PL183234B1

PL183234B1 - Farmakologiczne zastosowanie pochodnych cystyny

Info

Publication number: PL183234B1
Application number: PL96322328A
Authority: PL
Inventors: Hćkan Bergstrand; Knut Pettersson; Christer Westerlund
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1995-03-14
Filing date: 1996-03-29
Publication date: 2002-06-28
Also published as: SE9500897D0; AU5018596A; CZ280497A3; NO974143L; US5883126A; EP0814798A1; KR19980703055A; SK120797A3; EE03382B1; CZ288219B6; JPH11501916A; WO1996028149A1; CN1183718A; PL322328A1; TW385249B; CA2214831A1; HUP9801985A3; IS4554A; BR9607225A; TR199700945T1

Description

Przedmiotem wynalazku jest farmakologiczne zastosowanie pochodnych cystyny do wytwarzania leków o działaniu przeciw restenozie.

Z WO 91/185 94 iEP 463 514 wiadomo, że takie pochodne cystyny, dla których zgodnie z niniejszym wynalazkiem znaleziono nowe zastosowanie farmakologiczne, mają działanie immunomodulatorów. Nie podano żadnej wzmianki dotyczącej właściwości farmakologicznych i/lub terapeutycznych tych związków odnośnie ich działania lub restenozy, ani nie są one ogólnie znane.

Następstwem mechanicznego uszkodzenia tętnicy jest szybki rozwój błony wewnętrznej naczynia. Najczęstszą komplikacją tego rodzaju jest restenoza, będąca następstwem przezskómej śródnaczyniowej plastyki tętnic wieńcowych (PTCA), takiej jak usuwanie za pomocą cewnika z balonikiem stwardniałych uszkodzeń tętnicy powodujących zwężenie naczyń wieńcowych, lecz komplikacje podobnego rodzaju mogą także wystąpić w następstwie innych zabiegów i operacji.

Po PTCA u wszystkich pacjentów następuje restenoza. W przypadku około 1/3 pacjentów następstwa są tak poważne, że w przeciągu 3-6 miesięcy rozwinięta restenoza wymaga ponow183 234 nego zabiegu PCTA lub operacji dla dokonania połączenia omijającego zwężenie tętnicy wieńcowej. Potrzeba chemioterapii, która w sposób zasadniczy zmniejsza możliwość wystąpienia ciężkiej restenozy, jest więc oczywista.

Ostra zakrzepica stanowi dodatkowe zagrożenie związane z zabiegami dotyczącymi naczyń, toteż podczas zabiegu chirurgicznego podaje się heparynę. Z tych samych względów podaje się aspirynę przez pewien okres po zabiegu. Jednak leki te nie hamują rozwoju restenozy w miesiącach następujących po zabiegu PTCA. Tak więc dotąd nie ma ogólnie przyjętego sposobu leczenia znacznie zmniejszającego występowanie restenozy. Ostatnio opublikowane próby kliniczne wykazałyjednak, że środek przeciwpłytkowy trapedil (Maresta i inni, Circululation 1994; 90: 2710 -15) i środek obniżający poziom lipidów we krwi (i przeciwutleniacz) probucol (Setsuda i inni, Clin Ther 1993; 15: Γ74 - 82) mogą przynajmniej częściowo zapobiegać rozwojowi restenozy.

Dostępne możliwości zapobiegania restenozie są w dalszym ciągu nieodpowiednie i mogą być również związane z niepożądanymi działaniami ubocznymi, takimi jak niebezpieczeństwo zwiększonego krwawienia w wyniku podawania aspiryny i trapedilu. Istnieje więc potrzeba opracowania nowego skutecznego leku przeciw restenozie.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że określone pochodne cystyny o ogólnym wzorze I, ich stereoizomery (enancjomery, diastereoizomery) i ich sole wykazują silne działanie w doświadczalnym modelu zwierzęcym do badania restenozy, a zatem można je stosować w profilaktyce lub leczeniu restenozy.

Tak więc wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych cystyny o ogólnym wzorze

COOR³ w którym R oznacza atom wodoru, metyl, etyl, n-propyl lub ugrupowanie -COR¹, w którymR’ oznaczaprostąlubrozgalęzionągrupęalkilowąo 1-12 atomach węgla, R² oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-12 atomach węgla, a R³ oznacza grupę dostarczającą estru ulegającego hydrolizie w płynach ustrojowych z uwolnieniem związku czynnego w postaci wolnego kwasu, lub fizjologicznie dopuszczalne sole i/lub izomery stereochemiczne tych związków i ich soli do wytwarzania leku do stosowania w profilaktyce lub leczeniu restenozy.

Zgodnie z wynalazkiem korzystnie stosuje się związki o wzorze I, w którym R oznacza atom wodoru lub ugrupowanie -COR1 w którym R1 oznacza metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl, t-butyl, 3-metylobutyl lub 2-metylobutyl, R² oznacza metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl, t-butyl, 3-metylobutyl lub 2-metylobutyl, a R3 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl lub 2-metylopropyl, lub fizjologicznie dopuszczalnych soli i/lub izomerów stereochemicznych tych związków i ich soli.

Szczególnie korzystnie stosuje się izomer L N,N'-diacetylocystyny lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli, a zwłaszcza N,N'-diacetylo-L-cystynian di-L-lizyniowy.

Związki o wzorze I stosuje się w postaci racemicznej, jak również jako stereoizomery (enancjomery, diastereoizomery). Związki specjalnie interesujące mają konfigurację L, przy czym szczególnie interesująca jest N,N'-diacetylo-L-cystyna.

Zgodnie z wynalazkiem stosuje się również związki o wzorze I w postaci fizjologicznie dopuszczalnych soli, takich jak sole sodowe, potasowe, amonowe, wapniowe lub magnezowe. Do stosowanych związków należą także sole związków niezestryfikowanych z farmaceutycznie

183 234 dopuszczalnymi zasadami organicznymi, takimi jak lizyna, etylenodiamina, N,N'-dibenzyloetylodiamina, adamantanoamina, N-benzylo-2-fenyloetyloamina i piperazyna.

Lizynę i araginę można stosować w postaci D- lub L-, przy czym najkorzystniejsza jest postać L.

Najkorzystniejszym związkiemjestN,N'-diacetylo-L-cystynian di-L-lizymowy (związek A).

Związki o ogólnym wzorze I można wytwarzać dowolnym ze sposobów opisanych w EP 463 514. Sole takich związków z zasadami organicznymi wytwarza się znanym sposobem lub dowolnym sposobem opisanym w WO 93/11104.

Opisane powyżej substancje czynne do podawania ludziom można wytwarzać w różnych postaciach dawkowanych, np. tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek żelatynowych, roztworów do iniekcji oraz aerozoli i suchych proszków do inhalacji.

W celu wytworzenia tabletek, powlekanych tabletek i kapsułek żelatynowych substancje czynne można łączyć z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, np. laktozą, skrobią, fosforanem diwapniowym, mikrokrystaliczną celulozą, poliwinylopirolidonem, żelatyną, pochodnymi celulozy, krzemionką koloidalną, talkiem oraz kwasem stearynowym i jego solami.

Dla wytworzenia roztworów przeznaczonych do podawania doustnego odpowiednimi zarobkami są woda lub roztwory sacharozy, glukozy, D-sorbitu, fruktozy lub zylitolu.

Roztwory przeznaczone do podawania pozajelitowego można wytwarzać jako roztwory związku o wzorze (I) w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, korzystnie o stężeniu 0,1 -10% wagowych. Roztwory te mogą również zawierać składniki stabilizujące i/lub składniki buforujące i dogodnie są zawarte w ilości odpowiadającej dawce jednostkowej w preparatach w postaci ampułek i fiolek. Roztwory przeznaczone do podawania pozajelitowego można również wytwarzać jako suche preparaty do roztwarzania za pomocą odpowiedniego rozpuszczalnika bezpośrednio przed użyciem.

Substancje do inhalacji można podawać z użyciem ciśnieniowego inhalatora odmierzającego dawkę, inhalatora do suchego proszku, np. Turbuhaler®, lub inhalatora do suchego proszku, w którym stosuje się kapsułki z żelatyny, tworzywa sztucznego lub inne kapsułki. Do sproszkowanej substancji przeznaczonej do terapii inhalacyjnej można dodać nietoksycznych i chemicznie obojętnych substancji, np. laktozy, trehalozy-, mannitu lub glukozy.

Aerozole pod ciśnieniem są przeznaczone do inhalacji przez usta lub nos. Układ aerozolowy jest ogólnie zaprojektowany w taki sposób, że każda podawana dawka zawiera 10 -1000 (jg, korzystnie 20 - 250 (jg związku czynnego. Najbardziej czynne związki podaje się w dolnym przedziale zakresu dawek. W terapii inhalacyjnej stosuje się mikronizowany związek w postaci cząstek zasadniczo mniejszych niż 5 fm, które pozostają zawieszone w mieszaninie propelentów w obecności dyspergatora, takiego jak trioleinian sorbitanu, kwas oleinowy, lecytyna lub sól sodowa kwasu dioktylosulfobursztynowego.

Postacie dawkowane oprócz wspomnianych zarobek, mogą zawierać konserwanty, stabilizatory, regulatory lepkości, emulgatory, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowo-zapachowe, środki regulujące toniczność, bufory lub przeciwutleniacze. Mogą one również zawierać inne terapeutyczne korzystne substancje.

Związki o wzorze I zazwyczaj podaje się doustnie, doodbytniczo, przez iniekcję lub inhalację, w postaci środka farmaceutycznego zawierającego jako substancję czynnąalbo związekjako taki albo jego farmaceutycznie dopuszczalną nietoksyczną sól addycyjnąz kwasem. Postać dawkowana może być stała, półstała lub ciekła. Zazwyczaj zawartość substancji czynnej stanowi 0,1 -99% wagowych preparatu, azwłaszcza0,5 - 20% wagowych preparatu do iniekcji, a 0,2 - 50% wagowych preparatu do podawania doustnego.

Skuteczna ilość związku o wzorze I do stosowania w profilaktyce i leczeniu restenozy wynosi 0,5 - 500 mg, a korzystnie 1-100 mg, co stanowi dawkę dzienną.

Działanie związków o wzorze I wykazano w doświadczalnym modelu restenozy.

Najczęściej używanym modelem zwierzęcym restenozy są tętnice szyjne lub aorty szczura, wcześniej rozszerzone za pomocą cewników z balonikiem. W tym celu szczury poddawano znieczuleniu i operacyjnie odsłaniano rozgałęzienie tętnicy szyjnej. Cewnik z balonikiem (cew183 234 nik Fogarty 2F) wprowadzano w miejsce rozgałęzienia aorty, nadmuchiwano i następnie usuwano. Zabieg ten powoduje rozwój nowej błony wewnętrznej naczyń wyglądającej pod mikroskopem podobnie do takiej błony w przypadku restenozy u ludzi.

Związki czynne podawano w roztworze wody pitnej, w dawkach odpowiadających 0,003 30 pmoli/kg/dzień przez 2-4 tygodnie. Badano mikroskopowo wielkość powierzchni przekroju nowej błony wewnętrznej naczynia i warstwy środkowej ściany naczynia w 2 - 4 tygodnie po zabiegu. Na zakończenie badań szczury poddawano perfuzji i pobierano próbki z tętnic szyjnych do badania pod mikroskopem, po czym określano powierzchnie przekroju drogą procedur morfometrycznych z zastosowaniem zliczania punktowego i/lub wycinania i ważenia fotografii nowej błony wewnętrznej naczynia i warstwy środkowej ściany naczynia.

Badania wstępne wykonano na szczurach Sprague-Dawley. Powstawanie nowej błony wewnętrznej naczynia zależało od odpowiedniej reakcji warstwy środkowej ściany naczynia, przy czym było proporcjonalne do powierzchni warstwy środkowej ściany naczynia po przekroczeniu określonej wartości progowej. Wyniki wyrażono więc jako stosunek nowej błony wewnętrznej naczynia do warstwy środkowej ściany naczynia. Dawki 0,003 - 3,0 pmola/kg/dzień zmniejszają stosunek nowa błona wewnętrzna naczynia/warstwa środkowa ściany naczynia o więcej niż 20%.

Następujące przykłady przedstawiają środki do stosowania w profilaktyce lub leczeniu restenozy.

Przykład 1

Tabletka zawierająca 10 mg związku A:

Związek A 10 mg

Laktoza 100 mg

Skrobia ziemniaczana 50 mg

Poliwinylopirolidon 5 mg

Celuloza mikrokrystaliczna 15 mg

Stearynian magnezowy 1 mg

Przykład 2

Bezpośrednio sprasowana tabletka zawierająca 5 mg związku A:

Związek A 5 mg

Laktoza bezwodna 150 mg

Celuloza mikrokrystaliczna 50 mg

Krzemionka koloidalna 1 mg

Stearynian magnezowy 2 mg

W razie potrzeby otrzymane tabletki można powlekać błoną z użyciem np. hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy lub kopolimeru metakrylanu dimetyloaminoetylu i estru kwasu metakrylowego.

Przykład 3

Roztwór do iniekcji zawierający związek A w ilości 1 mg/ml Związek A 1,0 mg

Chlorek sodowy 8,8 mg

Woda do iniekcji do 1 ml

Przykład 4

Roztwór doustny zawierający związek A w ilości 1 mg/ml Związek A 1,0 mg

Sorbit 150 mg

Gliceryna 100 mg

Wersenian disodowy 0,5 mg

Konserwant tyle i l<ep<^o^t^r^fc^l^ił

Środek smakowo-zapachowy tyle iiepottzeba

Woda oczyszczona do 1 ml

183 234

Przykład 5

Aerozol proszkowy dostarczający 1 mg związku A w dawce

Zmikronizowany związek A można wprowadzić do inhalatora proszkowego, np. Turbuhaler®, podającego 1 mg/dawkę.

Przykład 6

Aerozol pod ciśnieniem do inhalacji

Układ aerozolowyjest tak nastawiony, że każda odmierzona dawka zawiera 0,1 -1,0 mg.

Związek A, mikronizowany	1,0% wag.
Trioleinian sorbitanu	0,7% wag.
Trichlorofluorometan	24,4% wag.
Dichlorotetrafluoroetan	24,4% wag.
Dichlorodifluorometan	49,5%o wag.
Przykład 7. Aerozol proszkowy do inhalacji czystej substancji
Czystą substancje przygotowuje się do inhalacji za pomocą inhalatora Turbohaler.
Każda pojedyncza dawka zawiera	0,1 - 1,0 mg.
Związek A, przetworzony	0,1 - 1,0 mg
Przykład 8. Aerozol proszkowy do inhalacji
Każda pojedyncza dawka zawiera	0,1 - 1,0 mg w kapsułce.
Związek A, mikronizowany	0,1 - 1,0 mg
Laktoza	:50 mg
Przykład 9. Roztwór do nebulizacji
Roztwór zawiera 1,0 -10,0 mg/ml, przy czym 1- 3 ml można podawaćjako pojedynczą dawkę.
Związek A	1,0 1 1(^0) mig
Woda do iniekcji	do 1 mli
Przykład 10. Tabletki
Każda tabletka zawiera:
Związek A	0,1 - 100 mg
Skrobia kukurydziana	50 mg
Laktoza	150 mg
Poliwinylopirolidon	7 mg
Celuloza mikrokrystaliczna	20 mg
Stearynian magnezowy	2 mg
Przykład 11. Roztwór doustny
Pojedyncza dawka 10 ml zawiera 10 -	100 mg.
Związek A	1 n 10 mg
Sorbit 70%	110 mg
Gliceryna	HO mg
Benzoesan sodowy	1 mg
Środek smakowo-zapachowy	ty ln lin potreeba
Woda oczyszczona	do 1 ml
Przykład 12. Tabletka o kontrolowanym uwalnianiu
Jedna tabletka:
Związek A	1 - Id mm
Parafina specjalna	145 mm
Laktoza w postaci proszku	55 mm
Krzemionka koloidalna	5 mm
Etyloceluloza 10 cps	13 mm
Etanol 99,5 % obj.	85 mm
Stearynian magnezowy	2,5nm

Przykład 13. Granulat o kontrolowanym uwalnianiu 1 g granulatu: Związek A 1 --00 mg

Etyloceluloza w postaci dyspersji W mm

183 234

Cytrynian acetylotributylu 0,5 mg

Eudragit L 100-55 55 mg

Cytrynian trietylu 5 mg

Talk 30 mg

Woda świeżo przedestylowana 305 mg

Peletki, obojętne do 1000 gg

Przykład 14. Roztwór do iniekcji gl w pojedynczej dawce zawiera 1,0 Związek A Chlorek sodowy Woda do iniekcji

Przykład 15. Kreg do stosowania giejscowego 1 g kregu zawiera:

Związek A 0,1 - 1 mg

Parafina, biała giękka Parafina ciekła Alkohol cetostearylowy Cetogacrogol 1θ00 Metagin

10,0 gg.

1,0 - 10,0 mg 8,5)-7,57 mg 1,0 gl mg 10 mg 25 mg 20 mg 0,8 mig

Propagin

Woda oczyszczona

0,:2 mg do Εθ 1,0

183 234

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie pochodnych cystyny o ogólnym wzorze

S-CHj— CH-NH—R

S-CHj—CH-NH-CO -R² (I)

COOR³ w którym R oznacza atom wodoru, metyl, etyl, n-propyl lub ugrupowanie -COR¹, w którym R¹oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-12 atomach węgla, R² oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-12 atomach węgla, a R³ oznacza grupę dostarczającą estru ulegającego hydrolizie w płynach ustrojowych z uwolnieniem związku czynnego w postaci wolnego kwasu, lub fizjologicznie dopuszczalnych soli i/lub izomerów stereochemicznych tych związków lub ich soli do wytwarzania leku do stosowania w profilaktyce lub leczeniu restenozy.
2. Zastosowanie związków według zastrz. 1, w których R oznacza atom wodoru lub ugrupowanie -COR1, w którym R1 oznacza metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl, t-butyl, 3-metylobutyl lub 2-metylobutyl, R² oznacza metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl, t-butyl, 3-metylobutyl lub 2-metylobutyl, a R3 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl lub 2-metylopropyl, lub fizjologicznie dopuszczalnej soli i/lub izomerów stereochemicznych tych związków lub ich soli do wytwarzania leku do stosowania w profilaktyce lub leczeniu restenozy.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, izomeru L N,N'-diacetylocystyny lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do stosowania w profilaktyce lub leczeniu restenozy.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, N,N'-diacetylo-L-cystynianu di-L-lizyniowego.