JPH02225464A - ピペリジン誘導体のエーテル化及び脱アルキル化及び中間体 - Google Patents

ピペリジン誘導体のエーテル化及び脱アルキル化及び中間体

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JPH02225464A
JPH02225464A JP1331426A JP33142689A JPH02225464A JP H02225464 A JPH02225464 A JP H02225464A JP 1331426 A JP1331426 A JP 1331426A JP 33142689 A JP33142689 A JP 33142689A JP H02225464 A JPH02225464 A JP H02225464A
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Jane Marie Lundbeck
ジヤネ・マリー・ルンドベック
Peer Everland
ペール・エベルラント
Svend Treppendahl
スベント・トレペンダール
Palle Jakobsen
パーレ・ヤコブセン
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Ferrosan ApS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルシウム過負荷遮断活性及び抗うつ活性を有
する４−フェニルピペリジンの新規化学的製造方法及び
その方法で使用される新規中間体に関する。
テンマーク特許出願第５６０８１／８７号明細書に１式
（式中Ｒ”、　Ｙ及びＸは請求項１及び２記載の意味を
有する。） なる化合物を製造する方法。
Ｒ′ （式中Ｒ３は３，４−メチレンジオキシフェニル、アリ
ール又はヘテロアリールであり、これは場合により１又
は数個の０１−６アルキル＋　Ｃｌ−６アルコキシ、（
：３−ＩＩシククロルキル＋　Ｃ３−５アルキレン又は
アラルコキシよって置換されている。
Ｒ１は直鎖状又は分枝状Ｃ４−８アルキル＋　Ｃｌ−８
アルコキシ−Ｃ４−８アルキル＋　Ｃ３−’７シクロア
ルキル。
了り−ルオキシーＣ３−Ｉ＋アルキル＋Ｃ４−１１アル
ケニル又はＣｆｆ−１１シクロアルキルアルキル、又は
Ｒ１は水素又はＣｌ−ｆｆアルキルであってよく、その
時Ｒ３はＣｌ−６アルキル＋Ｃｌ−６アルコキシ＋Ｃ３
−。シクロアルキル、アラルコキシ　２又は数個によっ
て又はＣ３−、アルキレンによって置された了り−ル基
であり Ｘは水素又はハロゲン。
Ｙは０又はＳである。） なる化合物及びこれと薬学的に妥当な酸との塩が記載さ
れている。
これらの化合物は、！２素欠乏症、虚血１片頭痛及びて
んかんの治療に対してこれを有効にするカルシウム過負
荷遮断活性を有するものとして記載されている。
デンマーク特許第１４９８４３号明細書に１式（Ｂ）（
式中ＲはＣ１−４アルキル−又はＣ２−、アルキニル基
。
テトラヒドロナフチル基又はフェニル基であり。
これはハロゲン又はＣｌ−４アルキル−＋　Ｃｌ−４ア
ルコキシ−＊　Ｃ１−４アルキルチオ−、ニトロ−ＣＩ
−４アシルアミノ−又はメチルスルホニル基によって１
又は２回又はメチレンジオキシ基によって１換されてい
てよく、Ｒ１はハロゲン、　２，２゜２−トリフルオロ
エチル基又は０１−４アルキル−又はＣＩ−４アルキニ
ル基、Ｘは水素、ハロゲン又はヒドロキシ〜＋　Ｃｌ−
４アルキル−＋　Ｃｌ−４−アルコキシ−１ＣＩ−４ト
リフルオロアルキル−、メチルチオ−又はベンジルオキ
シ基である。）なる化合物又はその光学的に活性な形又
はこれと薬学的に妥当な酸との塩が記載されている。
この化合物は、抗うつ剤としてこれを有効にする５１（
Ｔ吸収阻害活性を有するものとして記載されている。
式（Ａ）の化合物を、テンマーク特許出願第５６０８／
８７号明細書によれば式（Ｃ）Ｃ１，ＯＲ あり１回復不能なパーキンソン症候群の強いプロモータ
ーである（Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ　Ｒｅｓ、、　Ｈ１９
７９）２４９−５４）；　５ｃｉｅｎｃｅ、　２１９（
１９８３）９７９−８０）。
ｌ（ なる化合物のアルキル化によって製造する。
デンマーク特許第１４９８４３号明細書の化合物を。
なんらかな方法で式（Ｄ）なる中間体から製造する。
上記特許出願明細書及び上記テンマーク特許明細書中に
記載された方法すべては、好ましくは回避されねばなら
ない中間体を含む。この中間体の１つはアレコリンであ
り、これは強力な刺激剤であり、他の中間体は式（Ｅ）
１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−チトラヒ
ドロービリジン（ＭＰＴＤ）なる化合物である。この化
合物は極めて強力な神経毒でＨ３ それ故にこの特異的化合物を回避する別の方法で、上記
テンマーク特許出願第５６０８／８７号及びデンマーク
特許第１４９８４３号明細書の化合物を製造する方法を
見い出すことが必要である。
本発明によって提供される新規方法は２次の反応式によ
って説明することができる： ＋Ｉｎ） 反Ｌｌ【−Ｌ （＋−） （−）　　　（＋） 式（１）なる化合物は１式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）なる
化合物の製造に有用である０式（ＩＩ）なる化合物は、
テンマーク特許出願第５６０８／８７号明細書に記載さ
れた化合物の例であり９式（ＩＩＩ）なる化合物はデン
マーク特許第１４９８４３号明細書に記載された化合物
の例である。
次の例は１本発明の新規方法１本発明の新規中間体及び
本発明の新規中間体の有用性を示す。
例１ （＋−）−１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−フ
ェニル−１，２，３，６−チトラヒドロビリジンハイド
ロクロライド ブチルアミン（３１７ｇ）を濃塩酸（３５０＋ｄ）と４
０℃以下の温度に保ちながら混合する。溶液のｐＨを４
５の間に調整する。次いでホルムアルデヒド（６２４−
１３９％）を加え、溶液を５０−６０℃で１時間加熱す
る。次いで１−メチルスチレン（５６３ｄ）を、５つに
分けて反応の間約８０℃の温度に保ちながら加える。ス
チレンを加えた後９反応混合物を５時間’＋Ｍ流する。
室温に冷却し、２回トルエン（５００ｍｆ及び２００−
）で抽出し、水酸化ナトリウム（９Ｍ）　（４３０ｍＡ
）でアルカリ性（ｐＨ＝８−９）にする。テトラヒドロ
ピリジンベースを２回トルエン（５０〇−及び２５０１
ｎ１）で抽出する。濃塩酸（８２６ｄ）及びホルマリン
（４５０ｍＺ。
３９％）をトルエン抽出物に加え、テトラヒドロピリジ
ンベースをトルエン層から抽出する。トルエンを除去す
る。水性層を８０℃に８時間加熱し、−晩装置し、水酸
化ナトリウム（１００ｏ＜、　９Ｍ）でアルカリ性にし
くｐＨ・８−９）、　２回トルエン（１５００−及び２
５０ｍりで抽出する。トルエン抽出物を、　０．５Ｍ塩
酸（６２５ｄ）で１回及び６回０．５Ｍ塩酸（６００ｄ
）で抽出する。最初の抽出物を除去し１次の６個の抽出
物をため、水酸化ナトリウム（叶）でアルカリ性にしく
ｐｌｌ・８−９）、　２回トルエン（５００−及び２５
０ｄ）で抽出する。トルエン抽出物を炭酸カリウムを介
して乾燥し、蒸発する。残留物をアセトンｃｉｏｏ。
−）なかに再溶解し、濃塩酸（１，６ＯＮｌ、　ｐＨ＝
２−３）を用いて沈殿させる。収ｆｆ１２２７ｇ、融点
１８０−１８１℃。
（１）。
Ｄ−）−１−フ゛チル−４−（４−）ｌレオロフエニル
）−３−ヒドロキシメチル−１，，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジンハイドロクロライドを同様な方法で製造
する。生成物を’＋１−ＮＭＲ及びＭＳによって同定す
る。融点１７２−１７５℃。（２）。
（十−）−３−ヒドロキシメチル−１−ペンチル−４−
フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンハイ
ドロクロライドを同様な方法で製造する。生成物を’Ｈ
−ＮＭＲ及びごＳによって同定する。融点１８９−１９
０．５’Ｃ，（３）　。
（＋−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−
フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンハイ
ドロクロライドを同様な方法で製造する。生成物を’Ｈ
−ＮＭＲ及びＭＳによって同定する。融点１８２．５−
１９２℃。（４）。
（＋−）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロ
キシメチル−１−ペンチル−１，２，３，６−チトラヒ
ドロピリジンハイドロクロライドを同様な方法で製造す
る９同定を’Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳによって確認する。融
点２２３−２２７℃、（５）。
例２ （＋−）　　トランス−１−ブチル−３−ヒドロキシメ
チル−４−フェニル−ピペリジン ＬｉＡＩＨ＊　Ｉｇ（０，２６モル）を乾燥Ｔ）ＩＰと
混合する。
乾燥Ｔ１１Ｆ１００−中に溶解された（１）（遊離アミ
ン）２．６ｇ（０，０１１モル）をＮ２下に加える。添
加後１反応混合物を５時間還流する。水を極めて慎重に
加える。
水層を分離し、３回エーテル２００−で洗滌する。
有機層を混合し、　Ｍｇ５Ｏ，を介して乾燥し、減圧で
蒸発する。油状物２．５ｇが生じる。油状物をＣＨ□ｃ
ｈ中に溶解し、目的化合物１．３ｇがヘキサンの添加に
よって無色結晶として沈殿する。融点１１２．５−１１
．３”Ｃ，（６）。
（＋−）　　ｌ−ランス−４−（４−フルオロフェニル
）−３−ヒドロキシメチル−１−ペンチル−ピペリジン
を同一方法で製造する。融点１３１−２℃。（７）。
（＝）−シス−１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４
−フェニル−ピペリジン （＋Ｌ１−ブチルー３−ヒドロキシメチル−４−フェニ
ル−１，２，３＋６．−テトラヒドロピリジンハイドロ
クロライド（４８６ｇ）をエタノール（５００ｄ）、　
　酢酸（５０ｄ）及び水（５００１ｎり中に溶解する。
木炭上のパラジウム５０％水（２０ｇ）を有する５％エ
ンゲルハルト（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ）を加え水素化を
約５０℃及び７０気圧で実施する。触媒を濾過によって
除去する。水（５００ｒｆ）、）ルエン（１１）及び水
酸化ナトリウム（３５Ｍ、　９Ｍ）を加える。トルエン
を分離し、水層を２回トルエン（２Ｘ２００　ｄ）で抽
出する。トルエン抽出物を炭酸カリウムを介して乾燥し
、濾過し。
減圧下に蒸発し、油状残留物が残存し、これをｐエーテ
ルから結晶化する。収量２６５ｇ、融点５５．３−５６
℃、　〔α〕２６・−７３，０°（Ｃ・メタノール中５
％）。その同定を’Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳによって確認す
る。
（８）。
（＋）シスーフ゛チル−４−（４−フルオロフェニルヒ
ドロキシメチルルビベリジンを，同様な方法で製造する
。融点５８　−　５９℃，　〔α〕２０　　・−６５．
８。
（ｃ＝メタノール中５％）。その同定を’ＩＩ−ＮＭＲ
及び旧によって確認する。
（＋）シス−３−ヒドロキシメチル−１−ペンチル−４
−フェニル−ピペリジンを，同様な方法で製造する。
融点１２２−１２２．５℃、　　（α）　”　　＝＋５
７．５°　（ｃ＝メタノール中２％）。その同定を’）
Ｉ−ＮＭＲ及びＭＳによって確認する。（１０）。
（＋）シス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシメチル−１−ペンチル−ピペリジンを同様な方法
で製造する。融点５５．３−５６℃、　〔α〕２゜＋６
３．６℃　（Ｃ・メタノール中５％）。その同定を’Ｉ
Ｉ−Ｎ肝及びＭＳによって（ｉ１！浴する。（１１）。
例３ （＋−）　　トランス−３−ベンゼンスルホニルメチル
−１−ブチル−４−フェニルピペリジン（６）５ｇ　（
０，０２０モル）をトルエン及び旧ＢＣ中に）容量する
。ベンゼンスルホニルクロライド３．８８ｇ（０，０２
２モル）及び５０％Ｎａ０ｆｌ　４．５−を加える。反
応時間は、室温で４時間である。４Ｎ　ＮａＯＨを加え
。
有機層を分離する。水層をエーテルで洗滌する。
有機層を４Ｎ　ＮａＯ［Ｉで洗滌し１次いで乾燥し、蒸
発し、　（まだ少量のトルエンを含有する）　９ｇが油
状物として生じる。その同定を’Ｈ−ＮＭＩ？によって
確認する。（１２）。
（＋−）　　トランス−３−ベンゼンスルホニルメチル
−４−（４−フルオロフェニル）−１−ペンチル−ピペ
リジンを同一方法で製造する。生成物は油状物であり。
これを’Ｈ−ＮＭＲによって同定する。（１３）。
例４ （＋−）　　ｌ−ランス−４−フェニル−３−（３，４
−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−ブチル−
ピペリジン （１２）７ｇ（０，０１８モル）をトルエン及びＭＩＢ
Ｃ中に溶解する。ゴマ油３．０ｇ（０，０２２モル）及
び５０％ＮａＯＨ４−を加える。反応混合物を５時間還
流する。有機層を４Ｎ　ＮａＯＨで洗滌し、　Ｍｇ５Ｏ
，を介して乾燥し。
蒸発し、油状物が生じる。油状物をシリカゲルカラム上
で溶離剤としてＣＨｚＣ１ｚ／メタノール（９：　１）
を用いてクロマトグラフィー分離し、油状物として６．
１ｇが得られる。油状物をアセトン中に熔解し。
シュウ酸１当量を加える。生じる沈殿を再結晶してオキ
ザラート塩として７．１ｇが得られる。融点１５７−８
℃、このオキザラートは、　４Ｎ　Ｎａ０）Ｉ／エーテ
ルで抽出して油状物として遊離アミン４　、６６ｇを生
じる。（１４）。
（＋−）　　）ランス−４−（４−フルオロフェニル）
−３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）
−１−ペンチル−ピペリジンを同一方法で製造する。ハ
イドロクロライド塩を単離する。融点１３９−１３９．
８℃。（１５）。
例５ （＋−）　　トランス−４−フェニル−３−（３，４−
メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジン（１
４）１．５ｇ　（０，００３９モル）を乾燥１．２−ジ
クロロメタン中に溶解する。１−クロロ−エチルクロロ
ホルマート０．８４ｇ（０，００５９モル）を徐々にＮ
！下にかつ急速に攪拌しなからＯ″Ｃで加える。温度を
０℃で１５分間保つ。反応混合物を０℃で１５分間放置
し１次いで反応混合物を室温に加熱し１次いで３０分間
還流する。次いで容量を、蒸発によって１八に減少させ
る。メタノールを加え、混合物を１．５時間還流する。
反応混合物を減圧で蒸発し、油状物が得られる。油状物
を、シリカカラム上でＣＨｔＣ１ｚ／メタノール（９：
　１）で溶離剤としてクロマトグラフィー分離し、目的
化合物のハイドロクロライド０．９８ｇが得られる。融
点１７６−１７７℃。（１６）。
（＋−）　　トランス−４−（４−フルオロフェニル）
−３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）
−ピペリジンを同一方法で製造する。ハイドロクロライ
ド塩を単離する。融点９８℃、　（１７）。
例６ （＋）−１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−１，２，３，６−チトラヒドロビリジンー（−）
−ジベンゾイルタルトラート （＋　−）−１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−
フェニル−１，２，３，６−チトラヒドロピリジンハイ
ドロクロライド（２０ｇ）を水（８０ｄ）中に溶解する
。溶液を水酸化ナトリウム（９Ｍ）でアルカリ性にし、
トルエン（８０＋＋＋ｆ）で抽出する。抽出物を炭酸カ
リウムを介して乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発し、テト
ラヒドロピリジンベースが残存する。ベースをエタノー
ル（５０＋ｄ）中に溶解し、エタノール（５０ｄ）中に
（−）−ジベンゾイル酒石酸（１３，６ｇ）を有する熱
い溶液に加える。最後にギ酸（１，７１ｎりを加える。
混合物を冷却し、攪拌して、結晶化し塩となす。
沈殿を濾過し、エタノールで洗滌し、乾燥する。
収量１２ｇ、融点１５０−１５２．５℃及び（α）　”
−３９，２°　（Ｃ・メタノール中２％）　、　（１８
）。
（−ＬＬ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−３
−ヒドロキシメチル−１，２，３，６−チトラヒドロビ
リジン（−）−ジベンゾイルタルトラートを、同様に製
造する。　１４６−１４８℃及び〔α〕２０・−１，０
１、７゜（ｃ・メタノール中２％）。（１９） （−）−３−ヒドロキシメチル−１−ペンチル−４−フ
ェニル−１，，２，３，６＝テトラヒドロピリジン−（
−）−ジベンゾイルタルトラートを同様に製造する。融
点１０１、．５−１０３℃及び〔α）　”　　＝　−９
４，１℃　（Ｃ・メタノール中２％）。（２０）。
（−）−４，−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロ
キシメチル−１−ペンチルー１．２，３．６−チトラヒ
ドロビリジン＝（−）−ジベンゾイルタルトラートを、
同様に製造する。融点１２８．５−１３０℃及び〔α〕
！０−９５．４°（Ｃ・メタノール中２％）。（２１）
。
例７ （＋）−１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−フェ
ニル−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン（＋）−
１−７’チル−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−
１，２，３，６−チトラヒドロビリジンー（−）−ジベ
ンゾイルタルトラート（３０ｇ）を、水（５０ｄ）中に
）脈濁する。スラリーを飽和炭酸ナトリウム溶液を用い
てアルカリ性にし、トルエン（１００１Ｒ１）で抽出す
る。抽出物を炭酸カリウムを介して乾燥し、濾過し、減
圧下に蒸発する。残留物をｐ−エーテルから結晶化する
。収ｆｆ１８ｇ、融点７０−７１℃及び〔α〕２０・→
−１０９．６°（Ｃ・メタノール中５％）。（２２）。
（−Ｌｌ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−３
−ヒドロキシメチル−１，２，３，６−チトラヒドロピ
リジンを同一方法で製造する。融点８０−８１℃、　〔
α〕２０・−１１２，４（ｃ−メタノール中２％）。（
２３）。
（−）−３−ヒドロキシメチル−１−ペンチルー４−フ
ェニル−１，２，３，６−チトラヒドロビリジンを、同
様な方法で製造する。融点４１−４．１．２℃及び〔α
〕２０・−１０８，３°　（ｃ＝メタノール中５％）　
、　（２４）。
（−）−４，、（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロ
キシメチル−１−ベンチルーＬ２，３，６．−テトラヒ
ドロピリジンを同一方法で製造する。融点３８゜３−３
８．９℃及び（α）　”　　＝　−９９，０”　　（ｃ
＝メタノール中５％）。
（２５）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はＣ＿２＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿
    ８アルコキシ−Ｃ＿４＿−＿８アルキル、Ｃ＿３＿−＿
    ７シクロアルキル、アリールオキシ−Ｃ＿３＿−＿８ア
    ルキル、Ｃ＿４＿−＿８アルケニル又はＣ＿３＿−＿８
    シクロアルキルアルキル、 Ｘは水素又はハロゲン、 ＹはＯ又はＳである。） なる化合物。 ２）請求項１記載の化合物の反応性誘導体と式Ｒ＾３Ｏ
    Ｈ（式中Ｒ＾３は３，４−メチレンジオキシフェニル、
    アリール又はヘテロアリールであり、これは場合により
    Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、
    Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿５アルキ
    レン又はアラルコキシ１又は数個によって置換されてい
    る。）と反応させることを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｘ及びＹは請求項１記載の意味を有する
    。） なる化合物を製造する方法。 ３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｙ、Ｘは請求項１及び２記載の
    意味を有する。） なる化合物を脱アルキル化することを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾３、Ｙ及びＸは請求項１及び２記載の意味を
    有する。） なる化合物を製造する方法。
JP1331426A 1988-12-22 1989-12-22 ピペリジン誘導体のエーテル化及び脱アルキル化及び中間体 Pending JPH02225464A (ja)

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