NO880872L

NO880872L - Fremgangsmaate til fremstilling av en kjemisk forbindelse.

Info

Publication number: NO880872L
Application number: NO880872A
Authority: NO
Inventors: Ronnie Ray Crenshaw; Aldo Antonio Algieri
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1982-03-29
Filing date: 1988-02-29
Publication date: 1983-09-30
Also published as: NO880872D0

Description

Visse 3-(amino eller substituert ainino)-4-( substituert amino)-1,2,5-tiadiazoler med formelen

hvor A, m, Z, n og R^" har de nedenfor angitte betydninger, og deres ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater, er kraftige histamin l^-reseptor antagonister, som inhiberer magesyresekresjon og som er nyttige i behandlingen av peptiske uleera og andre patologiske hypersekretoriske tilstan-der. Forbindelsene fremstilles ved ringslutning av det tilsvarende substituerte etandiimidamid med formelen Dritisk patentskrift 2. 067. 907 vedrører 3,4-disubstituert-1,2,5-tiadiazol-l-oksyder og -1, 1-dioksyder med formelen

samt fremgangsmåter til fremstilling av disse, hvor A, m, Z, n og R^ svarer til de tilsvarende substituenter i forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse. De ovenfor beskrevne for bindelser er imidlertid som nevnt 1-oksyder eller 1,1-dioksyder (p er 1 eller 2).

Europeisk patentskrift 40.696 vedrører blant annet 3,4-di-substituert-1,2,5-tiadiazol-l-oksyder og -1,1-dioksyder med formelen

og fremgangsmåter til fremstilling derav, hvor R, (S>, n, X, m, R og R 2 svarer til de tilsvarende substituenter i forbindelsene ifølge stamsøknaden. De ovenfor beskrevne forbindelser er imidlertid også 1-oksyder eller 1,1-dioksyder (p er 1 eller 2), og forbindelsene ifølge stamsøknaden kan ikke fremstilles ved noen av de beskrevne fremgangsmåter til fremstilling av de kjente forbindelser.

I de to ovenfor refererte publikasjoner omfatter hver av de beskrevne fremgangsmåter til fremstilling av de kjente forbindelser anvendelse (som et utgangsmateriale eller mellompro-dukt) av et 1,2,5-tiadiazol-l-oksyd eller -1,1-dioksyd med enten aminogrupper eller egnete "fraspaltbare grupper". Det har vært gjort store anstrengelser for å fremstille forbindelsene ifølge stamsøknaden ved hjelp av liknende fremgangsmåter, dvs. ved å anvende 1,2,5-tiadiazol med aminogrupper eller passende fraspaltbare grupper i 3- og 4-stillingene som utgangsmaterialer eller mellomprodukter. Selv om tallrike variasjoner er blitt forsøkt sammen med varierende reaksjonsbetingelser, har det ikke vært mulig å isolere forbindelsene ifølge stamsøknaden ad denne vei.

Det har nå vist seg at forbindelsene ifølge stamsøknaden kan fremstilles ved ringslutning av det tilsvarende substituerte etandiimidamid med formelen

Mellomproduktet (II) kan i seg selv fremstilles ved hjelp av forskjellige fremgangsmåter.

Stamsøknaden!vedrører således histamin-H2-reseptor-antagonister med formelen

hvor R<1>er hydrogen, (lavere)alkyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-tr i fluoretyl, allyl, propargyl,

2 3

hvor p er 1 eller 2, R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkoksy eller halogen, eller R 3 er, nå• r R er hydrogen, dessuten trifluormety1, eller

2 3 4

R og R er sammen metylendioksy, og R er hydrogen, (lavere)-alkyl eller (lavere)alkoksy, m er et helt tall 0-2, n er et helt tall 2-5, Z er oksygen, svovel eller metylen og A er hvor R<5>er hydrogen, (lavere ) alkyl eller (lavere ) alkoksy, q ei-et helt tall 1-4, og R^ og R<7>, som kan være like eller forskjellige, er (lavere)alkyl, (lavere)alkoksy(lavere)alkyl, hvor (lavere) alkoksydelen befinner seg minst to karbonatoiner borte fra nitrogenatomet, eller fenyl(lavere)alkyl, eller R<7>er, nar R er hydrogen, dessuten cyklo(lavere)alkyl, eller R6 og R7 er sammen med nitrogenatomet som de er bundet<tl>p"yrrol-i-di|1°«metylpyrrolidino, dimetylpyrrolidino, morfolino, tiomorfolino, pipcri-dino, metylpiperidino, dimetylpiperidino, N-metylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptame tylen imi no, oktametylenimino, 3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl eller 3-pyrrolino, samt ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav.

Stamsøknaden vedrører alle mulige tauto-mere former, diastereoisomere former og optisk aktive isoinerer av forbindelsene med formelen (I) samt blandinger av disse. Mud "(lavere)alkyl" menes en uforgrenet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Uttrykket "(lavere)-alkoksy" betyr en uforgrenet eller forgrenet alkoksygruppe som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer. "Cyklo(lavere)alkyl" betyr en cykloalkylgruppe som inneholder fra 3 til 6 karbonatomer. Uttrykket "ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter" betyr syreaddisjonssalter dannet med syrer, såsom saltsyre, liydro-bromsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, propionsyre, fumarsyre, metansulfonsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, levulin-syre, benzoesyre, ravsyre og liknende.

I forbindelsene med formelen (I) er-R<*>fortrinnsvis hydrogen eller (lavere)alkyl, mer foretrukket hydrogen eller mcty], og helst hydrogen. Substituenten A er fortrinnsvis den substituerte fenyldel, substituerte furyldel eller substituerte tionyl-del som vist ovenfor, og mest foretrukket er den den substituerte fenyldel. Substituenten Z er fortrinnsvis svovel eller oksygen, og når A er den substituerte fenyldel er Z fortrinnsvis oksygen. Det foretrekkes at m er 0 eller 1 og at n er 2 eller 3, og nar A er den substituerte fenyldel at m er 0 og n er 3. R er fortrinnsvis hydrogen eller metyl, helst hydrogen. Det foretrekken at q er 1. R^ og R<7>er fortrinnsvis (lavere)alkyl, eller sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, pyrrolidino eller pipori-dino.

Forbindelsene med formelen (I) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (II) med svovelmonoklor id (S2C12), svoveldiklorid (SC12) eller kjemiske ekvivalenter av disse på følgende måte:

hvor A, m, Z, n og R^" har de ovenfor angitte betydninger. Det. bør anvendes minst ca. 1 mol S.,C12 eller SCI-, pr. mol forbindelse (II). Det foretrekkes å anvende et overskudd av S2C12eller SC12, f.eks. fra 2 til 3 mol S^ Cl^ eller SCl2pr. mol forbindelse (II). Det har vist seg at SC12 ofte gir mer råprodukt og lavere utbytte av renset produkt, og det foretrekkes vanligvis å anvende S2C12 til reaksjonen. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk. Det foretrekkes å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 til 50°C, og det er mest hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved omgivelsestemperatur. Reaksjonstiden er ikke kritisk og avhenger

av temperaturen. Det benyttes vanligvis en reaksjonstid på fra 30 minutter til G timer. Ved omgivelsestemperatur foretrekkes

reaksjonstider på fra lh til 4 timer vanligvis. Reaksjonen kan utføres i et inert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en blanding av et inert organisk løsningsmiddel og dimetylformamjd. Mest foretrukket utføres reaksjonen i dimety1 formamid.

I en foretrukket utførelsesform har forbindelsene med formelen (I) strukturen hvor R^" er hydrogen eller (lavere) alkyl, m er 0 eller 1, n er 2 eller 3, Z er oksygen eller svovel og A er hvor R 5 er hydrogen eller metyl, og R 6 og R 7 er hver for seg metyl eller etyl, eller er sammen med det nitrogenatom som de er bundet til en pyrrolidino- eller piperidinoring, eller et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av disse. I en mer foretrukket utførelsesform har forbindelsene med formelen (I) strukturen 1 6 7 hvor R er hydrogen eller metyl, og R og R er hver for seg 6 7 metyl, eller R og R er sammen med det nitrogenatom som de er bundet til en pyrrolidino- eller piperidinoring, eller et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av disse. 1 en annen mer foretrukket utførelsesform har forbindelsene med formelen (I) følgende struktur hvor R og R"* hver for seg er hydrogen eller metyl, og R^ og R7 hver for seg metyl eller etyl, eller et ikke-toksisk, farmasøy-tisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av disse. I en ytterligere mer foretrukket utførelsesform har forbindelsene med formelen (I) strukturen hvor R^" og R"* hver for seg er hydrogen eller metyl, og R^ og R7 hver for seg metyl eller etyl, eller et ikke-toksisk, farmasøy-tisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av disse. I enda en foretrukket utførelsesform har forbindelsene med formelen (I) følgende struktur

hvor R"*" og R^ hver for seg er hydrogen eller metyl, og R^ og R7 hver for seg metyl eller etyl, eller R<6>og R 7 er sammen med det nitrogenatom som det er bundet til piperidino, eller et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av disse.

Ifølge den nåværende oppfatning er de mest foretrukne forbindelser med formelen (I): 1) 3-amino-4-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol, 2) 3-amino-4-(2-[(5-dimetylaminomety1-2-fury1)-metyltio]etylamino)-l,2,5-tiadiazol, 3) 3-amino-4 -l2-[ (5-dimetylaminomety1-4-mety1-2-tienyl)metyltio]etylamino)-l,2,5-tiadiazol, 4) 3-amino-4-[3-(3-pyrroiidinometylfenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol, 5) 3-metylamino-4-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol, 6) 3-benzylamino-4-[3-{3-piperidinomety1fenoksy)propylamino]-1, 2 , 5-tiadiazol, 7) 3-amino-4-{2-[(5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio]etylamino)-1,2,5-tiadiazol, 8) 3-amino-4-{2-[(5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltio]etylamino}-l,2,5-tiadiazol, 9) 3-amino-4-(3-(6-piperidinomety1-2-pyridyloksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol, samt 10) 3-amino-4-[3-(4-piperidinomety1-2-pyridyloksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol,samt ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav.

Mellomproduktene med formelen (II), som anvendes til fremstilling av forbindelsene med formelen (I), kan fremstilles ved hjelp av forskjellige fremgangsmåter. Ifølge én fremgangsmåte behandles det tilsvarende 3-(amino eller substituert amino)-4-(substituert amino)-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd med formelen (III) med en sterk mineralsyre (fortrinnsvis HCl) til dannelse av forbindelsen med formelen (II)

Reaksjonen kan utføres i et inert løsningsmiddel og utføres fortrinnsvis i metanol. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk,

og reaksjonen utføres bekvemt ved romtemperatur. Forbindelsene med formelen (III) er kjente eller kan lettvint fremstilles ved hjelp av de i britisk patentskrift 2.067.987 beskrevne fremgangsmåter .

Ved fremgangsmåten ifclge oppfinnelsen fremstilles formelen (II) etter følgende reaksjonsskjerna:

Reaksjonen kan utføres i et inert løsningsmiddel og utføres fortrinnsvis i metanol. Utgangsmaterialene med formelen (IV) er kjente eller kan lettvint fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter, f.eks. de fremgangsmåter som er beskrevet i britisk patentskrift 2.06,7.987 .

NO-patentsøknad 873186 vedrører også hittil ukjente mellomprodukter med formelen hvor R<1>er hydrogen, (lavere)alkyl, 2-fluoretyl, 2 , 2,2-trifluor-etyl, allyl, propargyl,

2 3

hvor p er 1 eller 2, R og R hver for seg er hydrogen, (lavere)-alkyl, (lavere)alkoksy eller halogen, og når R 2 er hydrogen, kan R 3 også være trifluormetyl, eller R<2>og R 3 kan sammen være metylendioksy, og R 4 er hydrogen, (lavere)alkyl eller (lavere)alkoksy, m er et helt tall 0-2, n er et helt tall 2-5, Z er oksygen, svovel eller metylen, og A er

hvor R"5 er hydrogen, (lavere ) alkyl eller (lavere ) alkoksy , q er et helt tall 1-4, og R^ og R7 er hver for seg (lavere)alkyl, (lavere)alkoksy(lavere)alkyl hvor (lavere)alkoksydelen befinner seg minst to karbonatomer borte fra nitrogenatomet, eller fenyl-(lavere) alkyl', og, når R er hydrogen, kan R også være cyklo-(lavere)alkyl, eller R^ og R<7>kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til være pyrrolidino, metylpyrrolidino, dimetylpyrrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, metylpiperidino, dimetylpiperidino, N-metylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylenimino, oktametylenimino, 3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl eller 3-pyrrolidino, eller et salt, hydrat eller solvat derav.

I en foretrukket utførelsesform har mellomproduktene med formelen (II) følgende struktur: hvor R er hydrogen eller (lavere)alkyl, m er 0 eller 1, n er 2 eller 3, Z er oksygen eller svovel og A er

5 6 7

hvor R er hydrogen eller metyl, og R og R hver for seg er metyl eller etyl eller R og R<7>er sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en pyrrolidino- eller piperidinoring, eller et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.

I en ytterligere foretrukket utførelsesform har mellomproduktene med formelen (II) strukturen:

1 6 7

hvor R er hydrogen eller metyl, og R og R hver for seg er metyl, eller R og R<7>er sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en pyrrolidino- eller piperidinoring, eller et salt, hydrat eller solvat derav.

I en ytterligere foretrukket utførelsesform har mellomproduktene med formelen (II) følgende struktur: hvor R^ og R"' hver for ség er hydrogen eller metyl, og R^ og R7 hver for seg er metyl eller etyl, eller et salt, hydrat eller solvat derav.

I enda en foretrukket utførelsesform har mellomproduktene med formelen (II) følgende struktur:

hvor R^ og R^ hver for seg er hydrogen eller metyl, og R^ og R7 hver for seg er metyl eller etyl, eller et salt, hydrat eller solvat derav.

Ifølge en ytterligere foretrukket utførelsesform har mellomproduktene med formelen (II) følgende struktur:

hvor R^ og R"' hver for seg er hydrogen eller metyl, og R^ og R<7>hver for seg er metyl eller etyl, eller R^ og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til er piperidino, eller et salt, hydrat eller solvat derav.

Ifølge den nåværende oppfatning er de mest foretrukne mellomprodukter med formelen (II): 1) N-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propy1]etandiimidamid, 2) N-{2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio]etyl}etandiimidamid, 3) N-(2-[(5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl]metyltio)-etyl etandiimidamid, 4) N-[3-(3-pyrrolidinomety1fenoksy)propy1]etandiimidamid, 5) N-{2-[(5-dimetylaminometyl-3-tieny1)metyltio]etyl)-etandiimidamid, 6) N-{2-[(5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltio]etyl}etandiimidamid, 7) N-[3-(6-piperidinomety1-2-pyridyloksy)propy1]etandiimidamid, og 8) N-[3-(4-piperidinomety1-2-pyridyloksy)propy1]etandiimidamid,eller et salt, hydrat eller solvat derav.

Til terapeutisk bruk vil de farmakologisk aktive forbindelser med formelen (I) vanligvis bli administrert som et farmasøy-tisk preparat som omfatter som én eller den essentielle aktive bestanddel i det minste én sådan forbindelse i dens baseform eller i form av et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.

De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, parenteralt eller rektalt ved hjelp av stikkpiller. En lang rekke

farmasøytiske former kan anvendes. Dersom en fast bærer anvendes, kan preparatet således tabletteres, anbringes i en hard gelatinkapsel i pulver- eller pilleform eller i form av en pastill eller en sugetablett. Dersom det anvendes en flytende bærer, kan preparatet være i form av en sirupemulsjon, bløt gelatinkapsel, steril oppløsning til injeksjon eller en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon. De farmasøytiske preparater fremstilles ifølge konvensjonell teknikk som er egnet for det ønskete preparat .

Doseringen av forbindelsene vil avhenge ikke bare av fak-torer som pasientens vekt, men også av den ønskete grad av mage-syreinhibering og styrken av den spesielle forbindelse som anvendes. Avgjørelsen med hensyn til den spesielle dose som anvendes (og antallet ganger administrering pr. dag) er legens og varieres ved titrering av dosen etter de spesielle omstendig-heter for den spesifikke pasient. For de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen vil hver oral doseenhet inneholde den aktive bestanddel i en mengde på fra 2 mg til 300 mg, mest foretrukket fra 4 mg til 100 mg. Den aktive bestanddel vil fortrinnsvis bli administrert i like store doser fra 1 til 4 ganger daglig.

Histamin P^-reseptor-antagonister har vist seg å være effek-tive inhibitorer av magesyresekresjon i dyr og mennesker, Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., Vol 3, 1975, p. 86. Klinisk undersøkelse av histamin-F^-reseptor-antagonisten cimetidin har vist at den er et effektivt terapeutisk middel i behandlingen av sykelig peptisk ulkus, Gray et al., Lancet, Vol 1, 1977, p. 8001. Noen av de foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er blitt sammenliknet med cimetidin i forskjellige tester og har vist seg å være kraftigere enn cimetidin både som en histamin-i^-reseptor-antagonisk i isolerte høyre-atrier fra marsvin og som en inhibitor av magesyresekresjon i rotter og hunder.

Bestemmelse av antimagesyresekresjons aktivitet i "Gastric Fistula Rat"

Long Evans hanrotter som veier 240-260 g på kanyleimplanta-sjonstidspunktet anvendes. Utformingen og implantasjonen av den rustfrie stålkanyle i den fremre vegg av for-magen foretas stort sett som beskrevet av Pare et al., Laboratory Animal Science,

Vol 27, 1977, p. 244. Fistel-komponentene utformes, og den opera-tive prosess utføres nøyaktig slik som beskrevet i ovennevnte referanse. Postoperativt anbringes dyrene individuelt i bur med fast bunn og sagmugg og får adgang til for og vann etter ønske i hele rekonvalesenstidsrommet. Dyr anvendes ikke til testformål før minst 15 døgn etter operasjonen.

Dyrene ble holdt fastende, men fikk adgang til vann etter ønske i 20 timer før testingen skal begynne. Umiddelbart før oppsamling åpnes kanylen, og magen vaskes milt med 30-40 ml varmt saltvann eller destillert vann for å fjerne eventuelt resterende innhold. Kateteret skrues deretter i kanylen istedenfor lukkeskruen, og rotten anbringes i et klart, rektangulært plastbur med 40 cm lengde, 15 cm bredde og 13 cm høyde. Bunnen av buret har en sliss med ca. 1,5 cm bredde og 25 cm lengde,

som løper ned mot midten for å oppta det derigjennom hengende kateter. På denne måte begrenses ikke rotten, og den kan bevege seg fritt omkring i buret under oppsamlingsperioder. Den øvrige del av testen utføres slik som beskrevet av Ridley et al. i Research Comm. Chem. Path. Pharm., Vol 17, 1977, p. 365.

De i den første time etter vasking av magen oppsamlete magesekresjoner kasseres, idet de kan være forurenset. For oral vurdering fjernes deretter kateteret fra kanylen og erstattes med lukkeskruen. 2 ml/kg vann administreres oralt via mageintubasjon, og dyret føres tilbake til buret i 45 minutter. Etter dette tidsrom fjernes lukkeskruen og erstattes med et kateter hvortil det er festet en liten plastampulle for oppsamling av magesek-res jonene. En to timers prøve oppsamles (dette representerer kontrollsekresjonen), kateteret fjernes og erstattes med lukkeskruen. Forbindelsen som skal testes administreres nå oralt i et volum på 2 ml/kg ved hjelp av mageintubasjon. 45 minutter senere fjernes lukkeskruen igjen, erstattes av kateteret festet til en liten plastampulle, og en ytterligere to timers prøve oppsamles. Sekresjonene i den andre prøve sammenliknes med dem fra kontrollprøven for å bestemme virkningene'av testforbindelsen.

Når testforbindelser skal vurderes parenteralt, injiseres dyret intraperitonealt eller subkutant med testforbindelsesløs-ningen i et volum på 2 ml/kg umiddelbart etter kassering av den første 60 minutters oppsamling. En to timers prøve oppsamles (kontrollsekresjon),og dyrene injiseres enten intraperitonealt eller subkutant med testforbindelsen i et volum på 2 ml/kg. En ytterligere 2 timers prøve oppsamles, og dens sekresjoner sammenliknes med dem for kontrollperioden for bestemmelse av forbin-delsenes virkninger.

Prøvene sentrifugeres og anbringes i et gradert sentrifuge-rør for volumbestemmelse. Titrerbar surhet måles ved å titrere en 1 ml prøve til pH 7,0 med 0,02 N NaOH under anvendelse av en autobyrette og et elektrometrisk pH-meter (radiometer). Titrerbar syreavgivelse beregnes i mikroekvivalenter ved å multipli-sere volumet i milliliter med syrekonsentrasjonen i milliekvi-valenter pr. liter.

Resultatene uttrykkes som prosentvis inhibering i forhold til kontrollavlesninger. Dosereaksjonskurver konstrueres, og ED^n-verdier beregnes ved regressjonsanalyse. Minst tre rotter anvendes på hvert dosenivå, og et minimum av tre dosenivåer benyttes for bestemmelse av en dosereaksjonskurve.

Histamin- H^- reseptor antagonisme - isolert marsvinatrierprøve

Histamin bevirker konsentrasjonsavhengige økninger i den kontraktile hastighet hos isolerte, spontant bankende høyre marsvinatrier. Black et al., Nature, Vol 236, 1972, p. 385 beskrev de i denne virkning av histamin involverte reseptorer som histamin-f^-reseptorer, idet de beskrev egenskapene av burimamid, en konkurrerende antagonist til disse reseptorer. Senere under-søkelser av Hughes og Coret, Proe. Soc. Exp. Biol. Med., Vol 148, 1975, p. 127 og Verma og McNeill, J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol 200, 1977, p. 352 understøtter Black og medarbeiders kon-klusjon at den positive kronotrope virkning av histamin i isolerte høyre atrier fra marsvin formidles via histamin-F^-reseptorer. Black et al., Agents and Actions, Vol 3, 1973, p. 133

og Brimblecombe et al., Fed. Proe, Vol 35, 1976, p. 1931 har benyttet isolerte, høyre atrier fra marsvin som et middel til

å sammenlikne aktivitetene til histamin-H2-reseptor antagonister. De foreliggende sammenliknende studier ble utført under anvendelse av en modifikasjon av den av Reinhardt et al., Agents and Actions, Vol 4, 1974, p. 217 beskrevne fremgangsmåte.

Hanmarsvin av Hartley stammen (350-450 g) ble drept med et slag i hodet. Hjertet ble skåret ut og anbrakt i en Petri-skål med oksygenert (95% O^' 5% CO.,) modifisert Krebs-løsning (g/l: NaCl 6,6, KC1 0,35, MgS04.7H20 0,295, KH2P04 0,162, CaCl20,238, NaHC03 2,1 og dekstrose 2,09). Det spontant bankende høyre atrium ble dissekrert fritt for annet vev, og en silketråd (4-0) ble festet til hver ende. Atriet ble suspendert i et 20 ml muskel- kammer som inneholdt oksygenert modifisert Krebs-løsning som ble holdt på 32°C. Atriale kontraksjoner ble registrert isometrisk ved hjelp av en Grass FT 0,03 kraft-forskyvningstransduktor, og registreringer av sammentrekningskraft og -hastighet ble fore-tatt med en Beckman RP Dynograf.

En hvilepåkjenning på 1 g ble anbrakt på atriet, og det fikk innta likevektstilstand i 1 time. Ved avslutningen av like-vektstidsrommet ble en submaksimal konsentrasjon av histamin-dihydroklorid (3 x 10~ M). tilsatt til badet og utvasket for å preparere vevet. Histamin ble deretter tilsatt til badet på en kumulativ måte under anvendelse av en 1/2 log 10 intervaller for å oppnå en endelig badkonsentrasjon på 1 x 10 - 3 x 10 ^ mol. Histaminet ble utvasket atskillige ganger, og atriet fikk vende tilbake til kontrollhastigheten. Deretter ble testforbindelsen tilsatt i passende molare konsentrasjoner, og etter 30 minutters inkubasjon ble histamindosereaksjonen gjentatt under tilsetning av høyere konsentrasjoner etter behov.

Dissosiasjonskonstantene (Kg) ble avledet av Schild-plot-tinger ved hjelp av metoden ifølge 0. Arunlakshana og H.O. Schild (Br. J. Pharmacol., Vol 14, 1959, p. 48) under anvendelse av minst tre dosenivåer. Parallelle skifter i dosereaksjonskurver ble oppnådd uten å senke den maksimale reaksjon ved de anvendte antagonistkonsentrasjoner, og resultatene er vist i tabell 2.

Som beskrevet i en samtidig US-patentsøknad (SY-1751) kan forbindelsene med formelen (I) også fremstilles ved ringslutning av en forbindelse med formelen (II) med N,N'-tiobisftalimid med formelen

Anvendelsen av N,N'-tiobisftalimid istedenfor S2C12eller SCl2 for ringslutningsreåksjonen resulterer i både renere og høyere råutbytter av forbindelsene med formelen (I). De derved fremstilte råprodukter med formelen (I) er vanligvis rene nok til å danne krystallinske salter direkte uten forutgående kro-matografisk rensing.

Ifølge denne fremgangsmåte omsettes utgangs-diimidamidet med formelen (II) med ca. en ekvimolar mengde av N,N'-tiobisftalimid i et inert organisk løsningsmiddel, såsom CH2C12>Fortrinnsvis anvendes utgangs-diimidamidet i form av dets trihydro-kloridsalt, hvorved tre molare ekvivalenter av et amin, såsom trietylamin, tilsettes til reaksjonsblandingen for å nøytralisere trihydrokloridsaltet. Reaksjonen kan utføres ved romrøring ved romtemperatur i ca. 1 time for å sikre at reaksjonen blir fullstendig. Ftalimidet, som utfelles fra reaksjonsblandingen, eks-traheres deretter med en sterk base, f.eks. 10-20 prosentig, vandig KOH, og det organiske løsningsmiddel tørkes, filtreres

og konsentreres til dannelse av den rå forbindelse med formelen (I). Det i denne reaksjon anvendte N,N'-tiobisftalimid er en kjent forbindelse som kan fremstilles slik som beskrevet i Canadian Journal of Chemistry, Vol 44, 1966, P. 2111-2113,

eller som beskrevet nedenfor under preparasjon nr. 1.

Preparasjon nr. 1

N, N'- tiobisftalimid

En avkjølt (0°C) løsning av 14,7 g (0,1 mol) ftalimid i 80 ml dimety1 formamid (DMF) ble behandlet dråpevis med 5,15 g (0,05 mol) svoveldiklorid. Etter tilsetningen fikk blandingens temperatur øke til 20°C under omrøring av blandingen i 4 timer. Det faste stoff ble oppsamlet og tørket, hvorved det ble oppnådd 12,5 g av tittelforbindelsen som et DMF-solvat, smp. 301-315°C. Både IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen. Analyse beregnet for C^Hgt^O^S .C.jH7NO: C: 57 , 42, H: 3,80, N: 10,57, S: 8,07, Funnet: C: 57 , 50 , H: 3,80, N: 10,29, S: 8,57. DMF-solvatet kan fjernes ved omkrystallisasjon av det ovennevnte materiale fra kloroform. Smeltepunktet for det DMF-frie produkt var 320-325°C. NMR-spektret viste at dimetylformamidet var blitt fjernet. Analyse beregnet for C^Hgt^C^S: C: 59, 25, H: 2,49, N: 8,64, S: 9,89. Funnet: C : 59 , 21, H : 2 , 21, N: 8,91, S: 10,14.

Eksempel 1

3- amino- 4-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- l, 2, 5- tiadiazol

A. N-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propy1] etandiimidamid-trihydroklorid

En suspensjon av 17,1 g (47,0 mmol) av 3-amino-4-[3-(3-piperidinometyl fenoksy)propylamino]-l,2,5-tiadiazol-l-oksyd (fremstilt ifølge britisk patentskrift 2.067.987) i 450 ml metanol ble behandlet med 38 ml konsentrert HCl. Den resulterende løsning ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Konsentrering av løsningen etterfulgt av azeotrop fjerning av vann med absolutt etanol ga fargeløse krystaller. Disse ble suspendert i 200 ml absolutt etanol, filtrert og tørket under vakuum, hvorved det ble oppnådd 16,6 g (82,6%) av tittelforbindelsen, smp. 205-222°C under dekomponering. Omkrystallisasjon fra 50% metanoletylacetat ga en analytisk prøve, smp. 206-216°C under dekomponering. Analyse beregnet for C17H27N50.3HC1: C: 47,84, H: 7,08, N: 16,41 Funnet: C: 47,56, H: 7,18, N: 16,75

B. 3- amino- 4 -[ 3-( 3- piperidinomety1fenoksy) propylamino]- 1, 2, 5-tiadiazol

En omrørt suspensjon av 2,13 g (5,0 mmol) av N-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propyl ]etandiimidamid (fremstilt i trinn A)

i 20 ml dimetylformamid ble behandlet med 2,02 g (15,0 mmol) svovelmonoklorid og omrørt i 4 timer. Den resulterende blanding ble forsiktig helt i 200 ml vann og gjort basisk med F^CO^. Materialet ble ekstrahert med 3 x 50 ml porsjoner metylenklorid, og etter tørking over MgSO^og konsentrering ble det oppnådd 2,1 g av en mørk gummi som inneholdt produktet. Produktet ble renset ved preparativ høytrykks-væskekromatografi på silisiumoksyd under anvendelse av CH2C12(100):2-propanol(10):NH4OH(0,5) som den mobile fase. De passende fraksjoner ga 0,89 g av tittelforbindelsen, som med fumarsyre i n-propanol ga 0,76 g (21,4%) av tittelforbindelsen som et: krystallinsk fumaratsalt, smp. 187-187,5°C. Høytrykks-væskekromatografi viste en renhet på over 99% . Analyse beregnet for (<C>1<7H>25<N>5OS)2.C4H404: C: 56,27, H: 6,71, N: 17,27, S: 7,90. Funnet: C: 56,09, H: 6,36, N : 16 , 9 8 , S: 8,08.

En del av fumaratet ble suspendert i vann, nøytralisert med K2C03og ekstrahert med CH2C12. CH2C12ble konsentrert, og den frie base av tittelforbindelsen utkrystalliserte, smp. 43-47°C. En del av den frie base ble omdannet til hydrokloridsaltet, smp. 138-140°C.

Analyse beregnet for C17H25N5OS.HCl: C: 53,18, H: 6,83, N: 18,24, S: 8,35. Funnet: C: 53,14, H: 6,88, N: 18,49, S: 8,74.

Eksempel 2

3- amino- 4- { 2- [( 5- dimetylaminomety 1- 2- fury 1 ) metyltio ] etylamino )-1, 2, 5- tiadiazol

A. N- ( 2-[ ( 5- dimetylaminometyl- 2- furyl) metyltio ] etyl )- etan-diimidamidtrihydrokloridhydrat

En suspensjon av 6, 59, (20,0 mmol) av 3-amino-4-(2-[(5-dimetylaminomety1-2-furyl)metyltio]etylamino)-l,2,5-tiadiazol-1-oksyd (fremstilt ifølge britisk patentskrift 2.067.987) i 200 ml metanol ble oppvarmet lett for å oppnå fullstendig oppløsning og ble deretter behandlet med 13,3 ml konsentrert HCl. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 2H time ble løsningen konsentrert og resten behandlet med 70 ml absolutt etanol. Krystal- lene ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum, hvorved det ble oppnådd 4,3 g (52%) av tittelforbindelsen, smp. 166-169°C under dekomponering. Analyse beregnet for C12H2 -^OS . 3HC1. H20: C: 35, 08, H: 6,38, N: 17,05, S: 7,80. Funnet: C: 34,85, H: 6,24, N: 17,45, S: 7,97.

B. 3- amino- 4-( 2-[( 5- dimetylaminomety1- 2- furyl) metyltio]- etylamino)-!, 2, 5- tiadiazol

Til en omrørt suspensjon av 12,3 g (30,0 mmol) av N-(2-[(5-dimetylaminomety1-2-furyl)metyltio]etyl}etandiimidamid-trihydrokloridhydrat (fremstilt i trinn A) i 150 ml DMF ble det tilsatt 7,2 ml (12,1 g, 90 mmol) svovelmonoklorid. Etter omrøring i 4 timer ved omgivelsestemperatur ble ca. halvparten av dimetylformamidet fjernet ved senket trykk. Den resterende svarte løsning ble helt ill vann, gjort basisk med K2CO^og ekstrahert først med etylacetat og deretter med kloroform. Etter tørking over MgSO^, filtrering og konsentrering ble det oppnådd 9,0 g av en svart gummi som inneholdt produktet. Dette ble renset ved preparativ høytrykks-væskekromatografi på silisiumoksyd under anvendelse av etylacetat(100):2-propanol(10):NH4OH(0,5) som den mobile fase. De passende fraksjoner dannet 1,24 g av tittelforbindelsen som en gummi.

Behandling av en del av dette produkt med en ekvivalent mengde 2N HCl i metanol ga hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen . Analyse beregnet for ci2H19<N>5S2°'HC1: C: 41'18'H: 5'76'N: 20,02, S: 18,33. Funnet: C: 40,54, H: 5,70, N: 19,39, S: 18,44.

Behandling av produktet med en ekvivalent mengde cykloheksylsulfamsyre i aceton ga cykloheksylsulfamatsaltet av tittelforbindelsen, smp. 93-95°C. Analyse beregnet for c12<H>i9N5S2°•C6H13N03S: C: 43'88'H: 6'55'N: 17,06, S: 19,53. Funnet: C: 43,77, H: 6,17, N: 17,21, S: 19,58.

Eksempel 3

3- amino- 4- t2-[( 5- dimetylaminomety1- 4- mety1- 2- tienyl) metyltio]-etylamino)- l, 2, 5- tiadiazol

A. N-( 2 -[( 5- dimetylaminomety1- 4- metyl- 2- tieny1) metyltio]-ety1} etandiimidamid- trihydroklorid

En omrørt suspensjon av 17,9 g (50,0 mmol) av 3-amino-4-( 2 - [ ( 5-dimety laminomety 1-'4 -mety 1-2-tienyl) metyltiojetylamino)-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd (fremstilt ifølge den i britisk patentskrift 2.067.987 beskrevne generelle fremgangsmåte) i 500 ml metanol ble behandlet med 33,3 ml konsentrert HCl. Etter om-røring i 3 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert, og over-skytende vann ble fjernet ved azeotrop konsentrering med absolutt etanol, hvorved det ble dannet en nesten fargeløs krystallinsk rest. Resten ble behandlet med 200 ml absolutt etanol ved 0°C, filtrert og tørket, hvorved det ble dannet 16,9 g (80%) av tittel forbindelsen, smp. 206-220°C under dekomponering. Omkrystallisasjon fra 50% metanoletylacetat ga et produkt med smp. 210-221°C under dekomponering. Analyse beregnet for<C>}.3H23N5S2'3HC1: C: 36'92'H: 6,20, N: 16,56, S: 15,17. Funnet: C: 36,76, H: 6,33, N. 16,97, S: 15,54.

B. 3- amino- 4-{ 2-[( 5- dimetylaminomety1- 4- mety1- 2- tienyl)-metyltio] etylamino)- 1, 2, 5- tiadiazol

Til en omrørt suspensjon av 6,34 g (15,0 mmol) av N-{2-[(5-dimetylaminomety1-4-metyl-2-tienylJmetyltio]etyl)etandiimidamid-trihydroklorid (fremstilt i trinn A) i 60 ml DMF ble det tilsatt 6,1 g (45,0 mmol) svovelmonoklorid. Etter omrøring i 4 timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen helt

i 800 ml vann, gjort basisk med K2C03og ekstrahert flere ganger med 100 ml porsjoner metylenklorid. Ekstraktene ble tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 3,4 g av en svart gummi som inneholdt produktet. Produktet ble renset ved preparativ høytrykks-væskekromatografi på silisiumoksyd under anvendelse av CH2C12(100) :2-propanol{10):NH40H(0,5) som mobil fase. Ytterligere rensing ble oppnådd ved en ytterligere preparativ høytrykks-væskekromatografi på silisiumoksyd under anvendelse av CH2C12(100):CH3OH(2,5):NH4OH(0,5) som den mobile fase. De passende fraksjoner ga tittelforbindelsen (renhet ca. 98%). Behandling av produktet med en ekvivalent mengde N HCl ga hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen. Analyse beregnet for ci3<H>2i<N>5<S>3•<H>C1: C: 41'n9»H: 5,84, N: 18,43, S: 25,32. Funnet: C: 40,78, H: 5,63, N: 18,31, S: 25,44.

Eksempel 4

3- amino- 4-[ 3-( 3- pyrrolidinomety1fenoksy) propylamino]- l, 2, 5- tiadiazol

A . N - [ 3-( 3- pyrroiidinometylfenoksy) propy1jetandiimidamid-trihydroklorid

En suspensjon av 13,4 g (38,3 mmol) av 3-amino-4-[3-(3-pyrroiidinometylfenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd (fremstilt ifølge britisk patentskrift 2.067.987) i 350 ml metanol ble behandlet med 25,5 ml konsentrert HCl. Den resulterende løsning ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Konsentrering av løsningen etterfulgt av azeotrop fjerning av vann med absolutt etanol ga produktet. Den krystallinske rest ble behandlet med 150 ml absolutt etanol, filtrert og tørket, hvorved det ble oppnådd 10,8 g av tittelforbindelsen, smp. 195-203°C under dekomponering.

Analyse beregnet for C16H25<N>5°•3HCl: C: 46,55, H: 6,84, N: 16,97. Funnet: C: 46,55, H: 6,93, N: 16,93.

B. 3- amino- 4-[ 3-( 3- pyrrolidinometylfenoksy) propylamino]- 1, 2, 5-tiadiazol

En omrørt suspensjon av 8,25 g (20,0 mmol) av N-[3-(3-pyrrolidinomety1 fenoksy)propy1]e tandiimidamid-trihydroklorid (frem-stil i trinn A) i 800 ml DMF ble behandlet med 5,4 g (40,0 mmol) svovelmonoklorid og omrørt under en nitrogenatmosfære i 3 timer. Konsentrering av reaksjonsblandingen ga en mørk gummi, som ble suspendert i 500 ml vann, gjort basisk med ^CO^og ekstrahert med 3 x 100 ml metylenklorid. Ekstraktene ble tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 7,5 g av en mørk gummi som inneholdt produktet. Produktet ble renset ved preparativ høytrykks-væskekromatografi på silisiumoksyd under anvendelse av CH2C12(100):2-propanol(5):NH4OH(0,5) som den mobile fase. Fraksjoner, som inneholdt det ønskete produkt, ble kombinert

og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 1,64 g (24,6%) av det rensete tittelprodukt. Behandling av produktet i absolutt etanol med en ekvivalent mengde 2N HCl ga 1,13 g av hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen, smp. 138-140°C. Analyse beregnet for C^gH^t^OS. HCl: C: 51,95, H: 6,54, N: 18,93, S: 8,67. Funnet: C: 51,97, H: 6,36, N: 18,63, S: 8,76.

Eksempel 5

Den generelle fremgangsmåte i eksempel 1, trinn A og B, ble gjentatt bortsett fra at det der anvendte 3-amino-4-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-l,2,5-tiadiazol-l-oksyd ble erstattet med en ekvimolar mengde av henholdsvis (a) 3-amino-4-[3-(3-dimetylaminometylfenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, (b) 3-amino-4-[3-(3-dietylaminomety1fenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, (c) 3-amino-4-(3-[3-(2-metylpyrrolidino)metylfenoksy]-propylamino)-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, (d) 3-amino-4-{3-[3-(3-metylpyrrolidino)metylfenoksy]-propylamino)-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, (e) 3-amino-4-(3-[3-(4-me tylpiperidino)mety1fenoksy]-propylamino)-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, (f) 3-amino-4-[3-(3-morfolinometylfenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, (g) 3-amino-4-(3-[3-(N-metylpiperazino)mety1fenoksy]-propylamino)-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, (h) 3-amino-4-[3-(3-diallylaminomety1fenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, (i) 3-amino-4-l3-(3-heksametyleniminometylfenoksy)propylamino] -1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, (j) 3-amino-4-[ 3-(3-heptametyleniminometylfenoksy)propylamino ] -1 , 2 , 5-tiadiazol-l-oksyd, (k) 3-amino-4-(3-[3-(3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl)mety1-fenoksy]propylamino)- 1, 2,5-tiadiazol-l-oksyd, samt (1) 3-amiro-4 - {3-[3-(3-pyrrolino)metylfenoksy] propylamino ) - 1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, og det ble derved fremstilt henholdsvis: (a) 3-amino-4-[3-(3-dimetylaminometylfenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol, (b) 3-amino-4-[3-(3-diety.laminomety1fenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol, (c) 3-amino-4 - {3 - [ 3:- ( 2-metylpyrrolidino )mety lf enoksy ] - propylamino)-1.2.5-tiadiazol, (d) 3-amino-4-{3-[3-(3-metylpyrrolidino)metylfenoksy]-propylamino)-1,2,5-tiadiazol, (e) 3-amino-4-{3-[3-(4-metylpiperidino)metylfenoksy]-propylamino)-1,2,5-tiadiazol, (f) 3-amino-4-[3-(3-morfolinometylfenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol, (g) 3-amino-4-{3-[3-(N-metylpiperazino)metylfenoksy]-propylamino )-1,2,5-tiadiazol, (h) 3-amino-4-[3-(3-diallylaminomety1fenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol, (i) 3-amino-4-[3-(3-heksametyleniminometylfenoksy)propylamino ] -1 , 2 , 5-tiadiazol , (j) 3-amino-4-[3-(3-heptametyleniminometylfenoksy)propy1-amino]-l,2,5-tiadiazol, (k) 3-amino-4-(3-[3-(3-azabicyklo[3.2.2]non-3-y1)mety1-fenoksy]propylamino)-l,2,5-tiadiazol, og (1) 3-amino-4-{3-[3-(3-pyrrolino)metylfenoksy]propylamino)-1,2,5-tiadiazol.

Eksempel 6

3- amino- 4-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- l, 2, 5- tiadiazol

Dette er en variant av eksempel 1, trinn B, men hvor det ble anvendt mindre svovelmonoklorid og en kortere reaksjonstid.

Til en omrørt suspensjon av 12,08 g (28,3 mmol) av N-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propy1]etandiimidamid-trihydroklorid i 120 ml DMF ble det tilsatt 7,64 g (56,6 mmol) svovelmonoklorid, og blandingen ble omrørt under en N2~atmosfære i 3 timer. Dimetylformamidet ble fjernet under senket trykk, hvorved det ble tilbake en svart gummi, som ble suspendert i vann som var gjort basisk med K-jCO^, hvoretter det ble ekstrahert med 3 x 100 ml porsjoner CH2C12. De kombinerte ekstrakter ble tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert til en svart gummi. Denne gummi ble renset ved preparativ høytrykks-væskekromatografi på silisiumoksyd under anvendelse av CH2C12(100):2-propanol(5)tNH^OH (0,5) som den mobile fase. De passende fraksjoner ga 3,1 g av tittelforbindelsen som en mørk olje, som med fumarsyre i n-propanol ga 2,66 g (23,2%) av tittelforbindelsen som et krystallinsk fumaratsalt, smp. 186-186,5°C. Høytrykks-væskekromatografi viste en renhet på 99%. Analyse beregnet for (C17H2;.N5OS ) 2 .C4H404 : C: 56,27, H: 6,71, N: 17,27, S: 7,90. Funnet: C: 56,27, H: 6,96, N: 17,31, S: 7,98.

Eksempel 7

3- amino- 4-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- l, 2, 5- tiadiazol

Dette er en variant av eksempel 1, trinn B, men det ble anvendt svoveldiklorid istedenfor svovelmonoklorid.

Til en omrørt suspensjon av 854 mg, (2 mmol) av N-[3-(3-piperidinometyl fenoksy)propy1]etandiimidamid-trihydroklorid i 6 ml DMF under N2i et isbad ble det tilsatt 206 mg (2 mmol) SC12 i 2 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur, og tittelforbindelsen ble fremstilt.

Eksempel 8

3- metylamino- 4-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- 1, 2, 5-tiadiazol

A. N- mety1- N'-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propy1] etandiimidamid- tr ihy dr ok lor id

En suspensjon av 4,13 g (10,9 mmol) av 3-metylamino-4-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd (fremstilt ifølge britisk patentskrift 2.067.987) i 95 ml metanol ble behandlet med 7,2 ml konsentrert HCl. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 3 timer ble løsningen konsentrert, og resten ble behandlet med aceton, filtrert og tørket, hvorved det ble dannet 4,35 g (90,4%) av produktet. En prøve ble omkrys tallisert fra vandig isopropylalkohol til dannelse av tittelforbindelsen, smp. 207-225°C under dekomponering.

Analyse beregnet for C18H29N5°*3HCl: C: 49'03'H: 7,33, N: 15,89. Funnet (korrigert for 0,94% H20): C: 49,37, H: 7,35, N: 15,71.

B. 3- metylamino- 4-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]-1, 2, 5- tiadiazol

En blanding av 3,74 g (8,47 mmol) av N-metyl-N<1->[3-(3-piperidinometylfenoksy)propy1]etandiimidamid-trihydroklorid (fremstilt i trinn A), 34 ml CH2C12og 3,5 ml trietylamin ble behandlet med 3,36 g (8,46 mmol) N,N'-tiobisftalimid-dimety1-formamidsolvat og omrørt i 1 time. Blandingen ble vasket med 30 ml 10 prosentig KOH, tørket med MgS04, filtrert, fortynnet met toluen og konsentrert, hvorved det ble dannet 3,6 g av produktet. Dette ble renset ved flash-kromatografi på 90 g silikagel (230-400 mesh) under anvendelse av etylacetat:metanol=95:5 som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,9 g (62%) av tittelforbindelsen. Behandling av produktet med en ekvivalent mengde vandig HCl i 1-propanol ga hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen, smp. 163,5-164,5°C. Analyse beregnet for<C>16H27<N>5<O>S.HCl: C: 54,32, H: 7,04, N: 17,60 S: 8,06, Cl: 8,91. Funnet: C: 54,35, H: 7,07, N: 17,64 S: 8,36, Cl: 8,86.

Eksempel 9

3- benzylamino- 4-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- 1, 2, 5-tiadiazol

A. N- benzy1- N'-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propy1] etandiimidamid- trihydroklorid

En suspensjon av 5,14 g (11,3 mmol) av 3-benzylamino-4-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd (fremstilt ifølge britisk patentskrift 2.067.987) i 100 ml metanol ble behandlet med 7,55 ml konsentrert HCl. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 3 timer ble løsningen konsentrert, og resten ble behandlet med aceton, filtrert og tørket, hvorved det ble dannet 5,16 g (88%) av tittelforbindelsen, smp. 187-205°C under dekomponering. Analyse beregnet for C"24H33N50..3HC1: C: 55,75, H: 7,03, N: 13,55, Cl: 20,57. Funnet: C: 54,88, H: 6,75, N: 13,33, Cl: 20,20.

B. 3- benzylamino- 4-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]-1, 2, 5- tiadiazol

En blanding av 4,73 g (9,16 mmol) av N-benzyl-N<1->[3-(3-piperidinometylfenoksy)propy1]etandiimidamid-trihydroklorid (fremstilt i trinn A), 4 5; ml CH2Cl2 og 3,8 ml trietylamin ble behandlet med 3,64 g (9,16 mmol) av N,N'-tiobisftalimid-dimety1-formamidsolvat og omrørt i 1 time. Blandingen ble vasket med 44 ml 10 prosentig KOH, tørket med MgS04, filtrert, fortynnet med toluen og konsentrert. Resten ble kromatografert ved hjelp av flash-kromatografi på 110 g silikagel (230-400 mesh) under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble dannet 3,1 g (77%) av tittelforbindelsen. Behandling av produktet med en ekvivalent mengde vandig HCl i 2-propanol ga hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen, smp. 138-141°C. Analyse beregnet for C24H31N5OS.HCl: C: 60,80, H: 6,80, N: 14,77, S: 6,76, Cl: 7,48. Funnet: C: 60,53, H: 6,64, N: 14,99, S: 6,91, Cl: 7,47.

Eksempel 10

3- amino- 4-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- 1, 2 , 5-tiadiazol

Dette er en variant av eksempel 1, trinn B, men hvor det ble anvendt N,N<*->tiobisftalimid istedenfor svovelmonoklorid.

En blanding av 27,3 g (64,0 mmol) av N-[3-(3-piperidino-metylf enoksy )propy1]etandiimidamid-trihydrokiorid (fremstilt i eksempel 1, trinn A), 250 ml CH2C12 og 26,6 ml (192,0 mmol) trietylamin ble behandlet porsjonsvis med 25,4 g (64,0 mmol)

av N,N<1->tiobisftalimid-dimetylformamidsolvat. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble blandingen vasket med 120 ml 20 prosentig KOH, tørket med MgS04, filtrert og konsentrert og deretter opptatt i 150 ml toluen og konsentrert igjen. Produktet ble opptatt i 250 ml 1-propanol og 10,7 ml 6N HCl, behandlet med avfargende karbon og filtrert gjennom "Celite".

Denne løsning ble konsentrert til et volum på 100 ml, fortynnet med 175 ml tørr 1-propanol og hensatt ved 0°C, hvorved det ble dannet 20,2 g (82,1%) krystallinsk hydrokloridsalt av tittelforbindelsen, smp. 137-138°C. Analyse beregnet for C17H2,-N5OS .HCl: C: 53,18, H: 6,83, N: 16,24, S: 8,35. Funnet: C: 52,78, H: 6,74, N: 18,52, S: 8,66.

Eksempel 11

3- amino- 4-[ 3-( 3- pyrrolidinomety1 fenoksy) propylamino]- 1, 2, 5-tiadiazol

Dette er en variant av eksempel 4, trinn B, hvor det ble anvendt N,N'-tiobisftalimid istedenfor svovelmonoklorid.

En blanding av 22,0 g (53,0 mmol) av N-[3-(3-pyrroiidino-me tyl f enoksy )propy1]etandiimidamid-trihydroklorid (fremstilt i eksempel 4, brinn A), 200 ml CH2Cl2og 22 ml trietylamin ble behandlet med 21,2 g (53,0 mmol) av N,N'-tiobisftalimid-dimety1-formamidsolvat. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble blandingen vasket med 100 ml 20 prosentig KOH, tørket med MgSO^, filtrert, fortynnet med 100 ml toluen og konsentrert. Produktet ble behandlet med én ekvivalent vandig HCl i 1-propanol, hvorved det ble dannet 13,2 g (67%) av hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen, smp. 135-137°C. Analyse beregnet for C16H23N50S.HCl: C: 51,95, H: 6,54, N: 18,93, S: 8,67. Funnet: C: 51,92, H: 6,55, N: 19,30, S: 9,06.

Eksempel 12

3- amino- 4-( 2-[ ( 5- dimetylaminomety1- 3- tienyl) metyltio] etylamino)-1, 2, 5- tiadiazol

A. N-( 2 -[( 5- dimetylaminomety1- 3- tieny1) metyltio] etylamino)-etandiimidamid- trihydroklorid

En suspensjon av 7,8 g (22,6 mmol) av 3-amino-4-{2-[(5-dime tylaminomety1-3-tienyl)me tyltio]etylamino}-l,2,5-tiadiazol-l-oksyd (fremstilt ifølge britisk patentskrift 2.067.987) i 150 ml metanol ble behandlet med 15,0 ml konsentrert HCl. Etter om- raring ved omgivelsestemperatur i 3 timer ble løsningen konsentrert og resten behandlet med 1-propanol, filtrert og tørket, hvorved det ble dannet 7,38 g (80%) produkt. En prøve ble omkrystallisert fra metanol-aceton til dannelse av tittelforbindelsen, smp. 190-205°C under dekomponering. Analyse beregnet for ci2<H>21<N>5S2"3HC1: C: 35,25, H: 5,92, N: 17,13. Funnet: C: 35,03, H: 5,93, N: 17,39.

B. 3- amino- 4-( 2-[( 5- dimetylaminomety1- 3- tienyl) metyltio]-etylamino)- 1, 2, 5- tiadiazol

En blanding av 6,13 g (15,0 mmol) av N-{2-[(5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio]ety1)etandiimidamid-trihydroklorid (fremstilt i trinn A), 60 ml CF^C^ og 6,3 ml trietylamin ble behandlet med 5,95 g (15,0 mmol) av N,N'-tiobisftalimid-dimetyl-formamidsolvat og omrørt il time. Blandingen ble vasket med 100 ml 10 prosentig KOH, tørket med MgSO^, filtrert, fortynnet med toluen og konsentrert, hvorved det ble dannet 5,1 g produkt. Behandling av produktet med 0,5 mol ekvivalent fumarsyre i 1-propanol ga fumarsyresaltet av forbindelsen, smp. 141-143°C. NMR-spektret i DMSO-dg viste nærvær av ca. 0,12 mol 1-propanol. Analyse beregnet for (ci2H19N5S3* 2•C4H4°4'0'12C3H80: C: 43,68, H: 5,61, N: 17,75, S: 24,38. Funnet: C. 43,41, H: 5,53, N: 17,54, S: 24,24.

Eksempel 13

3- amino- 4-( 2-[( 5- piperidinometyl- 3- tieny1) metyltio] etylamino)-1, 2, 5- tiadiazol

A. N-( 2 -[ ( 5- piperidinomety1- 3- tienyl) metyltio] etylamino)-etandiimidamid- trihydroklorid

En suspensjon av 6,1 g (15,8 mmol) av 3-amino-4-(2-((5-piperidinomety1-3-tienyl)metyltio]etylamino)-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd (fremstilt ifølge britisk patentskrift 2.067.987) i 80 ml metanol ble behandlet med 10,5 ml konsentrert HCl. Etter om-røring ved omgivelsestemperatur i 3 timer ble løsningen konsentrert, og resten ble behandlet med 50 ml 1-propanol, filtrert og tørket, hvorved det.ble dannet 5,86 g (83%) produkt. En prøve ble omkrystallisert fra metanol-aceton til dannelse av tittelforbindelsen, smp. 201-214°C under dekomponering. Analyse beregnet for ci5H25N5<S>2<*3>HCl: C: 40,13, H: 6,29, N: 15,60, S: 14,29. Funnet: C: 39,97, H: 6,74, N: 15,28, S: 14,63.

B. 3- amino- 4-( 2-[( 5- piperidinomety1- 3- tienyl) metyltio]- etylamino}- l, 2, 5- tiadiafeol

En blanding av 5,17 g (11.5 mmol) av N-{2-[(5-piperidono-metyl-3-tienyl)metyltio]-etyl)etandiimidamid-trihydroklorid (fremstilt i trinn A), 48 ml Cf^C^ og 4,8 ml trietylamin ble behandlet med 4,57 g (11,5 mmol) av N,N<1->tiobisftalimid-dimety1-formamidsolvat og omrørt i 1 time. Blandingen ble vasket med 90 ml 10 prosentig KOH, tørket med MgSO^, filtrert, fortynnet med toluen og konsentrert, hvorved det oppnådd 4,5 g produkt. Behandling av produktet med én ekvivalent cykloheksylfulfamsyre i metanol ga cykloheksylsulfamatsaltet av tittelforbindelsen, smp. 142-143°C. Analyse beregnet for ci5H23N5S3•C6H13N03S: C: 45 , 96 , H.: 6,61, N: 15,31, S: 23,38 . Funnet: C: 45,61, H: 6,41, N: 15,46, S: 23,48.

Eksempel 14

De generelle fremgangsmåter i eksempel 1, trinn A, og deretter enten eksempel 1, Trinn B, eller eksempel 10 ble gjentatt, bortsett fra at det der anvendte 3-amino-4-[3-(3-piperidinomety1-fenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd ble erstattet med en ekvimolar mengde av henholdsvis: (a) 3-etylamino-4-[3-(3-piperidinometyl fenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, (b) 3-ally1amino-4-[3 -(3-piperidinomety1fenoksy)propylamino ]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, (c) 3-(2-propynyl)-4-[3-(3-piperidinometylfenoksy]-propylamino)-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, (d) 3-(3-pyridyImetylamino)-4-[3-(3-piperidinometylfenoksy ]-propylamino}-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, (e) 3-(6-mety1-3-pyridy1)metylamino-4-[3-(3-piperidino metylfenoksy propylamino)-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, samt (f) 3-(3,4-metylendioksybenzylamino)-4-[3-(3-piperidino-me tyl f enoksy )propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd og det ble derved fremstilt henholdsvis (a) 3-etylamino-4-]3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol, (b) 3-allylamino-4-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino] -1 , 2 , 5-tiadiazol , (c) 3-(2-propyny1)-4-[3-(3-piperidinometylfenoksy]-propylamino) -1,2, 5-tiadia'zol, (d) 3-(3-pyridyImetylamino)-4-[3-(3-piperidinometylfenoksy]-propylamino)-1,2,5-tiadiazol, (e) 3-(6-mety1-3-pyridy1)metylamino-4-[3-(3-piperidino-metylf enoksy ]propylamino)-1,2,5-tiadiazol, og (f) 3-(3,4-metylendioksybenzylamino)-4-[3-(3-piperidino-metylf enoksy ) propylamino]-l,2,5-tiadiazol.

Eksempel 15

3- amino- 4-[ 3-( 6- piperidinometyl- 2- pyridyloksy) propylamino]- 1, 2 , 5-tiadiazol

A. 3- amino- 4-[ 3- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propylamino]-1, 2, 5- tiadiazol- l- oksyd

En løsning av 4,65 g (18,6 mmol) av3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloksy)propylamin (fremstilt ifølge britisk patentskrift 2.067.987) i 50 ml metanol ble omsatt med 2,74 g (18,6 mmol)

av 3-amino-4-metoksy-l,2,5-tiadiazol-l-oksyd ifølge den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i britisk patentskrift 2.067.987, hvorved det ble dannet en løsning som inneholdt 3-amino-4-[3-(6-piperidinomety1-2-pyridyloksy)propylamino]-l,2,5-tiadiazol-l-oksyd. En renset prøve smeltet ved 145-147°C.

B. N-[ 3-( 6- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propy1] etandiimidamid-trihydroklorid

En metanolisk løsning av det i trinn A fremstilte produkt ble fortynnet til 100 ml, og 12,4 ml konsentrert HCl ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og konsentrert, og resten ble løst i 80 ml vann og ekstrahert to ganger med CH2CI2. Det vandige sjikt ble konsentrert, behandlet med n-propanol og konsentrert under høyvakuum, hvorved tittelforbindelsen ble dannet som et skum.

C. 3- amino- 4-[ 3-( 6- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propylamino 1 - 1, 2, 5- tiadiazol

En blanding av det i trinn B fremstilte råprodukt i 80 ml Ci^C^ som inneholdt 7,69 ml trietylamin ble behandlet med 7,35 g (18,5 mmol) av N,N'-tiobisftalimid-dimetylformamidsolvat.

Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble blandingen vasket med 50 ml 4N NaOH, vann og mettet vandig NaCl-løsning, tørket med MgS04, filtrert og inndampet under senket trykk, hvorved råproduktet ble dannet. Produktet ble renset ved hjelp av flash-kromatografi på-100 g silikagel (230-400 mesh) med etylacetat-metanol = 95:5 som elueringsmiddel, hvorved det ble dannet 3,63 g av tittelforbindelsen som en viskøs olje. Behandling av produktet med en ekvivalent cykloheksylsulfamsyre i aceton ga cykloheksylsulfamatsaltet av tittelforbindelsen, smp. 125,5-131°C. Analyse beregnet for C^H^NgOSCgH13N03S: C: 50,07, H: 7,07, N: 18,58, S: 12,15. Funnet: C: 50,02, H: 7,03, N: 18,54, S: 12,14.

Eksempel 16

3- amino- 4-[ 3-( 6- dimetylaminometyl- 2- pyridyloksy) propylamino]-1, 2, 5- tiadiazol

Ved omsetning av en metaholisk løsning av 3-(6-dimetylaminometyl-2-pyridyloksy)propylamin (fremstilt ifølge britisk patentskrift 2.098.888) med 3-amino-4-metoksy-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd ifølge den i britisk patentskrift 2.067.987 beskrevne generelle fremgangsmåte, og suksessiv omsetning av det resulterende 3-amino-4-[3-(6-piperidinomety1-2-pyridyloksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd ifølge den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, trinn A, og deretter enten ifølge eksempel 1, trinn B, eller eksempel 10, ble tittelforbindelsen fremstilt.

Eksempel 17

3- amino- 4-( 2-[( 6- dimetylaminomety1- 2- pyridy1) methyltio) etylamino)-1, 2, 5- tiadiazol.

Ved omsetning av en suspensjon av 3-amino-4-{2-[(6-dimetylaminomety1-2-pyridyl)metyltio]etylamino)-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd (fremstilt ifølge britisk patentskrift 2.067.987) suksessivt ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn A, og deretter enten ifølge eksempel 1, trinn B, eller eksempel 10, ble tittelforbindelsen fremstilt.

Eksempel 18

3- amino- 4-( 2-[( 6- piperidinomety1- 2- pyridy1) metyltio] etylamino)-1, 2, 5- tiadiazol

Ved suksessiv omsetning av en suspensjon av 3-amino-4-{ 2-[ (6-piperidinomety1-2-pyridy1)metyltio]etylamino)-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd (fremstilt ifølge' britisk patentskrift 2.098.988) ifølge fremgangsmåtene i eksempel 1, trinn A, og deretter enten ifølge eksempel 1, trinn B, eller eksempel 10, ble tittelforbindelsen fremstilt.

Eksempel 19

Den generelle fremgangsmåte i eksempel 1, trinn A, og deretter enten eksempel 1, trinn B, eller eksempel 10, ble gjentatt bortsett fra at det der anvendte 3-amino-4-[3-(3-piperidinomety1-fenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd ble erstattet med en ekvimolar mengde av henholdsvis: (a) 3-amino-4-[3-(3-piperidinometyltiofenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, (b) 3-amino-4-[3-(3-dimetylaminometyltiofenoksy)propy1-amino]-l,2,5-tiadiazol-l-oksyd, (c) 3-amino-4-[3~(3-pyrrolidinometyltiofenoksy)propy1-amino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, (d) 3-amino-4-[3-(4-dimetylaminometyl-2-pyridyloksy)propy1-amino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, (e) 3-amino-4-[3-(5-dimetylaminomety1-3-tienyloksy)propylamino ]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, (f) 3-amino-4-[3-(5-piperidinomety1-3-tienyloksy)propy1-amino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd, (g) 3-amino-4-{2-[(4-dimetylaminometyl-2-pyridyl)metyltio]-etylamino)-l,2,5-tiadiazol-l-oksyd, samt (h) 3-amino-4-{2-[(4-piperidinomety1-2-pyridyl)metyltio]-etylamino)-l,2,5-tiadiazol-l-oksyd, og det ble derved fremstilt henholdsvis: (a) 3-amino-4-[3-(3-piperidinometyltiofenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol, (b) 2 3=-amino-4-[ 3- ( 3-dimetylaminometyltiof enoksy) propylamino]-!, 2,5-tiadiazol, (c) 3-amino-4-[3-(3-pyrrolidinometyltiofenoksy)propylamino] -1,2,5-tiadiazol, (d) 3-amino-4-[3-(4-dimetylaminomety1-2-pyridyloksy)-propylamino] -1,2,5-tiadiazol, (e) 3-amino-4-[3-(5-dimetylaminometyl-3-tienyloksy)propy1-amino]-1,2,5-tiadiazol, (f) 3-amino-4-[3-(5-piperidinomety1-3-tienyloksy)propylamino] -1,2,5-tiadiazol, (g) 3-amino-4-{2-[(4-dimetylaminometyl-2-pyridyl)metyltio]-etylamino)-1,2,5-tiadiazol, samt (h) 3-amino-4-{2-[(4-piperidinometyl-2-pyridyl)metyltio]-etylamino}-l,2,5-tiadiazol.

De ovenfor anførte utgangsmaterialer fremstilles ifølge de generelle fremgangsmåter som er beskrevet i britisk patentskrift 2.067.987. Forstadiene av utgangsmaterialene fremstilles ifølge de i britiske patentskrifter 2.067.987, 2.098.988, 2.063.875 og europeisk patentskrift 49.173 beskrevne fremgangsmåter og analoge generelle fremgangsmåter.

Eksempel 20

3- amino- 4-| 3-( 4- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propylamino] - 1, 2, 5-tiadiazol

A. 3-( 4- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propylamin

Ved å følge den i britisk patentskrift 2.098.988 beskrevne generelle fremgangsmåte til fremstilling av 3-(6-piperidinomety1-2-pyridyloksy)propylamin, bortsett fra at det der anvendte 2-klor-6-metylpyridin ble erstattet med 2-brom-4-metylpyridin, ble tittelforbindelsen fremstilt som en olje. Analyse beregnet for ci4H23<N>30: C: 67'44'H: 9,30, N: 16,85. Funnet: C: 67,54, H: 8,98, N: 16,55.

B. 3- amino- 4-[ 3-( 4- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propylaminoI-1, 2, 5- tiadiazol- l- oksyd

En løsning av 6,5 g (26,0 mmol) av produktet i trinn A i 90 ml metanol ble omsatt med 3,84 g (26,0 mmol) av 3-amino-4-metoksy-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd ifølge de i britisk patentskrift 2.067.987 beskrevne generelle fremgangsmåter, hvorved det ble dannet 6,33 g produkt. Omkrystallisasjon fra metanol-acetonitril ga tittelforbindelsen, smp. 154-158°C. Analyse beregnet for C^gH^NgOS: C: 52, 73, H: 6,64, N: 23,06, S: 8,80. Funnet: C: 52,72, H: 6,30, N: 23,32, S: 8,74.

C. N-[ 3-( 4- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propy1] etandiimidamid- tr ihy dr oklor id

5,0 g (13,7 mmol) av produktet fra trinn B ble løst i 8 ml metanol og behandlet med 9,1 ml konsentrert HCl. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur-i 4^ timer ble løsningen inndampet til tørr tilstand under senket trykk, hvorved tittelforbindelsen ble dannet.

D. 3- amino- 4-[ 3-( 4- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propylamino]-1, 2, 5- tiadiazol

En blanding av det i trinn C fremstilte produkt i 50 ml CH2C12 og 5,7 ml trietylamin ble behandlet med 5,44 g (13,7 mmol) av N,N'-tiobisftalimid-dimetylformamidsolvat. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble blandingen vasket med 40 ml 4N NaOH, vann og mettig vandig NaCl-løsning, tørket med Na2S04, filtrert og inndampet under senket trykk, hvorved råproduktet ble dannet. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på 90 g silikagel (230-400 mesh) under anvendelse av etylacetat:metanol= 96:4 som elueringsmiddel, hvorved det ble dannet 3,44 g av tittelforbindelsen som en viskøs olje. Behandling av produktet med en ekvivalent cykloheksylsulfamsyre i aceton ga cykloheksylsulfamatet av tittelforbindelsen, smp. 124,5-126°C. Analyse beregnet for C^H^NgOS .CgH13N03S: C: 50,07 , H: 7,07, N: 18,58, S: 12,15. Funnet: C: 50,47, H: 7,12, N: 18,33, S: 11,87.

Eksempel 21

3- amino- 4-( 3-[ 3-( l, 2, 3, 6- tetrahydro- l- pyridyl) metylfenoksy]-propylamino)- 1, 2, 5- tiadiazol

Den generelle fremgangsmåte i eksempel 15 ble gjentatt bortsett fra at det der anvendt 3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloksy)propylamin ble erstattet med en ekvivalent mengde av 3-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl)metylfenoksy Jprcpylamin, hvorved det ble oppnådd 2,31 g produkt. Krystallisasjon fra toluen ga tittelforbindelsen, smp. 99,5-104°C. Analyse beregnet for C17H23N5OS: C: 59,10, H: 6,71, N: 20,27, S: 9,28. Funnet (korrigert for 2,19% H.,0) : C: 58,78, H: 6,71, N: 19,90, S: 9,26.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen (II)

hvor R <1> er hydrogen, (lavere)alkyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-trifluor-etyl, allyl, propargyl,

hvor p er 1 eller 2, R <2> og R 3 hver for seg er hydrogen, (lavere)-alkyl, (lavere)alkoksy eller halogen, og når R 2 er hydrogen, kan R 3 også o være trifluormetyl, eller R 2 og R 3 kan sammen være metylendioksy, og R 4 er hydrogen, (lavere)alkyl eller (lavere)alkoksy, m er et helt tall 0-2, n er et helt tall 2-5, Z er oksygen, svovel eller metylen, og A er hvor R~* er hydrogen, (lavere)alkyl eller (lavere)alkoksy, q er et helt tall 1-4, og R <6> og R 7 er hver for seg (lavere)alkyl, (lavere)alkoksy(lavere)alkyl hvor (lavere)alkoksydelen befinner seg minst to karbonatomer borte fra nitrogenatomet, eller fenyl-(lavere)alkyl, og, nåo r R 6 er hydrogen, kan R 7 også o være cyklo-(lavere)alkyl, eller R^ ogR<7> kan sammen med nitnogenatomet som de er bundet til å være pyrrolidino, metylpyrrolidino, dimetylpyrrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, metylpiperidino, dimetylpiperidino, N-metylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylenimino, oktametylenimino, 3-azabicyklo [J3 . 2 . 2\non-3-yl eller 3-pyrrolidino, eller et salt, hydrat eller solvat derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen (IV)

hvor A, m, Z og n har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen (V)

til dannelse av en forbindelse med formelen (VI)

hvor A, m, Z og n har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter denne forbindelse med formelen (VI) omsettes med en forbindelse med formelen R NI^, hvor har den ovenfor angitte betydning.