NO874743L - Terapeutiske blandinger for veterinaerbruk. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse vedrører blandinger med terapeutiske egenskaper som er spesielt anvendelige i veterinærpraksis.

Det er vanlig praksis å gi medikamenter og andre terapeutiske midler til dyr, enten for å behandle infeksjoner og andre uønskede tilstander, eller for å gi eller opprettholde god helse og andre ønskede tilstander. Det er nå oppdaget at en rekke blandinger for slike formål kan fremstilles ved en rekke metoder som også danner aspekter av denne oppfinnelse. Blandingene i oppfinnelsen inneholder det ønskede terapeutiske middel eller midler i forbindelse med bære- eller substratsub-stanser som beskrevet nedenunder. Det er også oppdaget at kjente fordelaktige virkninger av bæresubstansene kan frembringes i forbindelse med de ønskede virkninger av de terapeutiske midler. Videre har de foretrukne bæresubstanser blitt funnet å virke som langsomt-avgivende midler og således gi forbedret virkning av det terapeutiske middel som inngår.

Ifølge et aspekt i denne oppfinnelse er en terapeutisk blanding omfattende minst et veterinærmedisinsk terapeutisk middel

karakterisert vedat blandingen inneholder minst en substans valgt fra zeolitter og pilleformede leirer, hvormed det terapeutiske middel er forbundet ved innvendig sorbsjon og/eller utvendig adsorbsjon. For enkelthets skyld brukes uttrykket "medikament" nedenfor for å beskrive et hvert egnet terapeutisk middel for bruk i overensstemmelse med denne oppfinnelse. Et foretrukkent trekk ved oppfinnelsen er anvendelsen som terapeutisk middel av minst et antelmintisk middel.

Ifølge et annet aspekt av denne oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk blanding omfattende minst et veterinærmedisinsk terapeutisk middelkarakterisert vedat det terapeutiske middel i løsning/eller dampform bringes i kontakt med et substrat valgt fra zeolitter eller pilleformede leirer omfattende minst en zeolittforbindelse og/eller pilleformet leire gi tilstrekkelig tid til å la en signifikant mengde av middelet forbindes ved innvendig sorbsjon/eller utvendig adsorbsjon til substratet, og om nødvendig, bringes den resulterende blanding til å tørke eller får tørke. I tilsvarende tilfeller kan en løsning kontaktes med zeolittforbindelsen eller et annet substrat som inneholder to eller flere medikamenter som er ønsket i den resulterende blanding. Alternativt kan en blanding som inneholder to eller flere medikamenter fremstilles ved å kontakte zeolitten og/eller det pilleformede leiresubstrat i rekkefølge med en løsning av hver av de aktuelle medikamenter.

Zeolitter er hydratiserte aluminium-sylikater med ramme-strukturer som inneholder hulrom og kanaler, hvilke kan inneholde mobile kationer og vannmolekyler. Som kjent kan zeolitter gjennomgå reveribel ionebytting og vanntapsreaksjoner, og de har også molekular silegenskaper. Den generelle formel for zeolitter, både som naturlig og syntetiske former, er som følger: (M1 2 , M1 1 0) (Al2 03.n Si02 ) m H2 0.

hvor M<1>og M1 1 er enverdige og henholdsvis toverdige kationer,

n kan ha enhver verdi fra 1 og oppover og m kan være ethvert heltall eller deltall i området 0-5. Moderne syntetiske teknikker gjør det mulig å erstatte enten Al-og Si-atomene eller begge med atomer av andre elementer i zeolittrammeverket. Utskiftningen kan også gjøres ved å forandre eksisterende zeolittsubstanser. Elementer som innføres på denne måten er P, for Si, som i A1P0 forbindelser og mange andre, såsom Be, Zn, Sn, Fe, B, Ga, Ge, Zr og Ti. En annen variant er å erstatte med M1 1 1 , d.v.s. treverdige ioner, istedenfor i det minste en del av M<1>og M1 1 i den generelle formel. M1 , N<11>og M<11>1 kan velges fra alleønskede uorganiske eller organiske kationer. Således er den kjemiske modifikasjon av zeolitter tidligere blitt foretatt i forbindelse med ioneutbytting eller fysikalsk kjemisk tilknytning av ioner eller små molekyler såsom vann.

Leire som er blitt behandlet på kjent måte, slik at de enkelte småplater eller andre partikler kommer lengre fra hverandre, nemlig pilleformede leirer, er også anvendelige som substrater for de veterinærmedisinske blandinger ifølge oppfinnelsen.

Det er nå overraskende funnet at bestemte medikament-molekyler kan forbindes til zeolitter og pilleformede leirer og kan gis til dyrearter når de resulterende blandinger gis. Mekanismen som foregår under dannelsen av disse blandinger kan være innvendig, utvendig eller begge deler, f.eks. ved sorbsjon inne i zeolitten eller leire hulrommene, ved adsorbsjon på zeolittkrystallen eller leirepartikkeloverflater eller ved både innvendig sorbsjon og utvendig adsorbsjon i den samme blanding. Det er overraskende å finne at selv relativt store medikament-molekyler lett og spesifikt kan tas opp av disse substrater såsom zeolitter fra både vandige og polare løsningsmidler.

Enda mere overraskende er den oppdagelse at slike medikament-molekyler deretter kan frigjøres når de resulterende komplekser eller blandinger deretter administreres, f.eks. til dyr under utførelsen av en orm - eller annen veterinærbehandling. Fra tidligere kjennskap til zeolittenes virkninger var det f.eks. ikke å forvente at slike komplekser ville føre til en frigjøring av medikament-komponenten. Et videre aspekt av den overraskende virkning ved bruken av blandinger fremstilt ifølge oppfinnelsen er videre at frigjøringen av det ene eller de flere leiemidler i forbindelsen med zeolitten eller den pilleformede leire-komponent i en blanding fremstilt ifølge oppfinnelsen finner sted langsomt, og på en stort sett jevn og regelmessig måte, slik at frigjøringen finner sted på en mest mulig fordelaktig måte. Som man vil se fra den følgende del av denne oppfinnelsen, er det fastslått at frigjøring av medikament-komponenten ikke bare er stabil og meget jevn, men igangsettes nesten umiddelbart når administreringen har foregått.

Legemiddelet eller legemidlene som er tilstede i den terapeutiske blanding taper ikke sine egenskaper og gis på enhver hensiktsmessige måte, f.eks. ved å blande en blanding ifølge oppfinnelsen i pulverform med dyrefor eller ved å forme blandingen til pellets og gi disse som sådanne eller ved tilsetning til får. Det er allerede foreslått at zeolittet i seg selv er gunstige når de gis til dyr, f.eks. griser, fjærkrek, kveg, sauer og gjeiter, f.eks. i et forhold på 5-10 vekt% av foret. Således kan de terapeutiske blandingene ifølge oppfinnelsen brukes effektivt for å f.eks. gi de kjente gunstige virkningene til zeolitter og deønskede og kjente fordelaktige virkninger av de terapeutiske midler som er tilstede i blandingen ifølge oppfinnelsen, og at disse virkninger manifisteres på samme tid og uten av hver komponent påvirker den andres fordelaktige virkninger. Det er også oppdaget at blandingene ifølge oppfinnelsen når de gis, muliggjør den relativt langsomme og kontrollerte frigjøring av medikamentene i dyrets fordøyelses- og kretsløpsystem.

For å illustrere oppfinnelsen og gjøre den fullstendig oppfattet og forstått er forskjellige foretrukne teknikker beskrevet nedenunder sammen med fremstillingseksemplene for terapeutiske blandinger ifølge oppfinnelsen og utprøve oppnådde resultater når de brukes. Disse teknikker og eksempler er beskrevet i forbindelse med zeolittsubstrater for letthets skyld, og det skal være klart at det samme gjelder anvendelsen av pilleformede leiresubstrater eller bruken av begge typer substratmaterialer sammen.

Ifølge en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen medfører kontakt mellom middelet og zeolittkomponenten bruk av en oppløsning av middelet; denne kan enten føres igjennom en kolonne av zeolittkomponenten i pulver- eller pelletform, eller kan være oppslemmet med en mengde av det i pulver, aggregat eller pelletform. En annen foretrukket utførelsesform kontaktes et middel som kan fordampe i dampform med zeolittkomponenten innefor en beholder.

I den følgende del av beskrivelsen angir X og Y syntetisk faujasitt brukt i Na, Ba og Cs, Z 900 angir en syntetisk mordenitt i sin Na form, mens en NaA angir natriumformen av zeolitt A. Terapeutiske blandinger ifølge oppfinnelsen har vært fremstilt med alle disse zeolitter og alle de følgende antelmintiske medikamenter:

Dichlorovos (DDVP)

Fenbendazole (FEN)

Levamisole (LEVA)

Tetramisole (TETRA)

Fremstilling av terapeutiske blandinger ved bruk av zeolitten og medikamentene som er nevnt ovenfor har hovedsakelig vært basert på å kontakte løsninger som inneholder medikamentet med zeolitten i pulver- eller pelletform, eller ved å røre zeolitten i pulver- aggregat- eller pelletform i en slik løsning at en oppslemming dannes. Zeolittet kan aggregeres til å danne pellets med passende størrelse, eller de kan pelleteres ved å blande dem med et leire-basert mineral. Industrielt er zeolitter tilgjengelige i pulver- aggregat ("selv-bundet") eller pelletform. Løsninger av medikamentene har vært brukt i konsentrasjoner i det foretrukne område fra 0,1 til 10 vekt% ved å bruke vann, karbontetraklorid, metanol, dimetylformamid, tetrahydrofuran eller blandinger derav som vist i den følgende tabell. Man har foretrukket å bruke en løsning av DDVP i vann og CCI4i området fra 0,1 til 10%, en løsning av FEN i dimetylformamid og tetrahydrofuran i området fra 0,1 til 1% og en løsning av LEVA ellet TETRA i metanol i området fra 0,1 til 1%. Etter fremstilling av blandingene kan alle løsningsmidler gjenvinnes ved normale metoder.

En fyllingsløsning av medikamentet i konsentrasjonen som er angitt i tabellen nedenunder i et passende løsningsmiddel plasseres med en forutbestemt vekt av den valgte zeolitt i en glasskjele, og kjeleinnholdet røres i 72 timer ved bruk av en PTFE rører. Zeolitten filtreres så fra og lufttørkes i 4 timer. Zeolittblandingen tørkes deretter i 24 timer ved 60°C i en vakuumovn.

Fremstillingsmetoder for blandingene har også vært brukt, hvilke hovedsakelig er det samme som ovenfor, men vedøket temperatur under anvendelse av tilbakeløpsbetingelser i det angitte temperaturområdet.

En videre teknikk består i å fylle et glass eller annen kolonne med f.eks. 1 til 5 gram av zeolitten i form av pulver, pellets eller aggregat og la en løsning som inneholder en forutbestemt konsentrasjon av det valgte medikament trenge igjennom.

En fjerde teknikk består i å blottlegge en forutbestemt mengde av den valgte zeolitt i en beholder og bringe den i kontakt med medikamentet i dampform.

Opptaket av medikamentet på og/eller i zeolittbæreren kan styres ved å måle forsvinningen av medikamentet fra fyll-løsningen ved å bruke gass- væskekromatografi UV spektromatri eller radioaktiv markering for å bestemme konsentrasjonen av medikamentet som er tilbake i løsning. Termisk analyse (DTA, DSC eller TG) kan brukes til å bestemme medikamentfyllnivåene på zeolittbæreren.

Se tabellen på følgende side.

For å evaluere frigjøringshastigheten av medikamentet fra en terapeutisk blanding ifølge oppfinnelsen, kontaktes denne med kunstig magesaft ved romtemperatur. Mengden av medikamentet som frigjøres i løsning blir målt som en funksjon av tiden. Analyser ble utført ved radioaktiv markering, gass- væskekromato grafi og kjemiske metoder. De medfølgende tegninger viser eksempler på oppnådde frigjøringsprofiler i kurveform.

Dyreforsøk på rotter ( 6 rotter pr. gruppe)

Student forsøk

D har signifikant færre ormer enn C, slik at zeolitt + medikament er mer effektive enn medikamentet alene.

For å demonstrere virkningen av typiske komplekser ifølge oppfinnelsen etter administrering, vises det til medfølgende tegninger; hver viser i kurveform en frigjøringsprofil oppnådd ved å plotte vekt/wi mot tid i minutter; figur 1 viser frigjøringsprofilen for DDVP fra Z 900 ved romtemperatur; figur 2 viser frigjøringsprofilen for DDVP fra NaY ved 80°C.

I figur 1 vil man bemerke at frigjøringshastigheten raskt øker gjennom de første 60 minutter, når en verdi på 0,10 vekt/wi på dette tidspunktet, og deretter når en steady rate ved ca. 0,12 vekt/wi etter ytterligere 30 minutter, og denne konstante frigjøringshastighet holdes i de gjenværende 210 minutter av forsøket. Figur 2 viser at man nesten øyeblikkelig når en hastighet på over 0,20 vekt/wi, etterfulgt av en periode med en meget langsommere hastighetsøkning, inntil hastigheten generelt flater ut ved ca. 0,28 vekt/wi etter rundt 160 minutter, denne hastigheten opprettholdes i resten av forsøket.

Claims (15)

1. Terapeutisk blanding omfattende minst ett veterinærmedisinsk terapeutisk middel, karakterisert vedat blandingen omfatter minst et substrat valgt fra zeolitter og pilleformede leirer som det terapeutiske middel er bundet til ved innvendig sorbsjon og/eller utvendig adsorbsjon.

2. Terapeutisk blanding omfattende minst ett veterinærmedisinsk terapeutisk middel, karakterisert vedat blandingen inneholder et substrat omfattende minst en zeolitt, som det terapeutiske middelet er bundet til ved innvendig sorbsjon og/eller utvendig adsorbsjon.

3. Blanding ifølge krav 1 eller 2, hvori substratet omfatter minst en zeolittforbindelse med den generelle formel: (M1 2 , M^O) (Al2 Oa -nSi02 ) .mH2 0 hvori M<1>og M1 1 henholdsvis representerer enverdige og toverdige kationer eller tilsammen i det minste delvis representerer minst ett treverdig kation M1 1 1 , M1 , M1 1 ogM111 hver velges fra uorganisk eller organiske kationer, n har en verdi fra 1 og oppover, og m er et heltall eller deltall i området 0-5, og hvor enten ett av eller begge Al- og Si-atomene i det minste delvis kan være erstattet innenfor zeolitt-rammeverkstrukturen med andre elementatomer.

4. Blanding ifølge krav 1, 2 eller 3, hvori substratet er en zeolittkomponent i pulver-, aggregat- eller pelletform, og er valgt fra syntetisk faujasit i enhver av Na- Ba- og Cs-formene, syntetisk mordenit i Na-formen eller Na-formen av zeolitt A, og det terapeutiske middel er et antelmintikum valgt fra Dichlorovos, Fenbendazole, Levamisole og Tetramisol.

5. Blanding ifølge hvert av de foregående krav, hvori det terapeutiske middel omfatter minst ett antelmintikum.

6. Blanding ifølge hvert av de foregående krav, hvori det terapeutiske middel foreligger i en mengde i området fra 5-30 mg/gr substrat.

7. Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk blanding omfattende minst et veterinærmedisinsk terapeutisk middel,karakterisert vedat det terapeutiske middel i løsning - eller dampform bringes i kontakt med minst et substrat valgt fra zeolitter og pilleformede leirer i tilstrekkelig tid til å la en signifikant mengde av det terapeutiske middel forbindes ved innvendig sorbsjon og/eller utvendig adsorbsjon til substratkomponenten og, om nødvendig, bringes den resulterende blanding til å tørke eller får tørke.

8. Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk blanding omfattende minst et veterinærmedisinsk terapeutisk middel,karakterisert vedat det terapeutiske middel i løsnings- eller dampform bringes i kontakt med et substrat omfattende minst en zeolitt i tilstrekkelig tid til å la en signifikant mengde av det terapeutiske middel forbindes ved innvendig sorbsjon og/eller utvendig adsorbsjon til substratet, og, om nødvendig, bringes den resulterende blanding til å tørke eller får tørke.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 7 eller 8, hvori kontakt mellom det terapeutiske middel og substratet utføres ved å føre en løsning av middelet gjennom en kolonne av substratet i pulver - eller pelletform.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 7 eller 8, hvori kontakt mellom det terapeutiske middel og substratet utføres ved å oppslemme en løsning av middelet med en mengde av substratet i pulver-, aggregat- eller pelletform.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 9 eller 10, hvori løsningen av det terapeutiske middel har en konsentrasjon i området fra 0,1 til 10 vekt% i et løsningsmiddel valgt fra vann, karbontetraklorid, metanol, dimetylformamid, tetrahydrofuran eller blandinger derav.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvori et middel som er i stand til å fordampe kontaktes i dampform med substratet mens det befinner seg i en beholder.

13. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 7 til 12, hvori substratet er en zeolitt komponent i pulver-, aggregat- eller pelletform, og er valgt fra syntetisk faujasit i enhver av Na-, Ba- eller Cs-formene, syntetisk mordenitt i Na-formen, eller Na-formen i zeolitt A, og det terapeutiske middel er et antelmintikum valgt fra Dichlorovos, Fenbendazole, Lavamisole og Tetramisole.

14. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 7 til 13, hvori det terapeutiske middel omfatter minst et antelmintikum.

15. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 7 til 14, hvori kontakt mellom det terapeutiske middel og substratet opprettholdes, slik at middelet foreligger i den resulterende blanding i en mengde i området 5 til 30 mg/gram substrat.