NO895194L - Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater.

Info

Publication number
NO895194L
NO895194L NO89895194A NO895194A NO895194L NO 895194 L NO895194 L NO 895194L NO 89895194 A NO89895194 A NO 89895194A NO 895194 A NO895194 A NO 895194A NO 895194 L NO895194 L NO 895194L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxymethyl
formula
toluene
phenyl
prepared
Prior art date
Application number
NO89895194A
Other languages
English (en)
Other versions
NO895194D0 (no
Inventor
Jane Marie Lundbeck
Peer Everland
Svend Treppendahl
Palle Jakobsen
Original Assignee
Ferrosan As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferrosan As filed Critical Ferrosan As
Publication of NO895194D0 publication Critical patent/NO895194D0/no
Publication of NO895194L publication Critical patent/NO895194L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en ny kjemisk fremgangsmåte for fremstilling av 4-fenylpiperidiner med kalsiumoverbe-lastningsblokkerende aktivitet og antidepressiv aktivitet, og nye mellomprodukter anvendt i fremgangsmåten.
Dansk patentsøknad nr. 5 608/87 beskriver forbindelser med formelen (A)
hvor
R<3>er 3,4-metylendioksyfenyl, aryl eller heteroaryl som eventuelt er substituert med ett eller flere av C^_5~alkyl,<C>^_5~alkoksy, C3_g-cykloalkyl, C3_5-alkylen eller aralkoksy,
r! er rettkjedet eller forgrenet C^g-alkyl, Ci_8_
alkoksy-C4_g-alkyl, C3_7-cykloalkyl, aryloksy-C3_g-alkyl, C4_g-alkenyl eller C3_8-cykloalkylalkyl, eller R<1>kan også være hydrogen eller C]__3~alkyl, når R<3>er aryl, som er substituert med to eller flere av Ci_ q-alkyl, C1_6-alkoksy, C3_8-cykloalkyl, aralkoksy eller med C3_5-alkylen,
X er hydrogen eller halogen, og hvor
Y er 0 eller S,
samt et salt derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
Disse forbindelsene er beskrevet å ha kalsiumover-belastningsblokkerende aktivitet, noen som gjør dem anvendbare ved behandlingen av anoksi, ischemi, migrene og epilepsi.
Dansk patentskrift nr. 149 843 beskriver forbindelser med formelen (B) hvor R er en C^^-alkyl- eller C2_4-alkynylgruppe, en tetrahydronaftylgruppe eller en fenylgruppe som kan være substituert 1 eller 2 ganger med halogen eller C]__4~alkyl-, C1_4-alkoksy-, C^_4~alkyltio-, nitro-, C^_4-acylamino- eller metylsulfonylgrupper eller med en metylendioksygruppe, R<1>er hydrogen, en 2,2,2-trifluoretylgruppe eller en C1_4-alkyl-eller C2_4-alkynylgruppe, og X er hydrogen, halogen eller en hydroksy-,<C>1_4-alkyl-,<C>1_4-alkoksy-,<C>1_4-trifluoralkyl-, metyltio- eller benzyloksygruppe, eller eventuelt aktive former derav eller salter av forbindelsene med farmasøytisk akseptable syrer.
Disse forbindelsene er beskrevet å ha 5HT-opptaks-inhiberende aktivitet, noe som gjør forbindelsene anvendbare som antidepressive midler.
Forbindelsene med formel (A) fremstilles ifølge dansk patentsøknad nr. 5 608/87 ved å alkylere en forbindelse med formelen (C)
Forbindelsene ifølge dansk patentskrift nr. 149 843 lages på en aller annen måte fra et mellomprodukt med formelen (D)
Fremgangsmåtene som er beskrevet i den ovenfornevnte patentsøknad og i det ovenfornevnte danske patentskrift, omfatter alle mellomprodukter som fortrinnsvis bør unngås. Ett av disse mellomproduktene er arekolin, som er et sterkt irriterende middel, og et annet mellomprodukt er forbindelsen med formelen (E) l-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetra-hydropyridin (MPTP). Denne forbindelsen er kjent for å være et svært sterkt neurotoksin og er en sterk aktivator for irreversibel parkinsonisme, (Psychiatry vol. 1 (1979), s. 249-54; Science, vol. 219 (1983), s. 979-80).
Det er derfor et behov for å finne en annen fremgangsmåte hvor man unngår denne bestemte forbindelse, for å fremstille forbindelsene ifølge den ovenfornevnte danske patentsøknad nr. 5 608/87 og ifølge dansk patentskrift nr. 149 843.
Den nye fremgangsmåte som er tilveiebrakt ved foreliggende oppfinnelse, kan illustreres ved det følgende reaksjonsskjerna:
Forbindelsene med formel (I) er anvendbare ved fremstilling-en av forbindelser med formlene (II) og (III). Forbindelsene med formel (II) er eksempler på de som er beskrevet i dansk patentsøknad nr. 5 608/87, og forbindelsene med formel (III) er eksempler på forbindelsene beskrevet i dansk patentskrift nr. 149 843.
De følgende eksempler illustrerer den nye fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse, de nye mellomproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse og anvendelsen av de nye mellomproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
(+-)- l- butyl- 3- hydroksymetyl- 4- fenyl- 1, 2, 3, 6- tetrahydro-
pyridin- hydroklorid
317 g butylamin ble blandet med 350 ml konsentrert saltsyre mens temperaturen ble holdt under 40°C. pH i oppløsningen ble regulert mellom 4-5. 624 ml (39 %) for-maldehyd ble så tilsatt og oppløsningen oppvarmet til 50-60°C ilt. Deretter ble 563 ml 1-metylstyren tilsatt i 5 porsjoner mens temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt rundt 80°C. Etter at styrenet var blitt tilsatt, ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 5 t. Den ble avkjølt til værelsestemperatur og ekstrahert 2 ganger med toluen (500 ml og 200 ml), og gjort alkalisk (pH = 8-9) med 430 ml 9 M natriumhydroksyd. Tetrahydropyridinbasen ble ekstrahert 2 ganger med toluen (500 ml og 250 ml). 826 ml konsentrert saltsyre og 454 ml (39 %) formalin ble tilsatt til toluenekstraktet og tetrahydropyridinbasen ble ekstrahert fra toluenfasen. Toluenet ble kastet. Den vandige oppløsningen ble varmet opp til 80°C i 8 t, hensatt over natten, gjort alkalisk (pH = 8-9) med 1 000 ml 9 M natriumhydroksyd og ekstrahert 2 ganger med toluen (1 500 ml og 250 ml). Toluenekstraktet ble ekstrahert en gang med 625 ml 0,5 M saltsyre og 6 ganger med 600 ml 0,5 M saltsyre. Det første ekstrakt ble kastet og de etterfølgende 6 ekstrakter slått sammen, gjort alkalisk (pH = 8-9) med 9 M natriumhydroksyd, og ekstrahert to ganger med toluen (500 ml og 250 ml). Toluenekstraktet ble tørket over kaliumkarbonat og inndampet. Resten ble på nytt oppløst i 1 000 ml aceton og utfelt med 160 ml saltsyre (pH = 2-3). Utbytte 227 g, sm.p. 180-181°C. (1).
(+-)- l- butyl- 4- l 4- fluorfenyl)- 3- hydroksymetvl- l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin- hydroklorid ble fremstilt på en analog måte. Produktet ble identifisert ved<1>H-NMR og MS. Sm.p. 172-175°C. (2).
f+-')- 3- hydroksymetyl- l- pentyl- 4- f enyl- 1. 2 r 3 . 6-tetra-hydropyridin- hydroklorid ble fremstilt på en analog måte. Produktet ble identifisert ved<1>H-NMR og MS. Sm.p. 189-190,5°C. (3).
(+-)- l- benzyl- 3- hydroksymetyl- 4- fenyl- 1, 2, 3, 6- tetra-hydropyridin- hydroklorid ble fremstilt på en analog måte.
Produktet ble identifisert ved hjelp av<1>H-NMR og MS. Sm.p. 182,5-192°C. (4).
(+_)_ 4-( 4- fluorfenyl)- 3- hydroksymetyl- l- pentyl-1f 2, 3 t 6- tetrahydropyridin- hydroklorid ble fremstilt på en analog måte. Identiteten ble bekreftet ved hjelp av<1>H-NMR og MS. Sm.p. 223-227°C. (5).
Eksempel 2
(+-) trans- l- butyl- 3- hydroksymetyl- 4- fenyl- piperidin
1 g (0,26 mol) LiAlH4ble blandet med tørt THF. 2,6 g (0,011 mol) (1) (fritt amin) oppløst i 100 ml tørt THF, ble tilsatt under N2. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 5 t. Vann ble tilsatt svært forsiktig. Vannsjiktet ble fraskilt og vasket med 3 x 200 ml eter. De organiske sjikt ble blandet, tørket over MgSC>4og inndampet under vakuum. Dette resulterte i 2,5 g olje. Oljen ble oppløst i CH2CI2og 1,3 g tittelforbindelse utfelt som fargeløse krystaller ved tilsetning av heksan. Sm.p. 112,5-113°C. (6).
(+-) trans- 4-( 4- fluorfenyl)- 3- hydroksymetyl- l- pentyl-piperidin ble fremstilt på samme måte. Sm.p. 131-2°C. (7).
(-) cis- l- butyl- 3- hydroksymetyl- 4- fenyl- piperidin
486 g (+)-l-butyl-3-hydroksymetyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid ble oppløst i 500 ml etanol, 50 ml eddiksyre og 500 ml vann. Palladium-på-aktivt kull, 5 % Engelhardt med 50 % vann (20 g) ble tilsatt, og hydro-generingen utført ved ca. 50°C og 70 atm. i 8 t. Kataly-satoren ble fjernet ved filtrering. 500 ml vann, 1 1 toluen og 350 ml 9 M natriumhydroksyd ble tilsatt. Toluenet ble fraskilt og vannfasen ekstrahert 2 ganger med toluen (2 x 200 ml). Toluenekstraktet ble tørket over kaliumkarbonat, filtrert og inndampet under redusert trykk, hvorved det ble tilbake en oljeaktig rest som ble utkrystallisert fra p-eter. Utbytte 265 g, sm.p. 55,3-56°C, [ a]$ ° = -73,0°C (c = 5 % metanol). Identiteten ble bekreftet ved hjelp av<1>H-NMR og MS. (8).
(+) cis- l- butyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 3- hydroksymetyl-
piperidin ble fremstilt på en analog måte. Sm.p. 58-59°C, [a]f}° = -65,8°C (c = 5 % metanol). Identiteten ble bekreftet ved hjelp av<1>H-NMR og MS. (9).
(+) cis- 3- hydroksymety1- 1- pentyl- 4- fenyl- piperidin ble fremstilt på en analog måte. Sm.p. 122-122,5°C, = +57,5°C (c = 2 % metanol). Identiteten ble bekreftet ved hjelp av<1>H-NMR og MS. (10).
(+) cis- 4-( 4- fluorfenyl)- 3- hydroksymetyl- l- pentyl-piperidin ble fremstilt på en analog måte. Sm.p. 55,3-56°C, [a]§° = +63,6°C (c = 5 % metanol). Identiteten ble bekreftet ved hjelp av<1>H-NMR og MS. (11).
Eksempel 3
(+-) trans- 3- benzensulfonylmetyl- l- butyl- 4- fenyl- piperidin
5 g (0,020 mol) (6) ble oppløst i toluen og MIBC. 3,88 g (0,022 mol) benzensulfonylklorid og 4,5 ml 50 % NaOH ble tilsatt. Reaksjonstiden var 4 t ved værelsestemperatur. 4 N NaOH ble tilsatt og den organiske fase fraskilt. Vannfasen ble vasket med eter. Det organiske sjikt ble vasket med 4 N NaOH, så tørket og inndampet, hvorved man fikk 9 g (fortsatt inneholdende noe toluen) som en olje. Identiteten ble bekreftet ved hjelp av ^-H-NMR. (12).
(+-) trans- 3- benzensulfonylmety1- 4-( 4- fluorfenyl)- 1-pentyl- piperidin ble fremstilt på samme måte. Produktet var en olje som ble identifisert ved hjelp av ^H-NMR. (13).
Eksempel 4
(+-) trans- 4- fenyl- 3-( 3, 4- metylendioksyfenoksymetyl)- 1-butyl- piperidin
7 g (0,018 mol) (12) ble oppløst i toluen og MIBC.
3,0 g (0,022 mol) sesamol og 4 ml 50 % NaOH ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 t. Det organiske sjikt ble vasket med 4 N NaOH, tørket over MgS04og inndampet, hvorved man fikk en olje. Oljen ble kromatografert på en silikagelkolonne med C^C^/metanol (9:1) som elueringsmiddel, hvorved man fikk 6,1 g som en olje. Oljen ble oppløst i aceton og 1 ekvivalent oksalsyre ble tilsatt. Rekrystallisering av den resulterende utfelling
gav 7,1 g som oksalatsaltet. Sm.p. 157-8°C. Dette oksalatet gav 4,66 g fritt amin som en olje ved ekstraksjon med 4 N NaOH/eter. (14).
(+-) trans- 4- f 4- fluorfenyl)- 3-( 3, 4- metylendioksy-fenoksymetyl)- 1- pentyl- piperidin ble fremstilt på samme måte. Hydrokloridsaltet ble isolert. Sm.p. 139-139,8°C.
(15) . Eksempel 5 (+-) trans- 4- fenyl- 3-( 3, 4- metylendioksyfenoksymetyl)-piperidin 1,5 g (0,0039 mol) (14) ble oppløst i tørt 1,2-diklormetan. 0,84 g (0,0059 mol) 1-klor-etylklorformiat ble sakte tilsatt under N2og ved hurtig omrøring ved 0°C. Temperaturen ble holdt ved 0°C i 15 min. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved 0°C i 15 min., så fikk reaksjonsblandingen varmes opp til værelsestemperatur og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 30 min. Deretter ble volumet redusert til en tredjedel ved inndamping. Metanol ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 t. Reaksjonsblandingen ble inndampet under vakuum, hvorved man fikk en olje. Oljen ble kromatografert på en silikakolonne med CH2Cl2/metanol (9:1) som elueringsmiddel, hvorved man fikk 0,98 g av hydrokloridet av tittelforbindelsen. Sm.p. 176-177°C. (16).
(+-) trans- 4-( 4- fluorfenyl)- 3-( 3, 4- metylendioksy-fenoksymetyl)- piperidin ble fremstilt på samme måte. Hydrokloridsaltet ble isolert. Sm.p. 98°C. (17).
Eksempel 6
(+)- l- butyl- 3- hydroksymetyl- 4- fenyl- l, 2, 3, 6- tetrahydro-pyridin-(-)- dibenzoyl- tartrat
20 g (+-)-l-butyl-3-hydroksymetyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid ble oppløst i 80 ml vann. Oppløsningen ble gjort alkalisk med 9 M natriumhydroksyd og ekstrahert med 80 ml toluen. Ekstraktet ble tørket over kaliumkarbonat, filtrert og inndampet under redusert trykk, hvorved tetrahydropyridinbasen ble tilbake. Basen ble oppløst i 50 ml etanol og tilsatt til en varm oppløsning av 13,6 g (-)-dibenzoylvinsyre i 50 ml etanol. Til sist ble 1,7 ml maursyre tilsatt.Blandingen ble avkjølt og omrørt, hvorved saltet ble utkrystallisert. Utfellingen ble fra-filtrert, vasket med etanol og tørket. Utbytte 12 g, sm.p. 150-152,5°C og [a]§° = -39,2°C (c = 2 % metanol). (18).
I - 1- l- butyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 3- hydroksymetyl- 1. 2. 3. 6-tetrahydropyridin-(-)- dibenzoyl- tartrat ble fremstilt på en analog måte. Sm.p. 146-148°C og [a]fj0 = -101,7°C (c = 2 % metanol). (19). (-)-3-hydroksyme tyl- l- pentyl- 4- fenyl- 1r 2, 3. 6- tetra-hydropyridin-(-)- dibenzoyl- tartrat ble fremstilt analogt. Sm.p. 101,5-103°C og [ a]$ ° = -94,1°C (c = 2 % metanol). (20) . 4-fluorfenyl^-3-h ydroksymetyl- l- pentyl- l, 2. 3. 6-tetrahydropyridin-(-)- dibenzoyl- tartrat ble fremstilt analogt. Sm.p. 128,5-130°C og [ a]$ ° = -95,4°C (c = 2 % metanol). (21). Eksempel 7 ( + )- l- butyl- 3- hydroksymetyl- 4- fenyl- 1f2 f 3. 6- tetrahydro-pyridin 30 g (+)-l-butyl-3-hydroksymetyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-(-)-dibenzoyl-tartrat ble oppslemmet i 50 ml vann. Oppslemmingen ble gjort alkalisk med mettet natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med 100 ml toluen. Ekstraktet ble tørket over kaliumkarbonat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble utkrystallisert fra p-eter. Utbytte 8 g, sm.p. 70-71°C og [a]§° = +109,6°C (c = 5 % metanol). (22) . (-)- l- butyl- 4- r 4- fluorfenyl)- 3- hydroksymetyl- 1. 2. 3. 6-tetrahydropyridin ble fremstilt på samme måte. Sm.p. 80-81°C, [a]§° = -112,4°C (c = 2 % metanol). (23). (-)- 3- hydroksymetyl- l- pentyl- 4- fenyl- 1, 2, 3, 6- tetra-hydropyridin ble fremstilt analogt. Sm.p. 41-41,2°C og = -108,3°C (c = 5 % metanol). (24). (-)- 4_( 4- fluorfenyl)- 3- hydroksymetyl- l- pentyl- l. 2, 3. 6-tetrahydropyridin ble fremstilt på en analog måte. Sm.p.
38,3-38,9°C og [a]g° = -99,0°C (c = 5 % metanol). (25).

Claims (3)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen
hvor R <1> er <C>2 _6 -alkyl, C^ g-alkoksy-C^ g-alkyl, C3 _7~ cyklo-alkyl, aryloksy-C3 _g-alkyl, C4 _g-alkenyl eller C3 _g-cykloalkylalkyl, X er hydrogen eller halogen, og Y er 0 eller S.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
hvor R <1> , X og Y har de i krav 1 angitte betydninger, og hvor R <3> er 3,4-metylendioksyfenyl, aryl eller heteroaryl som eventuelt er substituert med ett eller flere Ci_5 -alkyl, <C> i_5~ alkoksy, <C>^ .g-cykloalkyl, <C>3 _5 -alkylen eller aralkoksy, karakterisert ved at et reaktivt derivat av en forbindelse ifølge krav 1, omsettes med et reaktivt derivat av en forbindelse med formel R <3> OH hvor R <3> har den ovenfor angitte betydning.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
hvor R <3> , Y ogX .har de i krav 1 og 2 angitte betydninger, karakterisert ved at en forbindelse med formel
hvor R <1> ,R<3> , Y og X har de i kravene 1 og 2 angitte betydninger, dealkyleres.
NO89895194A 1988-12-22 1989-12-21 Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater. NO895194L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK715988A DK715988D0 (da) 1988-12-22 1988-12-22 Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO895194D0 NO895194D0 (no) 1989-12-21
NO895194L true NO895194L (no) 1990-06-25

Family

ID=8149231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO89895194A NO895194L (no) 1988-12-22 1989-12-21 Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater.

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0374674A2 (no)
JP (1) JPH02225464A (no)
AU (1) AU4692789A (no)
CA (1) CA2005354A1 (no)
DK (1) DK715988D0 (no)
FI (1) FI896095A7 (no)
IL (1) IL92681A0 (no)
NO (1) NO895194L (no)
PT (1) PT92715A (no)
ZA (1) ZA899779B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL98757A (en) * 1990-07-18 1997-01-10 Novo Nordisk As Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3897360B2 (ja) * 1995-01-23 2007-03-22 第一アスビオファーマ株式会社 虚血性疾患に基づく症状の改善又は治療薬及びそれに有用な化合物
SK283608B6 (sk) * 1995-02-06 2003-10-07 Smithkline Beecham Plc Bezvodý hydrochlorid paroxetínu, spôsob jeho výroby a použitie
US5856493A (en) * 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
HUP9900318A3 (en) * 1995-05-17 2001-09-28 Novo Nordisk As Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives
RU2167865C2 (ru) * 1995-09-07 2001-05-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
GB9623359D0 (en) * 1996-11-09 1997-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9700690D0 (en) 1997-01-15 1997-03-05 Smithkline Beecham Plc Novel process
ES2329739T3 (es) 1997-04-07 2009-11-30 Georgetown University Analogos de cocaina.
BR9809687A (pt) 1997-05-29 2000-07-11 Smithkline Beecham Corp Processo novo
AU3108097A (en) 1997-06-10 1998-12-30 Synthon B.V. 4-phenylpiperidine compounds
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
IT1308629B1 (it) * 1999-02-23 2002-01-09 Recordati Chem Pharm Processo per la produzione di paroxetina.
IT1313702B1 (it) * 1999-08-02 2002-09-09 Chemi Spa Processo per la preparazione di derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine.
GB9923540D0 (en) * 1999-10-05 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
NZ526874A (en) * 2001-01-04 2005-07-29 Ferrer Internacional S Process for preparing (+/-) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine

Also Published As

Publication number Publication date
FI896095A7 (fi) 1990-06-23
FI896095A0 (fi) 1989-12-19
EP0374674A2 (en) 1990-06-27
DK715988D0 (da) 1988-12-22
IL92681A0 (en) 1990-09-17
CA2005354A1 (en) 1990-06-22
NO895194D0 (no) 1989-12-21
ZA899779B (en) 1990-09-26
JPH02225464A (ja) 1990-09-07
AU4692789A (en) 1990-06-28
PT92715A (pt) 1990-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO895194L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater.
US4547508A (en) 1-Phenylisoquinoline derivatives, pharmaceutical products containing these compounds and their use
US4900727A (en) 4H-1-benzopyran-4-one compounds which have anti-inflamatory or immunodulating action
NO162818B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihyropyridiner.
JPS5929588B2 (ja) 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製法
EP1026157A2 (en) Method for the synthesis of huperzine A and analogs thereof and compounds useful therein
NZ522017A (en) A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds
US4508732A (en) Basic ethers useful as antidepressant agents
Biel et al. Antispasmodics. I. substituted acetic acid esters of 1-Alkyl-3-hydroxypiperidine1
NO895195L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater samtmellomprodukter.
US6225473B1 (en) Method for producing (−)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidine
NO141160B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3,4-dihydro-2(1h)-isokinolinkarboksamider
IL44237A (en) 2-benzofuranyl-piperidine(or-tetrahydropyridine)derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US2355659A (en) Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
US4357337A (en) Indene derivatives, processes for their preparation, and their use as medicaments
US2686784A (en) Piperidine derivatives
US2599365A (en) Piperidine derivatives
US3316272A (en) Heterocyclic derivatives of triphenyl-ethylenes, triphenylethanes and triphenylethanols
FI61484B (fi) Foerfarande foer framstaellning av z-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin med antidepressiv och aongestdaempande verkan
GB1565055A (en) Tetrahydropyridine and piperidine derivatives and processes for the preparation thereof
US3631035A (en) 2-vinyl-1 4-dihydroquinazoline derivatives
US4122180A (en) Isoquinolines and anti-depressants containing them
Saari et al. Adrenoceptor and tetrabenazine antagonism activities of some pyridinyltetrahydropyridines
US4248876A (en) Piperidine derivatives
US4024265A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridines