NO874193L - Farmasoeytiske preparater. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører oralt administrerbare farmasøytiske preparater som inneholder chenodeoksycholsyre eller deoksycholsyre eller et salt av disse syrer alene eller i kombinasjon med en synergist, f.eks. glycerider, og som forsterker resorpsjonen av terapeutiske substanser i gastrointestinaltrakten.

Generelt kan administrasjonen av terapeutiske substanser skje på forskjellige måter, idet det hovedsakelig dreier seg om oral, rektal og parenteral administrasjon. I ideal-tilfellet skulle et legemiddel være administrerbart i hver av disse former. I praksis blir imidlertid mange legemidler inklusive et antall antibiotika ikke uten videre eller tilstrekkelig resorbert i gastroindestilaltrakten, noe som i de fleste hensikter begrenser eller utelukker betraktelig deres anvendbarhet i orale doseringsformer. Ved noen terapeutiske substanser såsom svovelholdige legemidler som anvendes ved behandling av slimhinnebetennelser, kan en mangelfull resorpsjonsdyktighet være velkommen idet den forlenger varigheten av legemiddelets innvirkning på det betente vev. Ved de fleste antibiotika som også ved andre legemidler, er resorpsjonen gjennom magen eller intestinaltrakten en nødvendighet og administrasjonen som tablett, pille eller kapsel er enklere og medfører i de fleste tilfeller fysiologiske fordeler.

En aspekt ved den foreliggende oppfinnelse vedrører et oralt administrerbart farmasøytisk preparat, inneholdende (a) en terapeutisk virksom substans, hvis biotilgjengelighet forbedres i nærvær av en resorpsjonsforsterker, en virksom mengde av (b) (i) chenodeoksycholsyre, deoksycholsyre eller farmasøytisk anvendbare salter derav, eventuelt i kombinasjon med (ii) en synergist for komponentene (b) (i), og (c) en farmasøytisk anvendbar bærer for disse innholdsstoffer.

Synergisten for komponentene (b) (i), som kan inneholdes som komponent (b) (ii) i preparatene ifølge oppfinnelsen, er generelt fettsyreestere såsom glycerin- og sukroseester. Fortrinnsvis er komponentene (b) (ii) en ester av en fettsyre med middels kjedelengde, f.eks. en cg_C]_2_fettsyre Spesielt foretrukket er mono-, di- og triestere, f.eks. glycerider av fettsyrer med middels kjedelengde.

En annen aspekt av oppfinnelsen vedrører anvendelsen av (i) chenodeoksycholsyre, deoksycholsyre, eller farmasøy-tisk anvendbare salter derav, eventuelt i kombinasjon med (ii) en synergist for komponentene (i) som resorpsjonsforsterker ved fremstilling av oralt administrerbare farma-søytiske preparater.

Som i det følgende ytterligere skal utføres, er oppfinnelsen anvendbar på et stort område av terapeutisk aktive substanser som normalt ikke kan administreres oralt på grunn av dårlig gastrointestinal resorpsjon, og også på terapeutiske substanser som normalt kan administreres oralt, men hvis orale virksomhet skal forbedres. Særlig skal det her nevnes familien eller klassen av fs -lactam-antibiotika som en del av anvendes i eksemplene for å illustrere gjennomførelsen av oppfinnelsen, samt insulin.

Preparatene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles under anvendelse av konvensjonell tekonologi som halvfaste eller flytende orale doseringsformer såsom piller, tabletter, kapsler, pulvere og granulater.

Preparatene kan også formuleres for tidlig eller forsinket frisettelse i gastrointestinaltrakten.

De angitte resorpsjonsforsterkere er ifølge oppfinnelsen bestemt for et stort område av terapeutiske substanser, generelt for hver terapeutisk substans som blir aktivere ved oralt bruk ved anvendelse av disse resorpsjonsfor sterkere. De for foreliggende oppfinnelse anvendbare terapeutiske substanser kan f.eks. være retinoider, pep-tider, polypeptider, ernæringsviktige mineraler (f.eks. jern-, kalsium-, kalium- og sinksalter) proteiner (f.eks. insulin), antibiotika (spesielt -lactamer)

og vitaminer.

Foretrukkede terapeutiske substanser for preparatene iføl-ge oppfinnelsen er (3-lactam-antibiotika, dvs. forbindelser med p' -lactamringen

som kan være substituert på forskjellige steder av ringen og/eller kan være forbundet med andre ringsystemer som kan være for seg selv substituert eller usubstituert. Eksempler på kjente p -lactam-antibiotika er penicilliner,

cephalosporiner og monocykliske (J -lactamer.

Spesielt foretrukkede ^-lactam-antibiotika er forbindelser med formel

hvor R"*" danner hydrogen, alkyl eller substituert alkyl, R^ SO^M+, M<+>et proton eller kation, R^ en

acylaminogruppe eller hydroksyalkyl eller R 1 og R<2>sammen med ji -lactam (azetidinon )-ringen en struktur med formel hvor X er S, 0, SO, S02eller CH2og Y er en gruppe

idet karbonatomet som bærer -COOE-gruppen er bundet til p -lactamringens nitrogenatom, Z er hydrogen, halogen, alkoksy eller CH2~T, T er hydrogen, Alkyl -C0-0-, pyridinium, karboksamidpyridinium, aminopyridinium, kar<p>amoyloksy, azido, cyano, hydroksyl, gruppen -S-fenyl som også kan være substituert, eller gruppen -S-het,

idet het er likeledes en substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring og E er hydrogen, en farmasøytisk anvendbar estergruppe eller et saltdannende kation.

Spesielt foretrukkede fi -lactam-antibiotika og farmasøy-tisk anvendbare salter, estere og hydrater derav er Ceftriaxon, et cephalosporin som er beskrevet f.eks. i U.S.-patent nr. 4 327 210; Carumonam som er et monocyklisk p -lactam som er beskrevet f.eks. i det europeiske patent nr. EP 73063; Piperacillin som er et penicillin som er beskrevet f.eks. i U.S.-patent nr. 4 122 090; Cefamandol som er et cephalosporin som er beskrevet f.eks. i U.S.-patent nr. 3 641 021; Mezlocillin som er et penicillin som er beskrevet f.eks. i U.S.-patent nr. 3 974 142; Cefazolin som er et cephalosporin som er beskrevet f.eks.

i U.S.-patent nr. 3 516 997. Ytterligere eksempler er Cefoxitin, Amdinocillin, Moxalactam, Aztreonam, Cefotaxim, Cefmenoxin, Ampicillin, Cefoperazon, Cefsulodin og Thienamycin.

Som angitt ovenfor, anvendes det som resorpsjonsforsterkere ifølge oppfinnelsen chenodeoksycholsyre eller deoksycholsyre eller fortrinnsvis et farmasøytisk anvendbart salt av disse syrer. Saltene kan oppnås ved omsetting av syren med en base som inneholder et ikke-toksisk farma-kologisk og farmasøytisk anvendbart kation. Generelt kommer ifølge oppfinnelsen hver base i betraktning som danner et salt med en karboksylsyre og hvis farmakologiske egenskaper ikke fremkaller noen uønskede fysiologiske effekter hos varmblodige dyr. Egnede baser er f.eks. al-kalimetall- og jordalkalimetallhydroksyder og -karbonater, såsom natriumhydrokxyd, kaliumhydrokxyd, kalsiumhydrokxyd, kaliumkarbonat, ammoniakk, primære, sekundære og tertiære aminer, såsom monoalkylaminer, dialkylaminer, trialkyl-aminer; nitrogenholdige heterocykliske aminer, såsom piperidin, og basiske aminosyrer såsom lysin. De således fremstilte farmasøytisk anvendbare salter er funksjonelle ekvivalenter av den tilsvarende chenodeoksycholsyre og deokxycholsyre og det valgte område for saltene begrenses ifølge oppfinnelsen kun ved det kriterium at de ved dan-nelsen av saltene anvendte baser er anvendbare såvel ikke-toksisk som også fysiologisk og farmasøytisk.

Fortrinnsvis, men ikke nøtvendigvis, anvendes ovennevnte resorpsjonsforsterker med et annet stoff som forbedrer resorpsjonen ytterligere synergistisk og som fortrinnsvis er et CQ-C,„-fettsyre-mono-, di- eller triglycerid

o 12

eller en blanding av to eller flere slike glycerider. Spesielt foretrukket er blandinger med en større mengde,

dvs. mere enn 50 vekts% av et monoglycerid av en C0o-C^2_me"ttet fettsyre og en mindre mengde av et di- og /eller triglycerid av en C0-C,.-mettet fettsyre.

o -L Z

Egnede materialer kan fås under betegnelsen "CAPMUL" fra firma Stokely-Van Camp, Columbus, Ohio.

Resorpsjonsforsterkerens virksomme mengde, dvs. komponentene (b) (i) og (b)(ii) i preparatene ifølge oppfinnelsen avhenger av faktorer slik som den anvendte therapeutiske substans, sykdommens omfang og alderen av pasienten som skal behandles.

For orale antibiotiske komposisjoner foretrekkes det generelt å bruke ca. 5 til ca. 1000 mg, spesielt 50 til 500 mg av enhver resorpsjonsforsterker pr. doseringsenhet av preparatet. Slike preparater inneholder p -lactam-antibiotika i mengder på ca. 25 til ca. 2500 mg, oftere 100 til 1500 mg pr. doseringsenhet.

Insulinholdige orale preparater inneholder typisk sett ca. 5-100 mg, spesielt ca. 50 til ca. 500 mg resorpsjonsforsterker, idet insulinet normalt sett foreligger i mengder på 0,1 til ca. 20<1>000 enheter, for det meste ca. 1 til ca. 100 enheter pr. doseringsenhet.

Begrepet "doseringsenhet" er her brukt på konvensjonell måte for å betegne en enkel administrasjon av medika-mentet i den ovenfor angitte mengde.

Som bærer kan enhver farmasøytisk anvendbar fast, halvfast eller flytende bærer brukes hvor komponentene anvendes oppløselige eller uten videre er dispergerbare. Eksempler er kakaosmør, polyetylenglykoler, polypropylenglykoler, glycerogelatine, metylcellulose, karboksymetylcellulose og Suppocire<+>(Gattefosse Corp., Elmsford, NY). Foretrukket i dette øyemed er blandinger av triglycerider av C,~-C,0 naturlige mettede fettsyrer, fortrinnsvis

Jl Zlo

vegetabile fettsyrer, som har et like-tallig karbonatom-antall (C,„, C, . , C,,). Særlig foretrukket er

12 14 16

produktene fra WITEPSOL-linjen (Dynamit Nobel) hvorav noen er oppført nedenfor:

WITEPSOL E75 (smp. 37-39°C, OH tall 220-230)

WITEPSOL E76 (smp. 37-39°C, OH tall 30-40)

WITEPSOL E79 (smp. 36-38°C, OH tall 25-35)

WITEPSOL E85 (smp. 42-44°C, OH tall 51 maks.)

WITEPSOL H5 (smp. 34-36°C, OH tall 5 maks.)

WITEPSOL H12 (smp. 32-33.5°C, OH tall 15 maks.) WITEPSOL H15 (smp. 33.5-35.5°C, OH tall 15 maks.) WITEPSOL H19 (smp. 33.5°C, OH tall 20-30)

WITEPSOL S52 (smp. 32-33.5°C, OH tall 50-65

WITEPSOL S55 (smp. 33.5-35.5°C, OH tall 50-65)

WITEPSOL S58 (smp. 32-33.5°C, OH tall 60-70)

WITEPSOL W25 (smp. 33.5-35.5°C, OH tall 20-30)

WITEPSOL W31 (smp. 35-37°C, OH tall 25-35)

WITEPSOL W35 (smp. 33.5-35.5°C, OH tall 40-50)

WITEPSOL W45 (smp. 33.5-35.5°C, OH tall 40-50)

Mengden av komponentene (c) beveget seg innenfor rammen

av det som er vanlig for farmasøytiske bærerstoffer, dvs. in mengder som kan administreres enkelt og sikkert.

Skjønt oppfinnelsen beskrives meget utførlig med hensyn til (3 -lactam-antibiotika som aktivstof f er, skal det enda en gang understrekes at oppfinnelsen også er konsipert på anvendelsen på andre terapeutisk aktive substanser, om de forekommer naturlig eller halvsyntetisk eller syntetisk. Eksempelvis kan den gastrointestinale resorpsjon av insulin, som vanligvis bare kan administreres tilfreds-stillende parenteralt, forsterkes med midlene ifølge oppfinnelsen .

Den foretrukkede metode ved administrasjon av terapeutiske substanser, f.eks. av p -lactam-antibiotika med en av de to resorpsjonsforsterkerne, er en doseringsform som er forsynt med et magesaftresistent overtrekk, dvs. en fast doseringsform som er forsynt med et slikt overtrekk. Bærerstoffene kan foreligge enten i fast eller flytende form og kan tappes i hard- eller mykgelatinekapsler,

eller det flytende bærerstoff kan være adsorbert på en egnet bærer slik at det foreligger et frittflytende puver, og kan deretter fylles i en kapsel eller presses alter-nativt til piller eller tabletter. Andre doseringsformer kan være administrasjonssystemer som ikke er forsynt med noe overtrekk, dvs. kapsler eller tabletter hvor selve antibiotikumet og resorpsjonsforsterkeren er forsynt med et magesaftresistent overtrekk, f.eks. i form av mikrokapsler, som fylles på en hard- eller mykgelatinekapsel eller som presses til en tablett. Andre mulige doseringsformer er mikrokapsler eller beadlets som er forsynt med et magesaftresistent overtrekk og inneholder antibiotikumet eller en annen terapeutisk substans sammen med resorpsjonsforsterkeren og som fylles deretter i kapsler som igjen kan være forsynt med et magesaftresistent overtrekk.

Anvendelsen av magesaftresistente overtrekk på ovenfor beskreven måte har til hensikt, å beskytte p -lactam-antibiotikumet eller andre tilsvarende ømfintlige terapeutiske substanser mot magevæsken og å føre den terapeutiske substans og resorpsjonsforsterkeren optimalt inn i tynntarmen.

Egnede magesaftresistente stoffer til formålet med foreliggende oppfinnelse er f.eks. celluloseacetatftalat, hydroksypropyl-metylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, metakrylsyre og metakrylsyreester.

Disse magesaftresistente stoffer kan påføres på i og for seg kjent måte med eller uten mykningsmiddel såsom acetylerte glycerider eller dietylftalat, hvorav noen skal beskrives i det følgende.

Prosentvis ligger det magesaftresistente overtrekk generelt mellom 1 ca. 1 og 10 vekts% eller mere, fortrinnsvis mellom ca. 2 og ca. 8 vekts%, basert på totalvekten av tablettene eller kapslene. Eksempler på egnede magesaftresistente formuleringer er angitt i det følgende.

Preparatene ifølge oppfinnelsen kan i tillegg inneholde vanlige mengder tilsetningsstoffer eller hjelpestoffer av konvensjonell art for farmasøytiske preparater. Eksempler på dette er fortykningsmidler såsom kiselsyre (f.eks. Aerosil-produkter), bentonitter, kolloidal leire, karboksymetylcellulose, modifiserte montmorillonitter såsom alkyl-ammoniumsalter av montmorillonitter (f.eks. bentoner), or-ganiske fortykningsmidler og strukturdannere såsom mettede høyere fettsyrer og alkoholer med 12-20 C-atomer (f.eks. stearin- og palmitinsyre eller stearyl- eller cetyl-alkohol), voks, spermaceti, monoglycerider mettede eller umettede høyere fettsyrer såsom stearinsyre, palmitinsyre eller oljesyre, geleringsmidler såsom aluminiumstearat, dispergeringsmidler såsom anioniske, ikke-ioniske eller kationiske overflateaktive stoffer, emulgatorer såsom lecitin ovs.

Preparatene kan også inneholde farmasøytisk anvendbare hjelpestoffer såsom bindemidler og smøringsmidler til ta-blettering, stabilisatorer, antioksydanter, smaksstoffer, konserveringsmidler, farvestoffer og puffer.

Den forbedrete resorpsjon av oralt administrerbare preparater ifølge oppfinnelsen ble funnet ved hjelp av in vivo forsøk.

En første in vivo-forsøksanordning var som følger: Som for-søksobjekt ble det brukt mennesker og rotter som fikk et p1 -lactam-antibiotikum såvel oralt som også enteralt. For oral administrasjon ble antibiotikaene brukt i destillert vann eller i en bærer såsom Witepsol H15 alene eller sammen med CAPMUL MCM 90 og en resorpsjonsforsterker såsom natriumchenodeoksycholat (NaCDC) eller Chenodeoksycholsyre eller natriumdeoksycholat (NaDC) eller deoksycholsyre. På samme måte ble antibiotikaene fremlagt for ente-ral administrasjon og gitt duodentalt.

Antibiotikaenes plasmaspeil ble bestemt i blodet fra arm-venen fra mennesket og halevenen fra rotten efter sentri-fugering. Blodprøvene fra rottene som inneholdt antibiotika, ble analysert ved bioassay på en Nunc-plate; E. coli 1346, kultivert over natten på en antibiotika-agar nr. 1-kultur, ble vasket med kokesaltoppløsning, idet en suspensjon med 90% permeabilitet ble fremstilt på en Bausch og Lomb-spectronic 20 (650 nm). 16 ml av den erholdte suspensjon ble tilsatt til 600 ml smeltet antibiotikum-agar nr. 1, 200 ml av den podete agar ble ført på hver av Nunc-platene (243 x 243 x 18 mm). Agarplatene ble stanset ut slik at 20 ml prøver kunne føres i hver hulning. Ved Ceftriaxon-prøvene ble acetonitril anvendt til deproteini-sering av prøven før forsøket.

Blodprøvene fra menneskene som inneholdt antibiotikumet, ble analysert slik som beskrevet av I.H. Patel et al., "Multiple Intravenous Dose Pharmacocinetics of Ceftriaxone in Man", Chemotherapy 27 (Suppl. 1), 47-56 (1981), side 49.

Resultatene (antibiotikumets blodspeil i mikrogramm pr. ml (mg/ml) og den prosentuale biotilgjengelighet hos mennesket og rottene efter en bestemt dose antibiotikum i vann eller med resorpsjonsforsterkeren er angitt i tabell 1.

Tabellen viser at det ble oppnådd signifikant høyere speil av Ceftriaxon, Cefamandol, Carumonam, Amdinocillin, Moxalactam og Thienamycin, når disse antibiotika ble administrert med natriumchenodeoksycholat i stedet for vann. Ceftriaxon-speiletøkes også som vist med natriumdeoksycholat. Tabellen viser også at resorpsjonen av Ceftriaxon forsterkes synergistisk med CAPMUL MCM 90.

I tillegg ble virkningsforsterkningen av oralt administrert insulin med preparatene ifølge oppfinnelsen undersøkt i et in vivo forsøk.

I denne forsøksanordning ble rotter satt til faste natten over, anestetisert og aktivstoffet ble administrert inn i duodenum ved injeksjon. Blotprøver ble tatt fra halen på forskjellige tidspunkter og vurdert på kjemisk preparert papier (Chemistrip bg, Boehringer Mannheim Diagnostics) ved hjelp av en Accucheck bg blodglukosemonitor (Bio-dynamics, Baltimore).

Følgende preparater ble administrert således:

Blodglukosespeilene som ble oppnådd med disse preparater i mg/dl (mg%) hos rotter er angitt i etterfølgende tabell 2.

Derav fremgår at nærværet av natriumchenodeoksycholat (NaCDC) i preparatene resulterte i en signifikant midlertidig forminskning av blodsukkeret som viser det økede insulininntak som ble forårsaket av NaCDC.

Det i begynnelsen økende blodglukosespeilet er en forut-sigelig reaksjon på anestesien og kirurgien.

Ved de ovenfor beskrevne forsøk ble det fremstilt oppløs-ninger av aktivstoffet i destillert vann ved romtemperatur og såfremt en resorpsjonsforsterker var tilstede,

ble denne innført langsomt i finfordelt form, idet man oppnådde en findelt suspensjon.

I det følgende skal det beskrives en fremgangsmåte som kan anvendes ved fremstilling av oralt administrerte preparater ifølge oppfinnelsen i form av mykgelatinekapsler.

10'000 g Ceftriaxon og 2'500 g natriumdeoksycholat blandes ved romtemperatur i en valseblander. I en annen beholder smeltes 17'500 g Witepsol H15 ved oppvarming til 40-50°C.

Blandingen av Ceftriaxon og natriumdeoksycholat tilsettes langsomt til Witepsolsmelten og blandes til en homogen dispersjon. Derefter tilsettes 7'500 g Capmul MCM 90 og blandingen blandes til homogenitet. Den oppnådde dispersjon avgasses og oppvarmes til 40°C. Dispersjonen fylles i en Standard-mykgelatineinnkapslingsmaskin i mykgelatinekapsler. Efter tørkning forsynes kapslene på vanlig måte med et magesaftresistent overtrekk.

Følgende formuleringer for preparater med forskjellige antibiotika og insulin kan anvendes.

EKSEMPEL 1

Følgende eksempler illustrerer orale doseringsformer hvor det anvendes to absorpsjonsforsterkere i kombinasjon. Capmul MCM 90 er en blanding av fettsyrer som er mettet med glycerider som inneholder ca. 90 % monoglycerider i C0-C,--området.

EKSEMPEL 2

Claims (13)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av oralt administer-bare farmasøytiske preparater med forbedret gastrointestinal resorpsjon av aktivstoffet,karakterisertved at man bringer (a) en terapeutisk aktiv substans hvis biotilgjengelighet forbedres i nærvær av en resorpsjonsforsterker, en aktiv mengde av (b) (i) chenodeokxy-cholsyre, deoksycholsyre eller farmasøytisk anvendbare salter derav, eventuelt i kombinasjon med (ii) en synergist for komponentene (b) (i), og (c) en farmasøytisk anvendbar bærer for disse innholdsstoffer til en oralt administerbar anvendelsesform.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat preparatet fremstilles i fast form.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat den terapeutisk aktive substans er et antibiotikum^ et retinoid, et peptid, et polypeptid, et protein, et vitamin eller et ernæringsviktig mineral.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3,karakterisert vedat antibiotikumet er et p-lactam-antibiotikum.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4,karakterisert vedat p-lactam-antibiotikumet er Ceftriaxon, Cefamandol, Cefazolin, Cefoxitin, Carumonam, Aztreonam, Amdinocillin, Moxalactam, Cefotaxim, Piperacillin, Mezlocillin, Cefmenoxim, Cefoperazon, Cefulodin eller Thienamycin.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 3,karakterisert vedat proteinet er insulin.

7. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1 til 6,karakterisert vedat komponentene (b) (i) er natriumchenodeoksycholat eller natriumdeoksycholat.

8. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1 til 7,karakterisert vedat komponentene (b) (ii) er en fettsyreester.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8,karakterisert vedat fettsyreesteren er et mono-, di-eller triglycerid av en fettsyre med middels kjedelengde eller en blanding av flere slike glycerider.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat resorpsjonsforsterkeren er en blanding av natriumdeoksycholat og glycerider av C0-C,_ o 1Z -fettsyrer.

11. Fremgangsmåte som angitt i krav 4,karakterisert vedat man anvender ca. 25-2500 mg fb-lactam-antibiotikum og ca. 5-1000 mg resorps jonsf orster-ker pr. doseringsenhet.

12. Fremgangsmåte som angitt i krav 6,karakterisert vedat man anvender ca. 0,1-20'000 enheter insulin og ca. 5-1000 mg resorpsjonsforsterker pr. doseringsenhet .

13. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man bringer preparatet i form av en mykgelatinekapsel med magesaftresistens overtrekk.