NO971409L - Anti-tumor midler - Google Patents
Anti-tumor midler Download PDFInfo
- Publication number
- NO971409L NO971409L NO971409A NO971409A NO971409L NO 971409 L NO971409 L NO 971409L NO 971409 A NO971409 A NO 971409A NO 971409 A NO971409 A NO 971409A NO 971409 L NO971409 L NO 971409L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- cells
- pharmaceutically acceptable
- acid
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 glyoxalates Chemical class 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 5
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBGXVCNOKWAMIP-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CC1=CC=CC=C1 GBGXVCNOKWAMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører et antitumormiddel inneholdende et DC-89 derivat. Antitumormidlet ifølge oppfinnelsen utviser en utmerket antitumoraktivitet mot tumorer som er resistente overfor eksisterende kliniske antikreftlegemidler, og er derfor nyttig som et antitumormiddel mot legemiddelresistente tumorer.
Publiserte, ugranskede JP-patentsøknader 3-128379 og 5-97583 angir at DC-89
derivater og deres salter for antitumormidlet har en antitumoraktivitet og er nyttige som antitumormidler.
Foreliggende oppfinnelse angår et antitumormiddel mot legemiddelresistente tumorer, inneholdende, som aktiv bestanddel, en forbindelse representert ved den generelle formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
hvor representerer eller hvor X representerer Cl eller Br; R representerer NR<1>r<2>(hvor R^ og R^ uavhengig representerer hydrogen, eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer), eller representerer
(hvor R<3>representerer -CH2- eller N-CH3).
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelsen av forbindelsen av formel (I) eller deres farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av farmasøytiske preparater som er effektive mot legemiddelresistente tumorer.
Forbindelsene av formel (I) er i det følgende referert til som forbindelse (I).
I formel (I) kan den lineære eller forgrenede alkylgruppen som har 1-4 karbonatomer innbefatte metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek-butyl- og tert-butylgrupper.
De farmasøytisk akseptable saltene av forbindelser (I) kan innbefatte uorganiske syreaddisjonssalter slik som hydroklorider, hydrobromider, hydroiodider, nitrater, sulfater og fosfater derav; og organiske syreaddisjonssalter slik som acetater, benzoater, maleater, fumarater, succinater, tartrater, citrater, oksalater, glyoksalater, aspartater og metansulfonater derav.
Forbindelser (I) kan oppnås ifølge fremgangsmåten beskrevet i publiserte ugranskede JP-patentsøknader nr. 3-128379 eller 5-97853.
Strukturer for typiske forbindelser tilhørende forbindelsen (I) er angitt i det nedenstående sammen med deres forbindelsesnummer.
Fysikalsk-kjemiske egenskaper for disse forbindelsene er vist i Tabell 1.
Forbindelser (I) og deres farmasøytisk akseptable salter har en utmerket antitumoraktivitet mot tumorer som er resistente overfor eksisterende kliniske antikreftlegemidler. De eksisterende kliniske antikreftlegemidlene kan innbefatte adriamycin, cisplatin, cyklofosfamid, mitymycin C, vincristin og 5-fluoruracil. Tumorene som er resistente overfor slike eksisterende kliniske antikreftlegemidler kan innbefatte leukemi, magekreft, colon-kreft, lungekreft, brystkreft og livmorkreft.
Følgende testeksempler viser de farmasøytiske aktivitetene til forbindelse (I).
Testeksempel 1
Antiproliferativ aktivitet mot legemiddelresistente tumorceller
Forbindelse (I) ble testet med henblikk på dens antiproliferative aktivitet mot lymfocyttiske P388-leukemiceller, adriamycinresistente P388-celler (P388/ADM), cisplatinresistente P388-celler (P388/CDDP), cyklofosfamidresistente P388-celler (P388/CPM) og mitomycin C-resistente P388-celler (P388/MMC), på den nedenfor beskrevne måte.
P388-celler ble suspendert i et RPMI-1640 medium inneholdende 10% føtalkalveserum, 100 enheter/ml penicillin, 100 ug/ml streptomycin og 20 um 2-merkaptoetanol ved en konsentrasjon på 3 x 10^ celler/ml, og 0,1 ml av cellesuspensjonen ble anbragt i hver brønn i en 96-brønners mikroplate. Cellene ble inkubert i en karbondioksidinkubator (5% karbondioksid) natten over ved 37°C, og 0,05 ml/brønn av en forbindelse (I) som hadde blitt fortynnet på egnet måte med mediet ble tilsatt til hver brønn.
Cellene ble videre inkubert i karbondioksidinkubatoren i 72 timer, deretter ble kultursupematanten fjernet, og antall celler ble tellet ved bruk av en celleteller. Antall ikke-behandlede celler ble sammenlignet med antall celler behandlet med forbindelsen (I), og herfra ble konsentrasjonen av den kjemiske substans som inhiberte 50% av celleveksten oppnådd. Dette er referert til som IC50.
For de andre, P388/ADM celler, P388/CDDP celler, P388/CPM celler og P388/MMC celler, ble IC5o-verdien til forbindelsen (I) oppnådd på samme måte som ovenfor. De oppnådde data er vist i Tabell 2.
ADM: Adriamycin
CDDP: Cisplatin
MMC: Mitomycin C
CPM: Cyklofosfamid
Som vist i Tabell 2, var antitumoraktiviteten til forbindelse (I) mot legemiddelresistente tumorer god.
Testeksempel 2
Akutt toksisitet
Forbindelse (I) ble administrert intravenøst til ddY-mus (hanner; kroppsvekt 19-21 g). 30 dager etter administrasjonen ble LD50- og LDiQ-verdiene oppnådd ved probit-analyse.
De oppnådde data er vist i Tabell 3. Som vist i Tabell 3, var LD5ø-verdien for forbindelse (I) 0,81 mg/kg, og LD\ Q-verdien til forbindelsen var 0,63 mg/kg.
Antitumormidlet ifølge oppfinnelsen kan anvendes som et farmasøytisk preparat, enten alene eller kombinert med minst ett eller flere farmasøytisk akseptable hjelpemidler. Foreliggende farmasøytiske preparat kan fremstilles ved ensartet blanding av forbindelse (I) eller dets farmasøytisk akseptable salt i en mengde som er effektiv som aktiv bestanddel, med farmasøytisk akseptable bærere. Det er ønskelig at det farmasøytiske preparatet er i form av en enhetsdose som er egnet for oral administrasjon eller for administrasjon ved injeksjon.
For å fremstille et farmasøytisk preparat for oral administrasjon, kan hvilke som helst egnede farmasøytisk akseptable bærere anvendes. For eksempel kan flytende preparater for oral administrasjon slik som en suspensjon og sirup fremstilles ved bruk av vann; sukkere slik som sukrose, sorbitol og fruktose; glykoler slik som polyetylenglykol og propylenglykol; oljer slik som sesamolje, olivenolje og soyabønneolje; preservativer slik som p-hydroksybenzoater; og smaksstoffer slik som jordbærsmak og peppermynte, osv. Pulvere, piller, kapsler og tabletter kan fremstilles ved anvendelse av eksipienser slik som laktose, glukose, sukrose og mannitol; desintegreringsmidler slik som stivelse og natriumalginat; smøremidler slik som magnesiumstearat og talk; bindemidler slik som polyvinylalkohol, hydroksypropylcellulose, og gelatin; overflateaktive midler slik som fettsyreestere; og myknere slik som glycerin, osv. For å fremstille tabletter og kapsler, anvendes faste farmasøytiske bærere.
Injiserbare preparater kan fremstilles ved bruk av en bærer slik som destillert vann, en saltoppløsning, en glukoseoppløsning, eller en blanding av en saltoppløsning og en glukoseoppløsning. Preparatene kan fremstilles i form av oppløsning, suspensjon eller dispersjon ifølge en konvensjonell metode ved bruk av et egnet hjelpemiddel.
Forbindelse (I) eller dets farmasøytisk akseptable salt kan oppløses i en oppløsning, som fortrinnsvis er sur, mer foretrukket ved en pH-verdi på 5 eller lavere, sammen med minst ett stoff valgt fra sukkere, elektrolytter, vannoppløselige polymerer, polyalkoholer og overflateaktive midler, deretter filtreres gjennom en filtermembran under bakteriefrie betingelser, og lyofiliseres til oppnåelse av lyofiliserte preparater.
Sukkere kan innbefatte laktose, sukrose, raffinose og dekstran; men foretrukket er laktose. Konsentrasjonen av sukker kan være i området 0,005-1000 mg/ml, fortrinnsvis 1-500 mg/ml. Elektrolytter kan være hvilken som helst en som er farmasøytisk akseptabel og som kan forhøye ionestyrken til en oppløsning. Elektrolytter kan innbefatte uorganisk syre slik som saltsyre, hydrobromsyre, hydroiodsyre, svovelsyre, karbonsyre, kiselsyre, fosforsyre og borsyre; organiske syrer slik som citronsyre og eddiksyre; og deres natrium- eller kaliumsalter. Konsentrasjonen av elektrolytten kan være i området 0,001-500 mg/ml, fortrinnsvis 0,01-100 mg/ml. De vannoppløselige polymerene kan innbefatte polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og karboksyvinylpolymerer. Konsentrasjonen av den vannoppløselige polymeren kan være i området 1-1000 mg/ml, fortrinnsvis 10-500 mg/ml. Polyalkoholene kan innbefatte glyserin og propylenglykol. Konsentrasjonen av polyalkoholen kan være i området 10-1000 mg/ml, fortrinnsvis 100-500 mg/ml. De overflateaktive midlene kan innbefatte Tween-produkter og polyoksyetylenherdet ricinusolje. Konsentrasjonen av det overflateaktive midlet kan være i området 0,01-5000 mg/ml, fortrinnsvis 0,1-500 mg/ml. Konsentrasjonen av forbindelse (I) i et lyofilisert preparat kan være i området 0,001-1000 mg/ml, fortrinnsvis 0,1-10 mg/ml. Lyofiliseringen kan utføres for eksempel ved frysing av oppløsningen ved -50°C i 5 timer (for forhåndsfrysing), deretter ved -30°C ved 0,05 mbar i 30 timer, og tørking derav ved 0°C ved 0,05 mbar i 15 timer (for primærtørking) og deretter ved 25°C ved 0,05 mbar i 15 minutter (for sekundærtørking), i den angitte rekkefølge.
Det således oppnådde lyofiliserte preparatet anvbringes i en beholder og denne forsegles med en gummikork eller en aluminiumhette.
Når det lyofiliserte preparatet anvendes, kan det benyttes en oppløsning som inneholder i det minste en stabilisator valgt fra elektrolytter, vannoppløselige polymerer, polyalkoholer og overflateaktive midler for oppløsning derav.
Det lyofiliserte preparatet kan, avhengig av formuleringsformålet, inneholde hvilke som helst farmasøytisk akseptable antioksidasjonsmidler, antiseptika, buffere, analgetika, oppløseliggjørende midler, oppløsningshjelpemidler, isotonikatorer, preservativer, stabilisatorer, bærere, bindemidler, desintegreringsmidler, fuktiggjørende midler, smøremidler, fargestoffer, aromaer, smaksstoffer, belegningsmidler, suspenderings-midler, emulgeringsmidler, myknere og overflateaktive midler. Nevnes kan for eksempel antioksidasjonsmidler slik som askorbinsyre, vitamin E, butylhydroksytoluen og benzylhydroksytoluen; antiseptika slik som parabener og klorbutyl; buffere slik som fosforsyre og citronsyre; analgetika slik som benzylalkohol og lidokain; bærere slik som krystallinsk cellulose, hydroksypropylstivelse, potetstivelse og maisstivelse; bindemidler slik som pullulan, polyvinylalkohol og hydroksypropylcellulose; desintegreringsmidler slik som karboksymetylcellulose og closcarmellose natrium A; og smøremidler slik som magnesiumstearat, talk og herdet olje.
Dosen av foreliggende preparat varierer avhengig av pasientens alder og tilstand, osv. Forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen blir imidlertid administrert til pattedyr inkludert menneske i en dose i området 0,001-10 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,001-0,1 mg/kg/dag. For eksempel kan preparatet administreres intravenøst til en pasient en gang daglig (på en gang eller kontinuerlig), eller intermitterende en til tre ganger per uke, eller en gang hver annen eller tredje uke. Preparatet av den samme dosen som angitt ovenfor kan om ønsket administreres intraarterielt, intraabdominalt eller intratorakalt på samme måte som angitt ovenfor. Preparatet i den samme dosen som angitt ovenfor kan om ønsket også administreres oralt.
Foreliggende antitumormiddel forventes å være effektivt mot kjemikalietolerant leukemi, magekreft, colon-kreft, lungekreft, brystkreft og livmorkreft i pattedyr inkludert menneske.
Foreliggende oppfinnelse illustreres gjennom de nedenfor angitte eksempler.
Eksempel 1 Lyofilisert preparat
50 mg citronsyre ble oppløst i 200 ml vann for injeksjon, og til dette ble det tilsatt 100 mg av forbindelse 1 og 5000 mg laktose, og det hele oppløst. Den resulterende oppløsningen ble anbragt i 15 ml medisinflasker i en mengde på 2 ml hver, og deretter lyofilisert. Etter lyofiliseringen ble flaskene bragt til ordinært trykk i en nitrogenstrøm og forseglet med en gummikork og en aluminiumhette. På denne måten ble det fremstilt et lyofilisert preparat omfattende forbindelse 1.
Eksempel 2 Lyofilisert preparat
50 mg citronsyre ble oppløst i 200 ml vann for injeksjon, og til dette ble det tilsatt 100 mg av forbindelse 1, 5000 mg laktose og 100 mg natriumbromid, og oppløst. Den resulterende oppløsning ble anbragt i 15 ml medisinflasker i en mengde på 2 ml hver, og deretter lyofilisert. Etter lyofiliseringen ble flaskene bragt til ordinært trykk i en nitrogenstrøm og forseglet med en gummikork og en aluminiumhette. På denne måten ble det fremstilt et lyofilisert preparat omfattende forbindelse 1.
Eksempel 3 Lyofilisert preparat
50 mg citronsyre ble oppløst i 200 ml vann for injeksjon, og til dette ble det tilsatt 100 mg av forbindelse 1, 5000 mg laktose, 100 mg natriumbromid og 500 mg Tween 80, og oppløst. Den resulterende oppløsning ble anbragt i 15 ml medisinflasker i en mengde på 2 ml hver, og deretter lyofilisert. Etter lyofiliseringen ble flaskene bragt til ordinært trykk i en nitrogenstrøm og forseglet med en gummikork og en aluminiumhette. På denne måten ble det fremstilt et lyofilisert preparat omfattende forbindelse 1.
Eksempel 4 Lyofilisert preparat
50 mg citronsyre ble oppløst i 200 ml vann for injeksjon, og til dette ble det tilsatt 100 mg av forbindelse 1, og som ble oppløst. Den resulterende oppløsning ble anbragt i 15 ml medisinflasker i en mengde på 2 ml hver og deretter lyofilisert. Etter lyofiliseringen ble flaskene bragt til ordinært trykk i en nitrogenstrøm og forseglet med en gummikork og en aluminiumhette. På denne måten ble det fremstilt et lyofilisert preparat omfattende forbindelse 1.
Eksempel 5 Tabletter
4 g av forbindelse 2, 322,8 g laktose og 60 g potetstivelse ble blandet, og til dette ble det tilsatt 120 g av en 10% vandig oppløsning av hydroksypropylcellulose. Blandingen ble knadd, granulert, tørket og deretter behandlet på vanlig måte for fremstilling av granuler for pelletisering. 1,2 g magnesiumstearat ble tilsatt dertil og blandet og den resulterende blanding ble pelletisert ved anvendelse av en pelletiseringsanordning utstyrt med et stempel med en diameter på 8 mm (RT-15 modell, produsert av Kikusui Co.), for oppnåelse av tabletter (inneholdende 2 mg/tablett av den aktive bestanddel).
Formulering:
Eksempel 6 Granuler
Granuler med den ovenfor angitte sammensetning ble fremstilt på vanlig måte.
2 g av forbindelse 2, 673 g laktose og 285 g maisstivelse ble blandet, og til dette ble det tilsatt 400 g 10% vandig oppløsning av hydroksypropylcellulose. Den resulterende blanding ble knadd, granulert og tørket på vanlig måte for oppnåelse av granuler (inneholdende 20 g av den aktive bestanddel per 1000 g granuler).
Formulering:
Eksempel 7 Kapsler
Kapsler med den ovenfor angitte sammensetning ble fremstilt på vanlig måte.
20 g av forbindelse 2, 1175 g avicel og 5 g magnesiumstearat ble blandet på vanlig måte. Den resulterende blanding ble innkapslet ved bruk av en innkapslingsanordning (LZ-64 modell, produsert av Zanashi Co.), til nr. 4 harde kapsler i en mengde på 120 mg/kapsel for oppnåelse av kapsler (inneholdende 2 mg/kapsel av den aktive bestanddel).
Formulering:
Industriell anvendbarhet
Foreliggende antitumormiddel utviser en utmerket antitumoraktivitet mot tumorer som er resistente overfor kliniske antikreftlegemidler, og er nyttig som et antitumormiddel mot legemiddelresistente tumorer.
Claims (2)
1.
Antitumormiddel for legemiddelresistente tumorer, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse representert ved den generelle formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
hvor representerer eller hvor X representerer Cl eller Br;
R representerer NR^R^ (hvor Ri og R^ uavhengig representerer hydrogen, eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 -4 karbonatomer), eller representerer
N R <3>
<\></>
(hvor R <3> representerer -CH2 - eller N-CH3 ).
2.
Anvendelse av en forbindelse av formel (I) ifølge krav 1 eller deres farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av et farmasøytisk preparat som er effektivt mot legemiddelresistente tumorer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23722694 | 1994-09-30 | ||
| PCT/JP1995/001893 WO1996010405A1 (en) | 1994-09-30 | 1995-09-20 | Antitumor agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO971409D0 NO971409D0 (no) | 1997-03-25 |
| NO971409L true NO971409L (no) | 1997-05-20 |
Family
ID=17012256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO971409A NO971409L (no) | 1994-09-30 | 1997-03-25 | Anti-tumor midler |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0786252A4 (no) |
| AU (1) | AU3532895A (no) |
| CA (1) | CA2201097A1 (no) |
| FI (1) | FI971278L (no) |
| NO (1) | NO971409L (no) |
| WO (1) | WO1996010405A1 (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998003509A1 (en) * | 1996-07-23 | 1998-01-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dc-89 derivatives |
| US6989452B2 (en) * | 2001-05-31 | 2006-01-24 | Medarex, Inc. | Disulfide prodrugs and linkers and stabilizers useful therefor |
| US20050239864A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-10-27 | Yuqiang Wang | Novel tumor-selective chemotherapeutic agents |
| JP4806680B2 (ja) | 2004-05-19 | 2011-11-02 | メダレックス インコーポレイテッド | 自己犠牲リンカー及び薬剤複合体 |
| EP2354163A3 (en) | 2005-09-26 | 2013-04-24 | Medarex, Inc. | Conjugates of duocarmycin and anti-CD70 or anti-PSMA antibodies |
| RS52100B (sr) | 2005-10-26 | 2012-06-30 | Medarex, Inc. | Postupci i jedinjenja za pripremu analoga cc-1065 |
| US8481683B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-07-09 | Medarex, Inc. | Human antibodies that bind CD22 and uses thereof |
| CL2007003622A1 (es) | 2006-12-13 | 2009-08-07 | Medarex Inc | Anticuerpo monoclonal humano anti-cd19; composicion que lo comprende; y metodo de inhibicion del crecimiento de celulas tumorales. |
| MX2009006277A (es) | 2006-12-14 | 2009-07-24 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se enlazan a cd70 y usos de los mismos. |
| TWI412367B (zh) | 2006-12-28 | 2013-10-21 | 梅達雷克斯有限責任公司 | 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物 |
| AR065404A1 (es) | 2007-02-21 | 2009-06-03 | Medarex Inc | Conjugados farmaco-ligando, los que se unen a citotoxinas potentes, composicion farmaceutica que los contienen y su uso para retardar o detener el crecimiento de un tumor en un mamifero |
| US8865875B2 (en) | 2007-08-22 | 2014-10-21 | Medarex, L.L.C. | Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with C-terminal extensions |
| ES2526355T3 (es) | 2007-10-01 | 2015-01-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Anticuerpos humanos que se adhieren a mesotelina, y usos de los mismos |
| EP2470569A1 (en) | 2009-10-13 | 2012-07-04 | Oxford Biotherapeutics Ltd. | Antibodies against epha10 |
| PL2726508T3 (pl) | 2011-06-28 | 2017-12-29 | Oxford Biotherapeutics Ltd | Przeciwciała przeciwko cyklazie ADP-rybozylowej 2 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2510335B2 (ja) * | 1989-07-03 | 1996-06-26 | 協和醗酵工業株式会社 | Ｄｃ―８８ａ誘導体 |
| JPH0597853A (ja) * | 1991-10-07 | 1993-04-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Ｄｃ−８９誘導体の臭化水素酸塩 |
| JPH07309761A (ja) * | 1994-05-20 | 1995-11-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | デュオカルマイシン誘導体の安定化法 |
-
1995
- 1995-09-20 FI FI971278A patent/FI971278L/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-09-20 EP EP95932191A patent/EP0786252A4/en not_active Withdrawn
- 1995-09-20 AU AU35328/95A patent/AU3532895A/en not_active Abandoned
- 1995-09-20 CA CA002201097A patent/CA2201097A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-20 WO PCT/JP1995/001893 patent/WO1996010405A1/ja not_active Ceased
-
1997
- 1997-03-25 NO NO971409A patent/NO971409L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO971409D0 (no) | 1997-03-25 |
| CA2201097A1 (en) | 1996-04-11 |
| AU3532895A (en) | 1996-04-26 |
| WO1996010405A1 (en) | 1996-04-11 |
| EP0786252A4 (en) | 1998-01-07 |
| FI971278A0 (fi) | 1997-03-26 |
| FI971278A7 (fi) | 1997-05-27 |
| FI971278L (fi) | 1997-05-27 |
| EP0786252A1 (en) | 1997-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO971409L (no) | Anti-tumor midler | |
| KR100668400B1 (ko) | 테트라히드로피리도에테르 | |
| EP0116208A1 (en) | Mitomycin analogues | |
| US20060003951A1 (en) | Anti-viral 7-deaza L-nucleosides | |
| KR20070107087A (ko) | 라파마이신의 정제 | |
| US5795871A (en) | Pharmaceutical composition for treatment of non-small cell lung cancer | |
| US8344017B2 (en) | Anti-hepatitis C virus agents and anti-HIV agents | |
| US5977109A (en) | Method for stabilizing compound DX-52-1 and lyophilized composition thereof | |
| EP0302263B1 (en) | Therapeutic composition for combatting aids | |
| EP1056450A1 (en) | Farnesyl-protein transferase inhibitors | |
| NZ509859A (en) | Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity | |
| EP0448029B1 (en) | Novel pharmaceutical uses of forskolin derivatives | |
| CN103030684A (zh) | 新型博来霉素类似物及其制备方法和用途 | |
| EP1611889A1 (en) | Antibacterial agent and anticancer agent | |
| JPS6310685B2 (no) | ||
| JPH064563B2 (ja) | トリテルペン化合物及び制癌剤 | |
| EP0157126A1 (en) | A salt of DC-52 and a pharmaceutical composition containing the same | |
| JP4768909B2 (ja) | トポイソメラーゼ阻害剤 | |
| EP0365176A1 (en) | Ellipticine glycoside derivatives | |
| AU2003204339B2 (en) | Cytotoxic Alkaloid Derivatives Including Asmarine A and B Isolated from a Sponge | |
| JPH0529013B2 (no) | ||
| JPH0316925B2 (no) | ||
| JPH0788299B2 (ja) | 制癌剤 | |
| JPH07103024B2 (ja) | ジイン化合物を含む制癌剤 | |
| JPH0565487B2 (no) |