PT87024B - Processo para a preparacao de derivados de propiolofenona e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de propiolofenona e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Albert Fischli
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Description

A presente invenção diz respeito a derivados de propiolofe nona, especialmente aos da fórmula geral I
na qual
Rx, R2, Ro. R-ί e Rs representam, cada um. um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi (inferior)alquilo inferior, hidroxi. alcoxi inferior, alceniloxi inferior, alciniloxi inferior, alcoxi (inferior)-alcoxi inferior, aciloxi, aril-alcoxi inferior, alquil (inferior)-tio. alcoxi (inferior) -alquil (inferior)-tio, alcenil (inferior)-tio. alcinil (inferior)-tio, aril-alquil (inferior)-tio. amino eventualmente substituido ou trifluorometilo ou dois destes grupos adjacentes representam conjuntamente com os átomos de carbono aos quais
se encontram ligados um núcleo penta-, hexa- ou heptagonal, pelo que dos grupos representados pelos símbolos
Ri a Rs pelo menos dois representam átomos de hidrogénio e pelo menos um não representa um átomo de hidrogénio: e representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmulas gerais
-coor7, (a)
-CONRgRg, (b)
-0^)=0, (c)
-0(¾) (0^.2^ (d)
-0(0¾ )3 (e) ou
-C(R14)(R15)OR16;
(f) em que R-z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcoxi(inferior)-alquilo inferior.
alcoxi(inferiorl-alcoxi(inferior)-alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior; Ra e R9 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou conjuntamente com o átomo de azoto representam um grupo heterocíclico saturado penta- ou heptagonal: Rio representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior; Rn representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.
arilo ou aril-alquilo inferior; Ris representa um grupo alquilo inferior ou alcoxi(inferior)-alquilo inferior: Ria representa um grupo alquilo inferior: Ri« e Ris representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior; e Ris representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi(inferior)-alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, acilo ou aril-alquilo inferior, bem como aos sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico obtidos mediante reacção de compostos ácidos ou alcalinos de fórmula geral I respectivamente com bases e ácidos .
Estes compostos s8o novos, excepto:
- a 4-metoxi-l-(3-metilfenil)-2-butinona-l;
- a 4-metoxi-l-(4-metoxifeni1)-4-metil-2-pentinona-l,·
- a 4-metoxi-4-meti1-1-(3-meti1feni1)-2-pentinona-l:
- o 3-(2,6-dimetoxibenzoí1)-propiolato de metilo e a
Ν,Ν-diisopropi1-3-(2-hidroxi-5-meti1benzoί1)-propiolamida.
tendo-se observado que exibem importantes propriedades farmacodinâmicas principalmente capacidade para inibir a secreção de ácido gástrico e/ou proteger a mucose, pelo que se podem utilizar no controlo ou prevenvenção de doenças do tracto gastrointestinal especialmente úlceras gástricas e/ou duodenais.
Os objectivos da presente invenção são fundamentalmente os compostos e sais citados antes como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico, as composições farmacêuticas contendo esΛ tes compostos ou os seus sais, a preparação destas composições, a ·* utilização dos compostos e sais citados antes no controlo ou prevenção de doenças especialmente de úlceras gástricas e/ou duodenais e na preparação de composições utilizadas em situações de úl-
ceras gástricas e/ou duodenais. abrangendo ainda os compostos novos e os seus sais citados antes bem como um processo para a preparação dos mesmos.
termo inferior significa compostos ou grupos com um máximo de 7 átomos de carbono, de preferência com um máximo de 4.
termo alquilo significa restos de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada como, por exemplo, um grupo metilo, etilo, butilo n. ou outros similares. Os termos alcoxi e alquil-tio significam grupos alquilo tal como se definiu antes ligados via um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre respectivamente como, por exemplo, um grupo metoxi e metil-tio. respectivamente ou outros similares. Os termos alcenilo e alcinilo significam um resto de hidrocarboneto que comportam uma ligação tripla ou dupla carbono-carbono. Como exemplo destes grupos podemos citar o dimetilaiilo. 0 termo arilo significa um núcleo fenílico eventualmente substituído como, por exemplo, um grupo 4-metoxifenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2.4,6-trimetilfenilo, 3.4.5-trimetoxifenilo ou outros similares. 0 termo acilo engloba grupos alcanoílo inferior como, por exemplo, um grupo acetilo ou outro similar e grupos aroílo (por exemplo grupos arilcarbonilo) como, por exemplo, um grupo 3.4,5-trimetoxibenzoílo ou outros similares. 0 termo halogéneo representa um átomo de cloro, flúor, bromo ou
iodo. A expressão grupo amino eventualmente substituído significa um grupo amino mono-substituido tendo como substituinte um grupo alquilo inferior ou acilo ou um grupo amino di-substituído tendo como substituintes um grupo alquilo inferior ou acilo ou dois grupos alquilo inferior.
núcleo penta-, hexa- ou heptagonal formado por dois grupos adjacentes representados pelos símbolos Ri, R2, R3, R4 e R3 conjuntamente com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados pode ser carbocíclico ou heterociclico. pode conter, eventualmente, um ou mais ligações duplas adicionais, situação em que pode ser eventualmente aromático e pode ser, eventualmente substituído. 0 grupo heterociclico saturado penta-, hexa ou heptagonal formado pelos símbolos Re e R« conjuntamente com o átomo de azoto pode conter um tpteroátomo adicional e pode ser eventualmente um grupo substituído.
Por exemplo, os símbolos Ri., R2, R3. R4 e R-s podem representar, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, hidroxi, alcóxi inferior, alquil(inferior)-tio ou di-alquil(inferior)-amino ou dois destes grupos adjacentes em conjunto podem representar um grupo alquileno inferior ou alquileno (inferior )-dioxi , pelo que pelo menos um dos símbolos Ri a R5 não representa um átomo de hidrogénio e pelo menos dois representam um átomo de hidrogénio; é vantajoso que Ri represente um átomo de hidrogénio.
É conveniente que na fórmula geral I citada antes Ri e R2
representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R3. FU e R5 repre sentem, cada um, um grupo alcoxi inferior ou Ri e Rs representem, cada um, um átomo de hidrogénio e R2, R3 e R4 representem, cada um, um grupo alcoxi inferior ou Ri, R3 e R4 representem, cada um, um átomo de hidrogénio e R2 e Rs representem, cada um, um grupo alcoxi inferior ou Ri, R2 e Rs representem, cada um, um átomo de hidrogénio e R3 e R4 representem, considerados conjuntamente, um grupo alcilenodioxi inferior ou alcileno inferior ou Ri, R2. R4 e Rs representem, cada um, um átomo de hidrogénio e R3 represente um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio ou di-alquil(inferior)-amino: Re re presente um resíduo de fórmula geral (a), (b), (c), (d), (e) ou (f) em que R? represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo in ferior, alcoxi(inferior)-alcoxi(inferior)-alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou alcenilo inferior; Re e Rs> representem, cada um, um grupo alquilo inferior. Rio represente um átomo de hidrogénio, Rn represente um átomo de hidrogénio, Ri2 represente um grupo alquilo inferior, Ri3 represente um grupo alquilo inferior, Ri4 represente um átomo de hidrogénio. Ris represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e Ris represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alcenilo inferior, alcoxi(inferior)-alquilo inferior ou acilo.
Entre os compostos de fórmula geral I preferem-se aqueles em que Ri e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R3, JU e Rs representam, cada um, um grupo metoxi ou Ri e Rs represen tam, cada um, um átomo de hidrogénio e R2, R3 e R^ representam, ca da um, um grupo metoxi ou Ri, R3 e R4 representam, cada um, um áto
mo de hidrogénio e Ra e Rn representam, cada um. um grupo metoxi ou Ri. R2 e Rb representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R^ e R4 representam, conjuntamente um grupo metilenodioxi ou R3, Rz,
R< e Rs representam, cada um. um átomo de hidrogénio e representa um átomo de cloro ou de flúor ou um grupo meti lo. hidroxi, metoxi ou metil-tio e aqueles em que R« representa um resíduo de fórmula geral (a), (b) ou (f) na qual R·? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo meti lo ou metoxi-etoxietilo. Rn e Rq representam. cada um. um grupo meti lo. R14 representa um átomo de hidrogénio. Rib representa um átomo de hidrogénio ou um grupo me tilo e Ris representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 1-etoxietilo.
ácido 3-(3,4-(metilenodioxi)-benzol11-propiólico é um com posto de fórmula geral I especialmente preferido.
Especialmente preferidos são também os compostos de fórmula geral I seguintes:
a 4-hidroxi-l-(3.4.5-trimetoxifeni1)-2-butinona*1:
o ácido 3-(4-metoxibenzoíl)-propiólico;
o 3-(2,3,4-trimetoxibenzoí1)-propiolato de metilo:
o 3-(4-hidroxibenzoí 1)-propiolato de metilo·, o 3-(3,4,5-trimetoxibenzol1)-propio1 ato de 2-(2-metoxietoxi)-eti1:
o 3-(4-metoxibenzoí1)-propiolato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo;
3-(2,5-dimetoxibenzoíl)-propiolato de metilo:
.¾
o ácido 3-(2,5-dimetoxibenzoíl)-propi‘M ico; e
0 3-[3,4-(metilenodioxi)-benzoí1]-propiolato de 2 (2-me~ toxietoxi)-etilo.
Ainda outros compostos preferidos de fórmula gera’ I são
0 ácido 3-(2,3,4-trimetoxibenzo.í 1 ) -propiol ico;
0 ácido 3-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)-propiólico;
0 3-(4-fluorobenzoí1)-propiolato de metilo;
0 3-(3,4,5-trimetoxibenzoí1)-propiolato de metilo.
a Ν,Ν-dimeti1-3-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)-propiolamida;
a l-(4-f luorofeni 1) ~4-hidroxi-2-but inona-1 ,·
a 4-hidroxi-l-(4-meti1feni1)-2-butinona-1;
a 4-(1-etoxietoxi) -1-(4-fuorofeni 1) -2-bu.t inona-1 .
a l-(4-clorofeni11-4-hidroxi-2-butinona-1:
a 4-hidroxi-l - (4-met oxi feni 1) -2-but inona-1 ·.
a 4-hidroxi-l-[3,4-(metilenodioxi) --feni 1 1 --2-but inona-1;
a 4-hidroxi-l- (3.4,5-trimetoxi feni 1) -2-pent.inona.....1;
a 4-(1-etoxietoxi )-1-(2,3,4-tr imet.oxi feni 1) -2-but· i nona-1;
a 4-hidroxi-l- (2,3.4-trimetoxifeni 1) --2-but inona.....1; e
a 4-hidroxi-l-[4-(metiItio)-feni1] - 2-but inona-1.
De acordo com a presente invenção podem preparar-·:.'? os nq vos derivados de propiolofenona de fórmula geral I. cisados antes, e os seus sais (a) oxidando um composto de fórmula geral
II
na qual h-Rr» Ra, Ra, R4 e Rs têm 0 significado definido antes, e '••Re1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um resíduo de fórmula geral (a), (b), (c), (d) ou (e) ou um resíduo de fórmula geral
-C(R14)(R15)OR16, (-·)
I na qual R14 e Ris têm o significado definido antes e Rit-.’’ tem f
o significado definido antes para o símbolo Ris com a condição de não representar um átomo de hidrogénio quando Ri4 e/ou Ri5 representarem um átomo de hidrogénio; ou (b) eleminando o(s) grupo(s) protectore(s) de um composto de fór- l· mula geral
, Ra', Rs'. R4' e Rs' têm o significado definido antes para os símbolos Ri, R2, R3, FU e Rs citados antes, podendo 3 deles, no máximo, representar um grupo hidroxi protegido, amino pro tegido ou alquil(inferior)-amino protegido, e | Re representar um resíduo de fórmula geral (a), (b), (c), (d) ou (e) ou
-0(1^4)(^5)0¾. (f”) na qual Ria e Ris tem o significado definido antes e Rie tem o significado definido antes para o símbolo Ri6 e pode adicionalmente representar um grupo protector pelo que a molécula comporta pelo menos um grupo protector; ou (c) fazendo reagir um composto de fórmula geral
WSHfWÍ; Λ · - 'ΐί^;
IV
na qua1 li, Ra, Ra, Ra e Rn tem o significado definido antes, e
Ri-z representa um grupo eliminável com um composto de fórmula geral
HC=1C—Rgn, y na qual
Re'1' representa um residuo de fórmula geral (a), (b>. (d!. íe) ou (f);
(d) provocando a cisão de um composto de fórmula geral I na qual Re representa um resíduo de fórmula geral (a) na qual R-- não representa um átomo de hidrogénio num ácido carboxilico correspondente; ou (e) acilando um composto de fórmula I na qual Re representa um re síduo de fórmula geral (f). na qual R>« representa um átomo de hi drogénio; ou (f) convertendo um composto de fórmula geral I na qual R· representa um resíduo de fórmula geral (d). composto correspondente de f .* fórmula geral I na qual Re representa um resíduo de fórmula geral (c) citada antes; ou (g) convertendo um composto ácido de fórmula geral I med:nnte reacção com uma base ou um composto alcalino de fórmula geral I mediante reacçSo com um ácido num sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos da fórmula geral II exibem propriedades farmacodinfcmicas similares às dos derivados de propiolofenona de fórmula geral I. principalmente aqueles em que Ro ’ representa um resíduo de fórmula geral (a) na qual R-? representa principalmente um grupo alquilo inferior ou alcoxi (inferior’*-a 1 coxi (inferior)-alquilo inferior; exemplos importantes destes compostos são por exemplo 4-hidroxi-4[3,4-(metilenodioxi)-feni1)-2-butinoato de metilo e 4-hidroxi-4-(3.4.5-trimetoxifeni 1)-2·-but inoato de 2-(2— -metoxietoxi)-etilo. Os compostos de fórmula geral II sã- novos excepto;
o 4—(3,5-dimetoxifeni1)-4-hidroxi-2-butinoato de etilo; o 4-(2,5-dimetoxifeni 1)-4-hidroxi-2-butinoato de etilo·;
- o 4-(2-metoxifeni1)-4-hidroxi-2-butinoato de etílrv.· o 4-(2-benzi loxi-6-metoxífení 1 )-4-hidroxi-2-butincat.- de metilo;
o ácido 4-(2-benzi loxi-6-metoxifeni 1) -4-hidrozi-2-but nóico e o ácido 4-(2,6-dimetoxifeni1)-4-hidroxi-2.....butinóico.
São também objectivos da presente invenção os compostos de fórmula geral II como substancias activas sob ponto de vista terapêutico e o processo para a sua preparação, as composições farmacêuticas que os contêm, a preparação destas composições farmaI!· f ceuticas e a sua utilização no tratamento ou prevenção de doenças, |:·· particularmente no controlo ou prevenção de úlceras gástricas ou b
duodenais.
fc |r.
[ E conveniente que nos compostos de fórmula geral II Ri e Ra í/
Li representem, cada um, um átomo de hidrogénio e Ra, R4 e R5 represen tem, cada um, um grupo alcoxi inferior ou Ri e Rs representem, cada um, um átomo de hidrogénio e R2, Ra e R<* representem, cada um, um grupo alcoxi inferior ou Ri, R2 e Rs representem, cada um, um áto- mo de hidrogénio e R3 e R^ representem, conjuntamente, um grupo al
IB cilenodioxi inferior ou alcileno inferior ou Rx, R2, R4 e Rs repre eentem, cada um, um átomo de hidrogénio e Ra represente um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferioiy alquil(inferior)-tio ou di-alquil(inferior)-amino.
íliife · ||t·· f De acordo com a presente invenção preparam-se os compostos |í% de fórmula geral II (aa) fazendo reagir um composto de fórmula geral
VI fí 14 na qual
Ri. Ra, Ra, R« e Rss têm o significado definido antes.
com um composto de fórmula geral hcsc-r61v na qual
Reiv representa um resíduo de fórmula geral (a), (b), (d).
(e) ou (f) (bb) eliminando o(s) grupo(s) protector(es) de um composto de fór mula geral
VII na qual
Ri ·, R2> R3·. Ra· e
Rs tem o significado definido antes;
R6v representa um resíduo de fórmula geral (a), (b) ou (c) em que R? e Rio não representam um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral
-C(Rl4)(Iil5)OHi6„, (f') na qual Ri« e Ris tem o significado definido antes na fórmula geral II e Rie··· tem o significado definido antes para o símbolo Rie· na fórmula geral II podendo o símbolo Rir.···, contudo representar adicionalmente um grupo protector, e Rm repre senta um grupo protector.
!|i..
A reacção de oxidação de acordo com a variante (a) do prof cesso citado antes realiza-se utilizando métodos convencionais uti lizados na conversão de um grupo hidroxi num grupo oxo. Como agente de oxidação é conveniente utilizar o dióxido de manganésio (pi► fel;
rolusite ou magnesite) no seio de um dissolvente apropriado, iner hfc ’ te nas condições reaccionais como, por exemplo, um hidrocarboneto t halogenado tal como o cloreto de metileno ou outro similar. A oxiII·'.· dação mediante a utilazação de dióxido de manganésio realiza-se convenientemente a uma temperatura compreendida entre cerca de 0o e próximo da temperatura ambiente durante um período de tempo compreendido entre cerca de 10 minutos e cerca de 20 horas o que depende das outras condições. Se na fórmula geral II Rs represen ta um resíduo de fórmula geral (c) na qual Rio representa um átomo de hidrogénio pode realizar-se, embora dependa das condições ϊ reaccionais, a oxidação obtendo-se um grupo de fórmula geral (a) !
na qual R-z representa um átomo de hidrogénio.
Nos compostos de fórmula geral III utilizados como compostos iniciais na variante (b) do processo citado antes consideram-se grupos protectores apropriados somente os que se podem separar
utilizando métodos que eliminam selectivamente estes grupos sem afe ctar outros elementos estruturais presentes na molécula. A eliminação de um ou mais grupos protectores nos compostos de fórmula geral II realiza-se utilizando métodos convencionais embora como é natural se deva ter em consideração a natureza desses grupos quando se escolhe o método utilizado e se deva acautelar unicamente a eliminação do(s) grupo(s) protector(es) seleccionados sem afectar outros elementos estruturais presentes na molécula. Grupos apropriados protectores do átomo de oxigénio são, por exemplo, os grupos protectores cetal e acetal facilmente elimináveis como, por exemplo, um grupo metoximetilo, metoxi-etoximetilo. 1-etoxi-etilo, 2-(trimeti1-si1i1)-etoximetilo, tetra-hidro-2H-pira nil“2 ou outros similares; os grupos orgânicos derivados de um metal facilmente elimináveis, especialmente os grupos trialquilBilílicos como, por exemplo, um grupo trimeti1-si1ilo, butil t.-dimetil-sililo ou outros similares: os grupos aralquí1icos facilmente elimináveis como, por exemplo, um grupo trifenilmetilo ou outro semelhante; os grupos acilo facilmente elimináveis como, por exemplo, um grupo acetilo ou outro semelhante: etc.. Grupos apropriados protectores do átomo de azoto são principalmente grupos acilo facil-mente elimináveis como, por exemplo, um grupo butiloxi t.-carbonilo ou outros similares.
A literatura especializada descreve métodos convencionais utilizados na eliminação de grupos citados na presente invenção como exemplos de grupos protectores. Assim por exemplo, os grupos metoximeti lo, metoxi-etoximetilo, 1-etoxietilo, 2-(trimetilsiliD-etoxiiftetilo, tetra-hidro-2H-pirani 1-2. trimeti1-si1ιlo. bu
til t.-dimetil-sililo ou trifenilmetilo podem eliminar-se em meio ácido, utilizando por exemplo uma solução aquosa de ácido clorídrico no seio de um dissolvente orgânico, inerte nas condições reac cionais como, por exemplo, o tetra-hidrofurano: embora os grupos tetra-hidro-2H-pirani1-2, tetrameti1-si1ilo ou butil t.-dimetil-sililo também se possam eliminar convenientemente utilizando o p-tolueno-sulfunato de piridlnio no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura de dissolventes, inerte nas condições reaç_ cionais como, por exemplo, uma mistura de tetra-hidrofurano/etanol; e os grupos trimetil-sililo e butil t.-dimetil-sililo também se possam eliminar utilizando um fluoreto de amónio quaternário como, por exemplo, o fluoreto de tetrabutilamónio no seio de um dissolvente orgânico inerte nas condições reaccionais como, por exemplo, o tetra-hidrofurano. 0 grupo acetilo pode eliminar-se em condições alcalinas suaves como, por exemplo, utilizando uma solu ção diluída com uma concentração aproximada de 2 a 5% de hidróxido de potássio no seio de um dissolvente orgânico, inerte nas condições reaccionais como, por exemplo, o tetra-hidrofurano. A eliminação do gupo butiloxi t.-carbonilo pode realizar-se em meio ácido utilizando, por exemplo, uma solução aquosa de um ácido ou o ácido trifluorocético anidro.
Nos compostos de fórmula geral IV utilizados como compostos iniciais na variante (c) do processo citado antes consideram-se como grupos elimináveis apropriados representados pelo símbolo Ri·?, em primeiro lugar grupos como, por exemplo, o N-metoxi-N-metilamino ou outros similares. A reacção entre os compostos de fórmulas gerais IV e V realiza-se na presença de uma base forte como, por exemplo, o butil-lítio, halogenetos de alquilmagnésio como, por exemplo, o brometo de etilmagnésio ou outros similares no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura de dissolventes, inerte nas condições reaccionais como, por exemplo, na mistura tetra-hidrofurano/hexametilfosfotriamida. Além do mais é conveniente reai-L lizar esta reacção a uma temperatura compreendida entre cerca de -80°C e a temperatura ambiente durante um período compreendido entre cerca de 1 hora e cerca de 3 horas.
De acordo com a variante (d) do processo citado antes a se\ paração da função éster realiza-se, utilizando métodos convencionais, facilmente por hidrólise utilizando uma base inorgânica for te tal como um hidróxido de metal alcalino como, por exemplo, o hidróxido de potãssio ou outros similares no seio de um sistema de ' dissolventes apropriado como, por exemplo, em água ou numa solução aquosa de tetra-hidrofurano ou outros similares. Se R·? representa um grupo benzilo facilmente eliminável em meio ácido como, por exem Plo« um grupo 4-metoxibenzilo, 3,4-metileno-dioxibenzilo. 2.4,6-trimetilbenzilo ou outros similares, então também se pode separar facilmente a função éster mediante a utilização de ácido trifluoroacético eventualmente na presença de um dissolvente como, por exemplo, o cloreto de metileno, o anisol ou outros semelhantes; de ácido fórmico, de ácido bromídrico em ácido acético glacial ou de reagentes análogos.
De acordo com a variante (e) do processo citado antes a reacção de acilação também se realiza utilizando métodos convenciot nais. Como agente de acilação utiliza-se, por exemplo, um halogeneto de ácido que corresponde ao grupo acilo que se pretende intro duzir como, por exemplo, cloreto de acetilo. cloreto de 3,4.5-tri-
metoxibenzoílo ou outros similares. A reacção de acilação que se obtem mediante a utilização destes halogenetos de ácido realiza-se a tritilamina, a N-metilpiperifacilmente na presença de uma base, especialmente uma base orgâni:F ca terciária tal como a piridina, dina, a 4-dimetilaminopiridina ou outros similares. Dissolventes apropriados são principalmente os hidrocarbonetos halogenados co í
II':·· se utiliza a piridina como te como dissolvente. Se um mo, por exemplo, o cloreto de metileno ou outros similares: quando base a mesma pode servir simultaneamenou mais do que um dos símbolos Ri a Rs representar um grupo hidroxi e/ou um grupo amino e/ou um grupo al quil(inferior)-amino. então este(s) grupo(s) também é/são acilado(s).
De acordo com a variante (f) do processo citado antes converte-se um grupo acetal ou cetal num grupo carbonilo. Esta reacção realiza-se utilizando métodos convencionais sendo conveniente a utilização de uma solução aquosa de ácido perclórico ou de outros similares no seio de um dissolvente orgânico inerte nas con dições da reacção como, por exemplo, o dioxano ou outros similares a uma temperatura próxima da temperatura ambiente e durante um curto período de tempo como, por exemplo, 2 horas.
A conversão de um composto ácido de fórmula geral I num sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico pode realizar-se median te tratamento com uma base apropriada utilizando uma técnica conhecida per si. Como sais utilizados sob o ponto de vista farmaceu tico consideram-se apropriados não só os que comportam catióes deF·.· rivados de uma base inorgânica como, por exemplo, os sais de potás
sio, os sais de sódio, os sais de cálcio ou outros simiíares mas também os derivados de bases orgânicas corno, por exemplo, etilenodiamina, monoetanolamina. diatanolamina ou outras similaies.
A conversão de um composto básico de formula geiôl T num sal aceitável sob o ponto de vista f armacêut ·>-o pode rZ lírv-se mediante tratamento com um ácido apropr iad<>. C-mo sais ir: il.irados sob o ponto de vista farmacêutico considerarn apropriados não só os derivados de ácidos inorgânicos c^mo. poi· exempl a·?ido clorídrico, o ácido bromídrico. o ácido fosfor ic^. o a·? ';·. sulfúrico ou outros similares, mas também os derivados de ruèm · >ygânicos como, por exemplo. - ácido cítrico, o ácido mál ι··<.. o acido metano-sul fónico, o ácido p-tolueno--su 1 f Ληί-> ou nu*-r-··* similares .
A preparação de compostos de fórmula geral TI cl·* *=:'ordo com a variante (aa) do processo citado antes realica-se na presença de uma base forte como, por exemplo, o but i l·-Γ.· ç >1 og-n-n os de al qui 1-magnésio como, por exemplo. o brometo de et i 1 -rnagneu o ou outros similares no seio de um dissolvente orgânm-o ou d·-* = = ma mistura de dissolventes, inerte nas condições da reacçao como. ρ-r exemplo, no seio de tetra-hidrofurano/hexano n ., tet m l·. sdrofur ·* ] l· 1 η1 éé V etί 1 ico/hexano n. ou outras similares. A temperatura r--u· r.ma 1 conveniente está compreendida entre cerca de -12O‘:,C e a temperatura ambiente e a sua escolha depende, intera 1 i a . dos d i are. i vantes ou da mistura de dissolventes que se utiliza: udliza-se um período reaccional compreendido entre cerca de 1 e 2 horas. Os compostos de fórmula geral vã podem utilizar......se na f-rnia livre ou s-b a for
ma de derivados reactivos. ronvenient.emente .-co!··- a forna- -o- derivados de tri-alqui1(inferior)-sí1ilo como, por 1 o. -:0-- a forma de derivados de trimeti 1-sl 1 ilo. Evernp1-'•s M -''mpustr.« --•priados de fórmula geral va ou dos seus de rivad <··. j-ractiv'/'- -do ··’!-etoxietoxi1-2-propino. pv-piol ato de metilo. a-ud-· p’· -p .-. M ·..?-·.
3.3-dietoxi-l-propino. 3-but inol--2. propiol-ito de et i ’ ' ''^-me ti 1-2-buteni 1) -oxi 1 -2-propmo. 3-trimet i ’ -oo ·· : Artopr -·ρ . · . a t de trietilo. etc..
Nos compostos de fórmula geral VII qu* se ut. j c<-w
compostos iniciais de acordo com a variar 0.^ ' hb :· do· pr' -·: -os- -1-
tado antes grupos protectores apropriados ro.+rm+çntdd''-'·' pe 10
símbolo Ri© são principaImente os grupos orgánicos meta· icos que
se separam facilmente co:. ·. por exemplo. um 00000 tr 1 r:i : ; · s :: · 110
butil t. - dimeti1-si1ilo ou outros simil ti t r u..' . ...? p <·,! 1' çtl·'.: :, - 0 .c* c?
grupos facilmente utilizando uma solução ú.CÍUOSU de uni Jdo corno.
por exemplo, uma solução aquosa de ácido clorídrico no s ·Ίλ- um
dissolvente orgânico, inerte nas condiç^e s du r ãi-çã·:· . ‘ d ' f4 f '·Ω<' 0
acetato de etilo. 0 dioxano ou outros sim j Ϊ ares. cont · ub - ii r-r-pa-
ração destes grupos pode conseguir-se far 1 i m«nt ·? ut. i 11 m Mo Ί- p-
-tolueno-sulfonato de piridínio ou um f1u icreto de amórmo quater-
nário como, por exemplo. 0 fluoreto de te t r a iiut ’ 1 amón i o
Os compostos iniciais da fórmula gerai ιπ nodur :uep'..irar-se utilizando uma técnica análoga a. da preparação dos 0--000-^+.03 correspondentes de fórmula geral I.
Os compostos iniciais de fórmulas cu-uar- IV. V - -T s-=í·.....· co nhecidos ou podem preparar-se
facilmente utilizando métodos conven vencionais; além do mais muitos dos exemplos que a seguir se des crevem contêm informações detalhadas respeitantes à preparação de diversos compostos de fórmula geral V.
Os compostos iniciais de fórmula geral VII podem preparar-
as, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula geral
CH
VIII
Il·;· ίγΙ'·
na qual
Ri'. R2', Ra’. Ra', Rs' e Ris têm o significado definido antes, na presença de uma base forte como, por exemplo, o butil n.-lltio ou outra semelhante, no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura de dissolventes, inerte nas condições da reacção. tal como éter/hexano n., tetra-hidrofurano/hexano n. ou outras similares, com um composto de fórmula geral
X“Rfi ί XZ na qual
Reiv tem o significado definido antes e
l·
X representa um grupo eliminável especialmente um átomo de cloro.
por exemplo, com cloroformato de butilo, cloreto de N,N.....dimetilcar bamollo ou outros similares.
A preparação de compostos iniciais de fórmula geral VIII realiza-se utilizando métodos convencionais e a partir de compostos correspondentes de fórmula geral
I R5· ’ OH
R4,^\/CH-C=0H
Ί l| na qual
A
Ri’, R2', Ro‘, FU' e FU' tem o significado definido antes, mediante introdução do grupo protector pretendido utilizando, por fC exemplo, o cloreto de trimeti1-si1ilo na presença de butil n.-lítio na mistura de éter/hexano n. ; ou utilizando o cloreto de butil
t.-dimetil-sililo na presença de 1,8-diazabiciclo [5,4,0] undecenoϊΐι
-7 em cloreto de metileno, etc.
iijíU tóc |;í '
Os compostos iniciais de fórmulas gerais IX e X são conhecidos ou preparam-se facilmente utilizando métodos convencionais.
Como se mencionou antes os compostos de fórmulas gerais I e II bem como os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico li.
dos compostos de fórmula geral I exibem importantes propriedades farmacodinfimicas.
Estudaram-se os compostos de fórmulas gerais I e II relativamente à sua capacidade para inibir a secreção ácida do estomago e proteger a mucosa bem como relativamente à sua toxicidade.
As técnicas experimentais que a seguir se descrevem utiliza
ram-se para avaliar a capacidade protectora da mucosa:
A administração por via oral de etanol absoluto a ratos machos na dose de 1 ml por rato provocou no decurso de 1 hora lesões sanguíneas na membrana da mucosa do estomago. Trinta minutos f antes do tratamento com etanol adminitraram-se aos ratos por via iT
L‘ oral na quantidade de 1 ml/rato suspensões contendo concentrações diferentes de substâncias a ensaiar 0,125 g de carboximetilceluloie por cada 100 ml da suspensão ou o veículo individualmente como .estemunha. Uma hora após a administração do etanol sacrifícaramse os animais, examinaram-se os seus estômagos procurando lesões t determinando o seu número e a sua dimensão total . A DIr.o é a do le de um composto a ensaiar que reduz a 50¾ o numero de lesões [uando se compara com o grupo testemunha.
A técnica que a seguir se descreve utilizou-se para deter dnar a capacidade de inibição da secreção do ácido do estômago:
Mediante anestesia ligeira com éter e utilizando a técnica ,e Shay et al. descrita em Gastroenterology 5, 43, 1945 ligam-se is piloros de ratos machos. Os compostos a ensaiar, suspensos nu-
r · * ma suspensão a 0,5% de carboximeti1 celulose. administraram-se por via intraduodenal. Trataram-se os animais testemunha somente com o veículo. Cinco horas depois da ligação sacrificaram-se os animais, determinou-se o volume e a acidez dos seus sucos gástricos e comparam-se os valores obtidos com os dos animais do grupo de controlo. A DIso é a dose de um composto em ensaio que diminui a / secreção em cerca de 50% quando se utiliza como termo de compara| ção os animais do grupo testemunha.
No quadro seguinte podem observar-se os resultados do enII
L saio relacionado com a actividade protectora da mucosa (ensaio |!h.
do etanol) de uma série de compostos importantes de fórmula geral |;
I e de dois compostos de fórmula geral II e com a capacidade dos |||: mesmos compostos para inibir a secreção do ácido no estômago. Este Quadro contém ainda elementos respeitantes à toxicidade aguda : (DLso no caso de uma única administração por via oral no murganho).
Composto Ensaio do eta- Inibição da se- Toxicidade
nol Dl ao ereção do ácido DUo
Íí|·'·' mg/kg p.o. no estômago Dl 50 mg/kg i.d. mg/kg p.o.
Ir·- íii s< r-': a 1,2 42 625-1250
r b 1,9 18 156- 312
c D 1,4 - 625-1250
2,1 - 625-1250
wr e 1,2 - 312- 625
F 2,9 - >5000
G 2,1 1000-2000
H 2,2 - >5000
I 1.9 625-1250
J 2.3 >100 1250-2500
I κ 3,4 - 500-1000
L 4,1 56 1000- 2000
M 4,2 - 1250- 2500
N 4,2 >100 >5000
0 2,8 28 312- 625
P 0,9 - 80- 156
Q 1,5 - 80- 156
R 1,4 - 80- 156
S 1.2 80- 156
T 1,2 - 40- 80
u 1,1 80- 156
V 1,2 3.1 156- 312
w 0,8 9 312- 625
X 0,8 4.0 156- 312
Y 1,0 2.7 156- 312
Aa 1,4 - 312- 625
Bb 4.0 625- 1250
A - ácido 3-[3,4-(metilenodioxi)-benzol1]-propiólico
B - 4-hidroxi-l-(3,4.5-trimetoxifeni1)-2-butinona-1
C - ácido 3-(4-metoxibenzoí1)-propiólico
D - 3-(2,3,4-trimetoxibenzoí1)-propiolato de metilo
E - 3-(4-hidroxibenzoí1)-propiolato de metilo
F - 3-(3,4.5-trimetoxibenzoíl)-propiolato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo
G - 3-(4-metoxibenzoí11-propiolato de 2-(2-metoxietoxi1-etilo
H - 3-(2,5-dimetoxibenzoí1)-propiolato de metilo
I - ácido 3-(2,5-dimetoxibenzoí1)-propiólico
J - 3-[3,4-(metilenodioxi)-benzoí1]-propiolato de 2-(2-metoxietoxi )-etilo
K - ácido 3-(2,3,4-trimetoxibenzol1)-propiólico
L ácido 3-(3,4,5-trimetoxibenzoí1)-propiólico
M - 3-(4-fluorobenzoíl)-propiolato de metilo
N - 3—(3,4,5-trimetoxibenzoí1)-propiolato de metilo * N,N-dimetil-3-(3,4,5-trimetoxibenzoíl )-propiolamida
P - 1—(4—fluorofenil)-4-hodroxi-2-butinona-1
Q - 4-hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-butinona
R - 4-(l-etoxietoxi)-l-(4-fluorofeni1)-2-butinona-1
S - l-(4-clorofeni1)-4-hidroxi-2-butinona-l
Π d
F· o
í'F
T - 4-hidroxi-l-(4-metoxifenil)-2-butinona-1
U - 4-hidroxi-l-(3,4-(metilenodioxi)-feni1]-2-but mona 1
V - 4-hidroxi-l-(3,4,5-trimetoxifeni1)-2-pentinona-1
W - (1-etoxietoxi)-l-(2.3,4-trimetoxifeni 1 )-2-but inona......!
X - 4-hidroxi-l-(2,3,4-trimetoxifeni1)-2-butinona-1
Y - 4-hidroxi-l-(4-(metiltio)-feni1]-2-butinona-1
Aa - metil 4-hidroxi-4-[3,4-metilenodioxi)-feni11-2-butinoato de metilo
Bb - 4-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifem1)-2-butmoato de 2- (2-metoxietoxi)-etilo
Os compostos de fórmulas gerais I e II e os sais aceitãÍF •F í
veis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I podem utilizar-se como medicamentos, por exemplo, sob a forma de composições farmacêuticas. Consideram-se em primeiro lugar as composições farmacêuticas sólidas destinadas a administrar por via oral como, por exemplo, os comprimidos, os comprimidos revestidos, as drageias. as cápsulas de gelatina dura e as capsulas de gelatina mole. São também importantes as composições farmacêuticas líquidas para administrar por via oral de que são exem pio as soluções, as emulsões e as suspensões ou para administrar por via parentérica de que são exemplo as soluções in.iectáveis, São também importantes as composições farmacêuticas para administrar por via rectal como, por exemplo, os supositórios.
As composições farmacêuticas contendo um composto de fór-
mulas gerais I ou II ou um sal aceitável sob o ponto de vista far macêutico de um composto de fórmula geral I são também objectivos da presente invenção.
zar-se convertendo um ou II ou os seus sais
A preparação destas composições pode reali ou mais dos compostos de fórmulas gerais I aceitáveis dos compostos de fórmula geral I bstâncias activas sob o ponto de sob o ponto de vista farmacêutico e, eventualmente, uma ou mais suvista terapêutico numa forma de administração galénica juntamente com um ou mais excipientes inertes sob o ponto de vista terapêutico.
Para a preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura submetem-se os compostos de fórmulas gerais I e II e os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I a operações galénicas juntamente com excipientes orgânicos ou inorgânicos inertes sob o ponto de vista farmacêutico. Na preparação de comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura podem utilizar-se como excipientes a lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais. etc.. Para preparar composições farmacêuticas resistentes ao suco gástrico é necessário aplicar um revestimento resistente ao suco gástrico constituído, por exemplo, por ftalato de hidroxipropiImetilcelulose.
Excipientes apropriados para preparar cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc..
Excipientes apropriados para a preparação de soluções e xaropes são» por exemplo, a água, polióis, a sacarose, o açúcar invertido, a glucose ou outros similares.
Excipientes apropriados para a preparação de supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis liquidos ou semi-sólidos ou outros similares.
Excipientes apropriados para a preparação de soluções injec táveis são, por exemplo, a água, alcoóis, polióis. a glicerina, óleos vegetais, etc..
Adicionalmente as composições farmacêuticas podem conter agentes conservantes, agentes solubi1izantes. agentes estabilizantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes. agentes edulco rantes, agentes corantes, agentes aromatizantes. sais capazes de fazer variar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou anti-oxidantes. Podem também conter outras substâncias importantes sob o ponto de vista terapêutico.
De acordo com a presente invenção os compostos de fórmulas gerais I e II e os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I podem utilizar-se no controlo ou prevenção de doenças como, por exemplo, úlceras gástricas e/ou duodenais. A dose pode variar entre limites afastados e para cada caso particular dependem, evidentemente, das necessidades in dividuais. Na generalidade quando se administram estes compostos por via oral a dose diária apropriada deve estar compreendida entre cerca de 30 e 400 mg e entre cerca de 1 e 50 mg quando se ad'*w· ν
ministram por via endovenosa.
A utilização dos compostos de fórmulas gerais T e II e dos sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I na preparação de composições farmacêuticas utilizadas para combater úlceras gástricas e/ou duodenais é também um objectivo da presente invenção.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção mas não a limitam.
Exemp1 o 1 ip' st.
|r- i
a) Sob atmosfera de árgon trata-se á temperatura de 0°C uma solução de 20 g (0,36 moles) de 2-propinol-l em 637 ml (6,66 moles) de éter etil-vinílico com 1,27 ml (16.7 moles) de ácido trifluoíf roacético e agita-se depois á temperatura ambiente durante 65 ho-
ras. Adicionam-se 1,3 g de carbonato de sódio, agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante mais 30 minutos e concen tra-se utilizando um evaporador rotativo. A destilação do resíduo | sob pressão reduzida fornece o 1-(1-etoxietoxi)-2-propino: p.e.
í 55°C (30 mmHg) E.M; 127 (M-H) m/e.
|i(. b) Sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78^C trata se uma solução de 8 g (62,4 mmoles) de 1-(1-etoxietoxi)-2-propino em 135 ml de tetra-hidrofurano com 39 ml de uma solução 1.6 M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minu tos à temperatura de -40°C e adiciona-se depois durante 10 minu6···31 9 .* tos uma solução de 12,3 g (62,4 mmoles) de 2,3.4-trimetoxibenzaldeído em 53 ml de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura reaccional até à temperatura de 0°C. agita-se durante mais 1 hora a temperatura de 0°C e trata-se depois com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se duas vezes a fase aquosa com acetato de etilo; lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e com água, se cam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando 600g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:1). Obteve-se o 4-(l-etoxietoxi)-l-(2.3,4-trimetoxifenil)-2-butinol-1 sob a forma de um óleo amarelo. E.M: 324 (M*) m/e.
I.V.(filme): 1600, 1495, 1467, 1282. 1096 cm-1.
c) Â temperatura de 0°C adiciona-se, gota a gota, uma solução de 12g (37 mmoles) de 4-(l-etoxietoxi)-l-(2.3.4-trimetoxifenil)-2-butinol-1 em 50 ml de cloreto de metileno a uma suspensão de 95,3 g (1,1 moles) de dióxido de manganésio em 150 ml de cloreto ‘ de metileno. Agita-se a mistura reaccional à temperatura de 0°C durante 15 minutos, filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Uma cromatografia do resíduo resultante sobre 300 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição a mistura éter/he xano (1:1) fornece a 4-(l-etoxietoxi)-1-(2,3,4-trimetoxifeni1)-2-butinona-1 sob a forma de um óleo amarelo.
E.M.: 322 (M*) m/e
I.V. (filme): 2214, 1625, 1586, 1494. 1289 cm1
Exemplo 2
a) Sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C trata-se de uma solução de 6 g (47 mmoles) de 1-(1-etoxietoxi)-2-propino em 100 ml de tetra-hidrofurano com 29,2 ml de uma solução 1.6 M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura de -40°C e adiciona-se depois durante 10 minutos uma solução de 6,6 g (47 mmoles) de 4-clorobenzaldeído em 41 ml de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura reaccional até à temperatura de 0°C, agita-se durante mais 1 hora à temperatura de 0°C e trata-se depois com 80 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se duas vezes a fase aquosa com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando 500 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura éter/hexano (1:1). Obtém-se 4-(1-etoxietoxi)-1-(4-clorofenil)-2-butinol-l sob a forma de um óleo.
E.M.: 253 (M-CH3) m/e
I.V. (filme): 3405, 1596. 1490, 1128, 1088 cm-1
b) A uma suspensão de 68 g (0,78 mole) de dióxido de manganésio em 110 ml de cloreto de metileno adiciona-se gota a gota e a temperatura de 0°C, uma solução de 7,1 g (26,4 mmoles) de 4-(l~etoxi-etoxi)-l-(4-clorofeni1)-2-butinol-l em 40 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante 10 minutos a temperatura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Uma cromatografia do resíduo resultante utilizando 30 σ de gel de
» .» sílica e como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1.1) fornece 4-(l-etoxietoxi)-l-(4-clorofenil)-2-butinona-1 sob a forma de um óleo.
E.M.: 251 (M-CHs) m/e
Exemplo 3
a) Sob atmosfera de árgon e a temperatura de -78°C trata.....se uma solução de 5 g (33 mmoles) de 1-(1-etoxietoxi)-2-propino em 84 ml de tetra-hidrofurano com 24,4 ml de uma solução 1,6 M de butil n.~ —1ítio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 30 minutos ã temperatura de -40°C e adiciona-se depois durante 10 minutos uma solução de 4,6 ml (33 mmoles) de 4-metiIbenzaldeído em 34 ml de te tra-hidrofurano. Aquece-se a mistura reaccional até ã temperatura de 0°C, agita-se durante mais de 1 hora ã temperatura de 0°C e tra ta-se depois com 60 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se duas vezes com éter a fase aquosa: lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e com égua, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia utilizando 500 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mis tura éter/hexano (1:1). Obtém-se 4-(1-etoxietoxi)-l-(4-metiIfenil)-2-butinol-l.
E.M.: 247 (M-H) m/e
I.V. (filme): 1512, 1128, 1086 cm-1
b) A uma suspensão de 69 g (0,79 mole) de dióxido de manganêsio
em 110 ml de cloreto de metileno adiciona-se, gota a gota e a tem peratura de 0°C, uma solução de 6,7 g (27 mmoles) de 4-d-etoxietoxi)-l-(4-metilfeni1)-2-butinol-1 em 40 ml de cloreto de metile-
no. Agita-se a mistura reaccional durante 10 minutos ã temperatura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Uma cromatografia do resíduo resultante utilizando 300 g de gel de sí lica e como agente de eluição uma mistura éter/hexano (1:1) fornece 4-(l-etoxietoxi)-1-(4-meti1feni1)-2-butinona-l sob a forma de um óleo amarelo.
E.M. : 231 (M-CH3) m/e
I.V. (filme): 2228, 1646. 1605, 1287 cm-1
Exemplo 4
a) Sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C trata-se uma solução de 8 g (62,4 mmoles) de 1-(1-etoxietoxi)-2-propmo em 134 ml de tetra-hidrofurano com 39 ml de uma solução 1.6 M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura de -40°C e adiciona~se depois durante 10 minutos uma solução de 6,6 ml (62 mmoles) de 4-fluorobenzaldeído em 54 ml de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura reaccional até à temperatura de 0°C, agita-se durante mais uma hora à temperatura de 0°C e trata-se depois com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se duas vezes a fase aquosa com acetato de etilo; lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. Purifica-se o resíduo
V7 resultante por cromatografia utilizando 600 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura éter/hexano (1:1). Obtém-se 4-(l-etoxietoxi)-l-(4-fluorofeni1)-2-butinol-l sob a forma de um óleo.
E.M. : 251 (H-M) m/e
I.V. (filme): 3408. 1604. 1508 cm-1
b) A uma suspensão de 95 g (1,1 moles) de dióxido de mangnésio em
150 ml de cloreto de metileno adiciona-se, gota a gota e à temperatura de 0°C, uma solução de 9,3 g (37 mmoles) de 4-(1-etoxietoxi)-l-(4-fluorofenil)-2-butinol-l em 50 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional resultante durante 10 minutos à tem peratura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Uma cromatografia do resíduo resultante utilizando 300 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura éter/hexano (1:1) fornece 4-(1-etoxietoxi)—1—(4—fluorofeni1)-2-butinona-1 sob a forma de óleo.
E.M.: 235 (M-CHa) m/e
I.V. (filme): 2228, 1651, 1596, 1504 cm”1
Exemplo 5
a) Sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C, trata-se uma solução de 6 g (47 mmoles) de l-(l-etoxietoxi)-2-propino em 100 ml de tetra-hidrofurano com 29,2 ml de uma solução de 1,6 M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura reaccional resultante durante 30 minutos à temperatura de -40°C e adiciona-se depois
Ι.·,.' Ί durante 10 minutos uma solução de 5.7 ml (47 mmoles)
-benzaldeído em 41 ml de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura reaccional até à temperatura de 0°C, agita-se durante mais 1 hora à temperatura de 0°C e trata-se depois com 80 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se duas vezes com acetato de etilo a fase aquosa: lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando 500 g de sílica e como agente de eluição uma mistura êter/hexano (1:1). Obtém-se o 4-(1-etoxietoxi)-l-(4-metoxifeni1)-2-butinol-1 sob a forma de um óleo.
E.M.: 264 (M*) m/e
I.V. (filme): 3412, 1811. 1512, 1250 cm-1
b) A uma suspensão de 74 g (0,85 mole) de dióxido de manganésio em 100 ml de cloreto de metileno adiciona-se gota a gota e à temperatura de 0°C uma solução de 7,6 g (29 mmoles) de 4-(1-etoxietoxi )-l-(4-metoxifeni1)-2-butino1-1 em 56 ml de cloreto de metileno.
Agita-se a mistura reaccional resultante durante 10 minutos à temperatura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Uma cromatografia do resíduo resultante utilizando 300 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura éter/hexano (1:1) fornece 4-(1-etoxietoxi)-1-(4-metoxifeni1)-2-butinona-1 sob a forma de um óleo.
E.M. :
247 (M-CHo) m/e
I.V. (filme): 2229, 1642. 1598, 1509, 1259 crrr1
Exemplo 6
a) Sob atmosfera de árgon e a temperatura de -78°C trata-se uma solução de 8 g (62,4 mmoles) de 1-(1-etoxietoxi)-2-propino em 134 ml de tetra-hidrofurano com 39 ml de uma solução 1,6 M de butil n. -lítio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura de -40°C e adiciona-se depois durante 10 minutos uma solução de 9,4 ml (62,4 mmoles) de 3,4-metilenodioxibenzaIdeldo em 54 ml de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura reaccional até à temperatura de 0°C, agita-se durante mais 1 hora à temperatura de 0°C e trata-se depois com 100 ml de uma solução saturada de cio reto de amónio. Extrai-se duas vezes com acetato de etilo a fase aquosa; lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e com água, secam-se com sulfato de magnésio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resul tante por cromatografia utilizando 500 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura éter/hexano (1:1). Obtém-se o 4—(l— -etoxietoxi)-1-[3,4-(metilenodioxi)-feni1]-2-butinol-l sob a forma de um óleo.
E.M.: 278 (M*) m/e
I.V. (filme): 3410, 1487, 1448, 1247 cm~l
b) A uma suspensão de 101 g (1.16 moles) de dióxido de manganésio em 150 ml de cloreto de metileno adiciona-se. gota a gota e à temperatura de 0°C, uma solução de 10.9 g (39.2 mmoles) de 4-(l— -etoxietoxi)-1-(3,4-(metilenodioxi)-feni11-2-butinol-l em 63 ml de cloreto de metileno. Ãgita-se a mistura reaccional resultante durante 10 minutos à temperatura de 0°C, filtra-se sobre sulfato
de magnésio e concentra-se. Uma cromatografia do resíduo resultan te sobre 300 mg de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura éter/hexano (1:1) fornece o 4-(1-etoxietoxi)-1-[3.4-íme tilenodioxi)-feni1]-2-butinona-l sob a forma de um óleo
E.M.: 276 (M+) m/e
I.V. (filme): 2230, 1640. 1602. 12Θ9 crrr<L
Exemplo 7
a) sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C trata......se uma solução de 16 g (124,8 mmoles) de l-(l-etoxiétoxi)-2-propmo em 270 ml de tetra-hidrofurano com 78 ml de uma solução 1.6 M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura reaccional resultante durante 30 minutos à temperatura de -40°C e adiciona-se depois durante 10 minutos uma solução de 7.62 g (62.4 mmoles) de 4-hidroxibenzaldeldo em 53 ml de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura reaccional até à temperatura de 0°C, agita-se durante mais 1 hora à temperatura de O^C e trata-se depois com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando 600 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura éter/hexano (1:1). Obtém-se 4-(l-etoxietoxi)-1-(4-hidroxifeni1)-2-butinol- 1 sob a forma de um óleo.
E.M.: 250 (M*) m/e
I.V. (filme): 3268, 1614, 1516, 1276 cm1
b) A uma suspensão de 89 g (1,02 moles) de dióxido de manganésio em 150 ml de cloreto de metileno adiciona-se, gota a gota e à temperatura de 0°C, uma solução de 8,6 g (34,4 mmoles) de 4-(l-etoxietoxi)-l-(4-hidroxifenil)-2-butinol~l em 50 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional resultante durante 15 minutos à temperatura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Uma cromatografia rápida do resíduo resultante uti lizando 200 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura éter/hexano (1:1) fornece 4-(l-etoxietoxi)-l-(4-hidroxifenil)-2-butinona-1 sob a forma de um óleo.
E.M. : 233 (M-CHs) m/e
I.V. (filme): 3267, 2232, 1629, 1577. 1512 cm1
Exemplo 8
a) Sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C trata-se uma solução de 8 g (62,4 mmoles) de l-(l-etoxietoxi)-2-propino em 135 ml de tetra-hidrofurano com 39 ml de uma solução 1,6 M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura reaccional resultante durante 30 minutos à temperatura de -40°C e adiciona-se depois durante 10 minutos uma solução de 8,11 ml (62,4 mmoles) de 4-(metiltio)-benzaldeído em 53 ml de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura reaccional resultante até à temperatura de 0°C agita-se durante mais 1 hora à temperatura de 0°C e trata-se depois com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se duas vezes
F com acetato de etilo a fase aquosa: lavam-se as fases orgânicas reu nidas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utiliza.n do 600 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura éter/hexano (1:1). Obtém-se 4-(l-etoxietoi'--l-'4-(met'.i‘-.ioO'feni1)-2-butinol-l sob a forma de óleo.
E.M.: 280 (M*) m/e
I.V. (filme): 3407, 2116, 1598, 1492 cm1
b) A uma suspensão de 100 g (1,15 moles) de diOxido de manganésio em 170 ml de cloreto de metileno adiciona-se. gota a gota e à temperatura de 0°C, uma solução de 10,9 g (38.9 mmoles) de 4-í'l-etoxietoxi)-1-[4-(metitio)-feni1]-2-butinol-1 em 50 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional resultante durante 15 minutos à temperatura de 0°C. filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. A cromatografia rápida do resíduo resultante utilizando 200 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura éter/hexano (1:1) fornece 4-( 1-etoxietoxi)--1-(4-(metit io) feni 11-2-butinona-1 sob a forma de um óleo.
E.M. : 278 (M*) m/e
I.V. (filme): 2230, 1640, 1588, 1105 cm1
Exemplo 9
Trata-se à temperatura ambiente uma solução de 8.3 g (27,6 mmoles) de 4- (1-etoxietoxi)-1-(2.3.4-trimetoxifeni1)-2 -butincna-1 em 95 ml de tetra-hidrofurano com acido clorídrico 2N depois do que
í„
WF*' |p:
se agita a mistura reaccional resultante durante 30 minutos. Extrai -se a mesma mistura duas vezes com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de carbonato de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. A cristalização do resíduo resultante a partir da mistura de acetato de etilo/hexano fornece 4-hidroxi-l-(2.3.4trimetoxifenil)-2-butinona-l.
P.F. : 82°-83°C.
Exemplo 10
à temperatura ambiente trata-se uma solução de 6.7 g (25 mmoles) de 4-(l-etoxietoxi)-l-(4-clorofenil)-2-butmona-l em 90 ml de tetra-hidrofurano com 25 ml de ácido clorídrico 2N depois do que se agita a mistura durante 30 minutos. Extrai-se depois a mistura reaccional resultante duas vezes com acetato de etilo. lavam -se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de carbonato de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. A cristalização do resíduo resultante a partir da mistura acetato de etilo/hexano fornece l-(4-clorofenil)-4-hidroxi-2-butinona-l.
|gP.F. : 74°C. ''
Exemplo 11
Trata-se à temperatura ambiente uma solução de 5.7 g (23
1··.
mmoles) de 4-íl-etoxietoxi )-l-(4~metilfeni 1 r-2-butinona· 1 em 80 ml de tetra-hidrofurano com 23 ml de ácido clorídrico 2N depois do que se agita a mistura durante 30 minutos. Extrai-se depois a mistura reaccional resultante duas vezes com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com urna solução saturada de carbonato de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. A cristalização do resíduo resultante a partir da mistura acetato de etilo/hexano fornece 4-hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-butinona-l.
P.F.: 74°C.
Exemplo 12
Trata-se à temperatura ambiente uma solução de ?,3 çi (29 mmoles) de 4-(1-etoxietoxi)-l-(4-fluorofeni1)-2butinona 1 em 100 ml de tetra-hidrofurano com 29 ml de ácido clorídrico 2N depois do que se agita a mistura resultante durante 30 minutos. Extrai~se depois a mistura reaccional duas vezes com acetato de etilo. lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de carbonato de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. A cristalização do resídiv· resultante a partir da mistura acetato de etilo/hexano fornece 1.....(4 fluorofeni 1)-4-hidroxi-2-butinona-1.
P.F.: 63°C.
Exemplo 13
Trata-se à temperatura ambiente uma solução de 7.3 g (27,8 mmoles) de 4-(l-etoxietoxi)-l-(4-metoxifenil)-2......butinona-1 em 95 ml de tetra-hidrofurano com 28 ml de ácido clorídrico 2N depois do que se agita a mistura resultante durante 30 minutos. Extrai-se depois a mistura reaccional duas vezes com acetato de et Ho. lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de carbonato de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. A cristalização do resíduo resultante a partir da mistura cloreto de metileno/hexano fornece 4-hidroxi-l-(4-metoxifeni1)-2-butinona-1.
P.F.: 84°-85°C.
Exemplo 14
Trata-se à temperatura ambiente uma solução de 5.2 g (18.8 mmoles) de 4-(1-etoxietoxi)-1-[3.4-(metilenodioxi)-feni1’-2-butinona- 1 em 75 ml de tetra-hidrofurano com 18.7 ml de ácido clorídrico 2N depois do que se agita a mistura resultante durante 30 minutos. Extrai-se depois a mistura reaccional duas vezes com acetato de eti lo, lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma so lução saturada de carbonato de sódio e com água. secam-se sobre sul fato de magnésio e concentram-se. A cristalização do resíduo resultante a partir da mistura acetato de eti1o/hexano fornece 4-hidroxi-1-[3,4-(meti lenodioxi) -feni 1) -2-but mona-.....1 .
P.F.: 91°-93°C.
...........<=< -'jy
Exemplo 15 í Trata-se à temperatura ambiente uma solução de 10.2 g (36,6 . mmoles) de 4-(l-etoxietoxi)-1-((4-metiltio)-feni1]-2-butinona-1 em
Γ o
126 ml de tetra-hidrofurano com 36,5 ml de ácido clorídrico 2N dep/' pois do que se agita a mistura resultante durante 30 minutos. ExRtrai-se depois a mistura reaccional duas vezes com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma so ti9· luçâo saturada de carbonato de sódio e com água, secam-se sobre sul fato de magnésio e concentram-se. A cromatografia do resíduo resulèç tante utilizando 350 g de gel de sílica e como agente de eluição cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1) e a cristalização subse11½ i; :
JLíl11 quente a partir da mistura acetato de etilo/hexano fornecem 4-hidroxi-l-[4-(metiltio)-feni 1 ]-2-butinona-1.
P.F.: 73°-74°C.
Exemplo 16
A uma solução de 10 piranil-2)-oxi)-l-propino g (71,3 mmoles) de 3-[(tetra-hidro-2H em 150 ml de tetra-hidrofurano absoluto adicionam-se a temperatura de -78°C 44,6 ml de uma solução
1.6 M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura reaccional durante minutos à temperatura de -40°C e trata-se depois com 14 g (71.3 mmoles) de 3,4,5-trimetoxi-benzaldeído em 50 ml de tetra-hidrofura no. Agita-se depois a mistura reaccional durante 1 hora à temperaffc··· · ?· ·* tura de 0°C e trata-se com 100 ml de uma solução saturada de clore to de amónio e 200 ml de éter. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter, depois do que se secam as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e se separa o dissolvente por destilação. Dissolve-se o resíduo resultante em 150 ml de cloreto de metileno e adiciona-se gota a gota e à temperatura de 0°C uma suspensão de 186 g de dióxido de manganésio em. 300 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente, filtra-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Dissolve-se o resíduo resultante em 300 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano/etanol (1:1) e trata-se com 2.4 g de p-tolueno-sulfonato de piridínio. Agita-se a mistura reaccional durante 24 horas à temperatura ambiente, adicionam-se depois 100 ml de água e 200 ml de éter, extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter, secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e separa-se o dissolvente por destilação. A cristalização a partir da mistura acetato de etilo/hexano fornece 4-hidroxi-l-(3.4.5-trimetoxifeni1)-2-bu tinona-1.
P.F.: 104°-105°C
Exemplo 17
a) Trata-se à temperatura de -78°C e sob atmosfera de ãrgon uma so lução de 3,4 ml (40 mmoles) de propiolato de metilo em 30 ml de te tra-hidrofurano com 25 ml de uma solução 1.6 M de butil n. -11 tio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 10 minutos à temperatura de -78°C e adiciona-se depois durante 10 minutos uma soi: '
lução de 7,85 g (40 mmoles) de 2,3,4-trimetoxibenzaldeido em 40 ml de tetra-hidrofurano. Aguarda-se que a mistura reaccional atima a temperatura ambiente, agita-se durante 15 minutos e trata-se com 60 ml de uma solução de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter, lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando 500 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1). Obtém-se 4-hidroxi-4-(2.3,4-trimetoxi fenil)-2-butinoato de metilo sob a forma de um óleo vermelho.
E.M.: 280 (M*) m/e
b) A uma suspensão de 62 g (0,71 mole) de dióxido de manganésio em 140 ml de cloreto de metileno adiciona-se, gota a gota e á tem peratura de 0°C, uma solução de 7 g (25 mmoles) de 4-hidroxi-4-(2, 3,4-trimetoxifeni1)-2-butinoato de metilo em 40 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. A cristalização do resíduo a partir da mistura acetato de etilo/ /hexano fornece 3—(2,3,4-trimetoxibenzoí1)-propiolato de metilo. P.F.: 74°C
Exemplo 18
a) A uma solução de 9,6 ml (0,115 moles) de propiolato de metilo em 195 ml de uma mistura tetra-hidrofurano/éter/hexano (4:2:1) adicionaram-se à temperatura de -110°C 71,6 ml de uma solução 1,6
M de butil n.-lítio em hexano. Agita.....se a mistura resulti.n+e durante 20 minutos h temperatura de -110°C depois do que se adicionam durante 20 minutos 15 g (76,4 mmoles) de 3.4.5......trimetoxibenzaldeído em 15 ml de éter. Agita-se a mistura reaccional durante mais 90 minutos à temperatura de -78°C depois do que se mantém a mesma ã temperatura ambiente até a sua temperatura atingir lentamente o valor desta última. Trata-se depois a mistura reaccional com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo, secam se as fa ses orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. A cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura acetato de eti lo/hexanc· (1:2) fornece 4.....hidroxi-4··
-(3,4,5-trimetoxifeni1) 2......butinoato de metilo.
E.M.: 280 (M*) m/e ‘
I.V. (filme): 2237 (m) , 1717(s), 1595(s), 1225(s), 1126(s!,
1003(m).
b) A uma suspensão de 63.7 g (0,73 moles) de drixido d- m^nganésio em 130 ml de cloreto de metilo adiciona......se. gota a gota e à temperatura de 0-0, uma solução de 6,84 g (24,4 mmolesl b? 4-hidroxi-4- (3,4,5-trimetoxi feni 1) -2-butinoat.o de met ilo em 10 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reacci·>ηά 1 dui -u:* e 1 hora ã temperatura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. A cristalização do resíduo resultante a partir da mistura acetato de etilo/hexano fornece 3-(3.4.5-trimetoxibenzoí11.....propiolato de metilo,
P.F.: 97-0.
.....
.........
Exemplo 19
a) Trata-se à temperatura de -78°C e sob atmosfera de árgon uma solução de 5 ml (60 mmoles) de propiolato de metilo em 60 ml de tetra-hidrofurano com 37,5 ml de uma solução 1,6 M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 10 minutos à temperatura de -78°C e adiciona-se depois durante 30 minutos uma solução de 9 g (60 mmoles) de 3.4-metilenodioxibenzaldeído em 60 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional durante mais 20 minutos à temperatura de -78°C e aguarda-se que a sua temperatura atinja a temperatura ambiente depois do que se trata com 80 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquo 8a duas vezes com éter, lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se. Purifica-se o re síduo resultante por cromatografia rápida utilizando 500 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1). Obtém-se 4-hidroxi-4-[3,4-(metilenodioxi)-feni11-2-butinoato de metilo sob a forma de um óleo castanho.
E.M,: 234 (M*) m/e
b) A uma solução de 77 g (0,89) mole de dióxido de manganésio em
150 ml de cloreto de metileno adiciona-se. gota a gota e à temperatura de 0°C, uma solução de 7,3 g (31 mmoles) de 4-hidroxi-4-[3,4-(metilenodioxi)-fenil]-2-butinoato de metilo em 80 ml de cio reto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos
4, à temperatura de 0°C. filtra-se sobre sulfato de magneo·;· e concen tra-se. A cristalização do resíduo resultante na mistura éter/hexano fornece 3-[3,4-(metilenodioxi)-benzoí1)-propiolato de metilo.
P.F.: 95°-97°C
Exemplo 20
a) Sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C trata -se uma solução de 5 ml (60 mmoles) de propiolato de metilo em 60 ml de tetra-hidrofurano com 37.5 ml de uma solução 1.6 M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 10 minutos à temperatura de -78°C depois do que se adiciona durante 30 minutos uma solução de 7,3 ml (60 mmoles) de 4-metoxibenzaldeído em 70 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional durante mais 20 minutos à temperatura de -78°C depois so que se mantém a mistura á temperatura ambiente até a sua temperatura atingir o valor da temperatura ambiente e depois do que se trata com 80 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter, lavam......se as fases orgânicas reunidas secessi- vamente com uma solução saturada de cloreto de sodio e com agua, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se. Purifica......se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando 700 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura cloreto de metileno/ /acetato de etilo (9:1). Obtém-se o 4~hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-2-butinoato de metilo sob a forma de um óleo vermelho.
E.M.: 220 (M*) m/e
b) A uma suspensão de 84,4 g (0,97 moles) de dióxido de manganésio em 150 ml de cloreto de metileno adiciona-se. gota a gota e à temperatura de 0°C, uma solução de 75 g (34 mmoles) de 4-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-2-butinoato de metilo em 100 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura de 0eC, filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. A cristalização do resíduo resultante a partir da mistura éter/hexano fornece 3-(4-metoxibenzoí1)-propiolato de metilo.
P.F. 68°C.
Exemplo 21
a) Sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C trata-se uma solução de 2,16 ml (25,6 mmoles) de propiolato de metilo em 30 ml de tetra-hidrofurano com 15,6 ml de uma solução 1.6 M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura reaccional durante 10 minutos à temperatura de -78°C e depois adiciona-se durante 10 minutos uma solução de 4,1 g (25,6 mmoles) de 5,6,7,8-tetra-hidronafti1-2-carboxaldeído em 40 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional durante mais 10 minutos à temperatura de -78°C depois do que se mantém à temperatura ambiente até a sua temperatura atingir o valor desta última e trata-se com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter, lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rápi- ο
da utilizando 500 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/acetato de et. íio (9:1). Obtém.....se o
4-hidroxi--4-[2-(5.6,7.8-tetrahidrof eni 1 ) ]-2-but inoato de metilo '!
sob a forma de um óleo vermelho.
E.M..-244 (Μ*), 229 (pico de base) m/e
b) A uma suspensão de 35 g (0,4 moles) de diõxido de manganêsιo em 100 ml de cloreto de metileno adiciona-se. gota a gota e à temperatura de 0°C, uma solução de 3,3 g (13,5 mmoles) de 4-hidroxi-4-(2-(5,6,7,8-tetra-hidronafti1)]-2-butinoato de metileno em 100 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante 20 minutos à temperatura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatograf ia rápida utilizando 100 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1). Obtém-se 3-(2-(5,6.7,8-tetrahidronafti1)-carboni11-propiolato de metilo sob a forma de um óleo amarelo.
E.M. : 242 (Μ4·) , 131 (pico de base) m/e
I.V. (filme): 1723, 1648. 1602. 1494. 1268. 1248 cm-1
Exemplo 22
a) sob atmosfera de ãrgon e à temperatura de -78°C trata-se uma so lução de 2,8 ml (32 mmoles) de propiolato de rnet i .1.o em 60 ml de te tra hidrofurano com 20 ml de uma solução 1.6 M de buti 1 n.-l.itxio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 10 minudos à temperatura de -78°C e adiciona-se depois durante 1.5 minutos uma so- f ·” lução de 4,7 g (32 mmoles) de 5-formi1indano em 80 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional durante mais >0 minutos à temperatura de -78°C e mantém-se à temperatura ambiente ate a sua temperatura atingir o valor desta última depois do que se trata com 60 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fa se aquosa duas vezes com éter, lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de padio e com água , secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia ránida utilizando 500g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1). Obtem-se 4-hidroxi.-4-(5-indani 1 )-2-butinoato de metilo sob a forma de um c]eo amare]·-·.
E.M. : 230 (Μ*) , 215 (pico de base) m/e
b) A uma suspensão de 68 g (0.78 mole) de dióxido de manganésio em 200 ml de cloreto de metileno adiciona-se. gota a gota e a tem peratura de 0°C, uma solução de 6 g (26 mmoles) de 4-hidroxi-(5-indani1)-2-butinoato de metilo em 200 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante 20 minutos a temperatura de
I· 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra........se. Purificaií
-se o resíduo resultante por cromatografia rap.ida utilizando 500g de gel de sílica e como agente de eluiçâo uma mistura de cloreto í
¢-- -- .
de metileno/acetato de etilo (9:1). Obtém-se 3-(5-indani1carboni1) -propiolato de metilo sob a forma de um óleo amarelo.
E.M.: 228 (M+) , 117 (pico de base) m/e |'L· i|h·' í Sol
Itf :
fcl/
Exemplo 23
a) sob a forma de árgon e a temperatura de -78,:,C trata-se uma solução de 7,5 ml (90 mmoles) de propiolato de metilo em 80 ml de te tra-hidrofurano com 56,3 ml de uma solução 1.6 M de buril n.-Utio em hexano. Agita-se a mistura reaccional durante 10 minutos à temperatura de -78°C e adiciona-se depois durante 40 minutos uma solução de 8,4 ml (80 mmoles) de 4-fluorobenzaldeido em 80 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional durante mais 20 minutos ã temperatura de -78°C depois do que se mantém à temperatura ambiente até a sua temperatura atingir o valer desta ultima e se trata com 80 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter, lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução de cloreto de sódio saturado e com água, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rapida utilizando 800 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1). Obtem-se 4-(4-fluorofeni1)-4-hidroxi-2-butinoato de metilo sob a irarma de um óleo amarelo.
E.M.: 208 (M*), 123 (pico de base) m/e
b) A uma suspensão de 89.3 g (1,03 moles) de dióxido de mangané- sio em 150 ml de cloreto de metileno adiciona.......se gota a gota e à temperatura de 0°C uma solução de 7.5 σ (36 mmoles) de 4 -(4-fluorof eni1)-4-hidroxi-2-butinoato de metilo em 100 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-
-se. A cristalização do resíduo resultante a partir da mistur?
éter/hexano fornece 3-(4-fluorobenzoí1)-propiolato de metilo.
P.F.: 62°-63°C. Í|
Exemplo 24
a) Sob atmosfera de árgon e a temperatura de -78°c trata·-se uma solução de 8,36 ml (0,1 mole) de propiolato de metilo em 100 ml de tetra-hidrofurano com 68.8 ml de uma solução 1.6 M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura resultante à temperatura de -78°C depois do que se adiciona durante 40 minutos uma solução de 14,06 g (0,1 mole) de 4-clorobenzaldeído em 100 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional durante mais 20 minutos à temperatura de -78°C e mantém-se esta mistura a temperatura ambiente até a sua temperatura atingir a valor desta ultima e trata-se com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter, lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando 1000 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cio reto de metilo/acetato de etilo (9:1). Obtém-se 4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-2-butinoato de metilo sob a forma de um óleo vermelho. E.M.: 224 (M*), 53 (pico de base) m/e
b) A uma suspensão de 45 g (0,52 mole) de dióxido de manganésio em 100 ml de cloreto de metileno adiciona-se. gota a π-ta e à tem peratura de 0°C, uma solução de 4 g (17,8 mmoles) de 4-(4-clorofeni1)-4-hidroxi-2-butinoato de metilo em 50 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. A cristalização do resíduo resultante a partir da mistura éter/hexano fornece 3-(4-clorobenzoí1)-propiolato de metilo.
P.F.: 47°-48°C.
Exemplo 25
a) Sob atmosfera de árgon e a temperatura de -78°C trata-se uma so lução de 8,4 ml (0,1 mole) de propiolato de metilo em 100 ml de te tra-hidrofurano com 68,8 ml de uma solução 1,6 M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 10 minutos à temperatura de -78°C e adiciona-se depois durante 40 minutos uma solução 11,8 ml (0,1 mole) de 4-metilbenzaldeído em 100 ml de tetra-hidro-furano. Agita-se a mistura reaccional durante mais 20 minutos à temperatura de -78°C e conserva-se esta mistura à temperatura ambiente até o valor da sua temperatura atingir o da temperatura ambiente depois do que se trata com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter, lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromotografia rápida utilizando 1000 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1). Obtém-se 4-hidroxi-4-(4-metilfenil)-2-butinoato de metilo sob a forma de um óleo amarelo.
E.M.: 204 (Μ*), 189 (pico de base) m/e
b) A uma suspensão de 97 g (1,1 mole) de dióxido de manganésio em
200 ml de cloreto de metileno adiciona-se, gota a gota e a temperatura de 0oC, uma solução de 8,1 g (39,7 mmoles) de 4-hidroxi-4-(4-metilfenil)-2-butinoato de metilo em 100 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos ã temperatura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. A cristalização do resíduo resultante a partir da mistura éter/hexano for nece 3-(4-meti1benzoí1)-propiolato de metilo.
P.F.: 55°-56°C.
Exemplo 26
a) Sob atmosfera de àrgon e à temperatura de -78°C trata-se uma so lução de 6,7 ml (80 mmoles) de propiolato de metilo em 80 ml de tetra-hidrofurano com 53,1 ml de uma solução 1.6 M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 10 minutos à temperatura de -78°C e adiciona-se depois durante 30 minutos uma solução de 11,94 g (80 mmoles) de 4-dimetilaminobenzaldeido em 80 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional durante mais 20 minutos h temperatura de -78°C e mantém-se à temperatura ambiente até a sua temperatura atingir o valor desta última depois do que se trata com 120 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter, lavam-se as fases orgânicas reunidas utilizando pela ordem indicada uma solução saturada de cloreto de sódio e água, secam-se sobre sulfato de sódio
.......’p t « e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando 1000 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1).
Obtém-se 4-[4-dimetilamino)-fenil]-4-hidroxi-2-butinoato de metilo sob a forma de um óleo vermelho.
E.M.: 233 (M*), 216 (pico de base) m/e
b) A uma suspensão de 96,7g (1,1 mole) de dióxido de manganésio em 200 ml de cloreto de metileno adiciona-se, gota a gota e à tem peratura de 0°C, uma solução de 9,1 g (39 mmoles) de 4-[4-(dimetilamino)-fenil]-4-hidroxi-2-butinoato de metilo em 100 ml de cio reto de metilo. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora à tem peratura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentrase. A cristalização do resíduo resultante a partir da mistura cio- ff1' ; reto de metileno/éter fornece 3-[4-(dimetilamino)-benzoí1]-propiolato de metilo.
P.F.: 112°-114°C.
í;· Exemplo 27
a) Sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C trata-se uma solução de 8,4 ml (0,1 mole) de propiolato de metilo em 100 ml de tetra-hidrofurano com 69 ml de uma solução 1.6 M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 10 minutos à temperatura de -78°C depois do que se adiciona durante 40 minutos uma solução de 13 ml (0,1 mole) de 4-(metiltio)-benzaldeído em 100 ml de tetra-hidtofurano. Agita-se a mistura reaccional durante mais minutos à temperatura de -78°C e mantém-se à temperatura ambien te até a sua temperatura atingir o valor desta última depois do que se trata com 150 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter, lavam-se as fa-ses organicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando 1000 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/éter (4:1). Obtém-se o 4-hidroxi-4-[4-(metiltio)-fenil]-2-butinoato de metilo sob a forma de um óleo vermelho.
E.M.: 236 (M*) m/e
b) A uma suspensão de 124 g (1,42 moles) de dióxido de manganésio em 300 ml de cloreto de metileno adiciona-se, gota a gota e á temperatura de 0°C, uma solução de 11,6 g (49 mmoles) de 4-hidroxi-4-[4-(metiltio)-fenil]-2-butinoato de metilo em 300 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura de 0°C filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se.
A cristalização do resíduo resultante na mistura éter/hexano fornece 3-(4-(metiltio)-benzoíl]-propiolato de metilo.
P.F.: 74°-76°C.
Exemplo 28
a) Sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C trata-se uma solução de 12,5 ml (0,15 mole) de propiolato de metilo em 150 ml
de tetra-hidrofurano com 100 ml de uma solução 1,6 M de butil n.~
-lítio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 10 minutos
à temperatura de -78°C depois do que se adie ioní i durar;1· e 30 minu-
tos uma solução de 9,8 g (80 mmoles) de 4-hidrox.i benza ld .eído em
150 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a m i s t ura reacci o n .al durante
mais 20 minutos à temperatura de -78° 'C, conserve i s e à ‘. e mperatura
ambiente até a sua temperatura atingir o valor desta última e trata-se com 200 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter, secam-.....se as fases orgânicas reunidas com sulfato de sódio saturado e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando 1000 g de gel de sílica e como agente de eluição a mistura cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1). Obtém......se 4-hidroxi-4-(4-hidroxifeni1)-2-butinoato de metilo sob a forma de um óleo vermelho.
E.M.: 206 (M+) m/e
b) A uma suspensão de 78,4 g (0,9 mole) de dióxido de manganésio em 200 ml de cloreto de metileno adiciona-se. gota a g^ta e d temperatura de 0°C, uma solução de 6,2 g (30 mmoles) de 4-lmdro:ci-4-(4-hidroxifeni 1 )-2-butinoat.o de metilo em 200 ml de cloreto de metileno e 50 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional durante 20 horas à temperatura ambiente, filtra-se m-bre sulfato de magnésio e concentra-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando 600 g de gel de sílica e com·? agente de eluição uma mistura de cloreto de meti1eno/acetato de etilo (9:1). Cristaliza-se depois a partir da mistura éter/hezano. Obtém-se 3-(4-hidroxibenzoí 1)-propiolato de metil·-·.
P.F.: 84°-86°C
Exemplo 29 jí
B li
a) Sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78^0 trata-se uma solução de 8,36 ml (0,1 mole) de propiolato de metilo em 100 ml de tetra-hidrofurano com 68,8 ml de uma solução 1,6 M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 10 minutos à temperatura de -78°C e adiciona-se depois durante 40 minutos uma solução de 16,6 g (0,1 mole) de 2,5-dimetoxibenza Ideíd·-·· em 120 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se amistura reaccional durante mais de 20 minutos à temperatura de -78°C, mantém-se à temperatura B ambiente até a sua temperatura atingir o valor desta ultima e *' trata-se depois com 150 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se afase aquosa duas vezes com éter, lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada
B· / de cloreto de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia |fc rápida utilizando 1000 g de gel de sílica, e como agente 2e eluição
É'1 uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1). Obtém-se 4-(2,5-dimetoxifeni 1) -4-hidroxi-2-but. i onat o de metil··· sob a
B forma de um óleo amarelo.
i, E.M. : 250 (M*) m/e ||· fc |b
b) A uma suspensão de 139 g (1,6 moles) de dióxido de manganésio .
em 350 ml de cloreto de metileno adiciona.....se. gota a gota à temperatura de 0®C uma. solução de 13,8 g (55 mmoles) de 4-í2 . -dimetoxifenil)-4-hidroxi-2-butinoato de metilo em 80 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. A cristalização do resíduo resultante na mistura de cloreto de metileno/ /éter fornece 3-(2,5-dimetoxibenzoí1)-propiolato de metilo.
P.F.: 70°-71°C.
Exemplo 30
Trata-se lentamente e à temperatura de 0°C uma solução de
2,7 g (9,7 mmoles) de 3-(2,3.4-trimetoxibenzoí1)-propiolato de metilo em 30 ml de tetra-hidrofurano com 27 ml de uma solução de hidróxido de potássio a 3* e agita-se depois durante mais 90 minutos e à temperatura de 0°C. Trata-se a mistura reaccional resultante com água e extrai-se uma vez com éter. Rejeita-se a fase etérea, ajusta-se o pH da fase aquosa a 1 utilizando ácido clorídrico IN e extrai-se duas vezes com éter. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e concentram-se. A cristalização do resíduo resultante na mistura acetato de etilo/hexano fornece ácido
3-(2,3,4-triinetoxibenzoí 1) -propiól ico.
P.F.: 119°C-Í21°C
Exemplo 31
Trata-se lentamente à temperatura de 0°C uma solução de
2,8 g (10 amoles) de 3-(3.4.5-trimetoxibenzoí 1 )-propiojat··· d* metilo em 30 ml de tetra-hidrofurano com 28 ml de uma soiuçãc a 3% de hidróxido de sódio depois do que se agita durante mais 90 minutos à temperatura de 0°C. Trata-se a mistura reaccional com água e extrai-se uma vez com éter. Rejeita-se a fase eterea. ajusta-se o pH da fase aquosa a 1 utilizando acid<· clorídrico IN e extrai-se duas vezes com éter. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e evaporam-se. Uma cristalização do resíduo resultante na mistura cloreto de metι 1 ©no/ét.er/h^xano for nece o ácido 3-(3,4.5-trimetoxibenzol1)-propiólico.
P.F.: 130°-132°C.
Exemplo 32
Trata-se lentamente a temperatura de 0C uma solução de 5,9g (25,4 mmoles) de 3-[3,4-(metilenodioxi)-benzol11-propiolato de metilo em 60 ml de tetra-hidrofurano com 71 ml de uma solução a 3% de hidróxido de potássio e agita-se durante mais 1 hora a temperatura de 0°C. Trata-se a mistura reaccional resultante agua e extrai-se uma vez com éter. Rejeita-se a fase etérea, arista-se o pH da fase aquosa a 1 utilizando ácido clorídrico IN e extrai-se duas vezes com éter. Secam-se as fases orgânicas reunida? sobre sulfato de sódio e concentra-se. A cristalização do resíduo resultante na mistura cloreto de metileno/éter/hexano fornece o ácido
3-[3,4-(metilenodioxi)-benzoí1]-propióli co.
P.F.: 122°-124raC.
Exemplo 33
Trata-se lentamente a temperatura de 0°C uma solução de 6.2g (28 mmoles) de 3-(4-metoxibenzoí1)-propiolato de metilo em 60 ml de tetra-hidrofurano com 80 ml de uma solução a 3% de hidróxido de potássio e agita-se à temperatura de 0°C durante mais 1 hora.
* 'Ϊ \ Trata-se a mistura reaccional com água e extrai-se uma vez com <f··
éter. Rejeita-se a fase etérea, ajusta-se o pH da fase aquosa a 1 i com ácido clorídrico IN e extrai-se duas vezes com éter. Secam-se | as fases organicâs reunidas sobre sulfato de sódio e concentram-se.
Trata-se o resíduo resultante com uma mistura de cloreto de meti; leno/éter/hexano obtendo-se o ácido 3-(4-metoxibenzoí1)-propiólico sob a forma de um pó amorfo.
E.M.: 204 (M*) m/e
I.V. (KBr): 1714, 1641, 1588. 1510, 1262 crrr1 it
J!',
Exemplo 34 fe Trata-se lentamente à temperatura de 0°C uma solução de 5g (20 mmoles) de 3-(2,5-dimetoxibenzoíl)-propiolato de metilo em 50 ml de tetra-hidrofurano com 56 ml de uma solução a 3% de hidróxido de potássio e agita-se à temperatura de 0°C durante mais uma hora. Trata-se a mistura reaccional com água e extrai-se uma vez com éter. Rejeita-se a fase etérea, ajusta-se o pH da fase aquosa ’I| a 1 com ácido clorídrico IN e extrai-se duas vezes com éter. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e concen54 tram-se. A cristalização do resíduo resultante na mistura éter/hexa-no fornece ácido 3-(2,5-dimetoxibenzoí1)-propiólico. P.F.: 91°-93°C.
Exemplo 35
a) A uma solução de 18,4 ml (0,3 mole) de ácido propiólico em 300 ml de acetona adicionam-se à temperatura de 0°C 41,5 g (0,3 mole) de carbonato de potássio. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 4 horas depois do que se adicionam 34.7 ml (0,3 mole) de brometo de 3.3-dimetilaiilo aquecendo-se sob refluxo a mistura resultante até à ebulição durante mais 20 horas. Aquece-se a mistura reaccional e concentra-se utilizando um evaporador rotativo. Verte-se o resíduo resultante sobre uma mistura de gelo/água e extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e concentram-se. Mediante destilação do resíduo resultante utilizando uma bomba de jacto de água obtém-se o propiolato de 3-meti1-2-butenilo.
P.E.: 77°-78° (15 mm Hg).
E.M.: 13Θ (M*) m/e
b) Sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C trata-se uma so lução de 6,6g (48 mmole) de propiolato de 3-meti1-2-butenilo em 60 ml de tetra-hidrofurano com 30 ml de uma solução 1.6M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 10 minutos á temperatura de -78°C e adiciona-se depois durante 30 minutos uma solução de 9,4 g (48 mmoles) de 3,4,5-trimetoxibenzaldeido em 80 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional durante mais
hora à temperatura de -78°C e conserva-se depois à temperatura ambiente até que a sua temperatura atinja o valor desta última. Tra ta-se a mistura com 120 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter, lavam-se as fases orgânicas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e com ãgua, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando 700 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1). Obtém-se o 4-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-2-butinoato de 3-meti1-2-butenilo
£* sob a forma de um óleo amarelo.
ihr
E.M.: 334 (M*) m/e
c) A uma suspensão de 84 g (0,97 mole) de dióxido de manganésio em 200 ml de cloreto de metileno adiciona-se, gota a gota e à tem peratura de 0°C, uma solução de 10,7 g (32 mmoles) de 4-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-2-butinoato de 3-meti1-2-butenilo em 200 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional resultante durante 2 horas à temperatura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de ma-gnésio e concentra-se. Purifica-se o resíduo resultante por croma-tografia rápida utilizando 500 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1) e cristaliza-se a partir da mistura éter/hexano. Obtém-se o ’ 3-(3,4,5-trimetoxibenzoí1)-propiolato de 3-meti1-2-butenilo.
P.F.: 52°-53°C.
Exemplo 36
a) Sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C trata-se uma solução de 10 g (72 mmoles) de propiolato de 3-meti1-2-butenilo em 100 ml de tetra-hidrofurano com 47 ml de uma solução 1.6M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se durante 10 minutos à temperatura de 78°C a mistura resultante e adiciona-se depois durante 30 minutos uma solução de 10,9 g (72 mmoles) de 3.4 metilenodioxibenzaldeído em 120 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccio nal durante mais 30 minutos à temperatura de -78°C e conserva-se à temperatura ambiente até que a sua temperatura iguale esta última depois do que se trata com 120 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter, la vam-se as fases orgânicas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando 1000 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1). Obtém-se 4-hidroxi-4-[3,4-(metilenodioxi)-feni1]-2-butinoato de 3-metil-2-butenilo sob a forma de um óleo amarelo.
E.M.: 288 (M*) m/e
b) A uma suspensão de 156 g (1,8 moles) de dióxido de manganésio em 300 ml de cloreto de metileno adiciona-se, gota a gota e à temperatura de 0°C uma solução de 17,2 g (60 mmoles) de 4-hidroxi-4-[3,4-(metilenodioxi)-fenil)-2-butinoato de 3-meti1-2-butenilo em 250 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio
e concentra-se Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando 1000 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/éter (4:1) e cristã i ixa-se a
partir da mistura de éter/hexano. Obtém-se 3-[3.4-(metilenodioxi)-benzoíl]-propiolato de 3-meti1-2-buteni1 o.
P.F. : 52°-53°C.
Exemplo 37
a) Sob atmosfera de árgon e a temperatura de -78OC trata-se uma solução de 10 g (72 mmoles) de propiolato de 3-meti1-2-butenilo em 100 ml de tetra-hidrofurano com 47, ml de uma solução 1.6M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 10 minutos h temperatura de -78°C e adiciona-·-se depois durante 30 minutos uma solução de 8.8 ml (72 mmoles) de 4-metoxiben::aJdeído em 100 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaoci- nai durante mais 30 minutos à temperatura de -78o e mantém-se a temperatura ambiente até que a sua temperatura atinia o valor desta última. Trata-se depois com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter, lavam-se as fases orgânicas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e com água, secam-se sobre sulfato e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografio rápida utilizando 1000 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1). Obtém-se 4-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-2-butinoato de 3-meti1-2-butenilo sob a forma de um óleo amarelo.
b) A uma suspensão de 101,7 g (1.17 moles) de dióxido de manganésio
E.M.: 274 (Μ*) m/e em 200 ml de cloreto de metileno adiciona-se gota a gota e .·?. tempe ratura de 0°C uma solução de 10,7 g (30 mmoles) de 4-hidroxi -4-(4
-metoxifeni1)-2-butinoato de 3-meti1-2-buten-lo em 150 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante 1 tora ã temperatura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e cuncentra-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografiu rápida utilizando 700 g de gel de sílica e como agente de eluiç8o- urna mistura de cloreto de metileno/éter (4:1).
Obtém-se 3-(4-metoxibenzo!1)-propiolato de 3-meti1-2-butenilo sob a forma de um óleo amarelo.
E.M.: 272 (M*) m/e jio··
Si
I.V. (filme):
a) Aquecem-se (0,2 mole) de
1717, 1646. 1596. 1260.
Exemplo 38 sob refluxo até à ebulição durante
-rrr1 ácido propiólico com 23.6 ml (0.2 mole) de ater monometi1-dietilenoglicólico. 1.5 g (8 mmoles) de ácido p-to!ueno-sulfónico mono-hidratado e 80 ml de tolueno. Mediante a formação de uma mistura azeotrópica separa-se a agua reaccional resuitante por destilação que se recolhe em um separador de água. Com-ínida a sepa ração da água lava-se a mistura reaccional sucessivamerit»solução saturada de carbonato de hidrogénio e sodio e •-f-m agua, se ca-se a fase de tolueno sobre sulfato de sódio e roncer.t > a-se . Puri fica-se o produto bruto resultante por cromatogi’af ia rapida ut. ili6 zando 500 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura
de cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1). Obtém-se o propiolato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo sob a forma de um óleo incolor.
b) Sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C trata-se uma solução de 10 g (58 mmoles) de propiolato de 2-(2-metoxietoxi)— etilo em 80 ml de tetra-hidrofurano com 36 ml de uma solução 1.6M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante minutos à temperatura de -78°C e adiciona-se depois durante 30 minutos uma solução de 7 ml (58 mmoles) de 4-metoxibenzaldeído em ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional durante mais 30 minutos à temperatura de -78°C mantendo-se à temperatura ambiente até que a sua temperatura atinja o valor desta última.
Trata-se depois com 150 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter, lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida utilizando 500 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/éter (4:1). Obtém-se o 4-hidroxi-4-(4-meto xifeni1)-2-butinoato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo sob a forma de um óleo vermelho.
E.M. :291 (M-OH) m/e
c) A uma suspensão de 83 g (0,95 mole) de dióxido de manganésio em 150 ml de cloreto de metileno adiciona-se, gota a gota e à temperatura de 0°C, uma solução de 9,8 g (32 mmoles) de 4-hidroxi-(4-metoxifenil)-2-butinoato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo em '100 ml de
cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura de 0°C. filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatograf>a rapida utilizando 800 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/éter (4:1). Obtém-se 3-(4-metoxibenzoí1)-propiolato de 2-(2-metoxietoxi)-et11 o sob a forma de um óleo amarelo.
E.M. : 248 (M-CHa-CH-OCHa) m/e
I.V. (filme): 1720, 1646, 1596. 1261 cm*
Exemplo 39
a) Sob atmosfera de árgon e a temperatura de -78trata se uma solução de 10 g (58 mmoles) de propiolato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo em 80 ml de tetra-hidrofurano com 36 ml de uma solução 1,6M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 10 minutos à temperatura de -78°C e adiciona-se depois durante 30 minutos uma solução de 11.4 g (58 mmoles) de 3.4.5.....trimetoxi- benzaldeído em 60 ml de tetra-hidrofurano. Agi ta-se a mistura reaccional durante mais 30 minutos à temperatura de -78··(’, mantérn-se à temperatura ambiente até que a sua temparatura atinja o valor desta última e trata-se com 150 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter, lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultcuite por cromatografia rápida utilizando 1000 g de gel de sílica e c mo agente .¼ de eluição uma mistura de cloreto de metileno/éter (4:1). Obtém-se 4-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-2-butmoato de 2-!2-metoxi etoxi)-etilo sob a forma de um óleo vermelho.
E.M.: 368 (M*) m/e
b) A uma suspensão de 60 g (0,69 mole) de dióxido de manganês10 em 150 ml de cloreto de metileno adiciona-se. gota a gota e ?. temperatura de 0°C, uma solução de 8,5 g (23 mmoles) de 4-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-2-butinoato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo em 100 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatograf ia rápida utilizando 700 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/éter (4:1) e cristaliza-se depois a partir da mistura éter/hexano. Obtém-se 3-(3,4,5-trimetoxibenzoí1)-propiolato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo.
P.F.: 33° - 34°C.
Exemplo 40
a) Sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C trata-se uma solução de 6,9 g (40 mmoles) de propiolato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo em 60 ml de tetra-hidrofurano com 25 ml de uma solução 1,6M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 10 minutos à temperatura de -78°C e adiciona-se depois durante 30 minutos uma solução de 6 g (40 mmoles) de 3,4-metilenodioxibenzaldeído em 60 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional durante mais 30 minutos à temperatura de mantém-
-se à temperatura ambiente até que a sua temperatura atinja o valor desta última e trata-se com 100 ml de uma solução saturada de cl ore to de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter, lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução sa- turada de cloreto de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatograf ia rápida utilizando 600 g de gel de sílica e como agente , de eluição uma mistura de cloreto de metileno/éter (4:1). Obtém-se 4-hidroxi-4-[3,4-(metilenodioxi)-feni1]-2-butinoato de 2—Í2— -metoxietoxi)-eti1 sob a forma de um óleo amarelo.
jyMT
?. E.M. : 322 (M*) m/e
b) A uma suspensão de 64 g (0,74 mole) de dióxido de manganésio em 150 ml de cloreto de metileno adiciona-se. gota a gota e à temperatura de 0°C uma solução de 7,9 g (24,5 mmoles) de 4-hidroxi-4-[3,4-(metilenodioxi)-feni1]-2-butinoato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo em 100 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccio nal durante 2 horas à temperatura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Purifica-se o resíduo resultante por / cromatografia rápida utilizando Θ00 g de gel de sílica e como agen,án..y' te de eluição uma mistura de cloreto de metileno/éter (4.1). Obtém-se 3-(3,4-(metilenodioxi)-benzoí1]-propiolato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo sob a forma de um óleo amarelo.
E.M.: 320 (M*) m/e
I.V.: (filme): 1719, 1643, 1601, 1445, 1261 cm1
Exemplo 41
A uma solução de 2 g (7,99 mmoles.) de 4-hidroxi-l -(3.4,5-
-trimetoxifeni1)-2-butinona-1 em 20 ml de cloreto de metileno adicionam-se simultaneamente 0,815 g de cloreto cie acetilo· e 0.827 g de piridina. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de 0°C depois do que se trata com 30 ml de uma solução tampão de fosfato (pH - 6) e extrai-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. Recristaliza-se o resíduo resul tante a partir da mistura acetato de etilo/hexano e obtêm.....se acetato de 3-(3,4,5-trimetoxibenzoí1)-.....2-propinilo.
P.F.: 104° - 105°C.
Exemplo 42
A uma solução de 2 g (7,99 mmoles) de 4-hidroxi 1 -(3,4.5-trimetoxifeni 1)-2-butinona-l em 25 ml de cloreto de meti lene- adicionaram-se simultaneamente à temperatura de 0'C 2.21 '9,59 mmoles) de cloreto de 3.4,5- trimetoxibenzoi 1 o em 10 ml u·.- cloreto de metileno e 1 ml de piridina. Agita-se a mistura rea.c-...>na 1 durante 30 minutos à temperatura de 0°C e durante 90 minat m? à temperatura ambiente depois do que se adicionam 30 ml de ácido clorídrico 0.5M e 100 ml de cloreto de metileno. Extrai.....se i fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno. Secam-se as fases or-jànicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporam-se submetendo c resíduo resultante a cromatografia sobre gel de sílica utilizando como
agente de eluição éter. A recristalização a partir da mistura aceta to de etilo/hexano fornece o 3,4,5-trimetoxi-benzoato de 3—[3,4,5]— -trimetoxibenzoí1-2-propinilo.
P.F.: 106° - 108°C
Exemplo 43 i A uma solução de 10 ml (69,8 mmoles) de 3,3-dietoxi-1-propino em 210 ml de tetra-hidrofurano absoluto adicionaram-se à tem peratura de -78°C 43,6 ml de uma solução 1,6M de butil n.-litio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura de -78°C e trata-se à temperatura de -40°C com 13.70g (69,8 mmoles) de 3,4,5-trimetoxibenzaldeído em 60 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora a temperatura de 0°C e trata-se com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio e 150 ml de éter. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter, secam-se as fases orgénicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. Dissolve-se o resíduo resultante em 100 ml de cloreto de metileno. Adiciona-se gota a gota a solução resultante e ã tempeartura de 0°C a uma suspensão de 176,8 g de dióxido de manganésio em 30 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mis tura reaccional durante 20 minutos à temperatura de 0°C. filtrase sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Cristaliza-se o resíduo resultante a partir de iso-octano à temperatura de 0°C obtendo-se
4.4-dietoxi-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-butinona-l.
P.F.! 52° - 54°C.
• %
Exemplo 44
A uma solução de 2 g (6,2 mmoles) de 4,4-dietoxi-l-(3,4.5-trimetoxifenil)-2-butinona-l em 10 ml de dioxano adicionam-se ò temperatura ambiente 3 ml de ácido perclórico a 60%. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas e trata-se com 20 ml de éter e 10 ml de água. Extrai-se a fase aquosa três vezes com éter. Secam-se as fases etéreas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. A cromatografia do resíduo resultante sobre gel de sílica fornece juntamente com o composto inicial que não reagiu 3-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)-2-propinal.
P.F.: 86°C (com decomposição)
E.M. : 248 (M*) m/e
Exemplo 45
A uma solução de 2 g (7,83 mmoles) de N,3,4,5-tetrametoxi-N-meti1benzoílamida em 20 ml de tetra-hidrofurano absoluto adicio na-se, gota a gota e à temperatura de -40°C uma solução preparada à temperatura de -40°C a partir de 0,66 g (9,40 mmoles) de 3-butinol-2, 12,55 ml de uma solução 1,6M de butil n.-lítio em hexano e 6 ml de hexametilfosfotriamida em 20 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Agita-se a mistura reaccional durante 15 minutos à temperatura de -40°C, aquece-se ligeiramente até à temperatura de 0°C e agita-se durante 1 hora à temperatura de 0°C e durante mais 1 hora à temperatura ambiente depois do que se adicionam 5 ml de uma solução etanólica de ácido clorídrico e 100 ml de éter. Lava-se a fase
ôrganica três vezes com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. A cromatografia do resíduo resultante utilizando gel de sílica e como agente de eluição éter e a cristalização a partir i da mistura acetato de etilo/hexano forneceu 4--hidroxi-l-( 3,4.5-trimetoxifenil)-2-pentinona-l.
P.F.: 77° - 79°C.
n
Exemplo 46 fep
a) A uma solução de 11,72 ml (0,115 mole) de propiolato de etilo ; em 195 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano/éter/hexano (4:2:1) % adicionaram-se à temperatura de -110°C 72 ml de uma solução 1,6M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 20 minutos à temperatura de -110°C e trata-se depois com 15 g (76,4 mmoles) de 3,4.5-trimetoxibenzaldeído em 30 ml de tetra-hi1« drofurano. Agita-se depois a mistura durante 90 minutos à tempera% tura de -78°C e trata-se à temperatura de -30°C com 100 ml de uma lo
L solução saturada de cloreto de amónio e 100 ml de acetato de etilo.
F te rí Extrai-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo. secam-se te % as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporam1/
B -se. Submete-se a cromatografia o resíduo resultante utilizando |>te
500 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de acete tato de etilo/hexano (1:1). Obtém-se 4-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-2-butinoato de etilo.
I.V.: (filme): 2220(w), 1712(s), 1595(s). 1244(s), U27's).
|r'·
Bte
Z b) A uma suspensão de 191.4 g (2.2 moles) de dióxido de manganésio *
« !
em 330 ml de cloreto de metileno adiciona-se gota a
peratura de 0°C uma solução de 21,6 g (73,4 mmoles) de 4-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifeni1).....-2-butinoato de etilo em 80 m’ de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional à temperatura de 0*'C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Cristaliza-se o resíduo resultante a partir da mistura acetato de etíWhexano durante a noite à temperatura de 0°C. Obtém-se 3-(3,4,5 trimetoxi-benzoí1)-2-propiolato de etilo.
P.F. : 61° - 62,5°C.
Exemplo 47
A uma solução de 3 g (13,5 mmoles) de 1--(3.4.5.....trimetoxifeni1)-2-propinol-l em 40 ml de éter adicionam-se à temperatura de -78°C 8,7 ml de uma solução 1. 6M de butil n......lítio em hexano.
Eleva-se a temperatura da mistura reaccional até à temperatura de -30°C depois do que se adicionam à temperatura de -30Γ 1,8 ml (14,2 mmoles) de cloreto de trimeti1-si1ilo recentemente destilado. Aquece-se depois a mistura resultante até à tempera tora de 0°C, agita-se e arrefece-se durante 1 hora até à temperatura de ·78°C depois do que se adicionam 7,8 ml de uma solução 1,6M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de -30°C e trata-se depois com 2.77 ml (20.23 mmoles) de cloroformato de butilo a temperatura de -30~C depoiu d·?, que se agita a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura de -30°C e durante 1 hora à temperatura de 0°C. Adicionam-se depois 150 ml de ácido clorídrico IN e 150 ml de acetato de e·!'?. Adicio
nam-se 30 ml de ácido clorídrico a 25¾. agita-se a mistura energicamente durante 10 minutos num funil de separação, extrai-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo, secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e separa-se o dissolvente por destilação. Obtém-se um produto bruto sob a forma de um resíduo que se trata com 10 ml de cloreto de metileno. AdicionaΪ -se, gota a gota e à temperatura de 0°C, esta solução a uma suspensão de 35,2 g (0,405 mole) de dióxido de manganésio em 50 ml de cio reto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante 90 minutos ã temperatura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e evapo£ ra-se. A cromatografia do resíduo resultante sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/ /hexano (1:4) fornece 3-(3,4,5-trimetoxibenzoí1)-propiolato de butilo sob a forma de um óleo amarelado.
' I.V. (filme) : 1719(s), 1647(m), 1582(m), 1501(m), 1415(m) , 1334(s), 1248(s), U28(s).
Exemplo 48
a) A uma solução de 12 g (53,98 mmoles) de álcool óC-etim1-3.4,53 -trimetoxi benzilico em 100 ml de cloreto de metileno e 9.65 ml de l,8-diazabiciclo(5,4,0]-undeceno-7 adiciona-se, gota a gota e ' à temperatura de 0°C, uma solução de 9,76 g (64,78 mmoles) de cloreto de butil t.-dimeti1-si1ilo em 50 ml de cloreto de metileno. Agita-se durante 30 minutos à temperatura de 0°C a mistura reaccio nal e durante 1 hora à temperatura ambiente depois do que se adicionam 100 ml de solução tampão de fosfato (pH 6). Extrai-se a fa79 se aquosa duas vezes com 50 ml de éter, secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. Submete-se a cromatografia o resíduo resultante utilizando 500 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de éter/éter de petróte/·· leo (4:1). Obtém-se l-(butil t.-dimeti1-siloxi)-1-(3,4,5-trimetoxi feni1)-2-propino.
I.V. (filme): 3282(w), 2955(s). 2932(s). 1594(s). 1506(m)
1463(s). 1417(m). 1332(m), 1097(s). 837(s).
Sí-
b) A uma solução de 3,0 g (8,9 mmoles) de 1-(buti1 t.-dimeti1-siloxi)-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propino em 25 ml de tetra-hidrofurano absoluto adicionaram-se à temperatura de ~78°C 5,6 ml de uma solução de 1,6M de butil n.-lítio em hexano. Eleva-se lentamente fil i”1' a temperatura da mistura reaccional até ã temperatura de 0°C e agi ta-se durante mais 15 minutos à mesma temperatura depois do que se adicionam 1,1, ml de cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoílo à tempej|sf ' ratura de -78°C. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura de -78°C e durante 2 horas à temperatura de 0°C. tra ta-se com 10 ml de ácido clorídrico 2N e 10 ml de dioxano e agita-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se depois 50 ml de éter e 50 ml de água. Seca-se a fase orgânica sobre sul.. fato de magnésio e evapora-se. Submete-se a cromatografia o resí......duo resultante sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição o acetato de etilo. Obtém-se um óleo viscoso amarelo claro que se trata com 5 ml de cloreto de metileno. Adiciona-se a solução resultante a uma suspensão de 10,2 g de dióxido de manganésio em 15 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional resul‘tante durante 2,5 horas à temperatura de 0°C, filtra-se sobre sul; ·ϊ?'
fato de magnésio e evapora-se. Cristaliza-se o resíduo resultante a partir da mistura acetato de etilo/hexano ã temperatura de 0°C.
Obtém-se a N,N-dimetil-3-(3,4,5-trimetoxibenzoí1)-propiolamida.
P.F. ; 118° - 119°C.
Exemplo 49
a) Gota a gota e a uma temperatura compreendida entre -5'· e 0°C
M,
Ri
Í-.
adicionam-se 31,25 ml de uma solução 1,6M de butil-lítio em hexa no a uma solução de 11,7 g (50 mmoles) de 3-trimeti1-si1i1-orto propiolato de trietilo (consultar G. Boche & J. Bigalke. Tetrahedron Letters 1984, 955) em 100 ml de tetrahidrofurano anidro.
Concluída a adição agita-se a mistura resultante durante 1 hora à temperatura de -10°C depois do que se trata 3.0 ml de uma solução
1.6M de butil-lítio em hexano e se agita durante mais 10 minutos à temperatura de 0°C. Gota a gota e à temperatura de -5r,C adiciona-se uma solução de 9,81 g (50 mmoles) de 3,4,5-trimetoxibenzaldeído em 60 ml de tetra-hidrofurano; mantém-se amistura reaccional à temperatura de -10°C durante 10 minutos e aguece-se depois até h temperatura ambiente durante 1 hora. Para continuar a reacção trata-se a mistura com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, dilui-se com uma mistura de éter/hexano (1:1). separam-se as fases e extrai-se a
I c /éter. Lavam-se as fase orgânicas sucessivamente com água, uma fase aquosa com uma mistura de hexano/ solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e uma solução de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e filtram-se e evaporam-se. Uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como
agente de eluição uma mistura de hexano/acetato de etilo 30% 50%/ /trietilamina 0,1% fornece éster trietílico do orto-ácido 4-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-2~butino sob a forma de um óleo amarelo.
I.V. (filme): 3465 (br, OH): 2230 CSC).
R.M.N. (250MHz, CDCU) : 6.79 (s, 2 aromático H): 5.48 íd. J
- 6.5, H-CÍ4); 3.87 (s, 2 OCH3); 3.85 (s, 1 OCHo:
3.71 (q, J - 7, 3 OCH2CH3); 2.37 (d, J - 6.5, OH):
1.24 (t, J - 7. 3 OCH2CHo).
) EM: 368 (44, M*); 323 (88, M*-OEt); 197 (63): 169 (100).
b) Trata-se uma solução de 8,49 g (23 mmoles) do éster trietílico do orto-ácido 4-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-2-butino em 100 ml de diclorometano com 10 g de dióxido de manganésio depois do que se agita.a suspensão durante 3,5 horas à temperatura ambiente. Filtra-se a mistura resultante sobre uma camada de Hyflo. evapora-se o filtrado e submete-se a cromatografia o resíduo resultante utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de hexano/acetato de etilo 12%·—*20% / trietilamina 0,1%. Obtém-se assim o éster trietílico do orto-ácido 4-oxo-4- (3,4,5-trirnetoxi.....
fenil)-2-butino sob a forma de um óleo viscoso amarelado que solidifica depois de conservado à temperatura de -15~C. Obtém-se uma amostra analítica mediante cristalização a partir do pentano à temperatura de -15°C.
P.F. : 29°-31oC.
I.V. (filme); 2220 (C«C) ; 1647 (C-0 con j . ) .
R.M.N. (250 Mhz, CDC13): 7.42 (s, 2 aromático H): 3.95 (s. 1 OCH3);
3.92 (s, 2 OCHs); 3.79 (q, J - 7, 3
OCHzCHs); 1.28 (t, J - 7, 3 OCH2CH?).
MS: 366 (44, M*); 321 (100, M+-OEt): 195 (64): 147 (42, (EtO)aC+).
Análise elementar:
Calculadp para C19 H26 0-7 (366,41): C 62,28: H 7,15; encontrado: C 61,96; H 7,29.
Exemplo 50
a) Sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C trata-se uma solução de 29,6 ml (0,5 mole) de 2-propinol-l em 500 ml de tetra-hidrofurano com 67,3 g (0,6 mole) de butilato t. de potássio. Agita-se a mistura resultante durante 4 horas à temperatura de -78°C depois do que se adicionam 69,4 ml (0,6 mole) de brometo de 3,3-dimetilalilo e se agita a mistura resultante durante mais 3 horas à temperatura de -78°C e durante mais 20 horas à temperatura ambiente. Verte-se a mistura reaccional sobre uma mistura de gelo/água e extrai-se duas vezes com éter. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentram-se. Obtém-se o l—[(3— -metil-2-butenil)-oxi]-2-propino sob a forma de um óleo amarelo que se utiliza na fase seguinte sem purificação.
E.M. : 123 (M-H), 109 (M-CHs) m/e.
b) Sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C trata--se uma solução de 15 g (121 moles) de l-((3-meti1-2-buteni1)-oxi]-2-propino em 150 ml de tetra-hidrofurano com 83 ml de uma solução
1,6 M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de -40°C, arrefece-se novamente a'- a temperatura de -78°C e adiciona-se depois durante 40 minutos uma solução de 26,1 g (133 mmoles) de 3.4.5-trimetoxibenzaldeido em 150 ml th·' de tetra-hidrofu-rano. Agita-se a mistura reaccional cm o·-·· mais hora à tempera-tura de -78°C, aquece-se depois à tempera‘-.ura ambiente e trata-se com 150 ml de uma solução saturada de '-loreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter. Lavam-se as fase orgânicas reunidas sucessivamente com uma solução saturada io.de cloreto de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando 1000 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/éter (4:1). Obtém-se 1 hidroxi-4-[(3-meti1-2-buteni1)-oxi]-1-(3,4,5-trimetoxi feni1)-2-but ino sob a forma de um óleo amarelo.
E.M.: 320 (M*), 197 (pico de base) m/e.
I.V. (filme): 3124, 1594, 1505. 1324, 1127 cm-'.
c) A uma suspensão de 122 g (1,4 moles) de dióxido de manganésio em 500 ml de cloreto de metileno adiciona-se gota a gota e ã temperatura de 0°C uma solução de 30 g (93,6 moles) de 1-hidroxi-4-[(3-metil-2-butenil)-oxi]-l-(3.4.5-trimetoxifeni1)-2-butino em 350 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional a tempera~ tura de 0°C durante 3 horas, filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Uma cromatografia rápida do resíduo resultante utilizando 1000 g de gel de sílica e como agente de eluição urna mistu. ra de cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1) e uma cristalização do produto resultante a partir da mistura éter/hexano fornece
4-[(3-metil-2-buteni1)-oxi)-1-(3,4,5-trimetoxifení1)-2-but inona
-1.
P.F.: 32°C.
Exemplo 51
a) Sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C trata-se uma solução de 20 g (161 mmoles) de l-[(3-meti1-2-buteni1)-oxi]-2-propino em 200 ml de tetra-hidrofurano com 111 ml de uma solução 1.6 M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura de -40°C, arrefece-se depois até à temperatura de -78°C e adiciona-se durante 40 minutos uma solução de 26,6 g (177 mmoles) de 3,4-metilenodioxibenzaldeído em 150 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional durante mais 1 hora à temperatura de -78°C, aquece-se depois até à temperatura ambiente e trata-se com 150 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter. Lavam-se as fases orgânicas sucessivamente com uma solução saturada de Cloreto de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando 1000 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1). Obtém-se o l-hidroxi-4-[(3-meti1-2-buteni1)-oxi]-1-(3.4-(metilenodioxi)-fenil]-2-butino sob a forma de óleo amarelo.
J E.M.: 274 (M*), 243, 149, 131 m/e.
I.V. (filme): 3393, 1486, 1443, 1246, 1039 cm~
|íí-
η
b) A uma suspensão de 163 g (1,87 moles) de dióxido de manganésio em 500 ml de cloreto de metileno adiciona-se gota a gota e à temperatura de 0°C uma solução de 34,2 g (125 mmoles) de 1-hidroxi-4-[(meti 1-2-buteni1)-oxi)-1-(3,4-(metilenodioxi)-feni1]-2-but ino em 350 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura de 0°C, filtra-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Recristaliza-se o produto bruto na mistura éter/hexano ã temperatura de -50°C. Obtém-se 4-((3-metι1-2-butenil)-oxi]-l-[3,4-(metilenodioxi)-fenil]-2-butinona-1 sob a forma de cristais amarelo claros que fundem a temperatura ambiente.
E.M.: 272 (M*) , 149 (pico de base) m/e.
I.V. (filme): 2230, 1640, 1602, 1444, 1262 cm-1.
Exemplo 52
a) Mediante arrefecimento com gelo adicionam-se a uma solução de
26,4 ml (0,43 mole) de ácido propiólico em 400 ml de cloreto de metileno e à temperatura de 25°C 64 ml (0,43 mole) de 1,8-diazabiciclo[5,4,0)-undeceno-7. Agita-se a mistura resultante durante 2 horas à temperatura de 25°C, adicionam-se depois 56 ml (415 mmoles) de cloreto de 4-metoxibenzilo e finalmente agita-se a mistura durante mais 2 dias à temperatura de 25°C. Lava-se a mistura reaccional sucessivamente com 200 ml de uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e duas vezes com 200 ml de água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando 1000 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de hexano/ace ji· fes r
Hm tato de etilo (9:1). Obtém-se propiolato de 4-metoxibenzi1 o sob a forma de um óleo incolor.
E.M.: 190 (M*), 121 (pico de base) m/e.
b) Sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C durante 90 minutos trata-se uma solução de 46,7 g (245.5 mmoles) de propiolato de 4-metoxibenzilo em 600 ml de tetra-hidrofurano com 169 ml de uma solução de 1,6M de butil n.-lítio em hexano. Agita-se a mistura resultante durante 10 minutos e adiciona-se depois durante 1 hora uma solução de 38,6 g (245,5 mmoles) de 3,4-metilenodioxibenzaldeído em 200 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccio nal durante mais 15 minutos à temperatura de -78°C e verte-se depois sobre uma mistura de 300 g de gelo e 300 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter; lavam-se as fases orgânicas sucessivamente com uma solu ção saturada de cloreto de sódio e com água, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando 3,5 Kg de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1). Obtém-se o 4-hidroxi-4-(3,4-metilenodioxifeni])-2-butinoato de 4-metilenodioxifeni1)-2-butinoato de 4-metoxibenzilo sob a forma de um óleo castanho.
E.M. :
340 (M*), 121 (pico de base) m/e.
I.V.;
(filme): 3400, 2230, 1710,
1612, 1513, 1249 cm-1.
c) A uma suspensão de 338 g (3,9 moles) de dióxido de manganésio em ΘΟΟ ml de cloreto de metileno adiciona-se gota a gota e à tem-
peratura de 0°C uma solução de 53 g (155 mmoles) de 4-hidroxi-4-(3,4-metilenodioxifeni1)-2-butinoato de 4-metoxibenzilo em 400 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante uma
hora à temperatura de 0°C, utilizando a extremidade da espátula adicionam-se 4 pequenas porções de sulfato de sódio, filtra-se por sucção sobre Decalite e concentra-se. A cristalização do resíduo resultante a partir do éter fornece 3-[3.4-(metilenodioxi)-benzoí 1 ]-propiolato de 4-metoxibenzilo.
P.F.: 113°-114°C
Exemplo 53
A temperatura ambiente trata-se uma solução de 56,3 g (107 mmoles) de 3-[3,4-(metilenodioxi)-benzoí1]-propiolato de 4-metoxibenzilo em 300 ml de cloreto de metileno com 16,4 ml (215 mmoles) de ácido trifluoroacético anidro. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente até se observar o início da cristalização, arrefece-se depois até à temperatura de 0°C e agita-se durante mais 30 minutos. Por sucção filtram-se os cristais que se separam, lavam-se com cloreto de metileno frio e secam-se sobre vácuo. Obtémse ácido 3-[3,4-(metilenodioxi)-benzoí1]-propi ólico.
P.F.: 137-C.
Exemplo A
Os compostos cristalinos de fórmulas gerais I e TT e os sais aceitáveis sobre o ponto de vista farmacêutico dos compostos de
fórmula geral I podem utilizar-se como ingredientes activos na pre paração de cápsulas de gelatina dura. Cada cápsula contem;
Substancia activa 50-250. n Riçr
Lactose em pó 40,0 mg
Lactose critalizada 230-30.0 mg
Amido de milho branco 20,0 mg
Talco 8,0 mg
Estearato de magnésio ______ÍL0 _mg
Peso por cápsula 250,0 mg
Misturam-se intimamente o ingrediente activo e os adjuvantes. Acondiciona-se a mistura resultante em cápsulas de gelatina dura de dimensão apropriada. Eventualmente podem tratar-se estas cápsulas com um revestimento resistente ao suco gástrico como por exemplo o ftalato de hidroxipropilmetilcelulose.
Exemplo B
Como se descreve a seguir os compostos não cristalinos de fórmulas gerais I e II podem utilizar-se como substância.’· act ivas na preparação de cápsulas de gelatina mole,· as abreviaturas utilizadas tem o significado seguinte.·
BHA - Hidroxianisol butilado
BHT Hidroxitolueno butilado
PEG - Polietilenoglicol
a) Sob atmosfera de azoto e ã temperatura ambiente diss i ’ce-se em * 400 mg de polietilenoglicol 400, 0,2 mg de BHA e tato de ascorbilo. Trata-se a solução com 50-250 activa à temperatura ambiente e sob atmosfera de dissolução acondiciona-se a mistura resultante sob a forma de um
1.0 mg de palmi-
mg de substancia azoto. Após total líquido em cápsulas de gelatina mole.
b) Sob atmosfera de azoto aquecem-se 300 mg de polietilenoglicol
400 e 100 mg de polietilenoglicol 4000 até à 1iquefacção da mistura. Sob atmosfera de azoto adicionam-se depois 0.1 mg de butilado de hidroxianisol, 0,1 mg de butilado de hidroxitolueno e 1.0 mg de palmitato de ascorbilo. Concluída a dissolução adicionam-se 50||· fcíó'
I
.......
|||='
Í!
250 mg de substancia activa sob atmosfera de azoto e misturam-se íntimamente. Acondiciona-se depois a mistura líquida em cápsulas de
c) te gelatina mole.
Dissolvem-se em e sob atmosfera
0,2 mg de butilado
400 mg de Polissorbato-ΘΟ à temperatura ambiende azoto 0,2 mg de butilado de hidroxianisol.
de hidroxitolueno e 1.0 mg de palmitato de ascorbilo. Trata-se a mistura resultante com
50-250 mg de substancia activa sob atmosfera de azoto. Concluída a dissolução acondicionase a mistura líquida resultante em cápsulas de gelatina mole.
d) Aquece-se uma mistura de Polissorbato-60 e Polissorbato-80.
Obtém-se uma mistura líquida que se trata sob atmosfera de azoto com 0,2 mg de butilado de hidroxianisol, 1,0 mg de -tocoferol e 2,0 mg de palmitato de ascorbilo. Concluída a dissolução adicionam-se 50-250 mg de substancia activa sob atmosfera de azoto.
Mistura-se intimamente a solução que se acondiciona em cápsulas de gelatina mole.

Claims (4)

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
0 il na qual hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi(inferior)-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alceniloxi inferior, alciniloxi inferior, alcoxi (inferior)-alcoxi inferior, aciloxi, aril-alcoxi inferior, aíquil (inferior) -tio, alcoxi (inferior) --alquil (inferior) •lí
-tiOr alcenil(inferior)-tio,alcinil(inferior)-tio, aril-alquil (inferiorj-tio, amino eventualmente substituído ou trifluorometilo ou dois destes grupos adjacentes representam, conjuntamente com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados, um núcleo penta-, hexa- ou heptagonal, pelo que dos grupos representados pelos símbolos
R^ a Rg pelo menos dois representam átomos de hidrogénio e pelo menos um não representa um átomo de hidrogénio; e
Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral
-COORy' -CONRgRg, -C(R1O)=O, (a) (b) (c)
-C(R11)(OR12)2, -cior13)3 (d) (e) ou
-C(R14)(R15)OR16Í (f) em que R? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcoxi(inferior)-
g) f-··' iíg/
-alquilo inferior, alcoxi(inferior)-alcoxi(inferior)-alqqilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior ; Rg e R representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou, conjuntamente com o átomo de azoto, representam um grupo heterocíclico saturado penta-, hexa- ou heptagonal; R1Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior; R^^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior; R^2 re_ presenta um grupo alquilo inferior ou alcoxi (inferior)-alquilo inferior; R^ representa um grupo alquilo infe-92 rior; e génio ou um
R. _ representam, cada um, um átomo de hidro15 grupo alquilo inferior{ arilo ou aril-alquilo inferior; e
R^g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi (inferior)-alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, acilo ou arilalquilo inferior, bem como de sais aceitáveis sob o ponto de vista.farmacêutico obtidos mediante reacção de compostos ácidos ou alcalinos de fór mula geral I respectivamente com bases e ácidos com excepção de:
- 4-metoxi-l-(3-metilfenil)-2-butinona-l;
- 4-metoxi-l-(4-metoxifenil)-4-metil-2-pentinona-l;
- 4-mttoxi-4-metil-l-(3-metilfenil)-2-pentinona-l;
- metil 3-(2,6-dimetoxibenzoíl)-propiolato de metilo e
- NfN*diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilbenzoíl)-propiolamida, caracterizado pelo facto:
igB·' is
Λ
Élfe' (a) de se oxidar um composto ei?
£ fórmula geral de significado definido antes e de hidrogénio, um grupo alquilo
R_, representa um átomo
V inferior, um grupo de fórmula geral (a), (b), (c), (d) p
'í ou (e) citadas antes ou um grupo de fórmula geral
-C(R14)(R15)OR16, (f) na qual e R^ têm o significado definido antes e R-^θ, tem o significado definido antes para o símbolo com a condição de não representar um átomo de
Éidrogénio quando R^4 e/ou R^^ representarem um átomo hidrogénio;
ou
b) de se eliminar(em) o(s) de fórmula geral grupo(s) protector(es) de um composto na qual R2 ’ ' R3'' R4' ' e R5' t®111 ° si9nificad° definido
4ntes para os símbolos R^, R2, Rg, R4 e citados antes, podendo 3 deles, no máximo, representar adicionalmente um grupo hidroxi protegido, amino protegido ou alquil(inferior)-amino protegido, e
Rg„ representa um grupo de fórmula geral (a),(b),(c), (d) ou (e) citadas antes ou um grupo de fórmula geral
-c(r14)(R15)or16 h (f) na qual R^4 e R^5 têm o significado definido antes e
Rlz.„ tem o sianifiçado definido antes para o símbolo lo e pode adicionalmente representar um grupo protector, pelo que a molécula comporta pelo menos um grupo protector; ou
c) de se fazer reagir um composto de fórmula geral Rr 0 |5 II R. 1 C-R, - K z 1 il IV R-.Z 3 1 1 R2
na qual
R_, R_, R_, R. e Rr têm o sicnifiçado definido antes, e 1 2 3 4 5 representa um grupo eliminãvel com um composto de fórmula geral hc=c-r6,„ V na qual
Rg„, representa um grupo de fórmula geral (a), (b), (d), (e) ou (f) citadas antes; ou
d) de se provocar a cisão de um composto de fórmula geral I, na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (a) na qual R-, não representa um átomo de hidrogénio, em um ácido carboxílico correspondente; ou
e) de sé acilar um'composto de fórmula geral I na qual R repre- o
Senta um grupo de fórmula geral (f) , citada antes, na qual R ç representa um átomo de hidrogénio; ou
f) de se converter um composto de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo de fórmula geral (d), citada antes, em um compos- to correspondente de fórmula geral I, na qual R-θ representa um grupo de fórmula geral (c) citada antes; ou
g) de se converter um composto ácido de fórmula geral I mediante reacção com uma base ou um composto alcalino de fórmula geral I mediante reacção com um ácido em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- paração de compostos de fórmula geral I na qual R^,R2,Rg,R4 e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, hidroxi, alcóxi inferior, alquil(inferior)-tio ou di
-alquil(inferior)-amino ou dois destes grupos adjacentes represen tam, conjuntamente, um grupo alquileno inferior ou alquilenodioxi inferior, pelo que dos grupos representados pelos símbolos a Rg pelo menos um não representa um átomo de hidrogénio e pelo menos dois representam átomos de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3- (2, 6-*dimetoxibenzoíl) -propiolato de metilo e/ou da N,N-diisopropil-3 - (2--hidroxi-5-metilbenzoí 1) -propiolamida e/ou do
4- (3,5-dimetoxifenil)-4-hidroxi-2-butinoato de etilo e/ou do
4- (2,5-»dimetoxifenil) -4-hidroxi-2-butinoato de etilo e/ou do
4-(2**metoxifenil)-4-hidroxi-2-butinoato de etilo e/ou do
3-(2,3,4-trimetoxibenzoíl)-propiolato de metilo, pelo facto de se utilizar compostos iniciais corressubstituídos.
11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 3- (4-hidroxibenzoíl) -propiolato de metilo, caracterji zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondenteF'.
mente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 3-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)-propiolato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 3-(4-metoxibenzoíl)-propiolato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 3-(2,5-dimetoxibenzoíl)-propiolato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondeu temente substituídos.
15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 3-(2,5-dimetoxibenzoíl)-propiólico, caracteri
-100zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a nreparação do 3-/ 3,4-(metilenodioxi)-benzoíl^-propiolato de 2- (2-metoxietoxi)-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
geral representa
V preparação de compostos de fórmula têm o significado definido antes e um grupo de fórmula geral (a) , (b) , (c) , (d) ou (e) citadas antes ou um grupo de fórmula geral na qual R^^ e R^^ têm o significado definido antes e o significado definido antes para o símbolo
R , tem lb
R.^, com drogénio a condição de não representar um átomo de hiquando R^ e/ou R^ representarem um átomo de hidrogénio;
k
-101 com excepção de:
4-(3,5-dimetoxifenil)-4-hidroxi-2-butinoato de etilo;
4-(2-mfetoxifenil)-4-hidroxi~2-butinoato de etilo;
4-(2-bénziloxi-6-metoxifenil)-4-hidroxi-2-butinoato de metilo;
ácido 4-(2-benziloxi-6-metoxifenil)-4-hidroxi-2-butinóico; e ácido 4-(2,6-dimetoxifenil)-4-hidroxi-2-butinõico, composto de fórmula geral de se fazer reagir um geral com um composto de formula
VI significado definido antes, na qual
HC=CR.
6IV
Va de fórmula geral R6iv rePresenta um grupo (a), (b), (d), (e) ou (f’) citadas antes;
de se eliminarem o(s) grupo(s) protector(es) de um ou composto |l
II •
O· liμι*.......
(bb)
Γ'ί de fórmula geral i
*
ÍÊl·· fcí itb-j -
-102- na qual
Rp, R2ι' R3'' R4i e R5» t®m ° significado definido antes;
RgV representa um grupo de fórmula geral (a), (b) ou (c) citadas antes, em que Ry e não representam um átomo de hidrogénio, ou um grupo de fórmula geral
-c(r14) (r15)or16„, (f’ ) na qual R^4 e R^^ têm o significado definido antes na reivindicação 1 e R^g’ tem ° significado definido antes para o símbolo R^^, na reivindicação 1, podendo o símbolo R,, contudo, representar adicionalmente 16 um grupo protector; e
R representa um grupo protector.
JLq
18.- Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de se utilizar na variante (aa) do processo em vez dÇj. um composto de fórmula geral Va, citada antes, um seu derivado reactivo.
19.- Processo de acordo com a reivindicação 18, caracte- rizado pelo facto de se utilizar como derivado de um composto de formula geral Va um derivado trimetilsilílico.
20.- Processo de acordo com as reivindicações 17, 18 ou 19, para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual R^, IL,' R 3, R4 e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio ou di-alquil(inferior)-amino ou dois destes grupos adjacentes representam, conjuntamente, um grupo alquileno inferior ou alquilenodioxi inferior, pelo que dos símbolos R^ a R^ um, pelo menos, não representa um átomo de hidrogénio e dois, pelo menos, representam átomos de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substi tuídos.
21. - Processo de acordo com a reivindicação 20, para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22. - Processo de acordo com a reivindicação 21, para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e e R^ representam, cada um, um grupo alcoxi inferior ou e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R2, R3 e R4 representam, cada um, um gru- po alcoxi inferior ou R^, R^ e R<- representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R^ e R4, considerados conjuntamente, representam um grupo alquilenodioxi inferior ou alquileno inferior ou R , Ρ>2/ ® Rs representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de halogeneo ou um grupo alquilo inferior, hidroxi , alcoxi inferior, alquil (inferior)-tio ou di-alquil (inferior}*· -amino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 19 a 22, para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual R_, representa um grupo de fórmula geral (a), citada antes,
O caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24. - Processo de acordo com a reivindicação 23, para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual R^ representa um grupo alquilo inferior ou alcoxi(inferior)-alcoxi(inferior)alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
25. - Processo de acordo com a reivindicação 24, para a preparação do 4-hidroxi-4-/*3,4-(metilenodioxi)-fenil_7~2-butinoato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
CM
26. - Processo de acordo com a reivindicação 24, para a preparação do 4-hidroxi--4--/3 ,4 ,5-trimetcxifeniD-2-butinoaro de 2-( -metoxietoxi)-etilo,caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
27. - Processo para a preparação de composições farmacêuti cas para utilização no controlo ou prevenção de úlceras gástricas e/ou duodenais, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de fórmulas gerais I ou II preparados pelos processos de acordo com as reivindicações 1 e 17, respectivamente, ou dos sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêuticos dos compostos de fórmula geral I e/ou da
4-metoxi-l-(3-metilfenil)-2-butinona-l e ou da 4-metoxi-l-(4-metoxifenil)-4-metil-2-pentinona-l e/ou da
4-metoxi-4-metil-l-(3-metilfenil)-2-pentinona-l e/ou do
3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a pre- paração de compostos de fórmula geral I na qual R representa um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
paração de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R2 represen4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a pre-
-96tam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg, e Rg representam, cada um, um grupo alcoxi inferior ou R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg, Rg e R^, representam, cada um, um grupo alcoxi inferior ou R^, Rg e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R2 e Rg representam, cada um, um grupo alcoxi inferior ou R^, Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg e R^ representam, conjuntamente, um grupo alquilenodioxi inferior ou alquileno inferior ou R^, R2, R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio ou di-alquil(inferior)-amino e Rg representa um grupo de fórmula geral (a), (b), (c), (d), (e) ou (f), citadas antes, em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi(inferior)-alcoxi(inferior)-alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou alcenilo inferior, Rg e Rg representam, cada um, um grupo alquilo inferior, R^o representa um átomo de hidrogénio, R.^ representa um átomo de hidrogénio, R^2 representa um grupo alquilo inferior, representa um grupo alquilo inferior, R^
P .ip representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo de hidro gênio ou um grupo alquilo inferior e R g representa um átomo de hidrogénlp ou um grupo alcenilo inferior, alcoxi (inferior)-alquilo inferior bu acilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
Íí.
5,Processo de acordo com uma qualquer das reivindica97ções 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (a), (b), (c), (d) ou (f), citadas antes, em que R-, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi(inferior)-alcoxi(inferior)-alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou alcenilo inferior, Rg e Rg representam, cada um, um grupo alquilo inferior, R^Q representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo de hidrogénio, R^2 representa um grupo alquilo inferior, R^4 representa um átomo de hidrogénio, R^g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e R^g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi(inferior)-alquilo inferior ou acilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindica1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual e R5
R^ e Rjj representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg, R^ representam, cada um, um grupo metoxi ou R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg, Rg e R4 representam, cada um, um grupo metoxi ou R^, Rg e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg e Rg representam, cada um, um grupo metoxi ou R^, Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg e R4 re presentam, em conjunto, um grupo metilenodioxi ou R , Rg, R4 e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg representa um átomo de cloro ou de flúor ou um grupo metilo, hidroxi, metoxi ou metil-tio e R- representa um grupo de fórmula geral (a), (b) ou O (f) , citadas antes, em que R-, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou metoxietoxietilo, Rg e Rg representam, cada um, um grupo metilo, R^^ representa um átomo de hidrogénio, R^g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 1-etoxietilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 3-/” 3,4-(metilenodioxi)-benzoíl_7-propiólico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 4-hidroxi-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-butinona-l, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondenteménte substituídos.
9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 3-(4-metoxibenzoíl)-propiólico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do caracterizado pojidentemente
4-(2*benziloxi-6-metoxifenil)-4-hidroxi-2-butinoato de metilo e/ou do ácido 4-(2-benziloxi-6-metoxifenil)-4-hidroxi-2-butinõico e/ou do ácido 4-(2,6-dimetoxifenil)-4-hidroxi-2-butinõico e eventualmente, outra ou outras substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico em associação com um ou mais excipientes inertes sob o ponto de vista terapêutico,
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