NO974143L - Farmakologisk anvendelse av visse cystinderivater - Google Patents
Farmakologisk anvendelse av visse cystinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO974143L NO974143L NO974143A NO974143A NO974143L NO 974143 L NO974143 L NO 974143L NO 974143 A NO974143 A NO 974143A NO 974143 A NO974143 A NO 974143A NO 974143 L NO974143 L NO 974143L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- butyl
- methylpropyl
- propyl
- methylbutyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 title 1
- -1 n -heptyl Chemical group 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 10
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- YTPQSLLEROSACP-YUMQZZPRSA-N (2R)-2-acetamido-3-[[(2R)-2-acetamido-2-carboxyethyl]disulfanyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O YTPQSLLEROSACP-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical class [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003067 (meth)acrylic acid ester copolymer Polymers 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- AVPDLWTUGIZJLH-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C([O-])=O.C[NH+](C)CCOC(=O)C(C)=C AVPDLWTUGIZJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- OOZFJMRPUVMHEW-UHFFFAOYSA-N dioctyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCOS(=O)(=O)OCCCCCCCC OOZFJMRPUVMHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny medisinsk anvendelse av visse cystinderivater.
Spesielt angår oppfinnelsen anvendelsen av slike cystinderivater for fremstilling av legemidler med effekt mot restenose.
Slike cystinderivater som foreliggende oppfinnelse har funnet en ny farmakologisk anvendelse for er fra WO 91/185 94 og EP 463 514 kjent for å ha immunomodulerende aktivitet. Intet er rapportert eller generelt kjent hva angår de farmakologiske og/eller terapeutiske egenskapene til disse forbindelsene med hensyn til effekter eller restenose.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse anvendes forbindelser av den generelle formel
I:
hvor R er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl eller en gruppedel -COR<1>, hvor R<1>er en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 karbonatomer, R<2>er en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 karbonatomer og R<3>er en gruppedel som gir en ester som er hydrolyserbar i kroppsvæsker til frigjøring av den aktive forbindelsen i fri syreform, eller et fysiologisk akseptabelt salt og/eller en stereokjemisk isomer derav.
Spesielt foretrekkes forbindelser av formel I hvor R er hydrogen eller en gruppedel -CO-R<1>hvor R<1>er metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, tert.-butyl, 3-metylbutyl eller 2-metylbutyl, R<2>er metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, tert.-butyl, 3-metylbutyl eller 2-metylbutyl og R<3>er hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl, eller et fysiologisk akseptabelt salt og/eller en stereokjemisk isomer derav.
Forbindelsene av formel I anvendes i racemisk form samt som stereoisomerer (enantiomerer, diastereomerer). Av spesiell interesse er forbindelsene som har L-konfigurasjonen, spesielt interessant er N,N'-diacetyl-L-cystin.
Oppfinnelsen omfatter også forbindelsen av formel I i form av dens fysiologisk akseptable salter, slik som saltene av natrium, kalium, ammonium, kalsium eller magnesium. Også innbefattet er salter av de uforestrede forbindelsene med farmasøytisk akseptable organiske baser, slik som lysin, etylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, adamantanamin, N-benzyl-2-fenyletylamin og piperazin.
Lysin og arginin kan anvendes i dens D- eller L-former. Mest foretrukket er L-formen.
Den mest foretrukne forbindelsen er di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat (forbindelse
A).
Forbindelsene av den generelle formel I kan fremstilles ved en hvilken som helst av de fremgangsmåter som er beskrevet i EP 463 514. Salter av slike forbindelser med organiske baser fremstilles ifølge hvilken som helst konvensjonell metode eller en hvilken som helst metode beskrevet i WO 93/11104.
Tidligere teknikk
Hurtig utvikling av tunika intima inntreffer etter mekanisk skade på arterier. Den vanligste når det gjelder en slik komplikasjon er den såkalte restenose som forekommer etter perkutan transluminal koronar angioplasti (PTCA), dvs. fjerningen av arteriosklerotiske lesjoner som forårsaker stenose i koronarårer med et ballongkateter, men lignende komplikasjoner kan oppstå også som et resultat av andre prosedyrer og intervensjoner.
Etter PTCA utvikles restenose hos alle pasienter. Hos omtrent 1/3 av pasientene er denne konsekvens så alvorlig at den utviklede restenose i løpet av 3-6 måneder nødvendiggjør fornyet PTCA eller koronar bypass-kirurgi. Behovet for kjemoterapi som i vesentlig grad kan redusere insidensen av alvorlig restenose er således åpenbar.
Akutt trombose er en avgjort risiko under angioplastiske fremgangsmåter, og heparin gis derfor under den kirurgiske behandlingen. Av samme grunn blir aspirin vanligvis gitt i en tidsperiode etter behandlingen. Denne medikering reduserer imidlertid ikke utviklingen av restenose i månedene etter PTCA. Det finnes i dag således ingen tilgjengelig generelt akseptert behandling som i tilstrekkelig grad reduserer insidensen av restenose. Nylig publiserte kliniske forsøk har imidlertid vist at antiblodplatemidlet trapedil (Maresta et al, Circulation 1994; 90: 2710-15) og det hypolipidemiske middel (og anti-oksidasjonsmiddel) probucol (Setsuda et al, Clin Ther 1993; 15: 174-82) i det minste delvis kan forebygge utviklingen av restenose.
De nå forekommende muligheter for å forebygge restenose er fremdeles utilstrekkelige og kan også forbindes med uønskede bivirkninger, slik som forøket blødningsrisiko etter aspirin- og trapedilbehandling.
Foreliggende oppfinnelse
Det har uventet blitt funnet at forbindelser av den generelle formel
hvor R er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl eller en gruppedel -COR^, hvor Ri er rett eller forgrenet alkyl med 1-12 karbonatomer, R<2>er en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 karbonatomer og R<3>er en gruppedel som gir en ester som er hydrolyserbar i kroppsvæsker til frigjøring av den aktive forbindelsen i fri syreform, eller et fysiologisk akseptabelt salt og/eller en stereokjemisk isomer derav, er potent i en eksperimentell dyremodell for vurdering av restenose. Av spesiell interesse er forbindelsene av formel I hvor R er hydrogen eller en gruppedel -C0-R<1>hvor Ri er metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, tert.-butyl, 3-metylbutyl eller 2-metylbutyl, R<2>er metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, tert.-butyl, 3-metylbutyl eller 2-metylbutyl og R<3>er hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl, eller et fysiologisk akseptabelt salt og/eller en stereokjemisk isomer derav.
Forbindelsene av den generelle formel I, deres stereoisomerer (enantiomerer, diastereomerer) og salter derav kan derfor benyttes for profylakse eller behandling av restenose. Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig anvendelsen av disse forbindelsene for fremstilling av et legemiddel for profylakse eller behandling av restenose. Oppfinnelsen innbefatter også en fremgangsmåte for profylakse eller behandling av restenose ved anvendelse av forbindelser av formel I.
Effekter av forbindelser i eksperimentelle restenosemodeller
Den mest vanlig benyttede restenosemodellen for dyr er rottekarotidarterier eller -aortaer som har blitt dilatert med ballongkatetere. For dette formål ble rotter bedøvet og karotidbifurkaturen ble eksponert kirurgisk. Et ballongkateter (et 2F Fogarty kateter) ble innført fra bifurkaturen til aorta, oppblåst og fjernet. Denne prosedyren leder til utviklingen av en "neointima" med et mikroskopisk utseende lik det til restenose hos mennesker.
De aktive forbindelsene ble administrert som en oppløsning i drikkevann i doser tilsvarende 0,003-30 umol/kg/dag i 2-4 uker. Utstrekningen av tverrsnittsarealet til neointima og media ble evaluert mikroskopisk 2-4 uker etter denudasjon. Ved avslutning av studiene ble rottene derfor perfusjonsfiksert og mikroskopiske prøver fra karotidarteriene ble frembragt, og tverrsnittsarealene ble oppnådd ved morfometriske prosedyrer ved anvendelse av punkt-telling og/eller utskjæring og veiing av fotografier av nevnte neointima og media.
Innledende studier ble foretatt med Sprague-Dawley rotter. Neointima-dannelse var avhengig av en tilstrekkelig respons i medialaget, og var proporsjonal med media-arealet når dette overskred en viss terskelverdi. Resultatene er derfor uttrykt som forholdet for neointima til media. Doser fra 0,03 til 3,0 umol/kg/dag kunne redusere neointima/media-forholdet med mer enn 20%.
Farmasøytiske formuleringer
De beskrevne aktive substansene for human anvendelse kan tilberedes i forskjellige doseringsformer, f. eks. tabletter, belagte tabletter, gelatinkapsler, orale oppløsninger, oppløsninger for injeksjon, og aerosoler og tørt pulver for inhalering.
For fremstilling av tabletter, belagte tabletter og gelatinkapsler kan de aktive substansene kombineres med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler, f. eks. laktose, stivelse, dikalsiumfosfat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, gelatin, cellulosederivater, kolloidalt silisiumdioksid, talk og stearinsyre eller dens salter.
For fremstilling av orale oppløsninger er egnede eksipienser vann eller oppløsninger av sakkarose, glukose, sorbitol, fruktose eller zylitol.
Oppløsninger for parenteral administrasjon kan fremstilles som en oppløsning av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i et farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra 0,1 til 10 vekt-%. Disse oppløsningene kan også inneholde stabiliserende bestanddeler og/eller bufferbestanddeler og dispenseres hensiktsmessig i enhetsdoser i form av ampuller eller flasker. Oppløsninger for parenteral administrasjon kan også fremstilles som et tørt preparat for rekonstituering med et egnet oppløsningsmiddel på bestilling før bruk.
Substansen kan inhaleres fra en inhalator under trykk med utmålte doser, fra en tørrpulveirnhalator, f. eks. en Turbuhaler<®>eller fra en tørrpulverinhalator som benytter gelatin-, plast- eller andre kapsler. Ikke-toksiske og kjemisk inerte substanser f. eks. laktose, trehalose, mannitol eller glukose kan tilsettes til den pulverformige substansen for inhaleringsterapi.
Aerosoler under trykk er beregnet for oral eller nasal inhalering. Aerosolsystemet er generelt konstruert på en slik måte at hver avleverte dose inneholder 10-1000 ug, fortrinnsvis 20-250 ug av den aktive forbindelsen. De mest aktive forbindelsene administreres i den nedre delen av doseringsområdet. For inhaleringsterapi anvendes mikronisert forbindelse og de består av partikler som er vesentlig mindre enn 5 nm, som er suspendert i en drivmiddelblanding ved hjelp av et dispergeringsmiddel, slik som sorbitantrioleat, oleinsyre, lecitin eller natriumsalt av dioktylsulforavsyre.
Doseringsformene kan i tillegg til de nevnte eksipiensene inneholde preservativer, stabilisatorer, viskositetsregulerende midler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargestoffer, smaksstoffer, tonisitetsregulerende midler, buffere eller antioksidasjonsmidler. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Forbindelsene av formel I vil normalt bli administrert oralt, rektalt, ved injeksjon eller inhalering, i form av farmasøytiske preparater omfattende den aktive bestanddel enten som forbindelsen per se eller som et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk, syreaddisjonssalt. Doseringsformen kan være et fast, halvfast eller flytende preparat. Vanligvis vil den aktive substansen utgjøre mellom 0,1 og 99 vekt-% av preparatet, mer vanlig mellom 0,5 og 20 vekt-% for preparater for injeksjon og mellom 0,2 og 50 vekt-% for preparater for oral administrasjon.
Effektive mengder av forbindelsene av formel I for bruk i profylaksen og behandlingen av restenose er i området 0,5-500 mg, fortrinnsvis 1-100 mg for en daglig dose.
Følgende eksempler illustrerer legemidler for profylakse eller behandling av restenose.
Eksempel 1
Tablett inneholdende 10 mg av forbindelse A per tablett:
Eksempel 2
Direktekompresjonstablett inneholdende 5 mg av forbindelse A per tablett:
De oppnådde tablettene kan om ønsket filmbelegges med f. eks. hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose eller
dimetylaminoetylmetakrylat-metakrylsyreester-kopolymer.
Eksempel 3
Oppløsning for injeksjon inneholdende forbindelse A 1 mg/ml
Eksempel 4
Oral oppløsning inneholdende forbindelse A 1 mg/ml
Eksempel 5
Pulveraerosol som gir 1 mg forbindelse A per dose
Den mikroniserte forbindelse A kan fylles i en pulverinhalatoranordning f. eks. Turbuhaler<®>som gir 1 mg/dose.
Eksempel 6. Trvkkaerosol for inhalering
Aerosolsystemet ordnes slik at hver utmålte dose inneholder 0,1-1,0 mg.
Eksempel 7. Pulveraerosol for inhalering av ren substans
Ren substans fremstilt for inhalering fra Turbuhaler.
Hver enkeltdose inneholder 0,1-1,0 mg.
Forbindelse A, prosessert 0,1 -1,0 mg
Eksempel 8. Pulveraerosol for inhalering
Hver enkeltdose inneholder 0,1-1,0 mg i en kapsel.
Eksempel 9. Oppløsning for forstøvning
Oppløsningen inneholder 1,0-10,0 mg/ml og 1-3 ml kan administreres i en enkelt dose.
Eksempel 10. Tabletter
Hver tablett inneholder:
Eksempel 11. Oral oppløsning
En enkeltdose på 10 ml inneholder 10-100 mg.
Eksempel 12. Tablett for regulert frigivning 1 tablett:
Eksempel 13. Granulat for regulert frigivning
1 g granulat:
Eksempel 14. Oppløsning for injeksjon
1 ml av en enkeltdose inneholder 1,0-10,0 mg
Eksempel 15. Krem for topisk påføring
1 g krem inneholder:
Claims (11)
1.
Anvendelse av en forbindelse av den generelle formel:
hvor R er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl eller en gruppedel -COR <1> , hvor R <1> er rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 karbonatomer, R <2> er en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 karbonatomer og R <3> er en gruppedel som gir en ester som er hydrolyserbar i kroppsvæsker til frigjøring av den aktive forbindelsen i fri syreform, eller et fysiologisk akseptabelt salt og/eller en stereokjemisk isomer derav, for fremstilling av et legemiddel for profylakse eller behandling av restenose.
2.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 hvor i formel IR er hydrogen eller en gruppedel -CO-R <1> hvor R <1> er metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, tert.-butyl, 3-metylbutyl eller 2-metylbutyl, R <2> er metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, iso-propyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, tert.-butyl, 3-metylbutyl eller 2-metylbutyl og R <3> er hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller 2-metylpropyl, eller et fysiologisk akseptabelt salt og/eller en stereokjemisk isomer derav, for fremstilling av et legemiddel for profylakse og behandling av restenose.
3.
Anvendelse ifølge krav 1 eller 2 av L-isomeren av N,N'-diacetylcystin eller et fysiologisk salt derav, for fremstilling av et legemiddel for profylakse eller behandling av restenose.
4.
Anvendelse ifølge krav 3 av di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat.
5.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det er beregnet for bruk i behandlingen av restenose, hvor den aktive bestanddelen er en forbindelse som definert i krav 1.
6.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 5, karakterisert ved at det er i doseringsenhetsform.
7.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 5 eller 6, karakterisert v e d at det omfatter den aktive bestanddel i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer.
8.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 5-7, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel omfatter N,N'-diacetyl-L-cystin.
9.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 5-8, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel omfatter di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat.
10.
Fremgangsmåte for profylakse eller behandling av restenose i pattedyr inkludert menneske, karakterisert ved administrasjon til en vert som har behov for slik profylakse eller behandling av en effektiv mengde av en forbindelse av formel I:
hvor R er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl eller en gruppedel -COR^, hvor R^ er rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 karbonatomer, R <2> er en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 karbonatomer og R <3> er en gruppedel som gir en ester som er hydrolyserbar i kroppsvæsker til frigjøring av den aktive forbindelsen i fri syreform, eller et fysiologisk akseptabelt salt og/eller stereokjemisk isomer derav.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at R i formel I er hydrogen eller en gruppedel -CO-R^ hvor R <*> er metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, tert.-butyl, 3-metylbutyl eller 2-metylbutyl, R <2> er metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, tert.-butyl, 3-metylbutyl eller 2-metylbutyl og R <3> er hydrogen, metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl eller 2-metylpropyl, eller et fysiologisk akseptabelt salt og/eller en stereokjemisk isomer derav.;12.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 10-11, karakterisert ved at L-isomeren av N,N'-diacetylcystin eller et fysiologisk akseptabelt salt derav blir administrert.;13.
Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat blir administrert.;1.;1.
Anvendelse av en forbindelse av den generelle formel. ;hvor R er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl eller en gruppedel -COR <1> , hvor R^ er rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 karbonatomer, R <2> er en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 karbonatomer og R <3> er en gruppedel som gir en ester som er hydrolyserbar i kroppsvæsker til frigjøring av den aktive forbindelsen i fri syreform, eller et fysiologisk akseptabelt salt og/eller en stereokjemisk isomer derav, for fremstilling av et legemiddel for profylakse eller behandling av restenose.;2.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 hvor i formel IR er hydrogen eller en gruppedel -C0-R <1> hvor R <*> er metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, tert.-butyl, 3-metylbutyl eller 2-metylbutyl, R <2> er metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, iso-propyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, tert.-butyl, 3-metylbutyl eller 2-metylbutyl og R <3> er hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller 2-metylpropyl, eller et fysiologisk akseptabelt salt og/eller en stereokjemisk isomer derav, for fremstilling av et legemiddel for profylakse og behandling av restenose.
3.
Anvendelse ifølge krav 1 eller 2 av L-isomeren av N,N'-diacetylcystin eller et fysiologisk salt derav, for fremstilling av et legemiddel for profylakse eller behandling av restenose.
4.
Anvendelse ifølge krav 3 av di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat.
5.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det er beregnet for bruk i behandlingen av restenose, hvor den aktive bestanddelen er en forbindelse som definert i krav 1.
6.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 5, karakterisert ved at det er i doseringsenhetsform.
7.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 5 eller 6, karakterisert v e d at det omfatter den aktive bestanddel i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer.
8.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 5-7, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel omfatter N,N'-diacetyl-L-cystin.
9.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 5-8, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel omfatter di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9500897A SE9500897D0 (sv) | 1995-03-14 | 1995-03-14 | The pharmacological use of certain cystine derivatives |
| PCT/SE1996/000320 WO1996028149A1 (en) | 1995-03-14 | 1996-03-12 | The pharmacological use of certain cystine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO974143L true NO974143L (no) | 1997-09-09 |
| NO974143D0 NO974143D0 (no) | 1997-09-09 |
Family
ID=20397536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO974143A NO974143D0 (no) | 1995-03-14 | 1997-09-09 | Farmakologisk anvendelse av visse cystinderivater |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5883126A (no) |
| EP (1) | EP0814798A1 (no) |
| JP (1) | JPH11501916A (no) |
| KR (1) | KR19980703055A (no) |
| CN (1) | CN1183718A (no) |
| AR (1) | AR002716A1 (no) |
| AU (1) | AU701287B2 (no) |
| BR (1) | BR9607225A (no) |
| CA (1) | CA2214831A1 (no) |
| CZ (1) | CZ288219B6 (no) |
| EE (1) | EE03382B1 (no) |
| HU (1) | HUP9801985A3 (no) |
| IL (1) | IL117465A (no) |
| IS (1) | IS4554A (no) |
| NO (1) | NO974143D0 (no) |
| NZ (1) | NZ303781A (no) |
| PL (1) | PL183234B1 (no) |
| SE (1) | SE9500897D0 (no) |
| SK (1) | SK282448B6 (no) |
| TR (1) | TR199700945T1 (no) |
| TW (1) | TW385249B (no) |
| UA (1) | UA42830C2 (no) |
| WO (1) | WO1996028149A1 (no) |
| ZA (1) | ZA961749B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6007819A (en) * | 1995-10-17 | 1999-12-28 | Dovetail Technologies, Inc. | Methods of inducing immunity using low molecular weight immune stimulants |
| DE19821625C1 (de) * | 1998-05-15 | 2000-01-05 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| SE9900438D0 (sv) * | 1999-02-10 | 1999-02-10 | Astra Ab | The pharmacological use of certian cystine derivatives |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR8205M (no) * | 1968-12-20 | 1970-09-14 | ||
| US3878305A (en) * | 1972-05-25 | 1975-04-15 | Procter & Gamble | Fortification of foodstuffs with n-acyl derivatives of sulphur-containing l-amino acids |
| FR2289179A1 (fr) * | 1974-10-28 | 1976-05-28 | Morelle Jean | Sels metalliques de lipoaminoacides |
| US3952115A (en) * | 1975-04-02 | 1976-04-20 | The Procter & Gamble Company | Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters |
| FR2503151A1 (fr) * | 1981-04-02 | 1982-10-08 | Morelle Jean | Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux |
| GB2097256B (en) * | 1981-04-02 | 1985-05-30 | Morelle Jean V | Compositions containing n-butyryl alphaaminoacids |
| US4827016A (en) * | 1985-09-16 | 1989-05-02 | Morgan Lee R | Method and compounds for reducing dermal inflammations |
| US4708965A (en) * | 1985-09-16 | 1987-11-24 | Morgan Lee R | Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives |
| US4724239A (en) * | 1985-09-16 | 1988-02-09 | Morgan Lee R | Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine |
| JPS62195356A (ja) * | 1986-02-20 | 1987-08-28 | Seiwa Kasei:Kk | シスチン誘導体及びその塩 |
| IL98310A (en) * | 1990-06-08 | 1996-08-04 | Astra Ab | Pharmaceutical compositions comprising cystine derivatives |
| TW221376B (no) * | 1990-06-28 | 1994-03-01 | Astra Ab | |
| IT1249650B (it) * | 1991-05-29 | 1995-03-09 | Poli Ind Chimica Spa | N-(5-tioxo-l-prolil)-l-cisteina e suoi derivati, loro preparazione ed impiego terapeutico |
| SE9103572D0 (sv) * | 1991-11-29 | 1991-11-29 | Astra Ab | Organic salts of n,n'-diacetyl cystine |
| WO1993013660A1 (en) * | 1992-01-06 | 1993-07-22 | Health Maintenance Programs, Inc. | Pharmaceutically active antioxydant containing composition and the method of its use to prevent and treat restenosis following angioplasty |
| DE4224670A1 (de) * | 1992-07-25 | 1994-01-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von â,w-Dicarbonsäuren als Fibrinogensenker |
-
1995
- 1995-03-14 SE SE9500897A patent/SE9500897D0/xx unknown
-
1996
- 1996-02-16 TW TW085101975A patent/TW385249B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 ZA ZA961749A patent/ZA961749B/xx unknown
- 1996-03-12 CN CN96193717A patent/CN1183718A/zh active Pending
- 1996-03-12 EE EE9700229A patent/EE03382B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-12 UA UA97105046A patent/UA42830C2/uk unknown
- 1996-03-12 WO PCT/SE1996/000320 patent/WO1996028149A1/en not_active Ceased
- 1996-03-12 AU AU50185/96A patent/AU701287B2/en not_active Ceased
- 1996-03-12 KR KR1019970706464A patent/KR19980703055A/ko not_active Ceased
- 1996-03-12 US US08/619,681 patent/US5883126A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-12 CA CA002214831A patent/CA2214831A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-12 EP EP96906992A patent/EP0814798A1/en not_active Withdrawn
- 1996-03-12 SK SK1207-97A patent/SK282448B6/sk unknown
- 1996-03-12 HU HU9801985A patent/HUP9801985A3/hu unknown
- 1996-03-12 CZ CZ19972804A patent/CZ288219B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-12 TR TR97/00945T patent/TR199700945T1/xx unknown
- 1996-03-12 JP JP8527519A patent/JPH11501916A/ja active Pending
- 1996-03-12 BR BR9607225A patent/BR9607225A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-13 AR ARP960101738A patent/AR002716A1/es unknown
- 1996-03-13 IL IL11746596A patent/IL117465A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 NZ NZ303781A patent/NZ303781A/en unknown
- 1996-03-29 PL PL96322328A patent/PL183234B1/pl unknown
-
1997
- 1997-08-27 IS IS4554A patent/IS4554A/is unknown
- 1997-09-09 NO NO974143A patent/NO974143D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE9500897D0 (sv) | 1995-03-14 |
| AU5018596A (en) | 1996-10-02 |
| CZ280497A3 (cs) | 1998-01-14 |
| US5883126A (en) | 1999-03-16 |
| EP0814798A1 (en) | 1998-01-07 |
| KR19980703055A (ko) | 1998-09-05 |
| SK120797A3 (en) | 1998-02-04 |
| EE03382B1 (et) | 2001-04-16 |
| CZ288219B6 (en) | 2001-05-16 |
| JPH11501916A (ja) | 1999-02-16 |
| WO1996028149A1 (en) | 1996-09-19 |
| CN1183718A (zh) | 1998-06-03 |
| PL322328A1 (en) | 1998-01-19 |
| TW385249B (en) | 2000-03-21 |
| CA2214831A1 (en) | 1996-09-19 |
| PL183234B1 (pl) | 2002-06-28 |
| HUP9801985A3 (en) | 2000-07-28 |
| IS4554A (is) | 1997-08-27 |
| BR9607225A (pt) | 1998-07-07 |
| TR199700945T1 (xx) | 1998-02-21 |
| HUP9801985A2 (hu) | 1998-12-28 |
| AU701287B2 (en) | 1999-01-21 |
| SK282448B6 (sk) | 2002-02-05 |
| UA42830C2 (uk) | 2001-11-15 |
| IL117465A (en) | 2000-07-26 |
| ZA961749B (en) | 1996-09-16 |
| NO974143D0 (no) | 1997-09-09 |
| MX9706825A (es) | 1997-11-29 |
| EE9700229A (et) | 1998-04-15 |
| NZ303781A (en) | 2001-03-30 |
| IL117465A0 (en) | 1996-07-23 |
| AR002716A1 (es) | 1998-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9907787B2 (en) | Method of supplementing the diet and ameliorating oxidative stress | |
| US10201519B2 (en) | Stabilized pediatric suspension of carisbamate | |
| JP2002509883A (ja) | フマル酸アルキル水素エステルからなる乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎および限局性回腸炎クローン病の治療剤 | |
| BRPI0612908A2 (pt) | composições farmacêuticas compreendendo inibidores de absorção de colesterol à base de azetidinona e ácidos graxos de Èmega-3 e métodos de tratamento utilizando as mesmas | |
| US20040229939A1 (en) | Tetrahydrocannabinol compositions and methods of manufacture and use thereof | |
| JP5529165B2 (ja) | 脂質低下薬を経口腔粘膜投与する処方物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ） | |
| US5712259A (en) | NADH and NADPH pharmaceuticals for treating chronic fatigue syndrome | |
| NO974143L (no) | Farmakologisk anvendelse av visse cystinderivater | |
| EP2968117A1 (en) | Method of treating vitamin b12 deficiency | |
| US6924272B2 (en) | Medicinal composition for diabetic neuropathy | |
| US20190111064A1 (en) | Statin + vitamin d combination drug and method of use | |
| MXPA97006825A (en) | The pharmacological use of certain derivatives of cist | |
| WO2001015777A1 (en) | Pulmonary-administration of mineral ascorbates | |
| HK1017987A (en) | The pharmacological use of certain cystine derivatives | |
| WO2000047201A1 (en) | The pharmacological use of certain cystine derivatives | |
| JP2609882B2 (ja) | 脱髄性疾患治療薬 | |
| HRP960600A2 (en) | Medical treatment | |
| GB2319961A (en) | Pharmaceutical composition for treatment of restenosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |