOL S52 (m.p. 32-33.5°C, OH number 50-65

WITEPSOL S55 (smp. 33.5-35.5°C, OH tall 50-65) WITEPSOL S55 (m.p. 33.5-35.5°C, OH number 50-65)

WITEPSOL S58 (smp. 32-33.5°C, OH tall 60-70) WITEPSOL S58 (m.p. 32-33.5°C, OH number 60-70)

WITEPSOL W25 (smp. 33.5-35.5°C, OH tall 20-30) WITEPSOL W25 (m.p. 33.5-35.5°C, OH number 20-30)

WITEPSOL W31 (smp. 35-37°C, OH tall 25-35) WITEPSOL W31 (m.p. 35-37°C, OH number 25-35)

WITEPSOL W35 (smp. 33.5-35.5°C, OH tall 40-50) WITEPSOL W35 (m.p. 33.5-35.5°C, OH number 40-50)

WITEPSOL W45 (smp. 33.5-35.5°C, OH tall 40-50) WITEPSOL W45 (m.p. 33.5-35.5°C, OH number 40-50)

Mengden av komponentene (c) beveget seg innenfor rammen The quantity of the components (c) moved within the frame

av det som er vanlig for farmasøytiske bærerstoffer, dvs. in mengder som kan administreres enkelt og sikkert. of what is usual for pharmaceutical carrier substances, i.e. in amounts that can be administered easily and safely.

Skjønt oppfinnelsen beskrives meget utførlig med hensyn til (3 -lactam-antibiotika som aktivstof f er, skal det enda en gang understrekes at oppfinnelsen også er konsipert på anvendelsen på andre terapeutisk aktive substanser, om de forekommer naturlig eller halvsyntetisk eller syntetisk. Eksempelvis kan den gastrointestinale resorpsjon av insulin, som vanligvis bare kan administreres tilfreds-stillende parenteralt, forsterkes med midlene ifølge oppfinnelsen . Although the invention is described in great detail with regard to (3-lactam antibiotics as active substances), it must once again be emphasized that the invention is also designed for use on other therapeutically active substances, whether they occur naturally or semi-synthetically or synthetically. For example, it can gastrointestinal resorption of insulin, which can usually only be satisfactorily administered parenterally, is enhanced with the agents according to the invention.

Den foretrukkede metode ved administrasjon av terapeutiske substanser, f.eks. av p -lactam-antibiotika med en av de to resorpsjonsforsterkerne, er en doseringsform som er forsynt med et magesaftresistent overtrekk, dvs. en fast doseringsform som er forsynt med et slikt overtrekk. Bærerstoffene kan foreligge enten i fast eller flytende form og kan tappes i hard- eller mykgelatinekapsler, The preferred method of administration of therapeutic substances, e.g. of β-lactam antibiotics with one of the two resorption enhancers, is a dosage form that is provided with an enteric coating, i.e. a solid dosage form that is provided with such a coating. The carrier substances can be either in solid or liquid form and can be bottled in hard or soft gelatin capsules,

eller det flytende bærerstoff kan være adsorbert på en egnet bærer slik at det foreligger et frittflytende puver, og kan deretter fylles i en kapsel eller presses alter-nativt til piller eller tabletter. Andre doseringsformer kan være administrasjonssystemer som ikke er forsynt med noe overtrekk, dvs. kapsler eller tabletter hvor selve antibiotikumet og resorpsjonsforsterkeren er forsynt med et magesaftresistent overtrekk, f.eks. i form av mikrokapsler, som fylles på en hard- eller mykgelatinekapsel eller som presses til en tablett. Andre mulige doseringsformer er mikrokapsler eller beadlets som er forsynt med et magesaftresistent overtrekk og inneholder antibiotikumet eller en annen terapeutisk substans sammen med resorpsjonsforsterkeren og som fylles deretter i kapsler som igjen kan være forsynt med et magesaftresistent overtrekk. or the liquid carrier substance can be adsorbed on a suitable carrier so that there is a free-flowing powder, and can then be filled in a capsule or alternatively pressed into pills or tablets. Other dosage forms can be administration systems that are not provided with any coating, i.e. capsules or tablets where the antibiotic itself and the resorption enhancer are provided with an enteric coating, e.g. in the form of microcapsules, which are filled into a hard or soft gelatin capsule or pressed into a tablet. Other possible dosage forms are microcapsules or beadlets which are provided with an enteric-resistant coating and contain the antibiotic or another therapeutic substance together with the resorption enhancer and which are then filled into capsules which in turn may be provided with an enteric-resistant coating.

Anvendelsen av magesaftresistente overtrekk på ovenfor beskreven måte har til hensikt, å beskytte p -lactam-antibiotikumet eller andre tilsvarende ømfintlige terapeutiske substanser mot magevæsken og å føre den terapeutiske substans og resorpsjonsforsterkeren optimalt inn i tynntarmen. The use of gastric juice-resistant covers in the manner described above is intended to protect the p-lactam antibiotic or other correspondingly sensitive therapeutic substances from the gastric fluid and to lead the therapeutic substance and the absorption enhancer optimally into the small intestine.

Egnede magesaftresistente stoffer til formålet med foreliggende oppfinnelse er f.eks. celluloseacetatftalat, hydroksypropyl-metylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, metakrylsyre og metakrylsyreester. Suitable gastric juice-resistant substances for the purpose of the present invention are e.g. cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, polyvinyl acetate phthalate, methacrylic acid and methacrylic acid ester.

Disse magesaftresistente stoffer kan påføres på i og for seg kjent måte med eller uten mykningsmiddel såsom acetylerte glycerider eller dietylftalat, hvorav noen skal beskrives i det følgende. These enteric-resistant substances can be applied in a manner known per se, with or without plasticizers such as acetylated glycerides or diethyl phthalate, some of which will be described below.

Prosentvis ligger det magesaftresistente overtrekk generelt mellom 1 ca. 1 og 10 vekts% eller mere, fortrinnsvis mellom ca. 2 og ca. 8 vekts%, basert på totalvekten av tablettene eller kapslene. Eksempler på egnede magesaftresistente formuleringer er angitt i det følgende. As a percentage, the gastric juice-resistant coating is generally between 1 approx. 1 and 10% by weight or more, preferably between approx. 2 and approx. 8% by weight, based on the total weight of the tablets or capsules. Examples of suitable enteric-resistant formulations are given below.

Preparatene ifølge oppfinnelsen kan i tillegg inneholde vanlige mengder tilsetningsstoffer eller hjelpestoffer av konvensjonell art for farmasøytiske preparater. Eksempler på dette er fortykningsmidler såsom kiselsyre (f.eks. Aerosil-produkter), bentonitter, kolloidal leire, karboksymetylcellulose, modifiserte montmorillonitter såsom alkyl-ammoniumsalter av montmorillonitter (f.eks. bentoner), or-ganiske fortykningsmidler og strukturdannere såsom mettede høyere fettsyrer og alkoholer med 12-20 C-atomer (f.eks. stearin- og palmitinsyre eller stearyl- eller cetyl-alkohol), voks, spermaceti, monoglycerider mettede eller umettede høyere fettsyrer såsom stearinsyre, palmitinsyre eller oljesyre, geleringsmidler såsom aluminiumstearat, dispergeringsmidler såsom anioniske, ikke-ioniske eller kationiske overflateaktive stoffer, emulgatorer såsom lecitin ovs. The preparations according to the invention may also contain usual amounts of additives or auxiliaries of a conventional nature for pharmaceutical preparations. Examples of this are thickeners such as silicic acid (e.g. Aerosil products), bentonites, colloidal clay, carboxymethyl cellulose, modified montmorillonites such as alkyl ammonium salts of montmorillonites (e.g. bentones), organic thickeners and structure formers such as saturated higher fatty acids and alcohols with 12-20 C atoms (e.g. stearic and palmitic acid or stearyl or cetyl alcohol), waxes, spermaceti, monoglycerides saturated or unsaturated higher fatty acids such as stearic acid, palmitic acid or oleic acid, gelling agents such as aluminum stearate, dispersing agents such as anionic, non-ionic or cationic surfactants, emulsifiers such as lecithin etc.

Preparatene kan også inneholde farmasøytisk anvendbare hjelpestoffer såsom bindemidler og smøringsmidler til ta-blettering, stabilisatorer, antioksydanter, smaksstoffer, konserveringsmidler, farvestoffer og puffer. The preparations may also contain pharmaceutically usable auxiliaries such as binders and lubricants for tableting, stabilisers, antioxidants, flavourings, preservatives, dyes and buffers.

Den forbedrete resorpsjon av oralt administrerbare preparater ifølge oppfinnelsen ble funnet ved hjelp av in vivo forsøk. The improved resorption of orally administrable preparations according to the invention was found by means of in vivo experiments.

En første in vivo-forsøksanordning var som følger: Som for-søksobjekt ble det brukt mennesker og rotter som fikk et p1 -lactam-antibiotikum såvel oralt som også enteralt. For oral administrasjon ble antibiotikaene brukt i destillert vann eller i en bærer såsom Witepsol H15 alene eller sammen med CAPMUL MCM 90 og en resorpsjonsforsterker såsom natriumchenodeoksycholat (NaCDC) eller Chenodeoksycholsyre eller natriumdeoksycholat (NaDC) eller deoksycholsyre. På samme måte ble antibiotikaene fremlagt for ente-ral administrasjon og gitt duodentalt. A first in vivo test device was as follows: Humans and rats were used as test subjects and received a β1-lactam antibiotic both orally and enterally. For oral administration, the antibiotics were used in distilled water or in a vehicle such as Witepsol H15 alone or together with CAPMUL MCM 90 and a resorption enhancer such as sodium chenodeoxycholate (NaCDC) or Chenodeoxycholic acid or sodium deoxycholate (NaDC) or deoxycholic acid. In the same way, the antibiotics were presented for enteral administration and given duodenally.

Antibiotikaenes plasmaspeil ble bestemt i blodet fra arm-venen fra mennesket og halevenen fra rotten efter sentri-fugering. Blodprøvene fra rottene som inneholdt antibiotika, ble analysert ved bioassay på en Nunc-plate; E. coli 1346, kultivert over natten på en antibiotika-agar nr. 1-kultur, ble vasket med kokesaltoppløsning, idet en suspensjon med 90% permeabilitet ble fremstilt på en Bausch og Lomb-spectronic 20 (650 nm). 16 ml av den erholdte suspensjon ble tilsatt til 600 ml smeltet antibiotikum-agar nr. 1, 200 ml av den podete agar ble ført på hver av Nunc-platene (243 x 243 x 18 mm). Agarplatene ble stanset ut slik at 20 ml prøver kunne føres i hver hulning. Ved Ceftriaxon-prøvene ble acetonitril anvendt til deproteini-sering av prøven før forsøket. The plasma level of the antibiotics was determined in the blood from the arm vein from the human and the tail vein from the rat after centrifugation. The blood samples from the rats containing antibiotics were analyzed by bioassay on a Nunc plate; E. coli 1346, cultured overnight on an antibiotic agar No. 1 culture, was washed with saline, producing a 90% permeability suspension on a Bausch and Lomb spectronic 20 (650 nm). 16 ml of the obtained suspension was added to 600 ml of molten antibiotic agar No. 1, 200 ml of the inoculated agar was placed on each of the Nunc plates (243 x 243 x 18 mm). The agar plates were punched out so that 20 ml samples could be placed in each well. In the case of the Ceftriaxone samples, acetonitrile was used to deproteinise the sample before the experiment.

Blodprøvene fra menneskene som inneholdt antibiotikumet, ble analysert slik som beskrevet av I.H. Patel et al., "Multiple Intravenous Dose Pharmacocinetics of Ceftriaxone in Man", Chemotherapy 27 (Suppl. 1), 47-56 (1981), side 49. The blood samples from the people containing the antibiotic were analyzed as described by I.H. Patel et al., "Multiple Intravenous Dose Pharmacokinetics of Ceftriaxone in Man", Chemotherapy 27 (Suppl. 1), 47-56 (1981), page 49.

Resultatene (antibiotikumets blodspeil i mikrogramm pr. ml (mg/ml) og den prosentuale biotilgjengelighet hos mennesket og rottene efter en bestemt dose antibiotikum i vann eller med resorpsjonsforsterkeren er angitt i tabell 1. The results (the antibiotic's blood level in micrograms per ml (mg/ml) and the percentage bioavailability in humans and rats after a specific dose of antibiotic in water or with the resorption enhancer are given in table 1.

Tabellen viser at det ble oppnådd signifikant høyere speil av Ceftriaxon, Cefamandol, Carumonam, Amdinocillin, Moxalactam og Thienamycin, når disse antibiotika ble administrert med natriumchenodeoksycholat i stedet for vann. Ceftriaxon-speiletøkes også som vist med natriumdeoksycholat. Tabellen viser også at resorpsjonen av Ceftriaxon forsterkes synergistisk med CAPMUL MCM 90. The table shows that significantly higher concentrations of Ceftriaxone, Cefamandol, Carumonam, Amdinocillin, Moxalactam and Thienamycin were obtained when these antibiotics were administered with sodium chenodeoxycholate instead of water. Ceftriaxone mirror is also increased as shown with sodium deoxycholate. The table also shows that the resorption of Ceftriaxone is enhanced synergistically with CAPMUL MCM 90.

I tillegg ble virkningsforsterkningen av oralt administrert insulin med preparatene ifølge oppfinnelsen undersøkt i et in vivo forsøk. In addition, the enhancement of the effect of orally administered insulin with the preparations according to the invention was investigated in an in vivo experiment.

I denne forsøksanordning ble rotter satt til faste natten over, anestetisert og aktivstoffet ble administrert inn i duodenum ved injeksjon. Blotprøver ble tatt fra halen på forskjellige tidspunkter og vurdert på kjemisk preparert papier (Chemistrip bg, Boehringer Mannheim Diagnostics) ved hjelp av en Accucheck bg blodglukosemonitor (Bio-dynamics, Baltimore). In this experimental setup, rats were fasted overnight, anesthetized and the active substance was administered into the duodenum by injection. Swabs were taken from the tail at various time points and assessed on chemically prepared paper (Chemistrip bg, Boehringer Mannheim Diagnostics) using an Accucheck bg blood glucose monitor (Bio-dynamics, Baltimore).

Følgende preparater ble administrert således: The following preparations were administered as follows:

Blodglukosespeilene som ble oppnådd med disse preparater i mg/dl (mg%) hos rotter er angitt i etterfølgende tabell 2. The blood glucose levels obtained with these preparations in mg/dl (mg%) in rats are shown in the following table 2.

Derav fremgår at nærværet av natriumchenodeoksycholat (NaCDC) i preparatene resulterte i en signifikant midlertidig forminskning av blodsukkeret som viser det økede insulininntak som ble forårsaket av NaCDC. It appears from this that the presence of sodium chenodeoxycholate (NaCDC) in the preparations resulted in a significant temporary reduction in blood sugar, which shows the increased insulin intake caused by NaCDC.

Det i begynnelsen økende blodglukosespeilet er en forut-sigelig reaksjon på anestesien og kirurgien. The initially rising blood glucose level is a predictable reaction to the anesthesia and surgery.

Ved de ovenfor beskrevne forsøk ble det fremstilt oppløs-ninger av aktivstoffet i destillert vann ved romtemperatur og såfremt en resorpsjonsforsterker var tilstede, In the experiments described above, solutions of the active substance were prepared in distilled water at room temperature and if a resorption enhancer was present,

ble denne innført langsomt i finfordelt form, idet man oppnådde en findelt suspensjon. this was introduced slowly in finely divided form, achieving a finely divided suspension.

I det følgende skal det beskrives en fremgangsmåte som kan anvendes ved fremstilling av oralt administrerte preparater ifølge oppfinnelsen i form av mykgelatinekapsler. In the following, a method will be described which can be used in the production of orally administered preparations according to the invention in the form of soft gelatin capsules.

10'000 g Ceftriaxon og 2'500 g natriumdeoksycholat blandes ved romtemperatur i en valseblander. I en annen beholder smeltes 17'500 g Witepsol H15 ved oppvarming til 40-50°C. 10,000 g of Ceftriaxone and 2,500 g of sodium deoxycholate are mixed at room temperature in a roller mixer. In another container, 17,500 g of Witepsol H15 are melted by heating to 40-50°C.

Blandingen av Ceftriaxon og natriumdeoksycholat tilsettes langsomt til Witepsolsmelten og blandes til en homogen dispersjon. Derefter tilsettes 7'500 g Capmul MCM 90 og blandingen blandes til homogenitet. Den oppnådde dispersjon avgasses og oppvarmes til 40°C. Dispersjonen fylles i en Standard-mykgelatineinnkapslingsmaskin i mykgelatinekapsler. Efter tørkning forsynes kapslene på vanlig måte med et magesaftresistent overtrekk. The mixture of Ceftriaxone and sodium deoxycholate is slowly added to the Witepsol melt and mixed to a homogeneous dispersion. Then 7'500 g of Capmul MCM 90 are added and the mixture is mixed to homogeneity. The resulting dispersion is degassed and heated to 40°C. The dispersion is filled in a Standard soft gelatin encapsulation machine into soft gelatin capsules. After drying, the capsules are supplied in the usual way with a coating resistant to gastric juices.

Følgende formuleringer for preparater med forskjellige antibiotika og insulin kan anvendes. The following formulations for preparations with different antibiotics and insulin can be used.

EKSEMPEL 1 EXAMPLE 1

Følgende eksempler illustrerer orale doseringsformer hvor det anvendes to absorpsjonsforsterkere i kombinasjon. Capmul MCM 90 er en blanding av fettsyrer som er mettet med glycerider som inneholder ca. 90 % monoglycerider i C0-C,--området. The following examples illustrate oral dosage forms where two absorption enhancers are used in combination. Capmul MCM 90 is a mixture of fatty acids that are saturated with glycerides containing approx. 90% monoglycerides in the C0-C,- range.

EKSEMPEL 2 EXAMPLE 2

Claims

1. Process for the production of orally administrable pharmaceutical preparations with improved gastrointestinal absorption of the active substance, characterized by bringing (a) a therapeutically active substance whose bioavailability is improved in the presence of a resorption enhancer, an active amount of (b) (i) chenodeoxy -cholic acid, deoxycholic acid or pharmaceutically usable salts thereof, optionally in combination with (ii) a synergist for components (b) (i), and (c) a pharmaceutically usable carrier for these ingredients for an orally administrable application form.

2. Method as stated in claim 1, characterized in that the preparation is produced in solid form.

3. Method as stated in claim 1, characterized in that the therapeutically active substance is an antibiotic, a retinoid, a peptide, a polypeptide, a protein, a vitamin or a nutritionally important mineral.

4. Method as stated in claim 3, characterized in that the antibiotic is a β-lactam antibiotic.

5. Method as stated in claim 4, characterized in that the p-lactam antibiotic is Ceftriaxone, Cefamandol, Cefazolin, Cefoxitin, Carumonam, Aztreonam, Amdinocillin, Moxalactam, Cefotaxim, Piperacillin, Mezlocillin, Cefmenoxim, Cefoperazon, Cefulodin or Thienamycin.

6. Method as stated in claim 3, characterized in that the protein is insulin.

7. Method as stated in claims 1 to 6, characterized in that the components (b) (i) are sodium chenodeoxycholate or sodium deoxycholate.

8. Method as stated in claims 1 to 7, characterized in that the components (b) (ii) are a fatty acid ester.

9. Method as stated in claim 8, characterized in that the fatty acid ester is a mono-, di- or triglyceride of a fatty acid with medium chain length or a mixture of several such glycerides.

10. Method as stated in claim 1, characterized in that the resorption enhancer is a mixture of sodium deoxycholate and glycerides of C0-C,_ o 1Z -fatty acids.

11. Method as stated in claim 4, characterized by using approx. 25-2500 mg fb-lactam antibiotic and approx. 5-1000 mg resorption ion boosters per dosage unit.

12. Method as stated in claim 6, characterized by using approx. 0.1-20,000 units of insulin and approx. 5-1000 mg resorption enhancer per dosage unit.

13. Method as stated in claim 1, characterized in that the preparation is brought in the form of a soft gelatin capsule with a gastric juice resistant coating.