NO882017L

NO882017L - Fremgangsmaate og substratblanding for behandling av atherosclerose.

Info

Publication number: NO882017L
Application number: NO882017A
Authority: NO
Inventors: Stanley J Dudrick
Original assignee: Dudrick Medical Research Fund
Priority date: 1986-09-10
Filing date: 1988-05-09
Publication date: 1988-07-08
Also published as: NO882017D0

Description

Den foreliggende oppfinnelse gjelder generelt blandinger og fremgangsmåter til behandling av aterosklerose; mer spesielt, gjelder den fremgangsmåter og substratblandinger til behandling av aterosklerose, hvorved de mange og varierte problemer forbundet med lidelsen kan stoppes, i stor grad lindres, eller til og med i en viss grad helbredes. Enda mer spesielt benytter den foreliggende oppfinnelse blandinger av biologisk aktive venstredreiende (L-form) avinosyrer for å oppnå disse resultater.

I De forente Stater og vest-Europa er hjerte/karlidelse og dens medfølgende sykdommer, dysfunksjoner og komplikasjoner en vesentlig årsak til uførhet og hovedårsaken til død. Én spesifikk faktor som signifikant bidrar til denne patofysiologiske prosess er aterosklerose som generelt er anerkjent som det ledende helsestellproblem både med hensyn på dødelighet og helsestellsomkostninger. I løpet av hvert av de siste fem år har mer enn 550.000 dødsfall forekommet årlig alene i De forente Stater som et resultat av kransarteriesykdom. I tillegg forekommer årlig mer enn 680.000 sykehusinnleggelser for myokardinfarkt, den største komplikasjon ved aterosklerose, og antallet er stadig økende. I de senere år har flere mennesker i De forente Stater dødd som resultat av aterosklerose enn av kreft, skader og infeksjonssyk-dommer til sammen.

I 1983 oversted de direkte helsestellsomkostninger for stell av pasienter med koronar h<j>ertelidelse i De forente Stater 8 milliarder dollar. I den samme periode var de totale økonomiske omkostninger for denne nasjon som resultat av koronar hjerteli-delse som uttrykk for aterosklerose alene i overkant av 60 milliarder dollar og anslås for 1987 å nå 96 milliarder dollar. Disse omkostninger avspeiler ihke engang omkostningene som kreves for stell eller behandling av de mange og varierte tilstander ikke forbundet med hjertet, forårsaket av aterosklerose.

Aterosklerose er en lidelse som karakteriseres ved avleiring av fettsubstanser, hovedsakelig kolesterol, og deretter fibrose i det indre lag (intima) av en arterie, som resulterer i plaque-avleiring på overflaten av, og degenerasjonsendringer i, en arterievegg. Det ubikvitære fett-plaque i arterien er den tidligste skade ved aterosklerose, ofte funnet til og med hos barn, og er et kraftig flatt, lipidrikt aterom som består av både makrofage (hvite blodceller) og noen glatte muskelfibre. De fibrøse plaque representativt for de forskjellige former av fremskredet aterosklerose har øket opprinnelig glatte muskelceller omgitt av en bindevevsmatriks og inneholder variable mengder av intracellulært og ekstracellulært lipid. På hulroms-overflaten av arterien er dette plaque eller skade vanligvis dekket av en tett fibrøs kapsel av glatt muskel- eller bindevev. Under den fibrøse kapsel er skadene i stor grad på cellene som består av makrofager, andre leukocytter og glatte muskelceller. Dypt i dette cellerike området kan det være områder med koleste-rolkrystaller, nekrotisk avfall og forkalkning.

Hvis lidelsen får skride frem, kan den forårsake innsnev-ring og tilstopping av hulrommet i arterien som resulterer i forminsket eller forhindret blodstrøm og dermed følgende ischemi eller infarkt i det hovedsakelig angrepne organ eller anatomiske del såsom hjernen, hjertet, innvoller eller ekstremiteter. Resultatet kan være alvorlig funksjonstap, tap av cellemasse, medisinske og/eller kirurgiske krisetiltak og betydelig uførhet eller død. Alternativt kan celleveggen bli alvorlig svekket ved infiltrasjon i muskellaget med lipidet (kolesterol), inflammato-riske hvite blodceller, bindevev og kalsium, som resulterer i myke og/eller sprø områder som kan i områder bli utvidet (aneu-risme) og revne eller briste, medførende organ-, lemme- eller til og med livstruende blødning.

Mens den grunnleggende endelige årsak eller årsaker til aterosklerose ikke fullstendig kjennes eller forstås, er det stilt opp som hypotese at denne lidelse er forbundet med plasmakolesterol og lipidnivåer basert på empiriske kliniske observa-sjoner av mange forskere og medisinske utøvere. Derfor består en av de for tiden foretrukne kurer til behandling av aterosklerose av medisinering, diettbehandling, livsstilsendring og trening med formål å kontrollere og redusere plasmakolesterolnivåer.

Vanlig medisinering brukt for å senke plasmakolesterolnivåer omfatter "Atromide-S" (clofibrate), "Choloxin" (natrium-dekstrotyroksin), "Colestid" (colestipolhydroklorid), "Lopid"

(gemfibrozil), "Lorelco" (probucol), "Nicolar" (niacin/nikotin-syre) og "Questran" (kolestyraminharpiks). Disse medikamenter og behandlingen generelt er imidlertid rettet bare mot årsaken og ikke resultatet av aterosklerose og er ikke vist å være virksomme

når det gjelder å drive tilbake plaque-avleiringen og degenerasjonsendringer i arterieveggene. De farmakologiske midler har også mange andre feil, såsom f.eks. skadelige bivirkninger (hypertensjon, hjertearrytmier, mage/tarm-forstyrrelser, hode-pine, overfølsomhet osv.), kontraindikasjoner (hjerte-, lever-eller nyrelidelser, graviditet osv.), krav til livsvarig omhygge-lig administrering, vansker ved å bevare gjennomført pasient-samarbeid, variabel pålitelighet og høy pris.

Så snart lidelsen har utviklet seg til stadiet med alvorlig vedvarende symptomer og truet førlighet, har det neste behand-lingstrinn konvensjonelt vært "bypass" arterietransplantasjon for å reparere og/eller erstatte den ødelagte arterie. Mens kransarterie-"bypass" har blitt en av de mer vanlige, større kirurgiske hjerte-kar-operasjoner i De forente Stater, er operasjon tydelig ikke løsningen på den patologiske prosess etter som den ikke har noen stoppende eller tilbakedrivende virkning på utviklingen av lidelsen og bare midlertidig får bukt med den mest kritisk angrepne arterie eller arterier ved å gå utenom den, hvis mulig. Dessuten er det en vesentlig risiko for sykelighet eller dødelighet forbundet med kirurgi som mange pasienter er uvillig til å akseptere. Faktisk kan lidelsen fortsette å utvikle seg til og med mens operasjonen utføres, og de autogene vener eller arterier som benyttes for å gå utenom de sykdomsskadede arterier gjennomgår generelt aterosklerotiske endringer postoperativt med en raskere hastighet enn de opprinnelig angrepne arterier. Dessuten er konklusjonen som er nådd av "the Coronary-ARtery Surgery Study (CASS)" støttet av "the national Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI)" at det ikke er noen total statistisk bedring i overlevelsestallet eller tallet for utvikling av myocardinfarkt mellom de kirurgisk og medisinsk behandlede pasientgrupper.

Som et alternativ til koronar "bypass11-kirurgi er det foreslått at visse medisinske behandlinger og fremgangsmåter kan benyttes for å behandle resultatene av aterosklerose og ikke bare årsaken. Disse behandlinger omfatter gelatdannelse etylendiamin-tetraeddiksyre (EDTA) og perkutan transluminal koronar angio-plasti (PTCA). EDTA-behandliger er imidlertid fremdeles eksperi-mentelle, ikke bevist og muligens like skadelige som de er gunstige. PTCA-behandlinger er angripende, av begrenset anven- deise og suksess og gir seg av og til utslag i dødelige komplikasjoner. Meget eksperimentell intra-arteriell laserstråle plaque-vaporisering har begrenset anvendelse og krever en åpen operativ ankomst til angrepne kar.

Det er nå overraskende oppdaget at parenteralt administrerte oppløsninger som omfatter visse blandinger av biologisk aktive aminosyrer er virksomme både ved markert å redusere plasmakolesterolnivåer og stoppe og drive tilbake arterieplaque-avleiring og vaskulære degenerasjonsendringer forbundet med aterosklerose.

Visse aminosyreopppløsninger er parenteralt administrert intravenøst i løpet av de siste tre eller fire tiår av en rekke medisinske grunner. Total parenteral næring (TPN), eller intrave-nøs hyperernæring, er nå en omfattende akseptert teknikk til behandling av ernærings- og metabolske problemer hos pasienter hvis absorpsjon og assimilasjon av tilstrekkelige optimale næringssubstrater ikke kan eller bør foregå via fordøyelseskana-len. Faktisk, bruk av denne teknikk, banebrytende utført av den foreliggende oppfinner, har vært vellykket til å støtte normal vekst og utvikling hos småbarn og et barn i mer enn femten år etter fødselen.

For tiden er endel standard TPN-oppløsninger kommersielt tilgjengelige i De forente Stater, inkludert de som selges under handelsnavnet "Travosol" (Travenol Laboratories), "Freamine"

(McGaw Laboratories), "Aminosyn" (Abbott Laboratories) og "Novamine" (Cutter Medical, avdeling av Miles Laboratories). Disse standard intravenøse næringsoppløsninger er utformet til

å være ernæringsmessig balansert, dvs. de er tilberedt for å dekke alle kalori-, protein-(aminosyre), vitamin-, mineral-, vann- og sporelement-behov hos den gjennomsnittlige pasient. Komponentene i disse oppløsningene er også tilgjengelig i modulform, og muliggjør for legen og farmasøyten å tilberede spesielle oppløsninger skreddersydd til pasientenes spesifikke behov i løpet av deres behandling. Essensielle fettsyrer og ytterligere kalorier i form av et lipid kan også administreres separat intravenøst som forsterkede emulsjoner av soyabønne-eller safflor-olje for å oppfylle spesifikke ernæringsbehov.

Til pasienter med nyresvikt, leversvikt eller alvorlig stress er spesielle intravenøse preparater av aminosyrer også kommer sielt tilgjengelige til infusjon som et supplement til behandlingen av disse tilstander. F.eks. beskriver US-patent nr. 3.832.465 en aminosyreoppløsning til ernæringsbruk, og US-patent nr. 3.950.529 beskriver administrering av aminosyrer til pasienter som har leverlidelser.

Ingen antydninger er gjort, imidlertid, at parenteralt administrerte biologisk aktive aminosyreoppløsninger kunne benyttes for å behandle aterosklerose, særlig med henblikk på tilbakedriving av de skadelige komplikasjoner forbundet med lidelsen.

Det er derfor et formål med den foreliggende oppfinnelse

å gi aminosyreblandinger og fremgangsmåter for å behandle aterosklerose , hvorved ikke bare plasmakolesterolnivåene (medvirkende årsak) senkes, men også plaque-avleiring og degenererende arterieendringer (resultater) og sekundære komplikasjoner forbundet med lidelsen kan i høy grad stoppes, drives tilbake eller til og med i en viss grad kureres.

Det er videre et formål med den foreliggende oppfinnelse

å gi aminosyreblandinger og fremgangsmåter til behandling av aterosklerose som ikke gir de mange bivirkninger til vanlige medikamentbehandlinger og effektivt kan minske eller til og med eliminere behovet for stor kirurgi eller andre inngripende fremgangsmåter hos de fleste aterosklerotiske pasienter.

Oppsummering av oppfinnelsen

I samsvar med den foreliggende oppfinnelse gis det fremgangsmåter og substratblandinger til bruk ved behandling av aterosklerose, en lidelse som karakteriseres ved avleiring av fettsubstanser i, og fibrose av, de indre lag av en arterie som resulterer i plaque-avleiring på, og degenererende endringer i, en arterievegg. Fremgangsmåtene og blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse er særlig fordelaktige ved at de virker både til signifikant å senke plasmakolesterolnivåer og i høy grad stoppe, drive tilbake og, i en viss grad, til og med kurere arterieplaque-avleiring og degenererende karveggendringer forbundet med aterosklerose.

Blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter,

i sitt totalbegrep, i det minste delvis et aktivt antiaterosklerotisk middel som i sin tur omfatter en blanding av biologisk

aktive (L-form) aminosyrer. Denne blanding omfatter mere fortrinnsvis i det minste arginin og aminosyrene med forgrenet kjede, isoleucin, leucin og valin, med arginin fortrinnsvis tilstede i blandingen i den største vektprosent basert på totalvekten av aminosyrene i blandingen. Enda mer fortrinnsvis omfatter blandingen også lysin, metionin, fenylalanin, treonin, tryptofan og histidin. Mest foretrukket omfatter blandingen også alanin, prolin, serin, tyrosin, glycin, glutaminsyre, asparaginsyre og cystein.

Blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også omfatte, i tillegg til aminosyreblandingen, andre næringsstoffer eller tilsetningsstoffer såsom vitaminer, mineraler, elektrolytter, karbohydrater, antibiotika, antikoagulerende midler o.l. som kreves av de spesifikke behov til en pasient.

Blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres fortrinnsvis parenteralt i form av en vandig oppløsning gjennom et sentralvenekateter på grunn av den hypertoniske natur til de foretrukne vandige oppløsninger. Den daglige rasjon av den vandige oppløsning administreres videre fortrinnsvis kontinuerlig og konstant intravenøst med en intravenøs infusjonspumpe.

De viktigste fordeler med denne oppfinnelse i forhold til andre fremgangsmåter for å behandle pasienter med aterosklerose omfatter det følgende: plasmakolesterolnivåer kan senkes raskere og i en større grad enn tidligere oppnådd med noe tidligere terapeutisk hjelpemiddel; grad og omfang av avvikling av aterosklerose-plaque er større enn noensinne er vist tidligere; varigheten av terapien som kreves for å drive tilbake aterosklerose-plaquet er relativt kort sammenlignet med varigheten av tid hvorover plaquet opprinnelig utviklet seg; alle oppløsningsingre-dienser er biologisk aktive næringssubstrater med neglisjerbar toksisitet eller skadelige bivirkninger når de administreres innen det foreslåtte doseringsområdet; kostnaden/effektiviteten-og kostnaden/fordelen-forholdene er gunstige sammenlignet med farmakologiske og kirurgiske fremstør for å behandle aterosklerose; terapien kan startes og utføres utelukkende på utepasientbasis; og fremgangsmåten tar fatt på og angriper den grunnleggende patofysiologi ved aterosklerose primært og biokjemisk istedet for farmakologisk eller ved å behandle bare komplikasjo-nene ved aterosklerose kirurgisk.

Disse og andre trekk og fordeler ved den foreliggende oppfinnelse vil lettere bli forstått av dem som har fagkunnskap ved lesning av den følgende detaljerte beskrivelse og eksempler med referanse til den vedlagte tegning.

Kort beskrivelse av tegningen

Fig. 1 er en grafisk fremstilling av de daglige totale plasmakolesterolnivåer hos en human pasient, hvis behandling er beskrevet i eksempel 2, som viser responsen oppnådd ved endringer i sammensetningen av infusatet.

Detaljert beskrivelse av den foretrukne utforming

Den foreliggende oppfinnelse gir fremgangsmåter og substratblandinger til behandling av aterosklerose, som som tidligere nevnt er en lidelsekarakterisert vedavleiring av fettsubstanser, hovedsakelig kolesterol, som plaque og medfølgende fibrose i det indre lag (intima) av en arterie. Som også tidligere nevnt, antas aterosklerose å være i det minste delvis forbundet med plasmakolesterol og lipidnivåer. Blandingene og fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelse er særlig effektive ved både å senke plasmakolesterolnivåer (medvirkende årsak) og også ved å drive tilbake arterieplaque-avleiring og degenerasjonsendringer (resultat) for omtrent- fullstendig stoppe, lindre og, i en viss grad, til og med kurere de mange og varierte problemer, tilstander og sekundære komplikasjoner forbundet med lidelsen.

Blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse, i sin totale utforming, består av biologiske substratet som omfatter,

i det minste delvis, et aktivt antiaterosklerotisk middel. Antiaterosklerose, brukt som her, refererer seg både til

senking av plasmakolesterolnivåer og stopping og tilbakedriving av arterieplaque-avleiring og degenerative endringer i arterie-veggen. Det aktive antiaterosklerotiske middel, i den foretrukne utforming, er en blanding av biologisk aktive aminosyrer, fortrinnsvis L-form aminosyrer.

Biologisk aktive aminosyrer klassifiseres generelt som enten essensielle eller ikke-essensielle. Essensielle aminosyrer er de som ikke kan syntetiseres i legemet og må inntas i tilstrekkelige mengder i dietten. Ikke-essensielle aminosyrer derimot, er de som kan syntetiseres biokjemisk i legemet fra andre substratkilder. Aminosyrene mest vanlig klassifisert som essensielle omfatter isoleucin, leucin, lysin, metionin, fenylalanin, treonin, tryptofan og valin. Aminosyrene mest vanlig klassifisert som ikke-essensielle, omfatter alanin, arginin, histidin, prolin, serin, tyrosin, glycin, glutaminsyre, asparaginsyre og cystein. Arginin og histidin er klassifisert som halv-essensielle ved at de synes å være essensielle for småbarn og i neon grad ved tilstedeværelse av nyresvikt.

Disse biologisk aktive aminosyrer eksisterer også i høyredreiende eller D-form og venstredreiende eller L-form. L-formen er betraktelig mere biologisk aktiv enn D-formen og foretrekkes derfor til bruk som antiaterosklerotisk middel.

Substratblandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse has i en vandig oppløsning som i sin tur administreres parenteralt til en pasient som behandling. Slik administrert resulterer blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse i vesentlig senkning av plasmakolesterolnivåer og vesentlig tilbakedriving av arterieplaque-avleiring på, og degenerative endringer i, arteriesystemet.

Det antiaterosklerotiske middel er fortrinnsvis en blanding av minst arginin, isoleucin, leucin og valin, fortrinnsvis med arginin tilstede i den største vektprosent basert på totalvekten av de biologisk aktive aminosyrer i blandingen. Disse aminosyrer utgjør fortrinnsvis minst 25 prosent i vekt av aminosyrene tilstede, men kan i korte infusjonsperioder være de eneste aktive ingredienser. Blandingen kan også omfatte forskjellige av de andre aminosyrene. Mest foretrukket er alle de ovenfor oppførte aminosyrer tilstede i blandingen for å gi administrering av alle aminosyrene sammen med andre ingredienser i en ernæringsmessig balansert oppløsning. Alle disse ingredienser er del av TPN-oppløsninger, men overraskende, resulterer økte nivåer av aminosyrene med forgrenet kjede og arginin, ofte forbundet med reduksjon av mengden av histidin i aminosyreblandingen, i rask (vanligvis rundt 1 uke) dramatisk (vanligvis 40-60 prosent) reduksjon i plasmakolesterol. Også bemerkelsesverdig er reduksjonen av de enkleste aminosyrer, særlig alanin og glycin, særlig spesielt glycin, fra TPN-oppløsninger.

Aminosyrene er inkludert i de foretrukne aminosyreblandinger i de omtrentlige vektprosentområder basert på totalvekten av aminosyrene i blandingen, som vist i tabell I nedenfor.

Legg merke til at de ikke-essensielle aminosyrer oppført ovenfor som er eventuelle ingredienser i den vide betydning av denne oppfinnelse, kan bidra mindre til aterosklerosebedring enn de andre spesier. Det samme kan være tilfelle for alanin og essensielle aminosyrer med ikke-forgrenet kjede. Disse aminosyrer er imidlertid viktige fra ernæringssynspunkt når pasientbehand-lingen strekker seg over et tidsrom av måneder. Som sådan kan disse aminosyrer tilsettes i større eller mindre mengder enn anført ovenfor uten vesentlig å påvirke eller endre oppløsningens karakteristika og fordeler og, derfor uten avvik fra anvendelse av den foreliggende oppfinnelse. Således, en mer foretrukket aminosyreblanding besto av de foregående aminosyrer tilstede i de følgende omtrentlige vektprosenter basert på totalvekten av aminosyrene i blandingen som angitt i tabell II nedenfor.

Aminosyreblandingene fremstilles fortrinnsvis ved å blande de krystallinske former av aminosyrene, vanligvis acetatet, kloridet og hydrokloridsaltet. En balansering av ionene benyttet i saltene er nødvendig for å unngå å forstyrre syre/base-balansen i pasientens legeme; vanligvis ca. 80 prosent acetat og 20 prosent klorid og hydroklorid. Vanligvis vil pH i oppløsningen ifølge oppfinnelsen variere fra ca. 5,0 til ca. 7,8, men vil fortrinnsvis justeres til blodets pH, ca. 7,39, ved tilsetning av en passende ikke-toksisk organisk forbindelse. Den krystallinske form av aminosyre foretrekkes på grunn av sin høye renhet og de presise, reproduserbare produkter som kan lages fra slike. Videre kan oppløsninger laget fra den krystallinske form direkte assimileres i legemet uten forutgående biologisk innvirkning i legemet. Blandingen av aminosyrer kan også tilberedes med bruk av kommersielt tilgjengelige parenterale ernæringsoppløsninger (TPN) og tilsetning av aminosyrer, fortrinnsvis i krystallinsk form, for å oppnå oppløsninger ifølge oppfinnelsen. Foretrukne TPN-oppløsninger omfatter de solgt under varemerket "Travasol".

I tillegg kan blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatte andre essensielle ernæringsstoffer såsom vitaminer, mineraler, elektrolytter, karbohydrater, antibiotika, antikoagulerende midler og lignende etter behov til ernærings-, antibakte- rielle og antilevringsformål og andre biologiske hjelpestoffer som vil være kjent for en som har fagkunnskap. Imidlertid, som ved tilnærmet alle biologiske preparater, vil de mest foretrukne blandinger være pasientspesifikke, det vil si den aktuelle aminosyreblanding kan varieres basert på en rekke faktorer som normalt bestemmer medikamentblandinger og doseringer såsom, f.eks., reaksjonen til den spesielle pasient overfor blandingen; den spesifikke pasients toleranse overfor de individuelle og forente komponenter; stadiet og graden av lidelsen; det hovedsa-kelige organ(er) eller system(er) uheldig påvirket av lidelsen; de primære biologiske funksjoner uheldig påvirket av lidelsen og/eller dens komplikasjoner; forekomsten, arten og graden av medfølgende feilernæring, pasientens samlede kliniske symptom-kompleks; helbredelsesstadiet og fra kirurgiske og andre meto-diske forsøk på å lindre tegn og symptomer på lidelsen og/eller dens komplikasjoner; alder, kjønn og pasientens generelle tilstand; tilstedeværelse av andre medfølgende lidelser (diabetes mellitus, familiær hyperlipidemi osv.); og andre faktorer som vil forstås av de som er kyndige innen faget.

Disse faktorer er alle beslektet med en pasients evne til å utnytte eller tolerere aminosyreblandingen og andre komponenter av blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Med andre ord

kan hver pasient kreve noen tilpasning av spesifikke ingredienser på forskjellige stadier i løpet av behandlingen som resultat av én eller flere av de ovenfor nevnte faktorer. F.eks. kan en

diabetiker ikke være i stand til å tolere så høyt kaloriinnhold i form av sukker som en person uten diabetes. Som et annet eksempel er det kjent at aminosyrebehovene til en person med nyre- eller leversvikt er forskjellig fra de til en person uten disse tilstander. Som enda et annet eksempel, en person som lider av feilernæring kan kreve større mengder av, og forskjellige, aminosyrer og andre ernæringsstoffer enn en velnært person. En med fagkunnskap vil være i stand til å innse disse spesielle behov og være i stand til å justere blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse etter dette.

Andre justeringer av aminosyreblandingen kan bestemmes ut fra aminosyreprofiler i blod og urin. Disse profiler er tegn på hvorledes legemet utnytter en spesifikk aminosyre, og eventuelle mangler eller overskudd kan bestemmes fra slike profiler og kompenseres for ved å endre aminosyreblandingen. En med fagkunnskap vil være i stand til å gjøre de ønskede justeringer i samsvar med dette så snart en slik aminosyreprofil er bestemt. Aminosyreprofilen justeres som svar på blod- og urinanalyse for

å bestemme utnyttelsen av aminosyrer av pasientens legeme. Det er funnet at den antiaterosklerotiske virkning stort sett bestemmes av mengden av aminosyrer med forgrenet kjede og arginin i behandlingen. Betydningen av arginin som en viktig aminosyre har hittil blitt oversett, men, overraskende, ved anvendelse av denne oppfinnelsen oppstått som en viktig bidragsyter.

Blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres fortrinnsvis parenteralt i form av en vandig intravenøs oppløsning. Den vandige oppløsning omfatter derfor blandingen som et oppløst tilsetningsstoff i oppløsning med en vandig oppløs-ningsmiddelbase. Den vandige oppløsningsmiddelbase omfatter fortrinnsvis en steril, ionefri vannbase hvortil kan tilsettes en rekke forskjellige komponenter avhengig av sammensetningen av aminosyreblandingen og de spesielle behov til den individuelle pasient. F.eks., hvis blandingen ikke har tilstrekkelig kalori-verdi og pasienten trenger ytterligere kaloriinntak, kan den vandige oppløsningsmiddelbase være dekstrose-vann, fruktose-vann eller invertsukker-vann-oppløsning (like deler av dekstrose og fruktose) inkludert variable konsentrasjoner av karbohydratsub-stratene som velges for å oppfylle kaloribehovet til pasienten. Oppløsningene blandes ved bruk av etablerte aseptiske, antisep-tiske og farmakokjemiske teknikker vel kjent for den som har fagkunnskap for å sikre den fullstendige oppløselighet av ingrediensene under bibehold av stabilitet, sterilitet, sikkerhet og foretrukket preparat til de individuelle pasienter.

Det foretrekkes at det aktive antiaterosklerotiske middel, dvs. aminosyreblandingen, er tilstede i oppløsning i en effektiv mengde som, når oppløsningen administreres parenteralt med bruk av hyperalimenteringsteknikker vel kjent for den som har fagkunnskap, resulterer i vesentlig senkning av plasmakolesterol og vesentlig tilbakedriving av arteriell plaque-avleiring og degenerative arterieveggendringer etter en relativt kort admini-streringsperiode, vanligvis i løpet av 2-6 måneder mens det samtidig gir pasientens legeme næring nødvendig for å opprett holde livet. Aminosyreblandingen er tilstede i den vandige oppløsning i konsentrasjoner som varierer fra så lite som ca. 4

g totalvekt av aminosyrer pr. 100 ml oppløsning (en oppløsning på 4% i vekt) opp til oppløselighetsgrensene til den spesifikke aminosyreblanding i det spesielle vandige oppløsningsmiddel (noen ganger så høyt som en oppløsning på 20 prosent i vekt). Fortrinnsvis er aminosyreblandingen tilstede i oppløsning i konsentrasjoner som varierer fra ca. 7,5 til ca. 12 g totalvekt av aminosyrer pr. 100 ml oppløsning (en oppløsning på 7,5 prosent til 12 prosent i vekt). Disse konsentrasjoner vil resultere i en hypertonisk oppløsning (800-1100 milliosmol pr. liter), dvs. en oppløsning som har et høyere osmotisk trykk enn blod (290-310 milliosmol pr. liter), hvis betydning diskuteres nedenfor. For den spesifikke effektive blanding beskrevet ovenfor foretrekkes det at aminosyreblandingen er tilstede i oppløsning i en konsentrasjon fra ca. 9 til ca. 11, mere foretrukket fra ca. 10 til ca. 11, g aminosyrer pr. 100 ml oppløsning.

De vandige oppløsninger ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres parenteralt etter som den orale rute har en rekke ulemper. Administrert oralt utsettes aminosyrene for den modifi-serende fordøyende innvirkning av magen, tarmkanalen, bukspytt-kjertelen og leveren; den endogene cykel utøver buffrende virkning på komponentene i preparatet; mønsteret av oppløsninger som skal administreres er vanskelig å bestemme for at de resulte-rende blodnivåer av de aktive antiaterosklerotiske midler blir oppnådd identisk med de som bevirkes ved direkte intravenøs infusjon; og fremgangsmåter for å kontrollere presise nivåer av inntak er vanskelig å etablere og opprettholde. Ved parenteral administrering kan et direkte angrep utføres mot målvev, og i noen tilfelle er det til og med mulig å isolere en del av legemet og gjennomstrømme det med aminosyreoppløsning i timer, dager eller uker uten drastisk å endre pasientens normale ernæringsmøn-ster. Videre tillater parenteral administrering konstant, kontrollert administrering, og sikrer således en virkningskonti-nuitet uten de lavpunkt og topper som uunngåelig forekommer etter oral eller enteral administrering og medfølgende absorpsjon og assimilasjon.

Etter som den foretrukne vandige oppløsning er hypertonisk (ca. 800 til ca. 1100 milliosmol pr. liter), bør disse oppløsnin- ger administreres intravenøst gjennom et blodkar med stor diameter som har stor blodstrøm for omtrent øyeblikkelig fortyn-ning, mest foretrukket gjennom et sentralvenekateter satt inn perkutant i den øvre vena cava ved noen av de forskjellige godtagbare fremgangsmåter kjent for dem som har fagkunnskap. En særlig foretrukket fremgangsmåte for kateterinnføring beskrives i artikkelen av 0'Donnell, Calgue og Dudrick, med tittel "Percutaneous Tunnel for Intravenous Hyperalimentation," publisert i Southern Medical Journal, vol. 76, nr. 11 (1983), sidene 1344-48, som herved innlemmes her ved referanse til alle formål som om det var fullstendig fremlagt.

Etter at kateterisering er oppnådd, kan kontinuerlig infusjon av den vandige antiaterosklerotiske oppløsning begynne. Den totale daglige oppløsningsrasjon til den individuelle pasient administreres fortrinnsvis i en mengde tilstrekkelig til å gi pasienten mellom ca. 0,25 og ca. 3,5 g aminosyrer, mer foretrukket mellom ca. 1 og ca. 2 g aminosyrer, pr. kg kroppsvekt pr. 24 timers dag. Denne oppløsningsrasjon administreres også fortrinnsvis kontinuerlig og konstant intravenøst ved kommersielt tilgjengelige intravenøse infusjonspumper for å opprettholde et homogent aminosyrenivå i legemet.

Under forløpet av forlenget infusjonsterapi, generelt fra ca. 2 måneder til ca. 8 måneder, inntar pasienten fortrinnsvis ikke ytterligere næringssubstrater som kan påvirke aminosyre-balansen eller metabolismen i legemet. Pasienten vil få lov til å drikke ikke-nærende væsker og innta alle slags orale medikamenter som kan være nødvendig under forløpet av terapien. Hos utvalgte pasienter vil det være mulig å infusere oppløsningen på ambulerende eller utepasientbasis med bruk av bærbare, lette pumper og skreddersydd bæreapparat for oppløsningen, infusjonsrør og pumpe. For enda mer utvalgte pasienter kan det være å foretrekke å infusere den totale daglige rasjon av oppløsning på 12-16 timer i 24 timers dagen, og tillate pasientene å koble seg selv fra pumpen og infusjonsapparaturen i 8-12 timer for å øke deres frihet og aktiviteter i løpet av ikke-infusjons-periodene. Når pasienten er koblet fra infusjonsrørene vil det være nødvendig å dryppe inn 1-2 ml oppløsning som inneholder ca. 100 enheter heparin pr. ml i sentralkateteret og lukke det med et sterilt lokk (f.eks. "Luer-lock") for å forhindre tilstopping av kateteret med en blodlever.

I løpet av de første ukers infusjon av den antiaterosklerotiske oppløsning bør pasienten følges biokjemisk, hematologisk og metabilsk hver 1-3 dager via blod- og urinprøver. Aminosyre-prof iler fra serum og/eller urin kan tas fra prøvene etter ønske og aminosyreblandingene justeres deretter. Når innledende stabilitet på disse tegn er oppnådd som svar på den vandige oppløsningsinfusjon og eventuelle indikerte endringer er gjort i den opprinnelige sammensetning av oppløsningen, kan over-våkingsintervallene utvides til hver 1-2 uker.

Andre tegn som må overvåkes omfatter de følgende: serum-kolesterol, kolesterolestere, apolipoprotein A^, apolipoprotein B100»lipoprotein (HDL) kolesterol med stor egenvekt, triglyceri-

der, natrium, kalium, klorid, bikarbonat, kreatinin, kalsium, uorganisk fosfor, glukose, urinstoffnitrogen, urinsyre, totalpro-tein, albumin, bilirubin, alkalisk fosfatase, LDH, SGOT, SGPT,

GGT, CPK, magnesium, sinz-kobber, protrombintid i blod, partiell tromboplastintid, leukocyttall, erytrocyttall, hemoglobin,

hematokrit, midlere blodlegemevolum, midlere blodlegemehemoglo-

bin, midlere blodlegemehemoglobinkonsentrasjon, differensial leukosytt-telling og blodplatetelling. Disse standardtester brukes individuelt, i varierende kombinasjoner og kollektivt for å sikre tryggheten og effektiviteten ved behandlingen, for å opprettholde homeostase og videre assistere klinikeren ved justering av oppløsningen spesifikk for den individuelle pasient.

Den foregående detaljerte diskusjon av denne oppfinnelsen

vil videre bli eksemplifisert ved de følgende spesifikke eksemp-

ler gitt som illustrasjon og ikke begrensning av den ovenfor beskrevne oppfinnelse.

Eksempel 1

Forsøk på å trekke inn kolesterol som ett av de vesentlige etiologiske midler ved aterogenese har blitt noe svekket ved den manglende evne til å redusere og vedlikeholde senkede serumkoles-terolnivåer ved diett og/eller kjemiterapeutiske midler alene.

I en rekke forberedende undersøkelser ble en dyremodell for aterosklerose utviklet i løpet av en periode på flere år ved å modifisere dietten til New Zealand albinokaniner. Ved bruk av flere hundre hann- og hun-kaniner i forskjellige undersøkelser med fortløpende og logisk endring av diettene, ble en samsvarende og pålitelig dyremodell utviklet for utvikling av aterogenese hos disse kaniner som etterlignet fordelingen, forskjellige trinn og alvor, totale morfologiske og histologiske karakteristika, primær patofysiologi, sekundære komplikasjoner og kliniske manifestasjo-ner på aterosklerose tilsvarende den som er observert og dokumen-tert hos mennesker.

Kaniner, som planteetere, inntar vanligvis bare små mengder av diettkolesterol. Den manglende evne til kaninlevrene til disse kaninene når det gjelder å fjerne store mengder av diettkolesterol biokjemisk, resulterte i rask økning i plasmakolesterolkonsentrasjon, som i sin tur resulterte i en reproduserbar grad, mønster og omfang av aterosklerose til langtkommende stadier i løpet av et definert tidsrom proposjonal med forhøyelse av plasmakolesterolkonsentrasjon og varighet av hyperkolesterolemi.

Som et resultat av de forberedende undersøkelser, ble en aterogen diett laget til og brukt for å gi aterosklerose hos flere hundre ytterligere kaniner som ble brukt som objekter i følgende undersøkelser. I en typisk undersøkelse ble 4 0 New Zealand albino voksne hann- og hund-kaniner alle tilført en grunnleggende laboratoriekanindiett ("Teklad" T.D. 82135) som besto av "Purina" Labchow 5326 med høyt fiberinnhold forsterket med 8 vektprosent peanøttolje som bærestoff for 2 vektprosent krystallinsk kolesterol. I løpet av 10 dager til 2 uker etter starten av dette orale diettregime, steg totale kolesterolnivåer i plasma til ca. 1000 mg/dl og ble hold mellom 1000 og 2000 mg/dl i det gjenværende av den seks ukers aterogene perioden.

Etter seks uker ble ti kaniner drept og obdusert for å avbilde og dokumentere det totale og mikroskopiske alvor, stadium og omfang av lidelsen hos disse dyr som en grunnlinje. De gjenværende 30 kaniner i de opprinnelige grupper ble fordelt tilfeldig på én av tre undersøkelsesgrupper. Gruppe I besto av ti dyr som fortsatte med det aterogene diettregime i ytterligere seks uker. Gruppe II besto av ti dyr som mottok vanlig laboratoriekanindiett ("Teklad" T.D. 82135) uten peanøttolje og krystallinsk kolesterol i seks uker. Gruppe III besto av ti dyr som ble kontinuerlig infusert med en antiaterosklerotisk oppløsning i seks uker via et sentralvenekateter plassert i den øvre vena cava på en måte som er kjent for dem som har fagkunnskap. Aminosyreblandingen i den antiaterosklerotiske oppløsning som inneholdt 4,25 prosent (i vekt) aminosyrer og 25 prosent (i vekt) dekstrose, er oppført nedenfor i tabell III (kolonne A). Oppløsningen ble administrert for å gi 1,5 g aminosyrer og 35 kalorier pr. kg kroppsvekt daglig med vitaminer, mineraler og sporelementer tilsatt for å oppnå en balansert ernæringsblanding.

Ved slutten av den andre seksukers undersøkelsesperiode ble alle 30 kaniner drept og obdusert for å bestemme og avbilde alvoret, tilstanden og fordelingen av aterosklerose. Hos gruppe I kaniner ble kompliserte ateroskleroseskader påført som reprodu-serbart og ensartet omfattet ca. 85 prosent til 95 prosent av aorta fra dens utspring ved hjertet til forgreningen av de felles bekkenarterier, med mønster av overfladisk plaque og arterievegg-fordeling karakteristisk av ateroskleroseskader observert hos mennesker. Flere av kaninene i gruppe I viste tegn på å ha gjennomgått humant-lignende myokardinfarkt, cereblarinfarkt, innvollsischemi og infarkt, og ischemi og infarkt i baklemmene.

Kaninene i gruppe II som fikk tilført standard laboratoriekanindiett i seks uker viste ikke noen tilbakegang av det aterosklerotiske plaque sammenlignet med den første gruppe på ti kaniner som ble drept etter seks uker på den aterogene diett.

Istedet var det en svak utvikling av aterosklerose i gruppe II

i løpet av denne andre seksukersperiode.

Hos gruppe III-kaninene som fikk det spesielle aterosklero-sepreparat intravenøst, skjedde imidlertid dramatisk tilbakegang i det aterosklerotiske plaque. Faktisk var aorta ca. 90 prosent for noen spor av aterosklerose. Som respons på aminosyrekonsent-rasjoner i plasma og urin målt med ukentlig intervall hos gruppe III-kaninene ble den daglige intravenøse aminosyrerasjon øket fra 1,5-1,7 g pr. kg kroppsvekt, og glutaminsyre og asparaginsyre ble tilsatt til preparatet. Den endelige aminosyresammensetning for gruppe III-kaniner er vist i kolonne B, tabell III. Legg merke til at den største økning skjedde i aminosyrene med forgrenet kjede i blandingen, mens arginin ble øket bare litt. Disse eksperimenter ble gjentatt inntil totalt 200 kaniner var under-søkt i hver av de tre grupper, med resultater i samsvar med de ovenfor.

Denne undersøkelsen viser konsekvent tilbakegang av aterosklerotisk plaque som resultat av bare intravenøs aminosyre-behandling. Disse undersøkelser danner grunnlaget og berettigel-sen for utvikling til påfølgende undersøkelser hos humane pasienter.

Kronologisk ble undersøkelsene på dette tidspunkt startet hos humane pasienter med bruk av den antiaterosklerotiske oppløsning av samme sammensetning som ble infusert i den siste gruppe på førti kaniner.

Eksempel 2

En 40 år gammel mann med alvorlig generell aterosklerose sekundært til familiær type II hyperlipidemi, tidligere behandlet ved en lipidforsøksklinikk med en kombinasjon av lavt kolesterol-/fett, lavkalori (1400 kalorier) diett og kolestyramin ble vurdert for behandling med bruk av oppløsninger ifølge denne oppfinnelsen. Selv etter fem måneder med denne foregående behandling kunne pasientens plasmakolesterolnivå bare reduseres fra en grunnlinje på 496 mg/dl til 409 mg/dl (øvre normalt plasmakolesterolnivå er 260 mg/dl), og pasienten følte ikke noen bedring av sine symptomer spesifisert nedenfor. I løpet av to ukers frivillig opphør av dette første regime, gikk plasmakole-sterolet tilbake til nivåer mellom 490 og 536 mg/dl.

Pasienten kom seg fra et myokardinfarkt ett år tidligere, men fortsatte å ha angina pectoris, kunne bare gå et kvartal uten alvorlige leggkramper og claudicatio, og hadde hyppige besvimelsesanfall og nummenhet i ekstremitetene sine pga. dårlig blod-gjennomstrømning i hovedarteriene. Fire av de åtte distale ekstremitetpulser som vanligvis kjennes i armer og ben var fraværende, og de gjenværende var forminsket i styre med ca. 50 prosent. Koronal angiografi viste fullstendig tilstopping i hans høyre hovedkransarterie med diffusinnsnevring og dårlig blodstrøm i hans venstre indre nedstigende og omgivende koronararterie som følge av aterosklerose. Det er ikke noe tegn på vesentlig parallell myokardinalsirkulasjon, og på grunn av den generelle diffuse utbredning av hans sykdom var han ikke en mulig kandidat for koronararterie "bypass"-kirurgi.

Hans livsprognose var mindre enn to år. Hans plasmakolesterolkonsentrasjon var 540 mg/dl, han var knapt rørlig og besvimelsesanfall hadde øket i hyppighet og styrke, slik at han hadde falt og skadet seg ved flere tilfeller. Magnetisk resonansavbildning av hans abdominale aorta, bekkenarterier og karotidarterier bekreftet opp til 80 prosent tilstopning av hulrommene i disse kar av ateroskleroseplague. Doppler ultralydundersøkelser av begge nedre ekstremiteter viste markert forminsket arterieblod-strøm bilateralt.

Et perkutant sentralvenekateter ble ført inn i øvre vena cava via høyre nøklebensvene, og til å begynne med ble en intravenøs oppløsning med aminosyresammensetning som vist i kolonne B, tabell III ovenfor, infusert kontinuerlig. Pasienten mottok til å begynne med 1,35 g aminosyrer pr. kg kroppsvekt, eller en rasjon på 95 g aminosyrer som dette preparat. Samtidig mottok han 35 kalorier pr. kg kroppsvekt som dekstrose sammen med sitt daglige behov for vitaminer, mineraler og sporelementer ved bruk av vanlige intravenøse tilsetningsstoffer. Metabolske grunnlinjeundersøkelser ble tatt opp fortløpende i løpet av den seks måneders behandling og kliniske undersøkelsesperiode. Pasienten ble bedt om ikke å innta andre næringsmidler enn vann under hele undersøkelsen.

Under forløpet av antiateroskleroseinfusjonsterapi og undersøkelse av pasienten ble den opprinnelige oppløsningssammen- setning modifisert ved flere tilfeller som svar på plasmakolesterolnivåer som vist i fig. 1.

Som kan sees på fig. 1, falt plasmakolesterol-konsentrasjonen fra de opprinnelige 508 mg/dl til 450 mg/dl i løpet av to dager. Ved punkt 1 ble de totale daglige kalorier redusert i blandingen fra 2500 (35 kal/kg) til 2100 (30 kal/kg) fordi den relative inaktivitet til pasienten ikke rettferdig-gjorde de opprinnelig beregnede kaloribehov. Ved den åttende terapidag hadde plasmakolesterolnivået falt ytterligere til 370 mg/dl, men steg til 393 mg/dl på den niende dag. Ved punkt 2 ble den daglige dose av aminosyrer med forgrenet kjede — leucin, isoleucin og valin — øket med to gram. På dette punkt var de følgende aminosyrer tilstede i følgende omtrentlige vektprosenter basert på totalvekten av aminosyrene i blandingene: isoleucin, 7,9%; leucin, 8,9%; lysin, 5,9%; metionin, 5,0%; fenylalanin, 5,9%; treonin, 3,0%; tryptofan, 2,0%; valin, 7,9%; alanin, 14,9%; arginin, 9,9%; histidin, 3,0%; prolin, 7,9%; serin, 5,9%; tyrosin, 0,4%; glycin, 5,9%; glutaminsyre, 3,0%; asparaginsyre, 2,0%; og cystein, 0,6%. Aminosyredosen ble øket fra 1,35 til 1,45 g pr. kg kroppsvekt pr. dag til en total daglig rasjon på 101,5 g aminosyrer som dette preparat.

I løpet av ti dager etter behandlingsstart hadde plasmakolesterolnivået falt dramatisk til 200 mg/dl, som representerte en 57 prosents reduksjon fra utgangsnivået på 508 mg/dl. Ved punktene 3, 4 og 5 ble mindre endringer i konsentrasjonene av forskjellige aminosyrekomponenter og dekstrosekalorier gjort som svar på biokjemiske bestemmelser gjort i serum og urinprøver. Mer spesifikt, ved punkt 3 ble fenylalanin øket med 1 g, og glycin-dosen ble minsket med 1 g i den daglige aminosyrerasjon. Ved punkt 4 ble den daglige dekstroserasjon øket for å gi 35 kal/kg, fordi pasienten hadde øket sin aktivitet og begynt å tape vekt. Ved punkt 5 ble alanindosen minsket med 3 g, mens glutaminsyre-og asparaginsyredosene begge ble øket med 1,5 g i den daglige aminosyrerasj on.

Ved punkt 6 skjedde en dramatisk stigning i plasmakolesterolnivået fra 260 til 370 mg/dl etter intravenøs infusjon av en enkelt 500 ml dose av 10 prosent soyabønneoljeemulsjon (solgt under varemerket "Intralipid"). Punktene 7 og 8 representerer reduksjoner i totale kaloerier administrert som dekstrose til henholdsvis 34 kal/kg og 33 kal/kg, plasmakolesterolnivået ble betydelig forhøyet over dets bunnverdi før fettinfusjon i minst fire uker etter infusjon av fettemulsjonen. På det tidspunkt hadde det falt tilbake til 300 mg/dl, og ved punkt 9 ble en enkel 500 ml dose 20 prosent soyabønneoljeemulsjon gitt intravenøst ("Intralipid") med en økning i serumplasmakolesterolnivået til 345 mg/dl, som bekreftet den skadelige innvirkning på plasmakolesterolnivået ved infusjon av til og med essensielle fettsyrer som soyabønneoljeemulsjoner. Ved punkt 10 ble de daglige dekstrosekalorier redusert til 30 kal/kg, og de daglige doser av prolin og serin ble begge minstet med 2 g. Fordi pasienten bemerket et tap av energi og vekt, ble glukoserasjonen gjenopprettet til 35 kal/kg ved punkt 11. Ved punkt 12 ble argininkonsentrasjonen nesten doblet i oppløsningen, mens histidinet ble minsket. Et signifikant fall i plasmakolesterol skjedde fra 306 mg/dl til 245 mg/dl. Sammensetningen av aminosyreblandingen ved dette punkt er angitt i tabell IV nedenfor. Aminosyredosen ved dette punkt ble øket fra 1,45 til 1,5 g pr. kg kroppsvekt pr. dag til en daglig totalrasjon på 103,5 g aminosyrer.

I løpet av den neste uke ble koronar angiografi, magnetisk resonansavbildning av hans aorta, karotidarterier og bekkenarterier og Doppler ultralydundersøkelser av begge nedre ekstremiteter gjentatt. Behandling/undersøkelsesperioden ble deretter avsluttet og pasienten gjenopptok oral spising med en restriksjon i diettkolesterol til 100 mg daglig.

I løpet av de seks måneder med behandling hadde pasienten ingen angina pectoris eller besvimelsesanfall; tre av de tidligere fire fraværende ekstremitetpulser kunne nå føles; de fire tidligere følbare ekstremitetpulser økte i styrke med 50-100 prosent; blodstrømmen til hans ben økte hele tiden opp til 250-3 00 prosent som vist ved hvilende dopplerultralydundersøkelser og han var i stand til å gå opp til 4,8-6,4 km pr. dag i 6,4 km/t uten krampe eller claudicatio i bena sine.

På slutten av den seksmåneders behandlingsperioden viste magnetisk resonansavbildning opp til 40-50 prosent minskning i ateroskleroseplaque i underlivsaorta, felles bekkenarterier og karotidarterier. Gjentatt koronarangiografi viste i stor utstrek-ning åpen venstre fremre nedgående omgående koronararterier, med flere underordnede arterier til den høyre koronararterie også omfattende åpen, bortsett fra på punktet med tidligere fullstendig lukking ved dens utspring.

I tillegg til disse dramatiske påvisninger av ateroskleroseplaque-tilbakedriving og øket arteriell blodstrøm gjennom en rekke tidligere arterier i fare, ble videre bevis på forbedret kroppsfunksjon vist ved pasientens evne til å spille 18 hulls golf med skåring på 70-tallet og få ansettelse som snekker hos et huskonstruksjonsfirma. Han har forblitt fri for symptomer og er fysisk aktiv i mer enn femten måneder etter at hans behandling ble begynt. Fortsatt periodisk observasjon og undersøkelse forekom for å dokumentere vellykket oppnåelse av tilbakedriving av aterosklerose og forbedring av arterieblodstrøm og kroppsfunk-sjoner, som tydelig vist hos denne pasient, er hittil ukjent med noen form for medisink eller diettbehandling.

Den endelige sammensetning av oppløsning som oppsto i løpet av den seks måneders undersøkelsesperioden med denne pasient ble dernest infusert i ytterligere ti kaniner som del av en tilleggs-gruppe på førti kaniner undersøkt på ellers identisk måte som beskrevet ovenfor. Tilbakedriving av aterosklerose vist hos denne ekstra gruppe på ti kaniner var det mest effektive, ensartede og fullstendige av noen av dyrene undersøkt og varierte fra 98-99 prosent forsvinning av aterosklerotisk lidelse.

Eksempel 3

Ytterligere bekreftende bevis på effektiviteten til fremgangsmåten og blandingen til behandling av aterosklerose ble oppnådd med 30 frivillige humane objekter som hadde fått total parenteral ernæring via sentralvenenæringskatetere i to måneder til åtte år. Reduksjon av plasmakolesterolnivåene med 40-60 prosent under deres vanlige kolesterolnivåer uansett størrelsen av de absolutte verdier ble oppnådd hos alle objektene innen en uke etter endring av det vandige oppløsningsinfusat til aminosyreblandingen som vist i enten tabell III eller tabell IV. Disse funn er meget signifikante ikke bare på grunn av størrelsesorde-nen av reduksjonene i plasmakolesterolnivåer dokumenter hos disse objekter, men også fordi den positive responsverdi var100prosent. Alle disse pasienter hadde mottatt langtids intravenøs infusjon av vanlige TPN-substrater som inneholdt blandinger av aminosyrer, uten noen signifikant reduksjon i plasmakolesterolnivåer. Infusatblandingen fra tabell IV forårsaket dramatisk reduksjon.

Et slående eksempel på effektiviteten til oppløsningen beskrevet i tabell IV ved reduksjon av plasmakolesterolnivåer hos én pasient skjedde med reduksjonen av en allerede lav grunnlinje plasmakolesterolkonsentrasjon på 83 mg/dl til 50 mg/dl i løpet av en uke, som representerte en 40 prosent reduksjon ved anvendelse av en vandig oppløsning som har en aminosyreblanding som angitt i tabell IV.

Disse data antyder at virkningsmekanismen ved denne oppfinnelsen antageligvis er en aktiv biokjemisk prosess, heller enn resultat av streng restriksjon av diettkolesterol, koleste-rolforløpere og andre lipider, og viser effektiviteten til den foreliggende oppfinnelse.

Blandingene og fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelse, som tidligere beskrevet og som illustrert i eksemp-lene, gir et enestående, sterkt og virksomt hjelpemiddel til behandling av aterosklerose. Den nylig fullførte "National Institute of Health"-understøttede "Lipid Research Clinic-Coronary Primary Prevent Trial" var den første undersøkelse på mennesker som fastslo bestemt at senkede blodkolesterolnivåer reduserer hjerteattakk og hjerteattakkdød. Imidlertid, til tross for intens diettkontroll og administrering av farmakologiske plasmakolesterolreduserende midler, ble det gjennomsnittlige plasmakolesterolnivå i løpet av de ti år undersøkelsesperiode redusert med bare 8,6 prosent med ikke mer enn en 19 prosents reduksjon hos de best reagerende pasienter. Imidlertid, forekomsten av myokardinfarkt i denne undersøkelsesgruppe ble redusert med opp til 19 prosent sammenlignet med den vanlige befolkning. Forekomsten av myokardinfarkt kan bli enda mer vesentlig redusert i forbindelse med de 40-60 prosent reduksjoner i plasmakolesterolnivåer som er demonstrert ved bruk av denne oppfinnelse.

Det bør bemerkes at mange modifikasjoner og variasjoner ved siden av utformingene spesifikt nevnt kan gjøres i de tidligere beskrevne blandinger og fremgangsmåter uten å avvike vesentlig fra meningen med den foreliggende oppfinnelse. Derfor må det være klart forstått at den form av oppfinnelsen som er beskrevet og illustrert her bare er som eksempel, og ikke er ment som en begrensning på dennes ramme.

Claims

1. Antiaterosklerotisk middel for senkning av plasmakolesterolnivåer og tilbakedriving av arteriell plaque-avleiring og degenerasjonsendringer forbundet med aterosklerose, bestående hovedsakelig av en blanding av biologisk aktive aminosyrer, nevnte blanding omfatter: fra cirka 3% til cirka 10% isoleucin fra cirka 3% til cirka 10% leucin fra cirka 2,5% til cirka 7,5% lysin fra cirka 2,5% til cirka 7,5% metionin fra cirka 3% til cirka 10% fenylalanin fra cirka 1% til cirka 4% treonin fra cirka 1% til cirka 3% tryptofan fra cirka 3% til cirka 10% valin fra cirka 2% til cirka 20% alanin fra cirka 7% til cirka 20% arginin fra cirka 1% til cirka 4% histidin fra cirka 0% til cirka 10% prolin fra cirka 0% til cirka 8% serin fra cirka 0% til cirka 1% tyrosin fra cirka 0% til cirka 10% glycin fra cirka 0% til cirka 6% glutaminsyre fra cirka 0% til cirka 6% asparaginsyre fra cirka 0% til cirka 1% cystein i vekt basert på den totale vekt av nevnte biologisk aktive aminosyrer i nevnte blanding.

2. Antiaterosklerotisk middel i henhold til krav 1, karakterisert ved at nevnte blanding videre omfatter: fra cirka 4% til cirka 10% isoleucin fra cirka 5% til cirka 10% leucin fra cirka 4,5% til cirka 6,5% lysin fra cirka 3,5% til cirka 5,5% metionin fra cirka 4,5% til cirka 7,5% fenylalanin fra cirka 2% til cirka 3,5% treonin fra cirka 1% til cirka 2,5% tryptofan fra cirka 4% til cirka 9% valin fra cirka 7% til cirka 16% alanin fra cirka 9% til cirka 18% arginin fra cirka 1,5% til cirka 3,5% histidin fra cirka 4,5% til cirka 8,5% prolin fra cirka 2,5% til cirka 6,5% serin fra cirka 0% til cirka 1% tyrosin fra cirka 3% til cirka 8% glycin fra cirka 3,5 til cirka 5,5% glutaminsyre fra cirka 2% til cirka 4% asparaginsyre fra cirka 0% til cirka 1% cystein i vekt basert på den totale vekt av nevnte biologisk aktive aminosyrer i nevnte blanding.

3. Antiaterosklerotisk middel i henhold til krav 1, karakterisert ved at arginin er tilstede i nevnte blanding i den største vektprosent basert på den totale vekt av nevnte biologisk aktive aminosyrer i nevnte blanding.

4. Antiaterosklerotisk middel i henhold til krav 1, karakterisert ved at nevnte biologisk aktive aminosyrer består av deres venstredreiende form.

5. Antiaterosklerotisk middel i henhold til krav 1, karakterisert ved at nevnte biologisk aktive aminosyrer består av deres krystallinske form.

6. Blanding nyttig ved behandling av aterosklerose, karakterisert ved en aktiv antiaterosklerotisk blanding som består hovedsakelig en blanding av biologisk aktive aminosyrer som omfatter minst isoleucin, leucin, valin og arginin tilstede i nevnte blanding i en virksom mengde, hvorved parenteral administrering av nevnte blanding i form av en vandig oppløsning i et virksomt tidsrom resulterer i en vesentlig senkning av plasmakolesterol og den vesentlige tilbakedriving av arteriell plaque-avleiring og degenerasjonsendringer forbundet med aterosklerose og hvorved arginin er tilstede i nevnte blanding i den største vektprosent basert på totalvekten av nevnte biologisk aktive aminosyrer i nevnte blanding.

7. Blanding i henhold til krav 6, karakterisert ved at nevnte blanding videre omfatter lysin, metionin, fenylalanin, treonin, tryptofan og histidin.

8. Blanding i henhold til krav 7, karakterisert ved at nevnte blanding videre omfatter alanin, prolin, serin, tyrosin, glycin, glutaminsyre, asparaginsyre og cystein.

9. Blanding i henhold til krav 6, karakterisert ved at nevnte biologisk aktive aminosyrer består av deres venstredreiende form.

10. Blanding i henhold til krav 6, karakterisert ved at nevnte biologisk aktive aminosyrer består av deres krystallinske form.

11. Blanding i henhold til krav 6, karakterisert ved at nevnte blanding videre omfatter den følgende blanding av aminosyrer: fra cirka 3,5% til cirka 10% isoleucin fra cirka 3% til cirka 10% leucin fra cirka 2,5% til cirka 7,5% lysin fra cirka 2,5% til cirka 7,5% metionin fra cirka 3% til cirka 10% fenylalanin fra cirka 1% til cirka 4% treonin fra cirka 1% til cirka 10% tryptofan fra cirka 3% til cirka 10% valin fra cirka 2% til cirka 20% alanin fra cirka 7% til cirka 20% arginin fra cirka 1% til cirka 4% histidin fra cirka 0% til cirka 10% prolin fra cirka 0% til cirka 8% serin fra cirka 0% til cirka 1% tyrosin fra cirka 0% til cirka 10% glycin fra cirka 0% til cirka 6% glutaminsyre fra cirka 0% til cirka 6% asparaginsyre fra cirka 0% til cirka 1% cystein i vekt basert på den totale vekt av nevnte biologisk aktive aminosyrer i nevnte blanding.

12. Blanding i henhold til krav 11, karakterisert ved at nevnte blanding videre omfatter: fra cirka 4% til cirka 10% isoleucin fra cirka 5% til cirka 10% leucin fra cirka 4,5% til cirka 6,5% lysin fra cirka 3,5% til cirka 5,5% metionin fra cirka 4,5% til cirka 7,5% fenylalanin fra cirka 2% til cirka 3,5% treonin fra cirka 1% til cirka 2,5% tryptofan fra cirka 4% til cirka 9% valin fra cirka 7% til cirka 16% alanin fra cirka 9% til cirka 18% arginin fra cirka 1,5% til cirka 3,5% histidin fra cirka 4,5% til cirka 8,5% prolin fra cirka 2,5% til cirka 6,5% serin fra cirka 0% til cirka 1% tyrosin fra cirka 3% til cirka 8% glycin fra cirka 3,5% til cirka 5,5% glutaminsyre fra cirka 2% til cirka 4% asparaginsyre fra cirka 0% til cirka 1% cystein i vekt basert på den totale vekt av nevnte biologisk aktive aminosyrer i nevnte blanding.

13. Blanding i henhold til krav 6, videre karakterisert ved at det omfatter et næringssupplement.

14. Vandig oppløsning til bruk ved behandling av aterosklerose, en lidelse karakterisert ved avleiring av fettsubstanser i, og fibrose av, det innerste lag av en arterie som resulterer i plaque-avleiring på og degenerasjonsendringer i en arterievegg, karakterisert ved at det består av: en vandig base; og et tilsatt oppløst stoff som omfatter en aktivt antiaterosklerotisk middel som består hovedsakelig av en blanding av biologisk aktive aminosyrer som omfatter isoleucin, leucin, valin og arginin, nevnte tilsatte oppløste stoff er tilstede i nevnte oppløsning i en virksom mengde, hvorved parenteral administrering av nevnte oppløsning i et virksomt tidsrom resulterer i en vesentlig senkning av plasmakolesterol og den vesentlige tilbakedriving av arterieplaque-avleiring og degenerasjonsendringer forbundet med aterosklerose.

15. Vandig oppløsning i henhold til krav 14, karakterisert ved at nevnte blanding videre omfatter lysin, metionin, fenylalanin, treonin, tryptofan og histidin.

16. Vandig oppløsning i henhold til krav 15, karakterisert ved at nevnte blanding videre omfatter alanin, prolin, serin, tyrosin, glycin, glutaminsyre, asparaginsyre og cystein.

17. Vandig oppløsning i henhold til krav 14, karakterisert ved at arginin er tilstede i nevnte blanding i den største vektprosent basert på totalvekten av nevnte biologisk aktive aminosyrer i nevnte blanding.

18. Vandig oppløsning i henhold til krav 14, karakterisert ved at nevnte biologisk aktive aminosyrer består av deres venstredreiende form.

19. Vandig oppløsning i henhold til krav 14, karakterisert ved at nevnte biologisk aktive aminosyrer består av deres krystallinske form.

20. Vandig oppløsning i henhold til krav 14, karakterisert ved at nevnte blanding videre omfatter: fra cirka 3% til cirka 10% isoleucin fra cirka 3% til cirka 10% leucin fra cirka 2,5% til cirka 7,5% lysin fra cirka 2,5% til cirka 7,5% metionin fra cirka 3% til cirka 10% fenylalanin fra cirka 1% til cirka 4% treonin fra cirka 1% til cirka 3% tryptofan fra cirka 3% til cirka 10% valin fra cirka 2% til cirka 20% alanin fra cirka 7% til cirka 20% arginin fra cirka 1% til cirka 4% histidin fra cirka 0% til cirka 10% prolin fra cirka 0% til cirka 8% serin fra cirka 0% til cirka 1% tyrosin fra cirka 0% til cirka 10% glycin fra cirka 0% til cirka 6% glutaminsyre fra cirka 0% til cirka 6% asparaginsyre fra cirka 0% til cirka 0% cystein i vekt basert på den totale vekt av nevnte biologisk aktive aminosyrer i nevnte blanding.

21. Vandig oppløsning i henhold til krav 20, karakterisert ved at nevnte blanding videre omfatter: fra cirka 4% til cirka 10% isoleucin fra cirka 5% til cirka 10% leucin fra cirka 4,5% til cirka 6,5% lysin fra cirka 3,5% til cirka 5,5% metionin fra cirka 4,5% til cirka 7,5% fenylalanin fra cirka 2% til cirka 3,5% treonin fra cirka 1% til cirka 2,5% tryptofan fra cirka 4% til cirka 9% valin fra cirka 7% til cirka 16% alanin fra cirka 9% til cirka 18% arginin fra cirka 1,5% til cirka 3,5% histidin fra cirka 4,5% til cirka 8,5% prolin fra cirka 2,5% til cirka 6,5% serin fra cirka 0% til cirka 1% tyrosin fra cirka 3% til cirka 8% glycin fra cirka 3,5% til cirka 5,5% glutaminsyre fra cirka 2% til cirka 4% asparaginsyre fra cirka 0% til cirka 1% cystein i vekt basert på den totale vekt av nevnte biologisk aktive aminosyrer i nevnte blanding.

22. Vandig oppløsning i henhold til krav 14, karakterisert ved at nevnte tilsatte oppløste stoff videre omfatter et næringssupplement.

23. Vandig oppløsning i henhold til krav 14, karakterisert ved at nevnte oppløsningsmiddel omfatter en steril ionefri vannbase.

24. Vandig oppløsning i henhold til krav 14, karakterisert ved at nevnte tilsatte oppløste stoff tilsettes til nevnte vandige base i mengder som gir en konsentrasjon på minst ca. 4 g av nevnte biologisk aktive aminosyrer pr. 100 ml oppløsning.

25. Vandig oppløsning i henhold til krav 24, karakterisert ved at nevnte tilsatte oppløste stoff tilsettes til nevnte vandige base i mengder som gir en konsentrasjon fra ca. 7,5 til ca. 12 g av nevnte biologisk aktive aminosyrer pr. 100 ml oppløsning.

26. Vandig oppløsning i henhold til krav 25, karakterisert ved at nevnte tilsatte oppløste stoff tilsettes til nevnte vandige base i mengder som gir en konsentrasjon som har fra ca. 9 til ca. 11 g av nevnte biologisk aktive aminosyrer pr. 100 ml oppløsning.

27. Fremgangsmåte for behandling av aterosklerose, en lidelse karakterisert ved avleiring av fettsubstanser i og fibrose av det innerste lag av en arterie som resulterer i plaque-avleiring på og degenerasjonsendringer i en arterievegg, omfattende parenteral administrering i et virksomt tidsrom av en virksom dose av en vandig oppløsning som omfatter et antiaterosklerotisk middel som vesentlig senker plasmakolesterolnivåer og vesentlig driver tilbake nevnte plaque-avleiring og nevnte degenerasjonsendringer, karakterisert ved at nevnte antiaterosklerotiske middel omfatter en blanding av biologisk aktive aminosyrer.

28. Fremgangsmåte i henhold til krav 27, karakterisert ved at nevnte blanding omfatter minst arginin, isoleucin, leucin og valin.

29. Fremgangsmåte i henhold til krav 28, karakterisert ved at nevnte blanding videre omfatter lysin, metionin, fenylalanin, treonin, tryptofan og histidin.

30. Fremgangsmåte i henhold til krav 29, karakterisert ved at nevnte blanding videre omfatter alanin, prolin, serin, tyrosin, glycin, glutaminsyre, aparaginsyre og cystein.

31. Fremgangsmåte i henhold til krav 27, karakterisert ved at arginin er tilstede i nevnte blanding i den største vektprosent basert på totalvekten av nevnte biologisk aktive aminosyrer i nevnte blanding.

32. Fremgangsmåte i henhold til krav 27, karakterisert ved at nevnte biologisk aktive aminosyrer består av deres venstredreiende form.

33. Fremgangsmåte i henhold til krav 27, karakterisert ved at nevnte biologisk aktive aminosyrer består av deres krystallinske form.

34. Fremgangsmåte i henhold til krav 27, karakterisert ved at nevnte blanding videre omfatter: fra cirka 3% til cirka 10% isoleucin fra cirka 3% til cirka 10% leucin fra cirka 2,5% til cirka 7,5% lysin fra cirka 2,5% til cirka 7,5% metionin fra cirka 3% til cirka 10% fenylalanin fra cirka 1% til cirka 4% treonin fra cirka 1% til cirka 3% tryptofan fra cirka 3% til cirka 10% valin fra cirka 2% til cirka 20% alanin fra cirka 7% til cirka 20% arginin fra cirka 1% til cirka 4% histidin fra cirka 0% til cirka 10% prolin fra cirka 0% til cirka 8% serin fra cirka 0% til cirka 1% tyrosin fra cirka 0% til cirka 10% glycin fra cirka 0% til cirka 6% glutaminsyre fra cirka 0% til cirka 6% asparaginsyre fra cirka 0% til cirka 1% cystein i vekt basert på den totale vekt av nevnte biologisk aktive aminosyrer i nevnte blanding.

35. Fremgangsmåte i henhold til krav 34, karakterisert ved at nevnte blanding videre omfatter: fra cirka 4% til cirka 10% isoleucin fra cirka 5% til cirka 10% leucin fra cirka 4,5% til cirka 6,5% lysin fra cirka 3,5% til cirka 5,5% metionin fra cirka 4,5% til cirka 7,5% fenylalanin fra cirka 2% til cirka 3,5% treonin fra cirka 1% til cirka 2,5% tryptofan fra cirka 4% til cirka 9% valin fra cirka 7% til cirka 16% alanin fra cirka 9% til cirka 18% arginin fra cirka 1,5% til cirka 3,5% histidin fra cirka 4,5% til cirka 8,5% prolin fra cirka 2,5% til cirka 6,5% serin fra cirka 0% til cirka 1% tyrosin fra cirka 3% til cirka 8% glycin fra cirka 3,5% til cirka 5,5% glutaminsyre fra cirka 2% til cirka 4% asparaginsyre fra cirka 0% til cirka 1% cystein i vekt basert på den totale vekt av nevnte biologisk aktive aminosyrer i nevnte blanding.

36. Fremgangsmåte i henhold til krav 27, karakterisert ved at nevnte vandige oppløsning videre omfatter en vandig base.

37. Fremgangsmåte i henhold til krav 36, karakterisert ved at nevnte vandige base omfatter en steril, ionefri vannbase.

38. Fremgangsmåte i henhold til krav 36, karakterisert ved at nevnte vandige oppløsning videre omfatter et kalorisupplement.

39. Fremgangsmåte i henhold til krav 27, karakterisert ved at nevnte antiaterosklerotiske middel tilsettes til nevnte vandige base i mengder som gir en konsentrasjon på minst ca. 4 g av nevnte biologisk aktive aminosyrer pr. 100 ml oppløsning.

40. Fremgangsmåte i henhold til krav 39, karakterisert ved at nevnte antiaterosklerotisk middel tilsettes til nevnte vandige base i mengder som gir en konsentrasjon fra ca. 7,5 til ca. 12 g av nevnte biologisk aktive aminosyrer pr. 100 ml oppløsning.

41. Fremgangsmåte i henhold til krav 40, karakterisert ved at nevnte antiaterosklerotisk middel tilsettes til nevnte vandige base i mengder til å gi en konsentrasjon fra ca. 9 til ca. 11 g av nevnte biologisk aktive aminosyrer pr. 100 ml oppløsning.

42. Fremgangsmåte i henhold til krav 27, karakterisert ved at nevnte vandige oppløsning administreres parenteralt i en virksom dose som består av fra ca.

0,25 til ca. 3 totale g av biologisk aktive aminosyrer pr. kg kroppsvekt pr. dag.

43. Fremgangsmåte i henhold til krav 42, karakterisert ved at nevnte vandige oppløsning administreres parenteralt i en virksom dose som omfatter fra ca.

1 til ca. 2 totale g av biologisk aktive aminosyrer pr. kg kroppsvekt pr. dag. ENDREDE KRAV:

1. Antiaterosklerotisk middel for senkning av plasmakolesterolnivåer og tilbakedriving av arterieplaque-avleiring og degenerasjonsendringer forbundet med aterosklerose, bestående hovedsakelig av en blanding av biologisk aktive aminosyrer, nevnte blanding omfatter: fra cirka 3% til cirka 10% isoleucin fra cirka 3% til cirka 10% leucin fra cirka 2,5% til cirka 7,5% lysin fra cirka 2,5% til cirka 7,5% metionin fra cirka 3% til cirka 10% fenylalanin fra cirka 1% til cirka 4% treonin fra cirka 1% til cirka 3% tryptofan fra cirka 3% til cirka 10% valin fra cirka 2% til cirka 20% alanin fra cirka 7% til cirka 20% arginin fra cirka 1% til cirka 4% histidin fra cirka 0% til cirka 10% prolin fra cirka 0% til cirka 8% serin fra cirka 0% til cirka 1% tyrosin fra cirka 0% til cirka 10% glycin fra cirka 0% til cirka 6% glutaminsyre fra cirka 0% til cirka 6% asparaginsyre fra cirka 0% til cirka 1% cystein i vekt basert på den totale vekt av nevnte biologisk aktive aminosyrer i nevnte blanding.

2. Antiaterosklerotisk middel i henhold til krav 1, karakterisert ved at nevnte blanding videre omfatter: fra cirka 4% til cirka 10% isoleucin fra cirka 5% til cirka 10% leucin fra cirka 4,5% til cirka 6,5% lysin fra cirka 3,5% til cirka 5,5% metionin fra cirka 4,5% til cirka 7,5% fenylalanin fra cirka 2% til cirka 3,5% treonin fra cirka 1% til cirka 2,5% tryptofan fra cirka 4% til cirka 9% valin fra cirka 7% til cirka 16% alanin fra cirka 9% til cirka 18% arginin fra cirka 1,5% til cirka 3,5% histidin fra cirka 4,5% til cirka 8,5% prolin fra cirka 2,5% til cirka 6,5% serin fra cirka 0% til cirka 1% tyrosin fra cirka 3% til cirka 8% glycin fra cirka 3,5% til cirka 5,5% glutaminsyre fra cirka 2% til cirka 1% asparaginsyre fra cirka 0% til cirka 1% cystein i vekt basert på den totale vekt av nevnte biologisk aktive aminosyrer i nevnte blanding.

4. Antiaterosklerotisk middel i henhold til krav 1, karakterisert ved at nevnte biologisk aktive aminosyrer består av deres venstredreiende form eller deres krystallinske form.

5. blanding nyttig ved behandling av aterosklerose, karakterisert ved en aktiv antiaterosklerotisk blanding som består hovedsakelig en blanding av biologisk aktive aminosyrer som omfatter minst isoleucin, leucin, valin og arginin tilstede i nevnte blanding i en virksom mengde, hvorved parenteral administrering av nevnte blanding i form av en vandig oppløsning i et virksomt tidsrom resulterer i en vesentlig senkning av plasmakolesterol og den vesentlige tilbakedriving av arteriell plaque-avleiring og degenerasjonsendringer forbundet med aterosklerose.

6. Blanding i henhold til krav 5, karakterisert ved at arginin er tilstede i nevnte blanding i den største vektprosent basert på totalvekten av nevnte biologisk aktive aminosyrer i nevnte blanding.

9. Blanding i henhold til krav 5 eller 6, karakterisert ved at nevnte biologisk aktive aminosyrer omfatter deres venstredreiende form eller deres krystallinske form.

10. Blanding i henhold til krav 5 eller 6, karakterisert ved at nevnte blanding videre omfatter den følgende blanding av aminosyrer: fra cirka 3% til cirka 10% isoleucin fra cirka 3% til cirka 10% leucin fra cirka 2,5% til cirka 7,5% lysin fra cirka 2,5% til cirka 7,5% metionin fra cirka 3% til cirka 10% fenylalanin fra cirka 1% til cirka 4% treonin fra cirka 1% til cirka 3% tryptofan fra cirka 3% til cirka 10% valin fra cirka 2% til cirka 20% alanin fra cirka 7% til cirka 20% arginin fra cirka 1% til cirka 4% histidin fra cirka 0% til cirka 10% prolin fra cirka 0% til cirka 8% serin fra cirka 0% til cirka 1% tyrosin fra cirka 0% til cirka 10% glycin fra cirka 0% til cirka 6% glutaminsyre fra cirka 0% til cirka 6% asparaginsyre fra cirka 0% til cirka 1% cystein i vekt basert på den totale vekt av nevnte biologisk aktive aminosyrer i nevnte blanding.

11. Blanding i henhold til krav 10, karakterisert ved at nevnte blanding videre omfatter: fra cirka 4% til cirka 10% isoleucin fra cirka 5% til cirka 10% leucin fra cirka 4,5% til cirka 6,5% lysin fra cirka 3,5% til cirka 5,5% metionin fra cirka 4,5% til cirka 7,5% fenylalanin fra cirka 2% til cirka 3,5% treonin fra cirka 1% til cirka 2,5% tryptofan fra cirka 4% til cirka 9% valin fra cirka 7% til cirka 16% alanin fra cirka 9% til cirka 18% arginin fra cirka 15% til cirka 3,5% histidin fra cirka 4,5% til cirka 8,5% prolin fra cirka 2,5% til cirka 6,5% serin fra cirka 0% til cirka 1% tyrosin fra cirka 3% til cirka 8% glycin fra cirka 3,5% til cirka 5,5% glutaminsyre fra cirka 2% til cirka 4% asparaginsyre fra cirka 0% til cirka 1% cystein i vekt basert på den totale vekt av nevnte biologisk aktive aminosyrer i nevnte blanding.

12. Blanding i henhold til noen av kravene 5-11, karakterisert ved at nevnte blanding inneholdes i et tilsatt oppløst stoff som forenes med en vandig base og gir nevnte vandige oppløsning.

13. Blanding i henhold til krav 5, 6 eller 12, som videre omfatter et ernæringssupplement.

14. Blanding i henhold til krav 12, karakterisert ved at nevnte oppløsningsmiddel omfatter en steril, ionefri vannbase.

15. Blanding i henhold til krav 12, karakterisert ved at nevnte tilsatte stoff til oppløsning tilsettes til nevnte vandige base i mengder som gir en konsentrasjon på minst ca. 4 g, fortrinnsvis fra ca. 7,5 til ca. 12 g, og mest foretrukket fra ca. 9 til ca. 11 g, av nevnte biologisk aktive aminosyrer pr. 100 ml oppløsning.