NO885185L - Fremgangsmaate til fremstilling av alkanolaminderivater. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av alkanolaminderivater, særlig fremstilling av atenolol, dvs. 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propanoksy)fenyl-acetamid med formelen: Diverse fremgangsmåter er foreslått til fremstilling av atenolol (se f.eks. GB-A-1.285.038). En vanlig benyttet fremgangsmåte til fremstilling av atenolol omfatter en reaksjon mellom et epoxid med formelen

og isopropylamin. Denne fremgangsmåte har imdlertid den ulempe at reaksjonen bør utføres i et organisk løsningsmiddelsystem, idet mellomproduktet med formelen (II) vil bli hydrolysert i en vandig løsningsmiddelsystem.

Ifølge den foreliggende oppfinnelse har det vist seg at atenolol kan oppnås med godt utbytte og under anvendelse av vandige løsningsmiddelsystemer ved hydrolyse av et tilsvarende nitril med formelen: som på sin side kan fremstilles ved reaksjon mellom et epoksy-nitril med formelen

og isopropylamin. Epoksynitrilet med formelen (IV) kan på enkel måte fremstilles ved reaksjon mellom p-hydroksybenzylcyanid og epiklorhydrin slik som beskrevet i f.eks. GB-A-1.227.480.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan ved utgangspunkt i p-hydroksybenzylcyanid utføres i et vannløsningssystem og er således egnet til å utføres i industriell skala. Dessuten fører fremgangsmåten generelt til bedre utbytte av rent sluttprodukt med produktforurensningsmengder som er vesentlig minsket, slik at sluttproduktet ofte nødvendiggjør lite eller ingen rensing etter isolering.

I det første trinn av en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen med utgangspunkt i p-hydroksybenzylcyanid behandles denne forbindelse i en vannløsning og ved romtemperatur med en kaliumhydroksidvannløsning, hvoretter det utføres en reaksjon med epiklorhydrin under omrøring i 5-20 timer, fortrinnsvis 6-10 timer, inntil reaksjonen er fullført. Reaksjonsblandingen sur-gjøres deretter med iseddik til pH 5-6 for å hindre dannelse av diolen med den nedenfor angitte formel (V) (hvor R er en hydrok-sylgruppe). Reaksjonsblandingen ekstraheres deretter med et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan.

Det organiske løsningsmiddel og overskuddet av epiklorhydrid fjernes i vakuum for å gi en forbindelse med formelen (IV)

[1-(4-cyanometylfenoksy)-2,3-epoksypropan] med godt utbytte. Eventuell diolforbindelse [formelen (V), R = OH] holdes på et minimum, og eventuelle forurensning med formelen (V), hvor R er klor, vil senere bli omdannet til forbindelsen med formelen (III), liksom epoksidet ved det etterfølgende trinn av fremgangsmåten .

I det andre trinn av den foretrukne utførelsesform av fremgangsmåten tilsettes en blanding av vann og isopropylamin (fortrinnsvis i volumforholdet 1:1) til produktet fra det første trinn. Når reaksjonen er fullstendig, fjernes overskuddet av isopropylamin ved destillasjon ved atmosfæretrykk. Vann tilsettes deretter til reaksjonsblandingen som opparbeides ifølge konven-sjonelle metoder for å gi forbindelsen med formelen (III).

I det tredje trinn av den foretrukne utførelsesform av fremgangsmåten hydrolyseres forbindelse med formelen (III) til dannelse av atenolol. Ved dette trinn bobles hydrogenkloridgass gjennom konsentrert saltsyre mens temperaturen holdes under 10°C, slik at løsningen mettes med hydrogenklorid i en mengde på 30-45% og fortrinnsvis 38-43%. Fremgangsmåten utføres hensiktsmessig i en trykkbeholder. Produktet fra det andre trinn [forbindelsen med formelen (III) ] tilsettes deretter til en mettet syre, og blandingen oppvarmes i en lukket beholder, fortrinnsvis i ca. 30 minutter ved ca. 50°C. Etter avkjøling og trykkavlastning gjøres blandingen igjen basisk under kjøling for å gi den ønskede forbindelse (atenolol) med godt utbytte og høy renhet.

EKSEMPEL

a) 1-( 4- cyanometylfenoksy)- 2, 3- epoksypropan

187,06 g 50 prosentig vannløsning av kaliumhydroksyd ble

tilsatt til en blanding av 200 g (1,5 mol) p-hydroksybenzylcyanid og 1300 ml vann. 278,8 g (3,0 mol) epiklorhydrin ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6-10 timer inntil reaksjonen var fullstendig, noe som vises med høytrykks-væskekromatografi (HPLC). Deretter ble det tilsatt iseddik for å justere pH til 5-6, og blandingen ble ekstrahert med 1 x 100 ml og 2 x 50 ml diklormetan. Det organiske løsningsmidlet og overskuddet av epiklorhydrin ble fjernet i vakuum, og produktet ble oppnådd som en olje (300-320 g) .

b) 1-( 4- cyanometylfenoksy)- 2- hydroksy- 3- isopropylaminopropan

( III)

100 g av produktet av trinn a) sett ovenfor ble behandlet med 500 ml isopropylamin og deretter 500 ml vann og oppvarmet ved 65°C i 20 minutter. Overskuddet av isopropylamin ble fjernet ved atmosfærestrykk ved destillasjon ved en høyeste temperatur på 95°C.

Reaksjonsblandingen ble opparbeidet på følgende måte: Blandingen ble avkjølt, 400 ml vann ble tilsatt og løsningen ble omrørt og oppvarmet ved 40°C i nærvær av "HYFLC^<1>, trekull og iseddik for å løse oljen. Etter filtrering ble filtratet avkjølt til 0-5°C, og en 50% vannløsning av kaliumhydroksyd ble tilsatt til pH 12-13. Den gelatinøse masse ble ekstrahert med dikloretan, hvoretter det organiske løsningsmiddel ble fjernet i vakuum, hvorved det ble igjen 106 g av et hvitt faststoff, som kunne anvendes uten ytterligere rensing.

Alternativt kan reaksjonsblandingen opparbeides på følgende måte: Reaksjonsblandingen avkjøles til 50°C og 400 ml vann tilsettes. Oljen som utskilles fjernes deretter og tilsettes direkte til en mettet saltsyreløsning som er forvarmet til 50°C [se (c) nedenfor].

c) 4-( 2- hydroksy- 3- isopropylamino- propanoksy) fenyl- acetamid

900 ml konsentrert saltsyre ble mettet med gassformet

hydrogenklorid under kjøling (0-10°C) til dannelse av en 42-43% løsning i en trykkbeholder. 100 g av produktet fra 3b) ovenfor ble tilsatt og beholderen lukket, hvoretter blandingen ble oppvarmet til 50°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, trykket ble avlastet, og en 50% kaliumhydroksydvann-løsning ble tilsatt under kjøling til pH var 12-13. Produktet ble avfiltrert og skylt med vann og tørket. Renheten på dette tidspunkt var meget høy og ga nesten kvantitativt utbytte. Ytterligere rensing kan f.eks. oppnås ved rekrystallisasjon fra isopropanol.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen:

karakterisert ved at den omfatter hydrolyse av en forbindelse med formelen

2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formelen (III) fremstilles ved at en forbindelse med formelen:

omsettes med isopropylamin.