NO881220L - Propiolofenonderivater. - Google Patents

Propiolofenonderivater.

Info

Publication number
NO881220L
NO881220L NO881220A NO881220A NO881220L NO 881220 L NO881220 L NO 881220L NO 881220 A NO881220 A NO 881220A NO 881220 A NO881220 A NO 881220A NO 881220 L NO881220 L NO 881220L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
hydrogen
hydroxy
lower alkyl
compound
Prior art date
Application number
NO881220A
Other languages
English (en)
Other versions
NO881220D0 (no
Inventor
Albert Fischli
Eva-Maria Gutknecht
Daniel Obrecht
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO881220D0 publication Critical patent/NO881220D0/no
Publication of NO881220L publication Critical patent/NO881220L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/603—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring of a six-membered ring, e.g. quinone methides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/313—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of doubly bound oxygen containing functional groups, e.g. carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/796—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører propiolofenon-derivater. Særlig vedrører den propiolofenon-derivater med generell
formel
hvoriR<1>,R<2>,R<3>,R<4>ogR<5>betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere-alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkenyloksy, lavere alkinyloksy, lavere alkoksy-lavere-alkoksy, acyloksy, aryl-lavere-alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkoksy-lavere alkyltio, lavere alkenyltio, lavere alkinyltio, aryl-lavere-alkyltio, eventuelt substituert amino eller trifluormetyl eller to ved siden av hverandre liggende av disse substituenter utgjør sammen med karbonatomene til hvilket de er bundet, en 5- til 7-leddet ring, hvorved substituentene R<1>til R<5>utgjør hydrogen og minst en er forskjellig fra hydrogen og R<6>betyr hydrogen, lavere alkyl eller en gruppe med formel
R<7>betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkoksy-lavere-alkyl, lavere alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl;
R<8>ogR<9>betyr hydrogen eller lavere alkyl eller sammen med nitrogenatomet en 5 til 7-leddet mettet heterocyklisk rest;R<10>betyr hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl;
R<11>betyr hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl;
R<12>betyr lavere alkyl eller lavere alkoksy-lavere-alkyl;R1<3>betyr lavere alkyl;
R<14>ogR<15>betyr hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl; og
R<16>betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere-alkyl, lavere alkenyl, lavere alkinyl, acyl eller aryl-lavere alkyl;
samt farmasøytiske anvendbare salter av sure forbindelser med formel I med baser og av basiske forbindelser med formel I med syrer.
Disse forbindelsene er nye, bortsett fra
4-metoksy-l-(3-metylfenyl)-2-butin-l-on;
4-metoksy-l-(4-metoksyfenyl)-4-metyl-2-pentin-l-on; 4-metoksy-4-metyl-l-(3-metylfenyl)-2-pentin-l-on; 3-(2,6-Dimetoksybenzoyl)propiolsyremetylester og N,N-diisopropyl-3-(2-hydroksy-5-metylbenzoyl)propiolamid,
og det har vist seg at de er i besittelse av verdifulle farmakodynamiske egenskaper, nemlig mucosaprotektive og/eller magesyresekresjonshemmende egenskaper slik at de kan anvendes ved bekjempelse eller forebyggelse av sykdommer i mave-tarm-trakten særlig mot ulcus ventrikuli og/eller duodeni.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er i første rekke de innledningsvis definert forbindelser og salter som terapeutiske aktive stoffer, medikamenter som inneholder en slik forbindelse eller et salt derav, fremstillingen av slike medikamenter, anvendelsen av de innledningsvis definerte forbindelser og salter ved bekjempelse henholdsvis forebyggelse av sykdommer, særlig ved bekjempelse, henholdsvis forebyggelse av ulcus ventrikuli og/eller duodeni, henholdsvis anvendelsen av de innledningsvis definerte forbindelser og salter ved fremstilling av medikamenter mot ulcus ventrikuli og/eller duodeni, videre de nye, blant de innledningsvis definerte, forbindelser og salter samt fremgangsmåter ved fremstilling av disse nye forbindelser og salter.
Uttrykket "lavere" betegner forbindelser eller rester med høyden 7, fortrinnsvis høyden 4 karbonatomer.
Uttrykket "alkyl" betegner rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonrester som metyl, etyl, n-butyl og lignende. Uttrykkene "alkoksy" og "alkyltio" betegner alkyl-grupper som definert ovenfor som er bundet over et oksygen-atom henholdsvis et svovelatom, som metoksy, henholdsvis metyltio og lignende. Uttrykkene "alkenyl" og "alkinyl" betegner hydrokarbonrester som inneholder en karbon-karbon-svovel eller trippel-binding, f.eks. grupper som dimetyl-allyl. Uttrykket "aryl" betegner en eventuelt substituert fenylrest som 4-metoksyfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 2,4,6-trimetylfenyl, 3,4,5-trimetoksybenzoyl og lignende.Uttryk-ket "acyl" omfatter lavere alkanoylgrupper som acetyl eller lignende og aroylgrupper (d.v.s. arylkarbonylgrupper) som 3,4,5-trimetoksybenzoyl og lignende. Uttrykket "halogen" omfatter de fire former klor, fluor, brom og jod. Uttrykket "eventuelt substituert amino" betegner en aminogruppe som kan være monosubstituert med lavere alkyl eller acyl eller disubstituert med lavere alkyl og acyl eller to lavere alkyl-rester.
Den 5- til 7- leddede ring som to ved siden av hverandre liggende av substituenteneR<1>,R<2>,R<3>,R4, ogR<5>kan dannes sammen med karbonatomene til hvilke de er bundet kan være heterocyklisk eller karbocyklisk, den kan eventuelt inneholde en eller flere ytterligere dobbeltbindinger hvorved den kan være aromatisk eller ikke-aromatisk og den kan være substituert eller usubstituert. Den 5- til 7-leddede mettede heterocykliske rest som R<8>og R<9>kan danne sammen med nitrogenatomet, kan inneholde ytterligere heteroatom og den kan være substituert eller usubstituert.
Eksempelvis kanR<1>,R<2>,R<3>,R<4>, ogR<5>hver bety hydrogen, halogen, lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkyltio eller di-lavere alkylamino eller to ved siden av hverandreliggende av disse substituentene kan sammen bety lavere alkylen eller lavere alkylendioksy, hvorved minst en av substituenteneR<1>tilR<5>er forskjellige fra hydrogen og minst to betyr hydrogen, og fortrinnsvis betyr R-<1->hydrogen.
I formel I betyr hensiktsmessig R<1>og R<2>hver hydrogen, ogR3,R4 og R<5>betyr lavere alkoksy eller R<1>ogR<5>betyr hydrogen ogR<2>,R3 ogR<4>betyr lavere alkoksy ellerR<1>,R<3>ogR<4>betyr hydrogen ogR<2>ogR^ betyr lavere alkoksy ellerR<1>,R<2>ogR<5>betyr hydrogen ogR<3>ogR<4>betyr sammen lavere alkylendioksy eller lavere alkylen ellerR<1>,R<2>,R<4>ogR<5>betyr hydrogen og R<3>halogen, lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkyltio eller di-lavere alkylamino; R<6>betyr hensiktsmessig en av gruppene med formel (a), (b), (c), (d), (e) eller (f) hvorved R<7>betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere alkoksy-lavere alkyl, aryl-lavere alkyl eller lavere alkenyl, R<8>og R<9>betyr lavere alkyl,R1<0>betyr hydrogen, R<11>betyr hydrogen,R12 betyr lavere alkyl,R<13>betyr lavere alkyl,R1<4>betyr hydrogen,R1<5>betyr hydrogen eller lavere alkyl ogR<16>betyr hydrogen, lavere alkenyl, lavere alkoksy-lavere-alkyl eller acyl.
Blant forbindelsene med formel I er de foretrukket hvori R<1>betyr hydrogen ogR<3>,R<4>og R<5>betyr metoksy eller R<1>og R<5>betyr hydrogen ogR<2>,R<3>ogR<4>betyr metoksy ellerR<1>,R<3>ogR<4>betyr hydrogen,R2 ogR<5>betyr metoksy ellerR<1>,R<2>ogR<5>betyr hydrogen og R<3>og R<4>sammen metylendioksy eller R<1>,R<2>,R<4>ogR<5>betyr hydrogen ogR<3>betyr klor, fluor, metyl, hydroksy, metoksy eller metyltio og hvori R<6>betyr en gruppe med formel (a), (b) eller (f) hvorved R<7>betyr hydrogen, metyl eller metoksyetoksyetyl, R<8>og R<9>betyr metyl,R<4>betyr hydrogen,R1<5>betyr hydrogen eller metyl og R<16>betyr
hydrogen eller 1-etoksyetyl.
En helt spesiell foretrukket forbindelse med formel I er 3--[3,4-(metylendioksy)benzoyl]propiolsyre. Likledes særlig foretrukkede forbindelser med formel I er: 4-hydroksy-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-butin-l-on; 3-(4-metoksybenzoyl)propiolsyre;
3-(2,3,4-trimetoksybenzoyl)propiolsyremetylester; 3-(4-hydroksybenzoyl)propiolsyremetylester;
3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)propiolsyre-[2-(2-metoksyetoksy)-etylester;
3-(4-metoksybenzoyl)propiolsyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]-ester;
3-(2,5-dimetoksybenzoyl)propiolsyremetylester; 3-(2,5-dimetoksybenzoyl)propiolsyre og
3-[3,4-(metylendioksy)benzoyl]propiolsyre-[2-(2-metoksy-etoksy) etyl]ester.
Andre foretrukne forbindelser med formel I er: 3-(2,3,4-trimetoksybenzoyl)propiolsyre; 3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)propiolsyre; 3-(4-fluorbenzoyl)propiolsyremetylester; 3- (3,4,5-trimetoksybenzoyl)propiolsyremetylester; N,N-dimetyl-3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)propiolamid; 1-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-2-butin-l-on; 4- hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-butin-l-on; 4-(1-etoksyetoksy)-1-(4-fluorfenyl)-2-butin-l-on; 1-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-2-butin-l-on; 4-hydroksy-l-(4-metoksyfenyl)-2-butin-l-on; 4-hydroksy-l-[3,4-(metylendioksy)fenyl]-2-butin-l-on; 4-hydroksy-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-pentin-l-on; 4-(1-etoksyetoksy)-1-(2,3,4-trimetoksyfenyl)-2-butin-l-on; 4-hydroksy-1-(2,3,4-trimetoksyfenyl)-2-butin-l-on; og 4-hydroksy-l-[4-(metyltio)fenyl]-2-butin-l-on. De nye propiolofenonderivater med den innledningsvis definerte formel I og deres salter kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved at man a) oksyderer en forbindelse med generell formel hvoriR<1>,R<2>,R<3>,R<4>ogR<5>har de ovenfor oppførte betydninger og R<6>' betyr hydrogen, lavere alkyl, en gruppe med formel (a), (b), (c), (d) eller (e) eller en gruppe med formel hvori R<14>ogR<15>har den ovenfor oppførte definasjon og R<16>' har samme definisjon som R<16>ovenfor, dog ikke hydrogen, nårR1<4>og/ellerR1<5>betyr hydrogen; eller b) spalter av beskyttelsesgruppen (e) i en forbindelse med generell formel III hvoriR1',R2',R3',R<4>' ogR<5>' har de ovenforR<1>,R2, R<3>,R<4>ogR<5>definerte betydninger og høyden tre derav kan bety beskyttet hydroksy, beskyttet amino eller beskyttet lavere alkylamino, R<6>'' betyr en rest med formel (a), (b), (c), (d), (e) eller hvoriR14 ogR1<5>har den ovenfor oppførte betydning og R<16>'' betyr det samme som oppgitt for R<16>ovenfor og kan i tillegg bety en beskyttelsesgruppe, hvorved molekylet inneholder minst en beskyttelsesgruppe, c) omsetter en forbindelse med generell formel hvoriR<1>,R<2>,R<3>,R<4>ogR<5>har de ovenfor oppførte betydninger ogR<17>betyr en avgangsgruppe med en forbindelse med generell formel
hvori R<6>''' betyr en gruppe med formel (a), (b), (d), (e) eller (f); eller
d) spalter en forbindelse med formel I hvori R<6>betyr en gruppe med formel (a), hvorved R<7>er forskjellig fra
hydrogen, til den tilsvarende karboksylsyre; eller
e) acylerer en forbindelse med formel I hvor R^ betyr en gruppe med formel (f), hvorved R<16>betyr hydrogen; eller f) overfører en forbindelse med formel I hvori R<6>betyr en gruppe med formel (d) i den tilsvarende forbindelse med
formel I hvori R<6>betyr en gruppe med formel (c); eller
g) overfører en sur forbindelse med formel I med en base henholdsvis en basisk forbindelse med formel I med en syre i
et farmasøytisk anvendbart salt.
Forbindelsene med generell formel II har lignende farmakodynamiske egenskaper som propiolofenonderivatene med generell formel I og spesielt de hvori R<6>' betyr en gruppe med formel (a), hvorved R<7>særlig betyr lavere alkyl eller lavere alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl; representative eksempler på slike forbindelser er
4-hydroksy-4-[3,4-(metylendioksy)fenyl]-2-butinsyremetyl-ester og 4-hydroksy-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-butinsyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]ester. Forbindelsene med formel II er nye bortsett fra
4-(3,5-dimetoksyfenyl)-4-hydroksy-2-butinsyreetylester; 4-(2,5-dimetoksyfenyl)-4-hydroksy-2-butinsyreetylester; 4-(2-metoksyfenyl)-4-hydroksy-2-butinsyreetylester; 4-(2-benzyloksy-6-metoksyfenyl)-4-hydroksy-2-butinsyre-metylester;
4-(2-benzyloksy-6-metoksyfenyl)-4-hydroksy-2-butinsyre; og
4-(2,6-dimetoksyfenyl)-4-hydroksy-2-butinsyre.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er følgelig også forbindelser med formel II som terapeutiske aktive stoffer, medikamenter, som inneholder en slik forbindelse, fremstillingen av slike medikamenter, anvendelsen av forbindelsene med formel II ved bekjempelse, henholdsvis forebyggelse av sykdommer, særlig ved bekjempelse, henholdsvis forebyggelse av ulcus ventrikuli og/eller duodeni, henholdsvis anvendelsen av forbindelsene med formel II ved fremstilling av medikamenter mot ulcus ventrikuli og/eller duodeni, videre de nye blant forbindelsene med formel II som sådanne og fremstillingen av disse nye forbindelser.
I formel II betyr R<1>og R<2>hensiktsmessig hydrogen ogR<3>,R<4>og R<5>betyr lavere alkoksy eller R<1>og R<5>betyr hydrogen ogR2,R3 ogR4 betyr lavere alkoksy ellerR<1>,R<2>ogR<5>betyr hydrogen og R<3>og R<4>betyr sammen lavere alkylendioksy eller lavere alkylen ellerR<1>,R<2>,R<4>ogR<5>betyr hydrogen og R<3>betyr halogen, lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy,
lavere alkyltio eller di-lavere alkylamino.
De nye forbindelser med formel II kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved at man
aa) omsetter en forbindelse med generell formel VI
hvoriR<1>,R<2>,R<3>,R<4>ogR<5>har ovenfor oppførte betydninger ved en forbindelse med formel hvori R<6lv>betyr en gruppe med formel (a), (b), (d), (e) eller (f) ovenfor, eller bb) avspalter beskyttelsesgruppen (e) i en forbindelse med generell formel VII hvori R1', R2', R3',R<4>' ogR<5>' har ovenfor oppførte betydninger,R<6v>betyr en gruppe med formel (a), (b) eller (c) eller en rest
hvorvedR<7>ogR10 er forskjellige fra hydrogen,R14 ogR15 har den i formel II oppførte betydning og R16'betyr den i formel II for R<16>' oppførte betydning, hvorved dogR<16>'"
i tillegg kan bety en beskyttelsesgruppe, ogR<18>betyr en
beskyttelsesgruppe.
Oksydasjon i henhold til fremgangsmåte variant a) skjer etter i og for seg kjente fremgangsmåter som vil være et begrep for enhver fagmann som har til oppgave å overføre en hydroksygruppe i en oksogruppe. Som oksydasjonsmiddel anvender man hensiktsmessig mangandioksyd (brunsten) i et for dette egnet under de reaksjonsbetingelser inært løsning-smiddel, f.eks. i en halogenert hydrokarbon som metylenklorid eller lignende. Oksydasjon ved hjelp av mangandioksyd skjer hensiktsmessig i et temperaturområde fra ca. 0° til ca. romtemperatur og varer alt etter de øvrige betingelser, ca. 10 minutter til 2 0 timer. Betyr R<6>' i formel II en rest ved formel (c), hvori R<10>betyr hydrogen da kan det alt etter reaksjonsbetingelsene gjennomføres en oksydasjon til en rest med formel (a) hvori R<7>betyr hydrogen.
Som beskyttelsesgruppe i forbindelsene med generell formel III, som anvendes som utgangsprodukter i fremgangsmåtevariant (b), egner seg natuligvis kun slike som kan spaltes av ved fremgangsmåter som fjerner disse beskyttelsesgrupper selektivt, uten at andre strukturelementer som foreligger i molekylet påvirkes av disse. Fjerning av beskyttelsesgruppen henholdsvis beskyttelsesgruppene i forbindelsene med generell formel III skjer etter i og for seg kjente metoder, hvorved naturligvis naturen til beskyttelsesgruppen, henholdsvis beskyttelsesgruppene som skal fjernes må ta i betraktning ved valget av metoden som skal anvendes, slik at kun beskyttelsesgruppen, henholdsvis beskyttelsesgruppene fjernes selektivt, og andre strukturelementer som forefinnes i molekylet ikke påvirkes. Som O-beskyttelsesgrupper egner seg f.eks. lett avspaltbare acetal- og ketalbeskyttelses-grupper, som metoksymetyl, metoksyetoksymetyl, 1-etoksyetyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, tetrahydro-2H-pyran-2-yl og lignende; lett avspaltbare metallorganiske grupper særlig trialkylsilylgrupper som trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl og lignende; lett avspaltbare aralkylgrupper som trifenyl-metyl og lignende; lett avspaltbare acylgrupper som acetyl og lignende o.s.v. Som N-beskyttelsesgrupper egner seg i første rekke lett avspaltbare acylgrupper som t-butyloksy-karbonyl og lignende.
Metoder for fjerning av gruppene som i det forutgående er nevnt som eksempler på beskyttelsesgrupper er beskrevet i litteraturen og følgelig kjent for hver fagmann. Slik kan man f.eks. fjerne metoksymetylgruppen, metoksyetoksymetyl-gruppen, 1-etoksyetylgruppen, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl-gruppen, tetrahydro-2H-pyran-2-ylgruppen, trimetylsilylgruppen, t-butyldimetylsilylgruppen og trifenylmetylgruppen under syrebetingelser, eksempelvis ved hjelp av vanlig saltsyre i et organisk løsningsmiddel som er inært under disse reaksjonsbetingelser som tetrahydrofuran, tetrahydro--2H-pyran-2-ylgruppen, trimetylsilylgruppen også hensiktsmessig ved hjelp av pyridinium-p-toluensulfonat i et, under disse reaksjonsbetingelser, inært organisk løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding som tetrahydrofuran/etanol og trimetylsilylgruppen og t-butyldimetylsilylgruppen også ved hjelp av et quartært ammoniumfluorid som tetrabutylammoniumfluorid i et under disse reaksjonsbetingelser, inært organisk løsningsmiddel som tetrahydrofuran. Acetylgruppen kan også spaltes av under milde alkaliske betingelser, eksempelvis ved hjelp av fortynnet (ca. 2-5%-ig) kalilut i et under disse reaksjonsbetingelser inært organisk løsnings-middel som tetrahydrofuran. Avspaltningen av en t-butyloksy-karbonylgruppe kan også skje ved syrebetingelser f.eks. ved hjelp av en vandig syre eller ved hjelp av vannfri trifluoreddiksyre.
Som avgangsgruppe (R<17>), i forbindelsene med formel IV som anvendes som utgangsprodukter i fremgangsmåtevariant (c), egner det seg i første rekke grupper som N-metoksy-N-metylamino og lignende. Omsetningen av forbindelsene med formel IV og V skjer i nærvær av en sterk base som butyllitium, alkylmagnesiumhalogenider (f.eks. etylmagnesium-bromid) og lignende i et organisk løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding som er inært under disse reaksjons betingelser, f.eks. tetrahydrofuran/heksametylfosfortriamid. Videre skjer omsetningen hensiktsmessig ved en temperatur på ca. -80°C til romtemperatur og varer ca. 1 time til 3 timer.
Ester-spaltningen i henhold til fremgangsmåtevariant (d) skjer ved hjelp av generelle kjente fremgangsmåter for fagmannen, hensiktsmessig ved hydrolyse ved hjelp av en sterk uorganisk base f.eks. i et alkalinmetallhydroksyd som kaliumhydroksyd eller lignende i egnet løsningsmiddelsystem f.eks. i vann eller vandig tetrahydrofuran eller lignende. Hvis R<7>betyr en, under sure betingelser lett avspaltbare, benzylrest som 4-metoksybenzyl, 3,4-metylendioksybenzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl eller lignende så kan esterspaltningen hensiktsmessig også gjennomføres ved hjelp av trifluoreddiksyre (i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel som metylenklorid, anisol eller lignende), ved hjelp av maur-syre, ved hjelp av hydrogenbromid i iseddik eller ved hjelp av analoge reagenser.
Også acyleringen i henhold til fremgangsmåtevariant (e) skjer ved hjelp av generelt vanlige metoder. Som acylerings-middel anvender man f.eks. et syrehalogenid som tilsvarer den acylrest som skal innføres, som acetylklorid, 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid og lignende. Acyleringen ved hjelp av et slikt syrehalogenid skjer hensiktsmessig i nærvær av en base særlig en tertsiær organisk base som pyridin, trietylamin, N-metylpiperidin, 4-Dimetylaminopyridin eller lignende. Som løsningsmiddel egner seg i første linje halogenierte hydrokarboner som metylenklorid eller lignende; hvis det som base anvendes pyridin så kan dette samtidig tjene som løsningsmiddel. Betyr en eller flere avR<1>tilR<5>en hydroksygruppe og/eller en aminogruppe og/eller en lavere alkylaminogruppe så blir denne henholdsvis disse likeledes acyliert.
I henhold til fremgangsmåtevariant (f) overføres en acetal-eller ketalgruppe i en karbonylgruppe. Dette skjer ved hjelp av generelt vanlige metoder som er kjent for hver fagmann, hensiktsmessig ved hjelp av vandig perklorsyre eller lignende i ett under disse reaksjonsbetingelser inært organisk løsningsmiddel som dioxan eller lignende ved ca. romtemperatur og varer noen (eksempelvis 2) timer.
Overføringen av en sur forbindelse med formel I i et farmasøytisk anvendbart salt kan oppnås under behandling med en egnet base på i og for seg kjent måte. Som sådanne salter egner seg både slike med kationer som er avledet av en uorganisk base, f.eks. altså kaliumsalter, natriumsalter, kalsiumsalter og lignende. Og også salter med organiske baser som etylendiamin, monoetanolamin, dietanolamin og lignende.
Overføringen av en basisk forbindelse med formel I i et farmasøytisk anvendbart salt kan oppnås ved behandling med en egnet syre. Som slike salter egner seg både slike med uorganiske syrer som hydrogenklorid, hydrogenbromid, fosforsyre, svovelsyre og lignende og. også salter med organiske syrer som sitronsyre, eplesyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Fremstillingen av forbindelser med formel II i henhold til fremgangsmåtevariant (a) skjer i nærvær av en sterk base som butyllitium, alkylmagnesiumhalogenider (f.eks. etylmagne-siumbromid) og lignende i et under disse reaksjonsbetingelser inært organisk løsningsmiddel eller løsningsmiddel-blanding f.eks. i tetrahydrofuran/n-heksan, tetrahydrofuran/dietyleter/n-heksan og lignende. Reaksjonstemperaturen ligger hensiktsmessig i området på fra ca. -120°C til ca. romtemperatur, og at valget av reaksjonstemperatur blant annet også avhenger av det anvendte løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding; reaksjonstiden varer ca. 1 til 2 timer. Forbindelsen med formel Va kan anvendes i fri form eller i form av reaktive derivater kan det hensiktmessig i form av tri-lavere-alkylsilylderivater, f.eks. i form av trimetylsilylderivater. Eksempler på egnede forbindelser med formel Va, henholdsvis reaktive derivater derav, er: 1-(1-etoksyetoksy)-2-propin, propiolsyremetylester, propiolsyre, 3,3-dietoksy-l-propin, 3-butin-2-ol, propiolsyreetyl-ester, 1-[(3-Metyl-2-butenyl)oksy]-2-propin, 3-trimetylsilyl-ortopropiolsyre-trietylester o.s.v.
Som beskyttelsesgruppe (R<18>) i forbindelsene med formel VII som i henhold til fremgangsmåtevariant bb) anvendes som utgangsprodukter egner det seg i første linje lett avspaltbare metallorganiske grupper som trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl og lignende. Slike rester spaltes hensiktsmessig ved hjelp av vandig syre, eksempelvis ved hjelp av vandig saltsyre i et under disse reaksjonsbetingelser inært organisk løsningsmiddel som eddikester, dioxan eller lignende; avspaltningen av slike grupper kan dog også hensiktsmessig gjennomføres ved hjelp av pyridinium-p-toluensulfonat eller ved hjelp av et quartært ammoniumfluorid som tetrabutylammoniumfluorid.
Fremstillingen av utgangsprodukter med formel III kan skje analogt til fremstillingen av tilsvarende forbindelser med formel I.
Utgangsproduktene med formel VI, V og VI er kjente eller lett fremstillbare ved hjelp av i og for seg kjente metoder for fagmann; i tillegg inneholder mange av de etterfølgende eksempler detaljerte angivelser over fremstillingen av bestemte forbindelser med formel V.
Utgangsproduktene med formel VII kan f.eks. fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel
hvoriR1',R2',R3'/R4', R<5>' ogR1<8>har ovenfor oppførte betydning i nærvær av en sterk base som n-butyllitium eller lignende i et ,under disse reaksjonsbetingelser, inært organisk løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding som eter/n-heksan, tetrahydrofuran/n-heksan eller lignende med en forbindelse med formel hvori R<6lv>har ovenfor anførte betydning og X er en avgangsgruppe (særlig klor), eksempelvis altså med klormaursyre-butyl-ester, N,N-dimetylkarbamoylklorid eller lignende. Fremstillingen av utgangsproduktene med formel VIII kan skje etter i og for seg kjente metoder for fagmann fra tilsvarende forbindelser med formel
hvori R1', R2', R3',R4' ogR<5>' har ovenfor oppførte betydning, ved innføring av den ønskede beskyttelsesgruppe eksempelvis, altså ved hjelp av trimetylsilylklorid i nærvær av, n-butyllitium i eter/n-heksan ved hjelp av t-butyldi-metylsilylklorid i nærvær av 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7--en i metylenklorid o.s.v.
Utgangsproduktene med formel IX og X er kjente eller kan lett fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente metoder for fagmann.
Som nevnt ovenfor har forbindelsene med formel I og II samt farmasøytisk anvendbare salter av forbindelser med formel I verdifulle farmakodynamiske egenskaper.
Representative forbindelser med formeler I og II ble undersøkt med hensyn til deres *mucosa-beskyttende og mavesyresekresjonshemmende egenskaper samt med hensyn til deres toksisitet. ;For bestemmelse av den mucosa-<*>beskyttende egenskap ble det anvendt en, i det følgende beskrevede, forsøksanordning: Oral-administrering av absolutt etanol til hann-rotter i en dose på 1 ml pr. rotte fører i løpet av 1 time til blodige lesjoner i maveslimhinnen. Forskjellige doser av substansen som skal undersøkes (suspendert i 0,125% karboksymetylcellulose) eller bæreren alene (kontroll) administreres oralt til rottene (1 ml pr. rotte) 3 0 minutter før behandling med etanol. 1 time etter administreringen av etanolen dreper man dyrene, undersøker deres mager med hensyn til forekomst av lesjoner og bestemmer antall og den samlede utstrekning av slike lesjoner. Som ID50betegner man den dose av den forsøksforbindelse som reduserer antall lesjoner sammenlignet med kontrollgruppen med 50%.
For bestemmelse av den magesyresekresjonshemmende virkning ble det anvendt en, i det følgende beskrevede, forsøksanord-ning: Hos hannrotter ligieres pylorus under lett eternarkose i henhold til [Shay et al. Gastroenterology 5, 43 (1945)]. Den substans som skal undersøkes administreres intraduodenalt, suspendert i 0,5% karboksymetylcellulose; kontrolldyrene behandles kun med bæreren. Fem timer etter ligasjonen dreper man dyrene, bestemmer volum og aziditet til magesaften og sammenligner de erholdte verdier med de til kontrolldyrene. Som ID50betegner man den dose av en forsøksforbindelse som bevirker en 50%-ig senkning av sekresjonen hos de behandlede dyr sammenlignet med kontrolldyrene.
I den følgende tabell er det oppført resultatene for en rekke representative forbindelser med formel I og for en forbindelse med formel II av forsøkene med hensyn til den mucosa-protektive virkning ("etanoltest") og magesyresekresjonshemmende virkning. Foruten dette inneholder disse tabeller verdier for den akutte toksisitet (DL50ved en engangs oral-administrering til mus).
A = 3-[3,4-(metylendioksy)benzoylJpropiolsyre
B = 4-hydroksy-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-butin-l-on
C = 3-(4-metoksybenzoyl)propiolsyre
D = 3-(2,3,4-trimetoksybenzoyl)propiolsyremetylester
E = 3-(4-hydroksybenzoyl)propiolsyremetylester
F = 3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)propiolsyre-[2-(2-metoksy-etoksy) etylester]
G = 3-(4-metoksybenzoyl)propiolsyre-[2-(2-metoksyetoksy)-etyl]ester
H = 3-(,5-dimetoksybenzoyl)propiolsyremetylester
I = 3-(2,5-dimetoksybenzoyl)propiolsyre
J = 3-[3,4-(metylendioksy)benzoylJpropiolsyre-[2-(2-metoksy-etoksy ) etyl]ester
K = 3-(2,3,4-trimetoksybenzoyl)propiolsyre
L = 3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)propiolsyre
M = 3-(4-fluorbenzoyl)propiolsyremetylester
N = 3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)propiolsyremetylester
0 = N,N-dimetyl-3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)propiolamid P = 1-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-2-butin-l-on
Q = 4-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-butin-l-on
R = 4-(1-etoksyetoksy)-1-(4-fluorfenyl)-2-butin-l-on
S = 1-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-2-butin-l-on
T = 4-hydroksy-l-(4-metoksyfenyl)-2-butin-l-on U = 4-hydroksy-l-[3,4-(metylendioksy)fenyl]-2-butin-l-on V = 4-hydroksy-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-pentin-l-on
W = 4-(1-etoksyetoksy)-1-(2,3,4-trimetoksyfenyl)-2-butin-l-on
X = 4-hydroksy-l-(2,3,4-trimetoksyfenyl)-2-butin-l-on
Y = 4-hydroksy-l-[4-(metyltio)fenyl]-2-butin-l-on
Aa = 4-hydroksy-4-[3,4-(metylendioksy)fenyl]-2-butinsyre-metylester
Bb = 4-hydroksy-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-butinsyre--[2-(2-metoksyetoksy)etyl]ester
Forbindelsene med formel I og II og de farmasøytisk anvendbare salter av forbindelsene med formel I kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av et farmasøytisk preparat. I første linje kommer oral-administrering i form av faste farmasøytiske preparater som tabletter, lakktabletter, dragees, hardgelatinkapsler og mykgelantinkapsler i betraktning. Oral-administrering i form av flytende farmasøytiske preparater som oppløsninger, emulsjoner og suspensjoner, rectal-administering f.eks. i form av suppositorier eller parenteral-administrering f.eks. i form av injeksjons-oppløsninger kan likeledes taes i betraktning.
Medikamenter som inneholder en forbindelse med formel I eller II og et farmasøytisk anvendbart salt av en forbindelse med formel I er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Fremstillingen av slike medikamenter kan skje ved at man bringer en eller flere av forbindelsene med formeler I eller II eller av de farmasøytisk anvendbare salter til forbindelsene med formel I og hvis ønsket en eller flere andre terapeutiske aktive stoffer sammen med en eller flere terapeutisk inært excipienter i en galenisk administreringsform.
For fremstilling av tabletter, lakktabletter, dragees og hardgelatinkapsler kan forbindelsene med formel I og II og de farmasøytisk anvendbare salter av forbindelsene med formel I bearbeides med farmasøytiske inært, uorganiske eller organiske excipienter. Som slike excipienter kan man f.eks. for tabletter, dragees og hardgelatinkapsler anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre og deres salter etc. Ved fremstilling av magesaftresistenter farmasøytisk preparater må det i tillegg påføres en magesaftresistentlakk som kan bestå f.eks. av hydroksypropylmetylcelluloseftalat.
For mykgelatinkapsler egner det seg som excipienter f.eks. vegetabilske oljer, voks, fett, halvfaste og flytende polyoler etc.
Ved fremstilling av oppløsninger og siruper egner det seg som excipienter f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invert-sukker, glukose og lignende.
For suppositorier egner det seg som excipienter f.eks. naturlige eller herdede oljer, voks, fett, halvflytende eller flytende polyoler og lignende.
For injeksjonsoppløsninger egner det seg som excipienter f.eks. vann, alkohol, polyoler, glycerin, vegetabilske oljer etc.
De farmasøytiske preparater kan dessuten inneholde konser-veringsmidler, oppløsningsmidler, stabiliseringsmidler, fornettningsmidler, emulgieringsmidler, søtstoffer, farve- stoffer, aromatiseringsmidler, salter for forandring av det osmotiske trykk, puffer, overtrekksmiddel eller anti-oksiderende midler. De kan også inneholde andre terapeutiske verdifulle stoffer.
I henhold til oppfinnelsen kan man anvende forbindelsene med formel I og II og de farmasøytiske anvendbare salter av forbindelser med formel I ved bekjempelse henholdsvis forebyggelse av sykdommer, eksempelvis ved bekjempelse henholdsvis forebyggelse av ulcus ventrikuli og/eller duodeni. Doseringen kan variere innen vide grenser og må naturligvis tilpasses de individuelle forhold i et hvert enkelt tilfelle. Generelt vil, ved oral administrering, en dagsdose på ca. 30-400 mg og ved intravenøs administrering en dagsdose på ca. 1-50 mg være passende.
Gjenstand for oppfinnelsen er også anvendelsen av forbindelsene med formel I og II og de farmasøytiske anvendbare salter av forbindelser med formel I ved fremstilling av medikamenter mot av ulcus ventrikuli og/eller duodeni.
I de følgende eksempler som illustrerer foreliggende oppfinnelse, dog ikke begrenser dens omfang på noen måte, er alle temperaturer angitt i celsius-grader.
Eksempel 1
a) En oppløsning av 20 g (0,36 mol) 2-propin-l-ol i 637 ml (6,66 mol) etylvinyleter tilsettes ved 0° under argon med
1,27 ml (16,7 mMol) trifluoreddiksyre og røres deretter 65 timer ved romtemperatur. Man tilsetter 1,3 g natriumkarbo-nat, rører i ytterligere 3 0 minutter ved romtemperatur og inndamper reaksjonsblandingen på rotavapor. Destillasjon av resten under forminsket trykk gir 1-(1-etoksyetoksy)-2--propin med kokepunkt 55°/3 0 mmHg.
MS: 127 (M-H) m/e.
b) En oppløsning av 8 g (62,4 mMol) 1-(1-etoksyetoksy)-2--propin i 135 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78° under
argon 39 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen 3 0 minutter ved -4 0° og tilsetter deretter i løpet av 10 minutter en oppløsning av 12,3 g (62,4 mMol) 2,3,4-trimetoksybenzaldehyd i 53 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 0°, røres i ytterligere 1 time ved 0° og tilsettes deretter 100 ml mettet ammonium-kloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eddikester; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved Flash-kromatografi på 600 g silicagel (elueringsmiddel eter/heksan 1:1). Man erholder 4-(1-etoksyetoksy)-1-(2,3,4-trimetoksy-fenyl)-2-butin-l-ol som gul olje.
MS: 324 (M<+>) m/e
IR (Film): 1600, 1495, 1467, 1282, 1096 cm"<1>
c) En oppløsning av 12 g (37 mol) 4-(1-etoksyetoksy)-1-(2,3,4-trimetoksyfenyl)-2-butin-l-ol i 50 ml metylenklorid
tilsettes dråpevist ved 0° til en suspensjon av 95,3 g (1,1 mol) mangandioksyd i 150 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 15 minutter ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Kromatografi på resten over 3 00 g silicagel (elueringsmiddel eter/heksan 1:1) gir 4-(1-etoksyetoksy)-1-(2,3,4-trimetoksyfenyl)-2-butin-l-on som gul olje.
MS: 322 (M<+>) m/e
IR (Film): 2214, 1625, 1586, 1494, 1289 cm"<1>
Eksempel 2
a) En oppløsning av 6 g (47 mol) 1-(1-etoksyetoksy)-2-propin i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78° under argon 29,2
ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen i 30 minutter ved -40° og tilsetter i løpet av 10 minutter en oppløsning av 6,6 g (47 mol) 4-klor-benzaldehyd i 41 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 0°, røres i ytterligere 1 time ved 0° og tilsettes deretter 8 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eddikester; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved Flash-kromatografi på 500 g silicagel (elueringsmiddel eter/heksan 1:1). Man erholder 4-(1-etoksyetoksy)-1-(4--klorfenyl)-2-butin-l-ol som olje.
MS: 53 (M-CH3) m/e
IR (film) : 3405, 1596, 1490, 1128, 1088 cm"<1>
b) En oppløsning av 7,1 g (26,4 mMol) 4-(1-etoksyetoksy)-1--(4-klorfenyl)-2-butin-l-ol i 40 ml metylenklorid tilsettes
dråpevis ved 0° til en suspensjon av 68 g (0,78 mol) mangandioksyd i 110 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 10 minutter ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Kromatografi av resten på 300 g silicagel (elueringsmiddel eter/heksan 1:1) gir 4-(1-etoksyetoksy)-1--(4-klorfenyl)-2-butin-l-ol som olje.
MS: 251 (M-CH3) m/e
Eksempel 3
a) En oppløsning av 5 g (33 mmol) 1-(1-etoksyetoksy)-2— propin i 84 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78° under
argon 24,4 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen 3 0 minutter ved -4 0° og tilsetter i løpet av 10
minutter en oppløsning av 4,6 ml (33 mmol) 4-metylbenzalde-hyd i 34 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 0° og røres ytterligere 1 time ved 0° og tilsettes deretter 60 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved kromatografi på 500 g silicagel (elueringsmiddel eter/heksan 1:1). Man erholder 4-(1-etoksyetoksy)-1-(4--metylfenyl)-2-butin-l-ol.
MS: 247 (M-H) m/e
IR (film): 1512, 1128, 1086 cm'<1>
b) En oppløsning av 6,7 g (27 mmol) 4-(1-etoksyetoksy)-1-(4--metylfenyl)-2-butin-l-ol i 40 ml metylenklorid tilsettes
dråpevis ved 0° til en suspensjon av 69 ml (0,79 mol) mangandioksyd i 110 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 10 minutter ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Kromatografi av resten på 300 g silicagel (elueringsmiddel eter/heksan 1:1) gir 4-(1-etoksyetoksy)-1--(4-metylfenyl)-2-butin-l-on som gul olje.
MS: 231 (M-CH3) m/e
IR (film): 2228, 1646, 1605, 1287 cm"<1>
Eksempel 4
a) En oppløsning av 8 g (62,4 mmol) 1-(1-etoksyetoksy)-2— propin i 134 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78° under
argon 39 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen i 30 minutter ved -40° og tilsetter deretter i løpet av 10 minutter en oppløsning av 6,6 ml (62 mmol) 4-fluorbenzaldehyd i 54 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 0°, røres ytterligere 1 time ved 0° og tilsettes deretter 100 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eddikester; de organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved kromatografi på 600 g silicagel (elueringsmiddel
eter/heksan 1:1). Man erholder 4-(1-etoksyetoksy)-1-(4— fluorfenyl)-2-butin-l-ol som olje.
MS: 251 (M-H) m/e
IR (film): 3408, 1604, 1508 cm"<1>
b) En oppløsning av 9,3 g (37 mmol) 4-(1-etoksyetoksy)-1-(4--fluorfenyl)-2-butin-l-ol i 50 ml metylenklorid tilsettes
dråpevis ved 0° til en suspensjon av 95 g (1,1 mol) mangandioksyd i 150 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 10 minutter ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Kromatografi av resten på 300 g silicagel (elueringsmiddel eter/heksan 1:1) gir 4-(1-etoksyetoksy)-1-(4-fluor-fenyl)-2-butin-l-on som olje.
MS: 235 (M-CH3) m/e
IR (film): 2228, 1651, 1596, 1504 cm"<1>
Eksempel 5
a) En oppløsning av 6 g (47 mmol) 1-(1-etoksyetoksy)-2--propin i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78°under
argon 29,2 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen i 30 minutter ved -40° og tilsetter deretter i løpet av 10 minutter en oppløsning av 5,7 ml (47 mmol) 4-metoksybenzaldehyd i 41 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 0° og røres ytterligere 1 time ved 0° og tilsettes deretter 80 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eddikester; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksalt-oppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 500 g silicagel (elueringsmiddel eter/heksan 1:1). Man erholder 4-(1-etoksyetoksy)-1-(4-metoksyfenyl)-2-butin-l-ol som olje.
MS: 264 (M<+>) m/e
IR (film): 3412, 1811, 1512, 1250 cm"<1>
b) En oppløsning av 7,6 g (29 mmol) 4-(1-etoksyetoksy)-1-(4--metoksyfenyl)-2-butin-l-ol i 56 ml metylenklorid tilsettes
dråpevis ved 0° til en suspensjon av 74 g (0,85 mol) mangan-
dioksyd i 100 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 10 minutter ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Kromatografi av resten på 300 g silicagel (elueringsmiddel eter/heksan 1:1) gir 4-(1-etoksyetoksy)-1-(4-metoksyfenyl)-2-butin-l-on som olje.
MS: 247 (M-CH3) m/e
IR (film) 2229, 1642, 1598, 1509, 1259 cm"<1>
Eksempel 6
a) En oppløsning av 8 g (62,4 mmol) 1-(1-etoksyetoksy)-2--propin i 134 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78° under
argon 39 ml n-butyllitium (1,6M heksan). Man rører blandingen 30 minutter ved -40° og tilsetter i løpet av 10 minutter en oppløsning av 9,4 ml (62,4 mmol) 3,4-metylendioksybenzaldehyd i 54 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 0° og røres ytterligere 1 time ved 0° og tilsettes deretter 100 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eddikester; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksalt-oppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved kromatografi på 500 g silicagel (elueringsmiddel eter/heksan 1:1). Man erholder 4-(l-etoksy-etoksy)-l-[3,4-(metylendioksy)fenyl]-2-butin-l-ol som olje.
MS: 278 (M<+>) m/e
IR (film): 3410, 1487, 1448, 1247 cm"<1>b) En oppløsning av 10,9 g (39,2 mmol) 4-(1-etoksyetoksy)-1--[3,4-(metylendioksy)fenyl]-2-butin-l-ol i 63 ml metylenklorid tilsettes dråpevis ved 0° en suspensjon av 101 g (1,16 mol) mangandioksyd i 150 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 10 minutter ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Kromatografi av resten på 300 g silicagel (elueringsmiddel eter/heksan 1:1) gir 4-(1-etoksy-etoksy) -1- [ 3 , 4- (metylendioksy) f enyl ] -2-butin-l-on som olje.
MS: 276 (M<+>) m/e
IR (film): 2230, 1640, 1602, 1289cm"<1>
Eksempel 7
a) En oppløsning av 16 g (124,8 mmol) 1-(1-etoksyetoksy)-2--propin i 270 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78° under
argon 78 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen 30 minutter ved -40° og tilsetter deretter i løpet av 10 minutter en oppløsning av 7,62 g (62,4 mmol) 4-hydroksybenzaldehyd i 53 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 0° og røres ytterligere 1 time ved 0° og tilsettes deretter 100 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eddikester; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 600 g silicagel (elueringsmiddel eter/heksan 1:1). Man erholder 4-(l-etoksyetoksy)-1-(4-hydroksyfenyl)-2-butin-l-ol som olje.
MS: 250 (M<+>) m/e
IR (film) : 3268, 1614, 1516, 1276 cm"<1>
b) En oppløsning av 8,6 g (34,4 mmol) 4-(1-etoksyetoksy)-1--(4-hydroksyfenyl)-2-butin-l-ol i 50 ml metylenklorid
tilsettes dråpevis ved 0° til en suspensjon av 89 g (1,02 mol) mangandioksyd i 150 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 15 minutter ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Flash-kromatografi av resten på 200 g silicagel (elueringsmiddel eter/heksan 1:1) gir 4-(l--etoksyetoksy)-1-(4-hydroksyfenyl)-2-butin-l-on som olje MS: 233 (M-CH3) m/e
IR (film): 3267, 2232, 1629, 1577, 1512 cm"<1>
Eksempel 8
a) En oppløsning av 8 g (62,4 mmol) 1-(1-etoksyetoksy)-2--propin i 135 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78° under
argon 39 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen 3 0 minutter ved -4 0° og tilsetter deretter i løpet av 10 minutter en oppløsning av 8,11 ml (62,4 mmol)
4-(metyltio)benzaldehyd i 53 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til 0°, røres ytterligere 1 time ved 0° og tilsettes deretter 100 ml mettet ammonium-kloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eddikester; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 600 g silicagel (elueringsmiddel eter/heksan 1:1). Man erholder 4-(1-etoksyetoksy)-1-[4-(metyltio)fenyl]--2-butin-l-ol som olje.
MS: 280 (M<+>) m/e
IR (film) : 3407, 2116, 1598, 1492 cm'<1>
b) En oppløsning av 10,9 g (38,9 mol) 4-(1-etoksyetoksy)-1--[4-(metyltio)fenyl]-2-butin-l-ol i 50 ml metylenklorid
tilsettes dråpevis ved 0° til en suspensjon av 100 g (1,15
mol) mangandioksyd i 170 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 15 minutter ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Flash-kromatografi av resten på 200 g silicagel (elueringsmiddel eter/heksan 1:1) gir 4-(1-etoksy-etoksy) -1- [4- (metyltio) f enyl] -2-butin-l-on som olje.
MS: 278 (M<+>) m/e
IR (film): 2230, 1640, 1588, 1105 cm-<1>
Eksempel 9
En oppløsning av 8,3 g (27,6 mmol) 4-(1-etoksyetoksy)-1--(2,3,4-trimetoksyfenyl)-2-butin-l-on i 95 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur 27,5 ml 2N saltsyre, hvoretter det røres 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ekstraheres to ganger med eddikester; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet natriumkarbonat-oppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eddikester/heksan gir 4-hydroksy-l-(2,3,4-trimetoksyfenyl)-2-butin-l-on med smeltepunkt 82-83°.
Eksempel 10
En oppløsning av 6,7 g (25 mmol) 4-(1-etoksyetoksy)-1--(4-klorfenyl)-2-butin-l-on i 90 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur 25 ml 2N saltsyre, hvoretter det røres 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ekstraheres to ganger med eddikester; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet natriumkarbonatoppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eddikester/heksan gir 1-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-2--butin-l-on med smeltepunkt 74°.
Eksempel 11
En oppløsning av 5,7 g (23 mmol) 4-(1-etoksyetoksy)-1--(4-metylfenyl)-2-butin-l-on i 80 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur 2 3 ml 2N saltsyre, hvoretter det røres 30 minutter. Reaksjonsblandingen ekstraheres to ganger med eddikester; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet natriumkarbonatoppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eddikester/heksan gir 4-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2--butin-l-on med smeltepunkt 74°.
Eksempel 12
En oppløsning av 7,3 g (29 mmol) 4-(1-etoksyetoksy)-1--(4-fluorfenyl)-2-butin-l-on i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur 2 9 ml 2N saltsyre, hvoretter det røres 30 minutter. Reaksjonsblandingen ekstraheres to ganger med eddikester; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet natriumkarbonatoppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eddikester/heksan gir 1-(4-fluorfenyl)-4--hydroksy-2-butin-l-on med smeltepunkt 63°.
Eksempel 13
En oppløsning av 7,3 g (27,8 mmol) 4-(1-etoksyetoksy)-1--(4-metoksyfenyl)-2-butin-l-on i 95 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur 28 ml 2N saltsyre, hvoretter det røres 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ekstraheres to ganger med eddikester; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet natriumkarbonatoppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eddikester/heksan gir 4-hydroksy-l-(4-metoksyfenyl)-2-butin-l-on med smeltepunkt 84-85°.
Eksempel 14
En oppløsning av 5,2 g (18,8 mmol) 4-(1-etoksyetoksy)-1--[3,4-(metylendioksy)fenyl]-2-butin-l-on i 65 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur 18,7 ml 2N saltsyre, hvoretter det røres 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ekstraheres to ganger med eddikester; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet natriumkarbonat-oppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eddikester/heksan gir 4-hydroksy-l-[3,4-(metylendioksy)fenyl]-2-butin-l-on med smeltepunkt 91-93°.
Eksempel 15
En oppløsning av 10,2 g (36,6 mmol) 4-(1-etoksyetoksy)-1--[4-metyltio)fenyl]-2-butin-l-on tilsettes ved romtemperatur 3 6,5 ml 2N saltsyre, hvoretter det røres 3 0 minutter. Reak-sj onsblandingen ekstraheres to ganger med eddikester; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet natriumkarbonatoppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Kromatografi av resten på 350 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1) og etterfølgende krystallisering fra eddikester/heksan gir 4-hydroksy-l-[4-(metyltio)fenyl]-2-butin-l-on med smeltepunkt 73-74°C.
Eksempel 16
Til en oppløsning av 10,0 g (71,3 mmol) 3-[(tetrahydro-2H--2-pyran-2-yl)oksy]-l-propin i 150 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes ved -78° 44,6 ml n-butyllitium-oppløsning (1,6M i heksan). Reaksjonsblandingen røres i 3 0 minutter ved -40° og tilsettes deretter 14,0 g (71,3 mmol) 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd i 50 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres så 1 time ved 0° og tilsettes 100 ml mettet ammonium-kloridoppløsning og 2 00 ml eter. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter hvoretter man tørker de samlede organiske faser over magnesiumsulfat og destillerer av løsningsmid-delet. Resten løses i 150 ml metylenklorid og tilsettes ved 0° til en suspensjon av 186 g mangandioksyd i 300 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 3 0 minutter ved romtemperatur, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Resten løses i 3 00 ml tetrahydrofuran/etanol (1:1) og tilsettes 2,4 g pyridinium-p-toluensulfonat. Man rører 24 timer ved romtemperatur og tilsetter deretter 100 ml vann og 200 ml eter, ekstraherer den vandige fase to ganger med eter, tørker de samlede organiske faser over magnesium-sulf at og destillerer av løsningsmiddelet. Krystallisering fra eddikester/heksan gir 4-hydroksy-l-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-2-butin-l-on med smeltepunkt 104-105°C.
Eksempel 17
a) En oppløsning av 3,4 ml (40 mmol) propiolsyremetylester i 30 ml tetrahydrofuran tilsettes under argon ved
-78° 25 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen 10 minutter ved -78° og tilsetter deretter i løpet av 10 minutter en oppløsning av 7,85 g (40 mmol) 2,3,4-trimetoksybenzaldehyd i 40 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen
bringes til romtemperatur, røres i 15 minutter og tilsettes 60 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten renses ved
flash-kromatografi på 500 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder 4-hydroksy-4--(2,3,4-trimetoksyfenyl)-2-butinsyremetylester som rød olje. MS: 280 (M<+>) m/e
b) En oppløsning av 7 g (25 mmol) 4-hydroksy-4-(2,3,4-tri-metoksyf enyl) -2-butinsyremetylester 40 ml metylenklorid
tilsettes dråpevis ved 0° til en suspensjon av 62 g (0,71 mol) mangandioksyd i 14 0 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 1 time ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og inndampes. Krystallisering av resten fra eddikester/heksan gir 3-(2,3,4-trimetoksybenzoyl)propiol-syremetylester med smeltepunkt 74°.
Eksempel 18
a) Til en oppløsning av 9,6 ml (0,115 mol) propiolsyremetylester i 195 ml tetrahydrofuran/eter/heksan (4:2:1) tilsettes
ved -110° 71,6 ml n-butyllitium-oppløsning (1,6M i heksan). Blandingen røres 20 minutter ved -110° og hvoretter det i løpet av 20 minutter tilsettes 15,0 g (76,4 mmol) 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd i 15 ml eter. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 90 minutter ved -78° og bringes deretter langsomt til romtemperatur hvoretter det tilsettes 100 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eddikester; de samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Kromatografi på Kieselgel med eddikester/heksan (1:2) gir 4-hydroksy-4-(3,4,5-trimet-oksyf enyl )-2-butinsyremetylester.
MS: 280 (M<+>) m/e
IR (film): 2237(m), 1717(s), 1595(s), 1225(s), 1126(s), 1003(m).
b) En oppløsning av 6,84 g (24,4 mmol) 4-hydroksy-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-butinsyremetylester 10 ml metylenklorid
tilsettes dråpevis ved 0° til en suspensjon av 63,7 g (0,73 mol) mangandioksyd i 13 0 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 1 time ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og
inndampes. Krystallisering av resten fra eddikester/heksan gir 3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)propiolsyremetylester med smeltepunkt 97°.
Eksempel 19
a) En oppløsning av 5 ml (60 mmol) propiolsyremetylester i 60 ml tetrahydrofuran tilsettes under argon ved -78° 37,5 ml
n-butyllitium (l,6M i heksan). Man rører blandingen i 10 minutter ved -78° og tilsetter i løpet av 30 minutter en oppløsning av 9 g (60 mmol) 3,4-metylendioksybenzaldehyd i 60 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 20 minutter ved -78° og bringes deretter til romtemperatur og tilsettes 8 0 ml mettet ammoniumkloridoppløs-ning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksalt-oppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 500 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder 4-hydroksy-4-[3,4-(metylendioksy)fenyl]-2-butinsyremetylester
som brun olje.
MS: 234 (M<+>) m/e
b) En oppløsning av 7,3 g (31 mmol) 4-hydroksy-4-[3,4—
(metylendioksy)fenyl])-2-butinsyremetylester 80 ml
metylenklorid tilsettes dråpevis ved 0° til en suspensjon av 77 g (0,89 mol) mangandioksyd i 150 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 30 minutter ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eter/heksan gir 3-[3,4-(metylendioksybenzoyl)propiolsyremetylester med smeltepunkt 95-97°.
Eksempel 2 0
a) En oppløsning av 5 ml (60 mmol) propiolsyremetylester i 60 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78° under argon 37,5
ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen i 10
minutter ved -78° og tilsetter i løpet av 30 minutter en oppløsning av 7,3 ml (60 mmol) 4-metoksybenzaldehyd i 70 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 2 0 minutter ved -78° og bringes deretter til romtemperatur og tilsettes 80 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 700 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder 4-hydroksy-4--(4-metoksyfenyl)-2-butinsyremetylester som rød olje.
MS: 220 (M<+>) m/e
b) En oppløsning av 7,5 g (34 mmol) 4-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-2-butinsyremetylester i 100 ml metylenklorid tilsettes dråpevis ved 0° til en suspensjon av 84,4 g (0,97 mol) mangandioksyd i 150 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 30 minutter ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eter/heksan gir 3-(4-(metoksybenzoyl)propiolsyremetylester med smeltepunkt 68° .
Eksempel 21
a) En oppløsning av 2,16 ml (25,6 mmol) propiolsyremetylester i 30 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78° under argon
15,6 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen i 10 minutter ved -78° og tilsetter deretter i løpet av 10 minutter en oppløsning av 4,1 ml (25,6 mmol) 5,6,7,8— tetranaftyl-2-karboksaldehyd i 40 ml tetrahydrofuran. Reak-sj onsblandingen røres i ytterligere 10 minutter ved -78°, bringes deretter til romtemperatur og tilsettes 100 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 500 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder 4-hydroksy-4-[2-(5,6,7,8-
tetrahydronaftyl)]-2-butinsyremetylester som rød olje.
MS: 244 (M<+>), 229 (base peak) m/e
b) En oppløsning av 3,3 g (13,5 mmol) 4-hydroksy-4-[2--5,6,7,8-tetrahydronaftyl)]-2-butinsyremetylester i 100 ml
metylenklorid tilsettes dråpevis ved 0° til en suspensjon av 35 g (0,4 mol) mangandioksyd i 100 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 20 minutter ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 100 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder 3-[2-(5,6,7,8-tetra-hydronaf tyl) karbonyl] propiolsyremetylester som gul olje.
MS: 242 (M<+>), 131 (base peak) m/e
IR (film): 1723, 1648, 1602, 1494, 1268, 1248 cm-<1>
Eksempel 22
a) En oppløsning av 2,8 ml (32 mmol) propiolsyremetylester i 60 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78° under argon med 20
ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen 10 minutter ved -78° og tilsetter deretter i løpet av 15 minutter en oppløsning av 4,7 ml (32 mmol) 5-formylindan i 80 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 10 minutter ved -78°, bringes deretter til romtemperatur og tilsettes 60 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksalt-oppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 500 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder 4-hydroksy-4-(5-indanyl)-2-butinsyremetylester som gul olje.
MS: 230 (M<+>), 215 (base peak) m/e
b) En oppløsning av 6 g (26 mmol) 4-hydroksy-4-(5-indanyl)--2-butinsyremetylester i 200 ml metylenklorid tilsettes
dråpevis ved 0° til en suspensjon av 68 g (0,78 mol) mangandioksyd i 2 00 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen
røres 20 minutter ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 500 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder 3-(5-indanylkarbonyl)propiolsyremetylester som gul olje.
MS: 228 (M<+>), 117 (base peak) m/e
Eksempel 23
a) En oppløsning av 7,5 ml (90 mmol) propiolsyremetylester i 80 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78° under argon med
56,3 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen 10 minutter ved -78° og tilsetter deretter i løpet av 40 minutter en oppløsning av 8,4 ml (80 mmol) 4-fluorbenzaldehyd i 80 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 20 minutter ved -78°, og bringes deretter til romtemperatur og tilsettes 8 0 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 800 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy)-2-butinsyremetyl-ester som gul olje.
MS: 208 (M<+>), 123 (base peak) m/e
b) En oppløsning av 7,5 g (36 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-4--hydroksy-2-butinsyremetylester i 100 ml metylenklorid
tilsettes dråpevis ved 0° til en suspensjon av 89,3 g (1,03 mol) mangandioksyd i 150 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 30 minutter ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eter/heksan gir 3-(4-fluorbenzoyl)propiolsyremetylester med smeltepunkt 62-MS: 228 (M<+>), 117 (base peak) m/e
Eksempel 24
a) En oppløsning av 8,3 6 ml (0,1 mol) propiolsyremetylester i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78° under argon 68,8
ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen i 10 minutter ved -78° og tilsetter deretter i løpet av 40 minutter en oppløsning av 14,06 g (0,1 mol) 4-klorbenzalde-hyd i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 20 minutter ved -78°, bringes deretter til romtemperatur og tilsettes 100 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etter hverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 1000 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy)-2-butinsyremetyl-ester som rød olje.
MS: 224 (M<+>), 53 (base peak) m/e
b) En oppløsning av 4 g (17,8 mmol) 4-(4-klorfenyl)-4--hydroksy-2-butinsyremetylester i 50 ml metylenklorid
tilsettes ved 0°C dråpevis til en suspensjon av 45 g (0,52
mol) mangandioksyd i 100 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 30 minutter ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eter/heksan gir 3-(4-klorbenzoyl)propiolsyremetylester med smeltepunkt 47-
Eksempel 25
a) En oppløsning av 8,4 ml (0,1 mol) propiolsyremetylester i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78° under argon 68,8
ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen i 10 minutter ved -78° og tilsetter deretter i løpet av40 minutter en oppløsning av 11,8 ml (0,1 mol) 4-metylbenzalde-hyd i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 20 minutter ved -78°, bringes deretter til romtemperatur og tilsettes 100 ml mettet ammoniumklorid-
oppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 1000 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder 4-hydroksy-4-(4-metylfenyl)-2-butinsyremetyl-ester som gul olje.
MS: 204 (M<+>), 189 (base peak) m/e
b) En oppløsning av 8,1 g (39,7 mmol) 4-hydroksy-4-(4-metylfenyl)-2-butinsyremetylester i 100 ml metylenklorid
tilsettes dråpevis ved 0°C til en suspensjon av 97 g (1,1 mol) mangandioksyd i 2 00 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 30 minutter ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eter/heksan gir 3-(4-metylbenzoyl)propiolsyremetylester med smeltepunkt 55-56° .
Eksempel 2 6
a) En oppløsning av 6,7 ml (80 mmol) propiolsyremetylester i 80 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78° under argon ved
53,1 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen 10 minutter ved -78° og tilsetter deretter i løpet av 30 minutter en oppløsning av 11,94 ml (80 mmol) 4-dimetylamino-benzaldehyd i80 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 20 minutter ved -78°, og bringes deretter til romtemperatur og tilsettes 12 0 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 1000 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/- eddikester 9:1). Man erholder 4-[4-(dimetylamino)fenyl]-4--hydroksy-2-butinsyremetylester som rød olje.
MS: 233 (M<+>), 216 (base peak) m/e
b) En oppløsning av 9,1 g (39 mmol) 4-[4-(dimetylamino)-fenyl]-4-hydroksy-2-butinsyremetylester i 100 ml
metylenklorid tilsettes dråpevis ved 0°C til en suspensjon av 96,7 g (1,1 mol) mangandioksyd i 200 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 1 time ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra metylenklorid/eter gir 3-[4-(dimetylamino)benzoyl]propiolsyremetylester med smeltepunkt 112-114°.
Eksempel 27
a) En oppløsning av 8,4 ml (0,1 mol) propiolsyremetylester i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78° under argon 69 ml
n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen 10 minutter ved -78° og tilsetter deretter i løpet av 40 minutter en oppløsning av 13 ml (0,1 mol) 4-(metyltio)-benzaldehyd i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 20 minutter ved -78°, og bringes deretter til romtemperatur og tilsettes 150 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 1000 g silicagel (elueringsmiddel metylenkloridd/- eter 4:1). Man erholder 4-hydroksy-4-[4-(metyltio)fenyl]-2-butinsyremetylester som rød olje.
MS: 236 (M<+>) m/e
b) En oppløsning av 11,6 g (49 mmol) 4-hydroksy-4-[4--(metyltio)fenyl]-2-butinsyremetylester i 300 ml
metylenklorid tilsettes dråpevis ved 0°C til en suspensjon av 124 g (1,42 mol) mangandioksyd i 300 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 2 timer ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eter/heksan gir 3-[4-(metyltio)benzoyl]propiolsyremetylester med smeltepunkt 74-76°.
Eksempel 2 8
a) En oppløsning av 12,5 ml (0,15 mol) propiolsyremetylester i 150 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78"under argon 100
ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen 10 minutter ved -78° og tilsetter deretter i løpet av 30 minutter en oppløsning av 9,8 g (80 mol) 4-hydroksybenzaldehyd i 150 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 20 minutter ved -78°, og bringes deretter til romtemperatur og tilsettes 2 00 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 1000 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder 4-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl]-2-butinsyre-metylester som rød olje.
MS: 206 (M<+>) m/e
b) En oppløsning av 6,2 g (30 mmol) 4-hydroksy-4-(4--(hydroksyfenyl)-2-butinsyremetylester i 200 ml
metylenklorid og 50 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved 0°C til en suspensjon av 78,4 g (0,9 mol) mangandioksyd i 200 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 20 timer ved romtemperatur, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Rensing av resten ved flash-kromatografi på 600 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1) og etterfølgende krystallisering fra eter/heksan gir 3-(4--hydroksybenzoyl)propiolsyremetylester med smeltepunkt 84-86° .
Eksempel 29
a) En oppløsning av 8,3 6 ml (0,1 mol) propiolsyremetylester i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78° under argon 68,8
ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen 10 minutter ved -78° og tilsetter i løpet av 40 minutter en oppløsning av 16,6 g (0,1 mol) 2,5-dimetoksybenzaldehyd i 12 0 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 20 minutter ved -78°, og bringes deretter til romtemperatur og tilsettes 150 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksalt-oppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 100 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder 4-(2,5-dimetoksyfenyl)-4-hydroksy-2-butinsyre-metylester som gul olje.
MS: 250 (M<+>) m/e
b) En oppløsning av 13,8 g (55 mmol) 4-(2,5-dimetoksyfenyl)--4-hydroksy-2-butinsyremetylester i 80 ml metylenklorid
tilsettes dråpevis ved 0°C til en suspensjon av 139 g (1,6 mol) mangandioksyd i 350 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 1 time ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra metylenklorid/eter gir 3-(2,5-dimetoksybenzoyl)propiolsyremetylester med smeltepunkt 70-71°.
Eksempel 3 0
En oppløsning av 2,7 g (9,7 mmol) 3-(2,3,4-trimetoksybenzoyl) propiolsyremetylester i 30 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -0° langsomt 27 ml 3% kaliumhydroksydoppløs-ning og røres ytterligere 1,5 timer ved 0°. Reaksjonsblandingen tilsettes vann og ekstraheres en gang med eter. Eterfasen kastes ; vannfasen innstilles med IN saltsyre på pH 1 og ekstraheres to ganger med eter. De samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eddikester/heksan gir 3-(2,3,4-trimetoksybenzoyl) propiolsyre med smeltepunkt 119-121°.
Eksempel 31
En oppløsning av 2,8 g (10 mmol) 3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl) propiolsyremetylester i 30 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -0° langsomt 28 ml 3% kaliumhydroksydoppløs-ning og røres ytterligere 1,5 timer ved 0°. Reaksjonsblandingen tilsettes vann og ekstraheres en gang med eter. Eterfasen kastes ; vannfasen innstilles med IN saltsyre på pH 1 og ekstraheres to ganger med eter. De samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra metylenklorid/eter gir 3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl) propiolsyre med smeltepunkt 130-132°.
Eksempel 3 2
En oppløsning av 5,9 g (25,4 mmol) 3-[3,4-(metylendioksy)-benzoyl]propiolsyremetylester i 60 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -0° langsomt 71 ml 3% kaliumhydroksydopp-løsning og røres ytterligere 1 time ved 0°. Reaksjonsblandingen tilsettes vann og ekstraheres en gang med eter. Eterfasen kastes; vannfasen innstilles på pH 1 med IN saltsyre og ekstraheres to ganger med eter. De samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra metylenklorid/eter gir 3-[3,4-(metylendioksy)benzoyl]propiolsyre med smeltepunkt 122-124 ° .
Eksempel 3 3
En oppløsning av 6,2 g (28 mmol) 3-(4-metoksybenzoyl)-propiolsyremetylester i 60 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -0° langsomt 80 ml 3% kaliumhydroksydoppløsning og røres ytterligere 1 time ved 0°. Reaksjonsblandingen tilsettes vann og ekstraheres en gang med eter. Eterfasen kastes; vannfasen innstilles med IN saltsyre på pH 1 og ekstraheres to ganger med eter. De samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat og fordampes. Utfelling av resten fra metylenklorid/eter/heksan gir 3-(4-metoksybenzoyl)propiolsyre som amorft pulver.
MS: 204 (M<+>) m/e
IR (film): 1714, 1641, 1588, 1510, 1262 cm"<1>
Eksempel 3 4
En oppløsning av 5 g (20 mmol) 3-(2,5-dimetoksybenzoyl)-propiolsyremetylester i 50 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -0" langsomt 56 ml 3% kaliumhydroksydoppløsning og røres ytterligere 1 time ved 0°. Reaksjonsblandingen tilsettes vann og ekstraheres en gang med eter. Eterfasen kastes; vannfasen innstilles med IN saltsyre på pH 1 og ekstraheres to ganger med eter. De samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eter/heksan gir 3-(2,5-metoksybenzoyl]propiolsyre med smeltepunkt 91-93 °.
Eksempel 3 5
a) Til en oppløsning av 18,4 ml (0,3 mol) propiolsyre i 300 ml aceton tilsetter man ved 0° 41,5 g (0,3 mol) kaliumkar-bonat. Man rører i 4 timer ved romtemperatur og tilsetter dråpevis 34,7 ml (0,3 mol) 3,3-dimetylallylbromid og koker ytterligere 2 0 timer med tilbakeløp. Den avkjølte reaksjonsblanding inndampes på rotavapor; resten helles på is/vann og ekstraheres to ganger med eddikester. De samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat og fordampes. Destillasjon av resten i vannstrålevakum gir propiolsyre-(3-metyl-2— butenyl)ester med kokepunkt 77-78° mmHg.
MS: 138 (M<+>) m/e
b) En oppløsning av 6,6 g (48 mol) propiolsyre-(3-metyl-2— butenyl)ester i 60 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78°
under argon 30 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen 10 minutter ved -78° og tilsetter i løpet av 30 minutter en oppløsning av 9,4 g (48 mmol) 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd i 80 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres ytterligere 1 time ved -78° og bringes deretter til romtemperatur og tilsettes 12 0 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksalt-oppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og
fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 700 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder 4-hydroksy-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-butin-syre-(3-metyl-2-butenyl)ester som gul olje.
MS: 334 (M<+>) m/e
c) En oppløsning av 10,7 g (32 mmol) 4-hydroksy-4-(3,4,5--trimetoksyfenyl)-2-butinsyre-(3-metyl-2-butenyl)ester i 200
ml metylenklorid tilsettes dråpevis ved 0° til en suspensjon av 84 g (0,97 mol) mangandioksyd i 2 00 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 2 timer ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 500 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1) og krystalliseres fra eter/heksan. Man erholder 3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)propiolsyre-(3--metyl-2-butenyl)ester med smeltepunkt 52-53°.
Eksempel 3 6
a) En oppløsning av 10 g (72 mol) propiolsyre-(3-metyl-2— butenyl)ester i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78°
under argon 47 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen 10 minutter ved -78° og tilsetter deretter i løpet av 30 minutter en oppløsning av 10,9 g (72 mol) 3,4-metylendioksybenzaldehyd i 12 0 ml tetrahydrofuran. Reak-sj onsblandingen røres i ytterligere 30 minutter ved -78°, og bringes deretter til romtemperatur og tilsettes 120 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over
natriumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 1000 g silicagel (elueringsmiddel metylenkloridd/- eddikester 9:1). Man erholder 4-hydroksy-4-[3,4-(metylendioksy) fenyl]-2-butinsyre-(3-metyl-2-butenyl)ester som gul olje.
MS: 288 (M<+>) m/e
b) En oppløsning av 17,2 g (60 mmol) 4-hydroksy-4-[3,4--(metylendioksy)fenyl]-2-butinsyre-(3-metyl-2-butenyl)ester
i 250 ml metylenklorid tilsettes dråpevis ved 0°C til en suspensjon av 156 g (1,8 mol) mangandioksyd i 3 00 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 1 time ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 1000 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eter 4:1) og krystalliseres fra eter/heksan. Man erholder 3-[3,4-(metylendioksy)benzoyl]propiolsyre-(3--metyl-2-butenyl)ester med smeltepunkt 52-53°.
Eksempel 3 7
a) En oppløsning av 10 g (72 mol) propiolsyre-(3-metyl-2--butenyl)ester i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78°
under argon 47 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen 10 minutter ved -78° og tilsetter i løpet av 30 minutter en oppløsning av 8,8 ml (72 mol) 4-metoksybenzaldehyd i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere30 minutter ved -78°, og bringes deretter til romtemperatur og tilsettes 100 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksalt-oppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 1000 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder 4-hydroksy-4-(4-(metoksyfenyl]-2-butinsyre-(3--metyl-2-butenyl)ester som gul olje.
MS: 274 (M<+>) m/e
b) En oppløsning av 10,7 g (39 mmol) 4-hydroksy-4-(4--(metoksyfenyl)-2-butinsyre-(3-metyl-2-butenyl)ester
i 150 ml metylenklorid tilsettes dråpevis ved 0°C til en suspensjon av 101,7 g (1,17 mol) mangandioksyd i 2 00 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 1 time ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 700 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eter 4:1). Man erholder 3-(4-metoksybenzoyl)-
propiolsyre-(3-metyl-2-butenyl)ester som gul olje.
MS: 272 (M<+>) m/e
IR (film): 1717, 1646, 1596, 1260, 1231, 1166 cm"<1>
Eksempel 3 8
a) 12,3 ml (0,2 mol) propiolsyre kokes sammen med 23,6 ml (0,2 mol) dietylenglykolmonometyleter, 1,5 g (8 mmol) p-toluensulfonsyremonohydrat og 80 ml toluen i 20 timer med tilbakeløp, hvorved det dannede reaksjonsvann avdestilleres azotropt og samles i en vannutskiller. Etter avsluttet vannutskillelse vaskes reaksjonsblandingen etterhverandre med mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og med vann; toluenfasen tørkes over natriumsulfat og fordampes. Rå-produktet renses ved flash-kromatografi på 500 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder propiolsyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]este som farveløs olje. b) En oppløsning av 10 g (58 mmol) propiolsyre-[2-(2— metoksyetoksy)etyl]ester i 80 ml tetrahydrofuran tilsettes
ved -78°under argon 36 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen 10 minutter ved -78° og tilsetter deretter i løpet av 3 0 minutter en oppløsning av 7 ml (58 mmol) 4— metoksybenzaldehyd i 60 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres ytterligere 30 minutter ved -78° og bringes deretter til romtemperatur og tilsettes 150 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over natrium-sulf at og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 500 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eter 4:1). Man erholder 4-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-2-butinsyre-[2--(metoksyetoksy)etyl]ester som rød olje.
MS: 291 (M-OH) m/e
c) En oppløsning av 9,8 g (32 mmol) 4-hydroksy-4-(4--metoksyfenyl)-2-butinsyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]ester i
100 ml metylenklorid tilsettes dråpevis ved 0° til en
suspensjon av 83 g (0,95 mol) mangandioksyd i 150 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 2 timer ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 800 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eter 4:1). Man erholder 3-(4-metoksybenzoyl)-propiolsyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyljester som lysegul olje.
MS: 248 (M-CH2=CH-OCH3) m/e
IR (film): 1720, 1646, 1596, 1261 cm<-1>
Eksempel 39
a) En oppløsning av 10 g (58 mmol) propiolsyre-[2-(2--metoksyetoksy)etyl]ester i 80 ml tetrahydrofuran tilsettes
ved -78° under argon 36 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen i 10 minutter ved -78° og tilsetter deretter i løpet av 3 0 minutter en oppløsning av 11,4 g (58 mmol) 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd i 60 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 30 minutter ved -78° og bringes deretter til romtemperatur og tilsettes 150 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 1000 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eter 4:1). Man erholder 4-hydroksy-4-(3,4,5-trimet-oksyf enyl)-2-butinsyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]ester som rød olje.
MS: 368 (M<+>) m/e
b) En oppløsning av 8,5 g (23 mmol) 4-hydroksy-4-(3,4,5--trimetoksyfenyl)-2-butinsyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]ester
i 100 ml metylenklorid tilsettes dråpevis ved 0° til en suspensjon av 60 g (0,69 mol) mangandioksyd i 150 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 2 timer ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 700 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eter 4:1) og krystalliseres deretter fra eter/heksan. Man erholder 3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-
propiolsyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]ester med smeltepunkt 33-34 ° .
Eksempel 4 0
a) En oppløsning av 6,9 g (40 mmol) propiolsyre-[2-(2--metoksyetoksy)etyl]ester i 60 ml tetrahydrofuran tilsettes
ved -78° under argon 25 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen i 10 minutter ved -78° og tilsetter deretter i løpet av 30 minutter en oppløsning av 6 g (40 mmol) 3,4-metylendioksybenzaldehyd i 60 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 30 minutter ved -78° og bringes deretter til romtemperatur og tilsettes 100 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 800 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eter 4:1). Man erholder 4-hydroksy-4-[3,4-metylendioksy)fenyl]-2-butinsyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]ester som gul olje.
MS: 322 (M<+>) m/e
b) En oppløsning av 7,9 g (24,5 mmol) 4-hydroksy-4-[3,4,--metylendioksy)fenyl]-2-butinsyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]-ester i 100 ml metylenklorid tilsettes dråpevis ved 0° til en suspensjon av 64 g (0,74 mol) mangandioksyd i 150 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 2 timer ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 800 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eter 4:1). Man erholder 3-[3,4-(metylendioksy ) benzoyl]propiolsyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]ester som gul olje.
MS: 320 (M<+>) m/e
IR (film): 1719, 1643, 1601, 1445, 1261 cm-<1>
Eksempel 41
Til en oppløsning av 2,0 g (7,99 mmol) 4-hydroksy-l-(3,4,5--trimetoksyfenyl)-2-butin-l-on i 20 ml metylenklorid tilsettes ved 0° samtidig 0,815 g acetylkloridd og 0,827 g pyridin. Reaksjonsblandingen røres 1 time ved 0°, hvoretter man tilsetter 30 ml fosfatpuffer (pH 6) og ekstraherer vannfasen to ganger med metylenklorid. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten omkrystalliseres av eddikester/heksan og man erholder 3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-2-propinyl-acetat med smeltepunkt 104-105°.
Eksempel 42
Til en oppløsning av 2,0 g (7,99 mmol) 4-hydroksy-l-(3,4,5--trimetoksyfenyl)-2-butin-l-on i 25 ml metylenklorid tilsettes ved 0° samtidig 2,21 g (9,59 mmol) 3,4,5-trimet-oksybenzoylklorid i 10 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 3 0 minutter ved 0° og 1,5 timer ved romtemperatur, hvoretter man tilsetter 3 0 ml 0,5M saltsyre og 100 ml metylenklorid og ekstraherer den vandige fase to ganger med metylenklorid. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten kromatograferes på kieselgel med eter. Etter omkrystallisering av eddikester/- heksan erholder man 3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-2-propinyl-3,4,5-trimetoksybenzoat med smeltepunkt 106-108°.
Eksempel 43
Til en oppløsning av 10 ml (69,8 mmol) 3,3-dietoksy-l-propin i 210 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes ved -78° 43,6 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Blandingen røres 30 minutter ved -78° og ved -78° tilsettes 13,70 g (69,8 mmol) 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd i 60 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres 1 time ved 0° og tilsettes 100 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning og 150 ml eter. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten løses i 100 ml metylenklorid og tilsettes dråpevis ved 0° til en suspensjon av 176,8 g mangandioksyd i 300 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 20 minutter ved 0°, filtreres over magne-siumsulf at og fordampes. Resten krystalliseres fra iso-octan ved 0° og man erholder 4,4-dietoksy-l-(3,4,5,-trimet-oksyfenyl)-2-butin-l-on med smeltepunkt 52-54°
Eksempel 4 4
Til en oppløsning av 2,0 g (6,2 mmol) 4,4-dietoksy-l-(3,4,5--trimetoksyfenyl)-2-butin-l-on i 10 ml dioxan tilsettes ved romtemperatur 3 ml 6 0%-ig perklorsyre. Reaksjonsblandingen røres 2 timer ved romtemperatur og tilsettes til 20 ml eter og 10 ml vann. Vannfasen ekstraheres tre ganger med eter; de samlede eter-faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Kromatografi av resten på kieselgel gir foruten uomsatt utgangsmateriale 3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-2-propinal med smeltepunkt 86° (spaltning).
MS: 248 (M<+>) m/e
Eksempel 45
Til en oppløsning av 2,0 g (7,83 mmol) N,3,4,5-tetrametoksy--N-metylbenzoylamid i 2 0 ml absolutt tetrahydrofuran tilsetter man dråpvis ved -40° en oppløsning fremstilt ved -40° av 0,66 g (9,40 mmol) 3-butin-2-ol, 12,55 ml n-butyllitium-oppløsning (1,6M i heksan) og 6 ml heksametylfosfor-triamid i 20 ml absolutt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres 15 minutter ved -40° og oppvarmes langsomt til 0° og røres 1 time ved henholdsvis 0° og ved romtemperatur, hvoretter man tilsetter 2 0 ml 5%-ig etanolisk saltsyre og 100 ml eter. Den organiske fase vaskes tre ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Etter kromatografi av resten på kieselgel med eter og krystallisering fra eddikester/heksan erholder man 3-hydroksy-1-(3,4,5-trimet-oksyf enyl) -2-pentin-l-on med smeltepunkt 77-79°.
Eksempel 4 6
a) Til en oppløsning av 11,72 ml (0,115 mmol) propiolsyre-etylester i 195 ml tetrahydrofuran/ete/heksan (4:2:1)
tilsettes ved -110° 72 ml n-butyllitium-oppløsning (1,6M i heksan). Blandingen røres i 20 minutter ved -110° og tilsettes deretter 15,0 g (76,4 mmol) 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd i 30 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres deretter i 5 timer ved -78° og tilsettes ved -30° 100 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning og 100 ml eddikester. Vannfasen ekstraheres to ganger med eddikester; de samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten kromatograferes på 500 g kieselgel med eddikester/- heksan (1:1), hvoretter det erholdes 4-hydroksy-4-(3,4,5-trimet-oksyf enyl]-2-butinsyreetylester.
IR (film): 2220(w), 1712(s), 1595(s), 1244(s), 1127(s). b) En oppløsning av 21,6 g (73,4 mmol) 4-hydroksy-4-(3,4,5--trimetoksyfenyl)-2-butinsyreetylester i 80 ml metylen-kloridd tilsettes dråpevis ved 0° til en suspensjon av 191,4 g (2,2 mol) mangandioksyd i 330 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 30 minutter ved 0°, filtreres over magne-siumsulf at og fordampes. Resten krystalliseres over natt fra eddikester/heksan ved 0°. Man erholder 3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl) -2-propiolsyreetylester med smeltepunkt 61-62,5°.
Eksempel 47
Til en oppløsning av 3,0 g (13,5 mmol) 1-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-2-propin-l-ol i 40 ml eter tilsettes ved -78° 8,7 ml n-butyllitium-oppløsning (1,6M i heksan). Reaksjonsblandingen bringes til -30°, hvoretter man tilsetter ved -3 0° 1,8 ml (14,2 mmol) fersk destillert trimetylsilylklorid. Deretter oppvarmes blandingen til 0°, røres 1 time og avkjøles til -78°, hvoretter det tilsettes 7,8 ml n-butyllitium-oppløsning (1,6M i heksan). Reaksjonsblandingen røres 1 time ved -30° og tilsettes ved -30° 2,77 ml (20,25 mmol) klormaursyre-butylester, hvoretter man rører 3 0 minutter ved -30° og 1 time ved 0° og tilsetter henholdsvis 150 ml IN saltsyre og eddikester. Deretter tilsetter man 30 ml 25%-ig saltsyre, rister blandingen kraftig i 10 minutter i en skylletrakt, ekstraherer vannfasen to ganger med eddikester, tørker de samlede organiske faser over magnesiumsulfat og destillerer av løsningsmiddelet. Det som rest tilbakeblitte råprodukt i 10 ml metylenklorid og tilsettes dråpevis ved 0° til en suspensjon av 35,2 g (0,405 mol) mangandioksyd i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 1,5 time ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Etter kromatografi av resten på kieselgel med 3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl) propiolsyrebutylester som lett gul olje.
IR (film): 1719(s), 1647(m), 1582(m), 1501(m), 1415(m), 1334(s), 1248(8), 1128(s)
Eksempel 4 8
a) Til en oppløsning av 12,0 g (53,98 mmol) -etinyl-3,4,5--trimetoksybenzylalkohol i 100 ml metylenklorid og 9,65 ml
l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en tilsettes dråpevis ved 0° en oppløsning av 9,76 g (64,78 mmol) tert.-butyldimetyl-silylklorid i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 30 minutter ved 0° og 1 time ved romtemperatur. Hvoretter man tilsetter 100 ml fosfatpuffer (pH 6). Den vandige fase ekstraheres to ganger med 50 ml eter; de samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten kromatograferes på 500 g kieselgel med eter/petroeter (4:1), hvoretter det erholdes 1-[(tert)butyldimetylsilyloksy]-1--(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propin.
IR (film): 3282 (w), 2955(s), 2932 (s), 1594 (s), 1506(m), 1463(s), 1417(m), 1332(m), 1097(s), 837(s).
b) Til en oppløsning av 3,0 g (8,9 mmol) 1-[(tert)butyldi-metylsilyloksy] -1- (3 , 4 , 5-trimetoksyf enyl) -2-propin i 25 ml
absolutt tetrahydrofuran tilsettes ved -78° 5,6 ml n-butyl-litiumoppløsning (1,6M i heksan). Reaksjonsblandingen bringes langsomt til 0° og røres ytterligere 15 minutter ved
0", hvoretter man tilsetter 1,1 ml N,N-dimetylkarbamoyl-klorid ved -78°. Reaksjonsblandingen røres 30 minutter ved -78° og 2 timer ved 0°, tilsettes med henholdsvis 10 ml 2N saltsyre og dioksan og røres 12 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av henholdsvis 50 ml eter og vann tørkes den organiske fase over magnesiumsulfat og fordampes. Resten kromatograferes på kieselgel med eddikester, hvoretter det erholdes en lett gul vikos olje som tas opp i 5 ml metylenklorid og tilsettes ved 0° til en suspensjon av 10,2 mangandioksyd i 15 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 2,5 timer ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Resten krystalliseres fra eddikester/heksan ved 0°, hvorved man erholder N,N-dimetyl-3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)propiol-amid med smeltepunkt 118-119°.
Eksempel 4 9
a) En oppløsning av 11,7 g (50 mmol) 3-trimetylsilylorto-propiolsyre-trietylester (G.Boche & J. Bigalke, tetrahedron
Letters 1984, 955) i 100 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes ved -5° til 0° dråpevis med 31,25 ml 1,6M butyllitiumoppløs-ning i heksan. Etter avsluttet tilsetning røres det 1 time ved -10°, og deretter tilsettes det ytterligere 3,0 ml 1,6M butyllitiumoppløsning i heksan og røres i 10 minutter ved 0°. Så tilsettes dråpevis ved -5° en oppløsning av 9,81 g (50 mmol) 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd i 60 ml tetrahydrofuran ; reaksjonsblandingen holdes i 10 minutter ved -10° og oppvarmes i løpet av 1 time til romtemperatur. For opparbei-delse tilsetter man mettet en NaHC03-oppløsning, fortynnet med eter/heksan 1:1, adskiller fasene og ekstraherer den vandige fase med heksan/eter. De samlede organiske faser vaskes med vann, mettet natriumbikarbonat- og koksalt-oppløsning og tørkes over natriumsulfat, filtreres og fordampes. Kromatografi på kieselgel med heksan/eddiksyre-etylester 30% 50% trietylamin 0,1% gir 4-hydroksy-4-(3,4,5--trimetoksyfenyl)-2-butinortosyre-trietylester som gul olje.
IR (film): 3465 (br,OH); 2230 (C=C).
NMR: 250 MHz, CDC13) : 6,79 (s, 2 aromat H); 5,48 (d, J = 6,5 H-C(4); 3,87 (s, 2 OCH3); 3,85 (s, 1 OCH3); 3,71
(q, J = 7, 3 OCH3); 2,37 (d, J = 6,5, OH); 1,24 (t, J =
7, 3 OCH2CH3); 2,37 (d, J = 6,5, OH); 1,24 (t, J = 7,
3 OCH2CH3).
MS: 368 (44, M<+>); 323 (88, M<+>-OEt); 197 (63); 169 (100).
b) En oppløsning av 8,49 g (23 mmol) 4-hydroksy-4-(3,4,5--trimetoksyfenyl)-2-butinortosyre-trietylester i 100 ml
diklormetan tilsettes 10 g mangandioksyd hvoretter suspen-sjonen røres i 3,5 timer ved romtemperatur. Deretter filtrerer man over et sjikt hyflo, inndamper filtratet og kromatografer resten på kieselgel med heksan/eddiksyre-etylester 12% 20%/trietylamin 0,1%. Derved erholdes 4-okso--4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-butinortosyre-trietylester som gul viskos olje som stivner ved oppbevaring ved -15°. En prøve for analyse vinnes ved krystallisering fra pentan ved -15°; smp. 29-31°.
IR (film): 2220 (C=C); 1647 (C=0 konj.).
NMR: 250 MHz, CDCl3) : 7,42 (s, 2 aromat H); 3,95 (s, 1 OCH3); 3,92 (s,2 OCH3); 3,79 (q, J = 7,3OCH3CH3);
1,28 (t, J = 7, 3 OCH2CH3_) .
MS: 366 (44, M<+>); 321 (100, M<+>-OEt); 195 (64); 147 (42, (EtO)3C<+>).
Anal.ber. for C19<H>26<0>7(366,41): C 62,28, H 7,15
funnet: C 61,96, H 7,29
Eksempel 50
a) En oppløsning av 29,6 ml (0,5 mol) 2-propin-l-ol i 500 ml tetrahydrofuran tilsetter ved -78° under argon 67,3 g (0,6
mol) kalium-tert.-butylat. Man rører 4 timer ved -78° og tilsetter deretter 69,4 ml (0,6 mol) 3,3-dimetylallylbromid og rører ytterligere 3 timer ved -78° og 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblanding helles på is/vann og ekstraheres to ganger med eter. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Man erholder l-[(3-metyl- -2-butenyl)oksy]-2-propin som gul olje som uten rensing anvendes videre.
MS: 123 (M-H), 109 (M-CH3) m/e
b) En oppløsning av 15 g (121 mmol) 1-[(3-metyl-2-butenyl)-oksy]-2-propin i 150 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78°
under argon 83 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man lar blandingen røre 30 minutter ved -40°, avkjøler videre til -78° og tilsetter i løpet av 40 minutter en oppløsning av 26,1 g (133 mmol) 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd i 150 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres 1 time ved -78° og oppvarmes deretter til romtemperatur og tilsettes tilslutt 150 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 1000 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eter 4:1). Man erholder 1--hydroksy-4-[(3-metyl-2-butenyl)oksy]-1-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-2-butin som gul olje.
MS: 320 (M<+>) , 197 (base peak) m/e.
IR (film): 3124, 1594, 1505, 1324, 1127 cm<-1>.
c) En oppløsning av 30 g (93,6 mmol) l-hydroksy-4-[(3-metyl--2-butenyl)oksy]-1-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-butin i 350 ml
metylenklorid tilsettes dråpevis ved 0° til en suspensjon av 122 g (1,4 mol) mangandioksyd i 500 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 3 timer ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Flash-kromatografi av resten på 1000 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1) og etterfølgende krystallisering av produktet fra eter/heksan gir 4-[(3-metyl-2-butenyl)oksy]-1-(3,4,5--trimetoksyfenyl)-2-butin-l-on med smeltepunkt 32°.
Eksempel 51
a) En oppløsning av 20 g (161 mmol) 1-[(3-metyl-2-butenyl)-oksy]-2-propin i 200 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -78° under argon 111 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man lar blandingen røre 3 0 minutter ved -40°, avkjøler igjen til -78° og tilsetter i løpet av 40 minutter en oppløsning av 26,6 g (177 mmol) 3,4,5-metylendioksybenzaldehyd i 150 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 1 time ved -78°, oppvarmes så til romtemperatur og tilsettes deretter 150 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 1000 g silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder l-hydroksy-4-[(3-metyl-2-butenyl)oksy]-1-[3,4-(metylendioksy) f enyl ] -2-butin som gul olje.
MS: 740 (M<+>) , 243, 149, 131 m/e.
IR (film): 3393, 1486, 1443, 1246, 1039 cm-<1>.
b) En oppløsning av 34,2 g (125 mmol) l-hydroksy-4-[(3--metyl-2-butenyl)oksy]-1-[3,4-(metylendioksy)fenyl]-2-butin
i 350 ml metylenklorid tilsettes dråpevis ved 0° til en suspensjon av 163 g (1,87 mol) mangandioksyd i 500 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 2 timer ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Rå-produktet omkrystalliseres ved -50° fra eter/heksan. Man erholder 4-[(3-metyl-2-butenyl)oksy]-1-[3,4-(metylendioksy)fenyl]--2-butin-l-on som lysegule krystaller som smelter ved romtemperatur.
MS: 272 (M<+>), 149 (base peak) m/e.
IR (film): 2230, 1640, 1602, 1444, 1262 cm-<1>.
Eksempel 52
a) Til en oppløsning av 26,4 ml (0,43 mol) propiolsyre i 400 ml tetrahydrofuran tilsetter man ved 25°, hvis nødvendig
under isavkjøling, 64 ml (0,43 mol) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en. Man rører 2 timer ved 25°, tilsetter deretter dråpevis 56 ml (415 mmol) 4-metoksybenzylklorid og rører så i 2 dager ved 25°. Reaksjonsblandingen vaskes etter-
hverandre med 2 00 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning og to ganger med henholdsvis 2 00 ml vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatografi på 1000 g silicagel (elueringsmiddel heksan/eddikester 9:1). Man erholder propiolsyre-(4-metoksybenzyl)ester som farveløs olje.
MS: 190 (M<+>), 121 (base peak) m/e.
b) En oppløsning av 46,7 g (245,5 mmol) propiolsyre--(4-metoksybenzyl)ester i 600 ml tetrahydrofuran tilsettes
ved -78° under argon i løpet av 5 timer 169 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Man rører blandingen i 10 minutter og tilsetter deretter i løpet av en 1 time en oppløsning av 36,8 g (245,5 mmol) 3,4-metylendioksybenzaldehyd i 200 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblanding røres i ytterligere 15 minutter ved -78° og helles deretter på en blanding av 300 g is og 3 00 ml mettet ammoniumkloridoppløsning . Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; organiske faser vaskes etterhverandre med mettet koksaltoppløsning og vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatograf i på 3,5 kg silicagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder 4-hydroksy-4-(3,4--metylendioksyfenyl)-2-butinsyre-(4-metoksybenzyl)ester som brun olje.
MS: 340 (M<+>) , 121 (base peak) m/e.
IR (film): 3400, 2230, 1710, 1612, 1513, 1249 cm'<1>
b) En oppløsning av 53 g (155 mmol) 4-hydroksy-4-(3,4--metylendioksyfenyl)-2-butinsyre-(4-metoksybenzyl)ester i 4 00 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved 0° til en suspensjon av 338 g (3,9 mol) mangandioksyd i 800 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres 1 time ved 0°, tilsettes 4 spatelspisser natriumsulfat, sugefiltreres over Dicalit og fordampes. Krystallisering av resten til eter gir 3-[3,4-(metylendioksy)benzoyl]propiolsyre-4-(4-metoksybenzyl) ester med smeltepunkt 113-114°.
Eksempel 53
En oppløsning av 36,3 g (107 mmol) 3-[3,4-(metylendioksy)-benzoylJpropiolsyre-(4-metoksybenzyl)ester i 300 ml metylenklorid tilsettes ved romtemperatur 16,4 ml (215 mmol) vannfri trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen røres til begynnende krystallisering ved romtemperatur og avkjøles deretter på 0°og røres i ytterligere 3 0 minutter. De utfelte krystaller sugefiltreres, vaskes med kald metylenklorid og tørkes i høyvakum. Man erholder 3-[3,4-(metylendioksy)-benzoyl]propiolsyre med smeltepunkt 137°.
Eksempel A
Krystalline forbindelser med formel I og II og farmasøytiske anvendbare salter av forbindelser med formel I kan anvendes som aktivstoff ved fremstilling av hardgelatinkapsler hvis innhold per kapsel utviser følgende sammensetning:
Aktiv-stoff og hjelpestoffene blandes med hverandre og blandingen fylles i hardgelatinkapsler med egnet størrelse. Hvis nødvendig utstyres kapslene deretter med en magesaft-resistent lakk bestående av hydroksypropylmetylcelluloseftalat.
Eksempel B
Ikke-kystalline forbindelser med formel I og II kan som i det følgende beskrevet anvendes som aktiv-stoffer ved fremstilling av mykgelatinkapsler; de anvendte forkortelser
har derved følgende betydning:
BHA = butylierte hydroksyanisol
BHT = butylierte hydroksytoluen
PEG = polyetylenglykol
a) 0,2 mg BHA og 1,0 mg ascorbylpalmitat løses i 400 mg PEG 400 ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære. Oppløsningen
tilsettes 50-250 mg aktiv-stoff ved romtemperatur under nitrogen. Etter at alt er løst, fylles den dannede blanding i flytende form i mykgelatinkapsler.
b) 3 00 mg PEG 4 00 og 100 mg PEG 4 000 oppvarmes under nitrogen inntil blandingen er blitt flytende. Deretter
tilsettes under nitrogen 0,1 mg BHA, 0,1 mg BHT og 1,0 mg ascorbylpalmitat. Etter at alt har løst seg tilsettes 50-250 mg aktiv-stoff under nitrogen og løses under omrøring. Væsken fylles deretter i mykgelatinkapsler.
c) 0,2 mg BHA, 0,2 mg BHT og 1,0 mg ascorbylpalmitat løses i 400 mg polysorbat-80 ved romtemperatur under
nitrogen. Blandingen tilsettes under nitrogen 50-250 mg aktivstoff. Etter at alt har løst seg fylles væsken i mykgelatinkapsler.
d) En blanding av henholdsvis 200 mg polysorbat-60 og polysorbat-80 oppvarmes. Den erholdte flytende blanding
tilsettes under nitrogen med 0,2 mgBHA, 1,0mg -tocoferol og 2,0 mg ascorbylpalmitat. Etter at alt har løst seg tilsettes under nitrogen 50-250 mg aktivstoff. Etter omrøring til fullstendig oppløsning fylles den dannede blanding i mykgelatinkapsler.

Claims (10)

1 Fremgangsmåte ved fremstilling av propiolofenon-derivater med generell formel
hvoriR<1> ,R<2> ,R 3,R 4 ogR<5> betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere-alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkenyloksy, lavere alkinyloksy, lavere alkoksy-lavere-alkoksy, acyloksy, aryl-lavere-alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkoksy-lavere alkyltio, lavere alkenyltio, lavere alkinyltio, aryl-lavere-alkyltio, eventuelt substituert amino eller trifluormetyl eller to ved siden av hverandreliggende av disse substituenter utgjør sammen med karbonatomene til hvilket de er bundet, en 5- til 7-leddet ring, hvorved substituentene R <1> til R <5> utgjør hydrogen og minst en er forskjellig fra hydrogen ogR<6> betyr hydrogen, lavere alkyl eller en gruppe med formel
R<7> betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkoksy-lavere-alkyl, lavere alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl; R<8> og R <9> betyr hydrogen eller lavere alkyl eller sammen med nitrogenatomet en 5 til 7-leddet mettet heterocyklisk rest;R<10> betyr hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl ; R<11> betyr hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl ; R<12> betyr lavere alkyl eller lavere alkoksy-lavere-alkyl;R<13> betyr lavere alkyl; R <14> ogR<15> betyr hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl ; og R<16> betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere-alkyl, lavere alkenyl, lavere alkinyl, acyl eller aryl-lavere alkyl; samt farmasøytiske anvendbare salter av sure forbindelser med formel I med baser og av basiske forbindelser med formel I med syrer, med unntak av 4-metoksy-l-(3-metylfenyl)-2-butin-l-on; 4-metoksy-l-(4-metoksyfenyl)-4-metyl-2-pentin-l-on; 4-metoksy-4-metyl-l-(3-metylfenyl)-2-pentin-l-on; 3-(2,6-Dimetoksybenzoyl)propiolsyremetylester og N,N-diisopropyl-3-(2-hydroksy-5-metylbenzoyl)propiolamid, karakterisert ved at mana) oksyderer en forbindelse med generell formel
hvoriR<1> ,R<2> ,R<3> ,R<4> ogR<5> har de ovenfor anførte betydning og R^' betyr hydrogen, lavere alkyl eller en rest med ovenfor definerte formel (a), (b), (c), (d) eller (e) eller en rest med formel
hvoriR 14 ogR 1 <5> har ovenfor oppførte betydning ogR<16> ' har ovenfor oppførte betydning for R <16> , dog ikke hydrogen nårR<14> og/ellerR 1 <5> betyr hydrogen; eller b) avspalter beskyttelsesgruppen (e) i en forbindelse med generell formel III
hvoriR 1',R 2',R 3',R<4> ' ogR<5> ' har de ovenfor forR<1> ,R<2> ,R<3> ,R<4> ogR<5> oppførte betydninger og høyden tre derav i tillegg kan bety beskyttet hydroksy, beskyttet amino eller beskyttet lavere alkylamino, R <6> '' betyr en rest med ovenfor definerte formel (a), (b), (c), (d), (e) eller en rest med
hvoriR 14 ogR<15> har ovenfor oppførte betydning og R <16> '' har den ovenfor for R <16> oppførte betydning og kan i tillegg bety en beskyttelsesgruppe, hvorved molekylet minst inneholder en beskyttelsesgruppe; ellerc) omsetter en forbindelse med generell formel hvoriR<1> , R <2> , R3, R <4> og R <5> har ovenfor oppførte betydning ogR<17> betyr en avgangsgruppe med en forbindelse med formel
hvori R <6> ''' betyr en rest med den ovenfor definerte formel (a), (b), (d), (e) eller (f); eller d) spalter en forbindelse med formel I hvori R <6> betyr en rest med den ovenfor definerte formel (a), hvorved R <7> er forskjellig fra hydrogen, til den tilsvarende karboksylsyre; eller e) acylerer en forbindelse med formel I hvori R <6> betyr en rest med den ovenfor definerte formel (f), hvorvedR<16> betyr hydrogen; eller f) overfører en forbindelse med formel I hvori R <6> betyr en rest med den ovenfor definerte formel (d) i den tilsvarende forbindelse med formel I hvori R <6> betyr en rest med formel (c); eller g) overfører en sur forbindelse med formel I med en base henholdsvis en basisk forbindelse med formel I med en syre i et farmasøytisk anvendbart salt.
2 Fremgangsmåte i henhold til krav 1 karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I hvoriR<1> ,R<2> ,R 3,R 4 ogR<5> betyr hydrogen, lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkyltio eller di-lavere-alkylamino eller to av disse substituenter som ligger ved siden av hverandre betyr sammen lavere alkylen eller lavere alkylendioksy, hvorved av substituentene R <1> til R^ minst en er forskjellig fra hydrogen og minst to betyr hydrogen, henholdsmessig en forbindelse med formel I hvori R <1> betyr hydrogen, fortrinnsvis en forbindelse med formel I hvoriR 1 ogR<2> betyr hydrogen ogR 3, R <4> ogR<5> betyr lavere alkoksy eller R-1- ogR 5 betyr hydrogen ogR<2> ,R<3> ogR<4> betyr lavere alkoksy ellerR<1> ,R<3> ogR<4> betyr hydrogen og R2 og R <5> betyr lavere alkoksy eller R <1> , R <2> og R <5> betyr hydrogen ogR<3> ogR<4> betyr sammen lavere alkylendioksy eller lavere alkylen ellerR 1, R <2> , R <4> ogR<5> betyr hydrogen og R <3> betyr halogen, lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkyltio eller di-lavere alkylamino hvori R <6> betyr en rest med formel (a), (b), (c), (d), (e) eller (f) hvorved R <7> betyr hydrogen, lavere alkyl, laver alkoksy-lavere-alkoksy- -lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl eller lavere alkylen, R <8> og R <9> betyr lavere alkyl,R 1 <0> betyr hydrogen, R <11> betyr hydrogen,R 1 <2> betyr lavere alkyl,R 1 <3> betyr lavere alkyl,R<14> betyr hydrogen,R<15> betyr hydrogen eller lavere alkyl ogR<16> betyr hydrogen, lavere alkenyl, lavere alkoksy-lavere— alkyl eller acyl.
3 Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2 karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I hvori R <6> betyr en gruppe med formel (a), (b), (c), (d) eller (f) hvorved R <7> betyr hydrogen, lavere alkyl, laver alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, aryl-lavere-alkyl eller lavere alkylen,R<8> ogR<9> betyr lavere alkyl,R 1 <0> betyr hydrogen,R 1 <1> betyr hydrogen, R <12> betyr lavere alkyl' R <14> betyr hydrogen, R <15> lavere alkyl ogR<16> betyr hydrogen, lavere alkoksy-lavere-alkyl eller acyl, fortrinnsvis en forbindelse med formel I hvori R <1> og R <2> betyr hydrogen ogR<3> ,R 4 og R <5> betyr metoksy eller R <1> og R <5> betyr hydrogen ogR<2> ,R<3> ogR<4> betyr metoksy ellerR<1> ,R<3> ogR<4> betyr hydrogen og R2 og R <5> betyr metoksy ellerR<1> ,R<2> ogR<5> betyr hydrogen ogR<3> og R <4> betyr sammen metylendioksy-dioksy ellerR<1> ,R<2> ,R<4> ogR<5> betyr hydrogen og R <3> betyr klor, fluor, metyl, hydroksy, metoksy eller metyltio og hvoriR<6> betyr en rest med formel (a), (b) eller (f) hvorved R <7> betyr hydrogen, metyl eller metoksyetoksyetyl, R <8> og R <9> betyr metyl,R 1 <4> betyr hydrogen,R 1 <5> betyr hydrogen eller metyl ogR<16> betyr hydrogen eller 1-etoksyetyl.
4 Fremgangsmåte i henhold til krav 1 karakterisert ved å fremstille 3-[3,4-(metylendioksy)ben-zoyl Jpropiolsyre utgående fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5 Fremgangsmåte i henhold til krav 1 karakterisert ved at man fremstiller 4-hydroksy-l-(3,4,5- -trimetoksyfenyl)-2-butin-l-on ; eller 3-(4-metoksybenzoyl)propiolsyre; eller 3-(2,3,4-trimetoksybenzoyl)propiolsyremetylester; eller 3-(4-hydroksybenzoyl)propiolsyremetylester; eller 3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)propiolsyre-[2-(2-metoksyetoksy)-etyl Jester; eller 3-(4-metoksybenzoyl)propiolsyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]-ester; eller 3-(2,5-dimetoksybenzoyl)propiolsyremetylester; eller 3-(2,5-dimetoksybenzoyl)propiolsyre; eller 3-[3,4-(metylendioksy)benzoyl]propiolsyre-[2-(2-metoksy-etoksy) etyl]ester.
6 Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med generell formel
hvoriR<1> ,R<2> ,R 3,R 4 ogR<5> har de i krav 1 oppførte betydninger og R <6> ' betyr hydrogen, lavere alkyl, en rest med formel (a) , (b) , (c) , (d) eller (e) som definert i krav 1 eller en rest med formel
hvoriR 14 ogR 1 <5> har de i krav 1 oppførte betydninger ogR 1 <6> ' har den i krav 1 definerte betydning forR<16> , dog ikke hydrogen når R <14> og/ellerR 15 betyr hydrogen med unntak av 4-(3,5-dimetoksyfenyl)-4-hydroksy-2-butinsyreetylester; 4-(2,5-dimetoksyfenyl)-4-hydroksy-2-butinsyreetylester; 4-(2-metoksyfenyl)-4-hydroksy-2-butinsyreetylester; 4-(2-benzyloksy-6-metoksyfenyl)-4-hydroksy-2-butinsyre- metylester; 4-(2-benzyloksy-6-metoksyfenyl)-4-hydroksy-2-butinsyre; og 4-(2,6-dimetoksyfenyl)-4-hydroksy-2-butinsyre karakterisert ved at man aa) omsetter en forbindelse med generell formel
hvoriR 1,R 2,R<3> ,R<4> ogR<5> har de i krav 1 oppførte betydninger ved en forbindelse med formel
hvoriR 6l <v> betyr en gruppe med formel (a), (b), (d), (e) som definert i krav 1 eller den ovenfor definerte formel (f), eller bb) avspalter beskyttelsesgruppen (e) i en forbindelse med formel
hvoriR<1> ',R 2',R<3> ',R<4> ' ogR<5> ' har de i krav 1 oppførte betydninger, R <6v> betyr en rest med formel (a), (b) eller (c) som definert i krav 1 eller med formel
hvorvedR<7> og R <10> er forskjellige fra hydrogen,R<14> ogR 15 har de i krav 1 oppførte betydning og R16'1' har den ovenfor forR 1 <6> ' oppførte betydning, hvorved dogR 16''' i tillegg kan bety en beskyttelsesgruppe, og R <18> betyr en beskyttelsesgruppe.
7 Fremgangsmåte i henhold til krav 6 karakterisert ved at man arbeider i følge variant aa) dog i stedet for en forbindelse med formel Va anvender en reaktivt derivat derav, hensiktsmessig et trimetylsilylderivat av en forbindelse med formel Va.
8 Fremgangsmåte i henhold til krav 6 eller 7 karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med II hvoriR<1> ,R<2> ,R<3> ,R<4> ogR 5 betyr hydrogen, lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkyltio eller di-lavere-alkylamino eller to ved siden av hverandreliggende av disse substituenter betyr sammen lavere alkylen eller lavere alkylendioksy, hvorved minst en av substituentene R <1> til R <5> er forskjellig fra hydrogen og minst to betyr hydrogen, hensiktsmessig fremstiller en forbindelse med formel II hvori R <1> betyr hydrogen, fortrinnsvis en forbindelse med formel II hvoriR<1> ogR<2> betyr hydrogen ogR<3> ,R<4> og R <5> betyr lavere alkoksy eller R <1> og R <5> betyr hydrogen ogR 2,R 3 ogR<4> betyr lavere alkoksy, ellerR<1> ,R<2> ogR<5> betyr hydrogen og R <3> og R <4> betyr sammen lavere alkylendioksy eller lavere alkylen ellerR<1> ,R<2> ,R<4> og R <5> betyr hydrogen og R <3> betyr halogen, lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkyltio eller di-lavere alkylamino, særlig en forbindelse med formel II hvori R <6> ' betyr en rest med den i krav 1 definerte formel (a) hvorved fortrinnsvis R <7> betyr lavere alkyl eller lavere alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl.
9 Fremgangsmåte i henhold til krav 6 eller 7 karakterisert ved at man fremstiller 4- -hydroksy-4-[3,4-(metylendioksy)fenyl]-2-butinsyre-metyl-ester eller 4-hydroksy-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-butin-syre- [2-(2-metoksyetoksy)etyl]ester.
10 Anvendelse av forbindelser med formelene I og II som definert i krav 1 henholdsvis krav 6 og av farmasøytisk anvendbare salter av forbindelser med formel I også omfat-tende: 4-metoksy-l-(3-metylfenyl)-2-butin-l-on, 4-metoksy-l-(4-metoksyfenyl)-4-metyl-2-pentin-l-on, 4-metoksy-4-metyl-l-(3-metylfenyl)-2-pentin-l-on,
3- (2,6-dimetoksybenzoyl)propiolsyremetylester, N,N-diisopropyl-3-(2-hydroksy-5-metylbenzoyl)propiolamid,
4- (3,5-dimetoksyfenyl)-4-hydroksy-2-butinsyreetylester; 4-(2,5-dimetoksyfenyl)-4-hydroksy-2-butinsyreetylester; 4-(2-metoksyfenyl)-4-hydroksy-2-butinsyreetylester; - 4-(2-benzyloksy-6-metoksyfenyl)-4-hydroksy-2-butinsyre- metylester; 4-(2-benzyloksy-6-metoksyfenyl)-4-hydroksy-2-butinsyre; og 4-(2,6-dimetoksyfenyl)-4-hydroksy-2-butinsyre ved fremstillingen av medikamenter mot ulcus ventrikuli og/eller duodeni.
NO881220A 1987-03-20 1988-03-18 Propiolofenonderivater. NO881220L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH107287 1987-03-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO881220D0 NO881220D0 (no) 1988-03-18
NO881220L true NO881220L (no) 1988-09-21

Family

ID=4201794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881220A NO881220L (no) 1987-03-20 1988-03-18 Propiolofenonderivater.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4929741A (no)
EP (1) EP0282898A3 (no)
KR (1) KR880011063A (no)
AU (1) AU1307688A (no)
DK (1) DK49688A (no)
FI (1) FI880812A7 (no)
HU (1) HUT46644A (no)
IL (1) IL85722A0 (no)
MC (1) MC1916A1 (no)
NO (1) NO881220L (no)
PT (1) PT87024B (no)
YU (1) YU55088A (no)
ZA (1) ZA881808B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8712200D0 (en) * 1987-05-21 1987-07-22 Research Corp Ltd Substituted phenone
US4847303A (en) * 1987-11-23 1989-07-11 The Procter & Gamble Company Tert-butylphenyl compounds useful as anti-inflammatory agents
MTP1031B (en) * 1987-12-24 1990-10-04 Orion Yhtymae Oy New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
US5217981A (en) * 1989-12-18 1993-06-08 G. D. Searle & Co. LTB4 synthesis inhibitors
AU653957B2 (en) * 1990-09-20 1994-10-20 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-pyridinyl-2-propene-1-ones
US5248825A (en) * 1990-09-20 1993-09-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Calcium uptake inhibitors
US5223518A (en) * 1990-09-20 1993-06-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-phenyl-3-aryl-2-propyne-1-one useful as calcium uptake inhibitors
US5112864A (en) * 1991-05-30 1992-05-12 G. D. Searle & Co. PLA2 inhibitors as antiinflammatories
US5356919A (en) * 1991-05-30 1994-10-18 G. D. Searle & Co. Leukotriene B4 synthesis inhibitors
TW312688B (no) * 1993-08-02 1997-08-11 Mitsubishi Chem Corp
KR19990015054A (ko) * 1997-08-01 1999-03-05 구광시 페닐프로피온산 유도체의 제조방법
EP2320878B1 (de) * 2008-09-04 2015-02-25 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft mbH Monoterpene für die behandlung von atemwegserkrankungen, insbesondere bronchopulmonalen erkrankungen

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3754021A (en) * 1968-05-29 1973-08-21 Merck & Co Inc 4-keto-4-(3-chloro-4'-cyclohexyl)phenylbutyric acid and related compounds
BE758735A (fr) * 1969-11-14 1971-05-10 Hoffmann La Roche Composes acetyleniques
EP0022321A1 (en) * 1979-07-10 1981-01-14 Beecham Group Plc Benzene derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2481118A1 (fr) * 1980-04-24 1981-10-30 Roussel Uclaf Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique
FR2504127B1 (fr) * 1981-04-17 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
IT1171604B (it) * 1981-10-22 1987-06-10 Roussel Maestretti Spa Derivati di acido 4-fenil-4-ossobuten-2-oico dotati di proprieta' farmacologiche e loro procedimento di preparazione
IT1169783B (it) * 1983-08-25 1987-06-03 Roussel Maestretti Spa Derivati dell' acido 4-fenil 4-osso-buten 2-oico, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come prodotti medicinali
EP0157740B1 (de) * 1984-04-04 1990-06-27 Ciba-Geigy Ag Glycidyloxydiketone
US4624964A (en) * 1985-03-27 1986-11-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aryl oxo-alkynoates as 5-lipoxygenase inhibitors
US4708966A (en) * 1986-06-27 1987-11-24 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
PT87024B (pt) 1992-07-31
NO881220D0 (no) 1988-03-18
YU55088A (en) 1990-02-28
US4929741A (en) 1990-05-29
EP0282898A3 (de) 1989-10-18
MC1916A1 (fr) 1989-04-06
PT87024A (pt) 1988-04-01
DK49688A (da) 1988-09-21
FI880812A7 (fi) 1988-09-21
ZA881808B (en) 1988-09-20
IL85722A0 (en) 1988-08-31
DK49688D0 (da) 1988-02-01
AU1307688A (en) 1988-09-22
HUT46644A (en) 1988-11-28
FI880812A0 (fi) 1988-02-22
EP0282898A2 (de) 1988-09-21
KR880011063A (ko) 1988-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPWO2005063222A1 (ja) Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤
NO881220L (no) Propiolofenonderivater.
SU1115668A3 (ru) Способ получени производных пролина
DE69211994T2 (de) Lignan-analoge, ihre herstellung und hypolipidemische arzneimittel
KR870001916B1 (ko) 피리딜 화합물의 제조방법
US4880827A (en) Pyrrolidine derivatives having inhibitory action for proline specific endopepidase
US6288109B1 (en) Pyranones, method for the production and use thereof
CS205085B2 (en) Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of arylthio-perhydro-aza-heterocycles
SE451838B (sv) Substituerade 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat till anvendning som lekemedel samt farmaceutisk komposition innehallande dessa
US4590291A (en) Thrombin inhibitory new dihydroxybenzene ether derivatives
EP0641302A1 (en) Alcohols as potassium channel openers and in treatment of urinary incontinence
US3892769A (en) Acetaminophen esters of aryl salicylic acids
DE2944037A1 (de) Antihypertensive schwefel enthaltende verbindungen
US4304783A (en) Thienyl, thienyloxy or furyl substituted prostaglandin derivatives in the 6-keto-PGE1 series
JPH0830027B2 (ja) ３−デメチルメバロン酸誘導体
SU1072801A3 (ru) Способ получени производных простациклина или их эпимеров
CH643838A5 (de) 15-epi-prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate.
US4927958A (en) Styryl ketones
SU1591800A3 (ru) Способ получения новых фенольных производных
US3965122A (en) Chromone compounds and preparation thereof
US4258053A (en) Thienyl-prostaglandins and process for their manufacture
JPS628420B2 (no)
JPH01242550A (ja) プロピオロフエノン誘導体
EP0043446B1 (de) Neue 13-Thiaprostaglandin-Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 13-Thiaprostaglandin-Derivaten
US4049664A (en) Chromone compounds