OA10033A - Solution hypertonique de cisplatine - Google Patents
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Description
1 1 0033
La présente invention a pour objet des compositionspharmaceutiques de cisplatine.
La cisplatine est apparue comme un agent anti-néoplastique important et est approuvée maintenant auxEtats-Unis pour le traitement du cancer métastatiquetesticulaire, du cancer métastatique ovarien, et du canceravancé de la vessie.
La cisplatine est habituellement commercialisée entant que poudre lyophilisée qui est reconstituée avec del'eau pour injection, pharmacopée des Etats-Unis, avantutilisation. Par exemple, la Division du Traitement duCancer, Institut National sur le Cancer fournit deschercheurs sur la cisplatine lyophilisée qui, sousreconstitution avec de l'eau, produit une solution contenantpour chaque ml, 1 mg de cisplatine, 9 mg de chlorure desodium, et 10 mg de mannitol; le pH de la solutionrésultante est d'environ 3,5 à 5,5 (NCI InvestigationalDrugs, Pharmaceutical Data, 1985, pages 74-77). Le brevetaméricain n° 4 670 262 révèle une composition de cisplatineséchée par congélation contenant un alcool inférieur. Dessolutions de cisplatine prêtes à l'utilisation ont étérévélées dans le brevet américain n° 4 310 515 et dans lademande de brevet européen n° 143 478. Un brevet japonaisrécent Kokai 62/292 722 (Derwent n° 88-032992) révèle unesolution de cisplatine dans une solution saline physiologiqueet contenant du chlorure de magnésium pour abaisser lanéphrotoxicité. Cependant, à cause d'une instabilité inhérentede la cisplatine dans un environnement aqueux, la cisplatinelyophilisée reconstituée ou les solutions de cisplatineprêtes à utilisation montrent une formation de quantitésconsidérables d’"espèces de platine rendues aqueuses". Cesproduits de dégradation ont été impliquées comme agentspossibles pour les toxicités de cisplatine et donc, ilserait souhaitable d'avoir des formulations contenantaussi peu que possible de ces espèces.
Greene et al (Am. J. Hosp. Pharmacy, 1979, 36:38-43), utilisant des formulations de cisplatine,a montré qu'en moins d’une heure après reconstitution avec 1 0033 une solution de 0,9 % chlorure de sodium à températureambiante, approximativement 3 % de cisplatine étaitdégradés et que le niveau restait constant pendant 24 heures;une perte même plus grande en cisplatine a été observéepour des concentrations de chlorure de sodium inférieures.
Le pH des solutions salines de cisplatine dans l'étude deGreene était approximativement de 4. Hincal et al (J. ParentéralDurg Assoc., 1979, 33:107-16) a rapporté l'effet destabilisation jusqu'à 0,9 % de chlorure de sodium sur des 10 solutions aqueuses de cisplatine pendant 24 heures. Dans lamême étude, on a trouvé que la cisplatine était instabledans une solution de bicarbonate de sodium 5 % d'un pH de 7,5à 25°C, et il a été suggéré que la solution alcaline decisplatine devait être éliminée puisque l'équilibre pouvaitêtre modifié de façon non favorable à un pH supérieur.
Litterst (Toxicol. Appl. Pharmacol., 1981, 61:99-108) a étudié chez des souris la toxicité de lacisplatine administrée dans une solution hypertonique contenant4,5 % de chlorure de sodium. La cisplatine utilisée était 20 obtenue de la Division du Traitement du Cancer, Institut
National sur le Cancer. L'étude a montré que la cisplatineadministrée dans une solution de sel élevée est significa-tivement moins toxique que le médicament administré dans del'eau ou dans une solution saline normale.
Aamdal et al (J. Natl. Cancer Inst., 1984,73:743-752) a également préparé de la cisplatine dans unesolution saline hypertonique en utilisation des formulationsdisponibles commercialement contenant en plus de lacisplatine, du mannitol et du chlorure de sodium. Des 30 solutions contenant 1 mg/ml de cisplatine et 1,8 %, 4,0 %et 6,0 % (poids/volume) de chlorure de sodium ont étépréparées et l’effet des concentrations de chlorure desodium élevées sur l'activité antitumorale de la cisplatinea été évalué chez les souris. La cisplatine lyophiliséeutilisée a été obtenue chez Farmitalia Carlo Erba (Milan,Italie) et chez les laboratoires Bristol (Syracuse, NY). 1 0033
Ozols et al (Ann. Internai Med., 1984, 100:19-24)administrait 40 mg/m2 de cisplatine à des humains à uneinfusion de 30 minutes dans 250 ml d'une solution saline 3 %.En supposant une aire de surface de corps de 2 m2, lasolution administrée devrait avoir une concentration encisplatine de 0,32 mg/ml.
Dans les trois études citées ci-dessus, le pH deces solutions n'était pas ajusté et la stabilité dessolutions n'était pas évaluée. On a déterminé le pH d'un 10 flacon de cisplatine reconstituée avec 5% de chlorure desodium et il était de 4,75. Ceci est cohérent avecl'intervalle de pH donné dans le monographe NCI. On souhaitaitqu'une reconstitution avec 0,9 % de chlorure de sodiumproduirait une solution avec un pH similaire puisqu'uneconcentration de sel apparaissait avoir un petit effet surle pH .
La présente invention fournit une solution aqueusede cisplatine stable prête à l'utilisation contenant pourchaque ml jusqu'à 1 mg de cisplatine, et une source 20 acceptable pharmaceutiquement d'un ion chlorure dans unequantité équivalente à celle produite par environ 20 à100 mg de chlorure de sodium; le pH de la solution peut varierdans l'intervalle d 'environ 5,0 à environ 7,5.
Un autre aspect de l'invention fournit une forme dedosage pharmaceutique de cisplatine pour la reconstitutionavec un diluant parentéral,qui comprend pour chaque partiede cisplatine, 25 à 100 parties d'une source acceptablepharmaceutiquement d'un ion chlorure, ladite forme dedosage étant libre principalement d'alcanol inférieur. 30 La cisplatine est connue pour être instable dans des solutions aqueuses et établit rapidement un équilibreavec la formation d"espèces de platine rendues aqueuses"variées, des dimères et des trimères (Fairlie and Whitehouse,Biochem. Pharmacol., 31 , 933 ( 1982)). La formation de cesproduits de décomposition représente non seulement uneperte de l'activité de cisplatine mais également uneaugmentation des substances potentiellement plus toxiquesque la cisplatine. Bien que des études aient montré que la 1 0033 cisplatine dans une solution de 0,9 % de chlorure de sodiumse décompose à une échelle inférieure à celle dans des solutionsavec une concentration en chlorure de sodium inférieure, laperte de cisplatine est encore d ' approximativement 3 %pendant 24 heures à température ambiante. De plus, puisquel'équilibre est modifié de façon non favorable en produitsde dégradation sous des conditions alcalines, jusqu'ici lessolutions disponibles sur le marché prêtes à utilisationont toutes des valeurs de pH dans l'intervalle d'environ 2à environ 4. De telles solutions injectables acides peuvent être très irritantes et ainsi, peut être une chargesupplémentaire pour les patients subissant une chimiothérapie.
On a découvert que les objections mentionnéesci-dessus peuvent être surmontées en munissant des solutionsaqueuses de cisplatine d'une concentration élevée en ionchlorure permettant ainsi la préparation de solutions decisplatine stables prêtes à l'utilisation qui sont plusproches du pH physiologique que celles habituellementdisponbiles sur le marché. 20 La solution de cisplatine prête à l'utilisation selon la présente invention contient jusqu'à 1 mg/ml decisplatine, et une source acceptable pharmaceutiquementd'ion chlorure dans une quantité équivalente à celle produitepar environ 20 à environ 100 mg/ml de chlorure de sodium.
Le pH de la solution est ajusté à environ 5,0 - 7,5. Depréférence, la concentration en cisplatine est d'environ0,2 à environ 1,0 mg/ml. La source préférée d'ion chlorureest le chlorure de sodium qui est présent de préférencedans une concentration d'environ 40 à 60 mg/ml avec environ 30 50 mg/ml étant la plus préférée. On a trouvé que bien que le chlorure de sodium peut être présent dans une concentrationplus élevée que 60 mg/ml, toutes les concentrations de selplus élevées ne conféraient pas une stabilité significativesupplémentaire aux solutions de cisplatine prêtes à l'utilisation. Un intervalle de pH préféré pour lasolution est d'environ 5,6 à environ 6,5, et de manière pluspréférentielle d'environ 6,0 à environ 6,5. La solution decisplatine selon la présente invention peut être utiliséeprincipalement de la même manière que les solutions de 40 cisplatine connues prêtes à l'utilisation. 1 0033
La solution selon la présente invention est facilementpréparée en dissolvant de la cisplatine dans une concentrationsouhaitée dans de l'eau contenant du chlorure de sodium.
On préfère dissoudre le chlorure de sodium avant dans l'eauet ensuite, ajouter la cisplatine, à cause de la formationmentionnée ci-dessus d'espèces rendues aqueuses. Bien que duchlorure de sodium soit la source préférée d'ion chlorure,d'autres sources acceptables pharmaceutiquement d'ion chlorure, telles que du chlorure de potassium, du chlorure10 de calcium, de 1 ' hydrochlorure de N-méthylglucamine, du chlorure de choline, et leurs équivalents peuvent égalementêtre utilisés. Si nécessaire, le pH de la solution est ajustéà un niveau souhaité en ajoutant un acide acceptable pharmaceutiquement tel que de l'acide chlorhydrique ou unebase acceptable pharmaceutiquement telle que l'hydroxyde desodium. La solution peut être soit essentiellement libred'autres ingrédients ou elle peut contenir d'autresexcipients pharmaceutiques tels que du mannitol. Des agentsde conservation peuvent également être ajoutés si on le 20 souhaite. La cisplatine de charge doit être protégée de lalumière; donc, le procédé de préparation est de préférenceréalisé sous une exposition à la lumière réduite, soit dansl'obscurité ou sous une lumière très faible. L'instruction pour la préparation d’une solutionde cisplatine contenant 1 mg/ml de cisplatine et 50 mg/mlde chlorure de sodium est réalisée comme suit : 1. Placer approximativement 900 ml d’eau pour injection,pharmacopée des Etats-Unis, à 20-30°C dans un conteneurapproprié. 30 2. Ajouter et dissoudre 50 g de chlorure de sodium sous agitation. 3. Dans l'obscurité (ou sous lumière très faible), aspergerminutieusement dans 1,0 g de cisplatine pendant unintervalle de 5 minutes et sous agitation rapide. Agiterjusqu'à dissolution (approximativement 2 à 4 heuressont nécessaires). 4. Ajouter du NaOH à 0,1- l,0N pour ajuster le pH à environ5,5 - 6,5. Agiter pendant 0,5 heure. 1 0033 5. Porter le volume à 1 litre avec de l'eau pour injection,Pharmacopée des Etats-Unis. Agiter dans l'obscuritépendant 1 heure supplémentaire. 6. En utilisant des techniques aseptiques et en protégeantla solution de la lumière : a) Passer la solution à travers un filtre de membraneapproprié de 0,22 micron. b) Récupérer le filtrat dans un conteneur approprié. c) Remplir les volumes nécessaires dans des flacons 10 de verre fumé appropriés. Sceller avec des bouchons appropriés (Daikyo de 20 mm) et des couverclesd'aluminium.
Par conséquent, une solution de cisplatine contenant1 mg/ml de cisplatine, 50 mg/ml de chlorure de sodium etayant un pH de 6,5 a été préparée. De façon similaire, ensubstituant 0,5 g à 1,0 g de cisplatine et 25 g à 50 g duchlorure de sodium précédemment utilisé, une solutioncontenant 0,5 mg/ml de cisplatine et 25 mg de chlorure desodium a été obtenue. 20 Des solutions de cisplatine contenant environ 0,6 mg/ml ou une teneur plus élevée de cisplatine peuvent déposer descristaux de cisplatine si on les garde à 4°C. Cependant,les cristaux peuvent être redissous en secouant et enchauffant à 40°C. Les solutions contenant 0,5 mg/ml oumoins de cisplatine ne déposent pas de cristaux de cisplatinelorsqu'elles sont conservées à 4°C.
La stabilité des solutions contenant 1 mg/ml decisplatine, soit 50 mg/ml, soit 9 mg/ml de chlorure desodium ayant un pH de 2,5, 4,2 et 6,5 a été évaluée à 50 25°, 37°, et 45°. Des échantillons ont été périodiquement testés pour la cisplatine, le trichloroamminoplatinum (TCAP),et les espèces rendues aqueuses, en utilisant une chromatographie liquide à haute performance. Les résultatssont présentés dans le tableau I. 1 0033 co
Tableau I. Dégradation d'une solution de 1 mg/ml de cisplatine
Mois 25°C Mois 37°C Semaine 45°C
Original 2 34 6 12 12 3 4 12 4 r- <3 <3 χθ r- r— CM Γ*· rA O as 0S lA ao O CM lA O w— \0 T— O CA CA ao sO <3 <r CM iA sO O LA CA O a CA 00 Os os CM r— ao r- CM 00 O O Os O O Os CA <r O ao Os T“ •fc SO CM T— SO lA O Os CA CD <3 CA CM SO CM CM SO sO O Os Os Γ'- CM CM r— sO T— CM θ' CM O CA CA CO SÛ PA . LA a T— r» r— a CA CA O PA sO sO <3 CO CM O o as O LA CO CM <3 CM r* LA Γ** o rA CA O O •CA os r». CM <3 O Os PA o O <3 CM O O O O CD O LA O Γ*» sO Os O PA Os O a CA Os LA CM r— T— •k •k ·· CD O CM O o Os O CM • O CM ♦ O p 44 * 03 44 CD a φ CD Φ ai η Φ <0 u □ U, □ φ Φ a) □ Φ □ c σ C CT Ή 03 φ •H CD ao 44 0} 44 Φ CO υ CD CO U CD Ή CL XD Φ ·-1 CL XD Φ Û. < a. □ Û. <c Q. □ (0 O CD XJ CD O 0) •o -•H P— φ C •H 1— Φ c U Φ U Φ à? aS as (4 as as è? (4 PA LA O r- Γ" <3 SO PA r-» CM i— Os lA Os 00 lA O <3 <3 CM O PA <3 a CA Os <3 SO PA LA lA <3 lA <3 O t— as O a CA CA Os O ί- sO CM T“ Os Ο CA O o Os Os CM <3 r-» CO CD ·> Γ-- r— PA P- CM o Os Os PA O Os O sO Γ-. CM CM sû <3 Τ- Os Os LA SO PA CM CA Γ-» O «— CO r— Ο CA Os CO CD sO O lA sO LA O r— LA O σ CA Os r*» O CO O sO CO CA O CM O O ο CA O LA CA ΓΑ <3 CM Os CM <3 P- Q PA r-- O r- CA Os Os CD CM CM T— CM r— O r- CM O Ο O O r* ao LA CM o CD lA Os a PA Os o a Os CA Os p^ PA Os r— CD o τ- O O ο CA O Ο • ·» 44 o CM qj O σ CD CD Φ Φ Φ Φ CD Φ CD £-4 □ Lt □ Φ Φ Φ □ Φ □ C σ C σ •H CD CD •H CD 44 φ 4J CD O U CD CO φ CD CL Æ> Φ Ή eu ο φ a. «C CL 3 Q. «c XI) □ CD U » XJ CD CJ αχ •H ►— Φ c •H H- φ C U Φ a φ φ èS as as u » a* as Μ CJ O CD CD Z Z CM as as Os LA <3 *> X o Q.
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Il est évident à partir de données du tableau Ique les solutions contenant 5% de chlorure de sodiumcontiennent significativement moins d'espèces renduesaqueuses que les solutions contenant 0,9 % de chlorure desodium au même pH. Bien que des solutions de 5 % de chlorurede sodium montrent des niveaux légèrement élevés detrichloroamminoplatinum (TCAP), ceci est considéré comme étantun compromis acceptable, car le TCAP est connu comme étantbeaucoup moins vivement toxique que la cisplatine ou les 10 espèces rendues aqueuses. Il est également évident à partirdu tableau I qu'avec 5 % de chlorure de sodium, la quantitéde cisplatine intacte à un pH de 6,5 est comparable à celleà un pH de 2,5 et à unpHde 4,2 au cours de la durée del'expérience. Ceci est en contraste marqué avec la solutionde 0,9 % de chlorure de sodium dans laquelle la cisplatineest largement dégradée à un pH de 6,5 comparé à un pH de 2,5et 4,2. Ainsi, les solutions de cisplatine prêtes àl'utilisation selon la présente invention montrent un profilde stabilité similaire aux solutions connues prêtes à 20 utilisation, mais sans l'inconvénient de l'acidité élevée dela solution.
Des solutions de cisplatine telles que décritesci-dessus peuvent être lyophilisées. Le produit lyophilisécomprend pour chaque partie de cisplatine, 25 à 100 partiesde chlorure de sodium. Un agent de charge acceptablepharmaceutiquement, par exemple, le mannitol peut êtreoptionnellement inclus dans environ 10 à 150 parties relativementà la cisplatine. La quantité de chlorure de sodium doit êtresuffisante pour générer une solution ayant une concentration 30 de chlorure de sodium d'au moins 45 mg/ml sous reconstitutionavec de l'eau. Par exemple, un flacon d'une forme de dosagelyophilisée peut contenir de 5 à 10 mg de cisplatine, 225 à500 mg de chlorure de sodium et de 50 à 500 mg de mannitol.
Le pH de la solution pour la lyophilisation peut être ajustéà un intervalle de pH d'environ 2-3 en utilisant de l'acidechlorhydrique; cependant, un ajustement du pH n'est pasnécessaire. Pour un usage clinique, la cisplatine lyophiliséeest premièrement reconstituée avec un diluant parentéral 1 0033 traditionnel tel que de l’eau pour injection, pharmacopéedes Etats-Unis,pour produire une solution contenant 1 mg/mlde cisplatine.
Ce qui suit est un procédé typique pour préparerde la cisplatine lyophilisée selon la présente invention. 1 . Sous une lumière indirecte très faible pour tout ce qui suit et à 20-25°C, placer approximativement 900 mld'eau pour injection, pharmacopée des Etats-Unis, dans unconteneur approprié calibré. 10 2. Ajouter, sous agitation rapide, 50,0 g de chlorure de sodium et 10,0 de mannitol. Agiter jusqu’à ce que lesingrédients soient dissous. 3. Asperger dans 1,0 g de cisplatine pendant un intervallede 5 minutes. Agiter jusqu'à ce que la cisplatine soitdissoute. Agiter pendant 10 minutes supplémentaires. 4. Arrêter l'agitation et porter le volume à 1 litre avecde l'eau pour injection, pharmacopée des Etats-Unis. 5. Agiter vigoureusement pendant 0,5 heure supplémentaire.En utilisant des procédés aseptiques : ο n 6. Placer la solution sous une pression d'azote à traversun filtre de membrane de taille des pores de 0,2 micronet récupérer le filtrat. 7. Remplir des flacons de flint-glass ambre de 20 ml avec10 ml de la solution. 8. Lyophiliser à 0°F pendant 72 heures et ensuite à 8D°Fpendant 48 heures. 9. Insérer des bouchons Daikyo de 20 mm et sceller avec descouvercles en aluminium.
Selon le procédé ci-dessus, chaque flacon contient 10 mg de cisplatine, 500 mg de chlorure de sodium, et100 mg de mannitol.
La stabilité à l'état solide de la cisplatinelyophilisée et la stabilité des solutions reconstituées ontété évaluées en utilisant quatre formulations A, B, C et D,ayant les compositions et les caractéristiques suivantes : 10 1Ü
Formulation A B C 10033 D Cisplatine (mg/flacon) 5 5 5 5 NaCl (mg/flacon) 250 250 45 45 Mannitol (mg/flacon) 50 50 50 50 HC1(1> - + - + pH (reconstitué à 1 mg/ml) 6,45 3,38 6,05 3,35 Potentiel de cisplatine directement testé 5,000 4,925 4,920 5,140 ( 2 ) testé avec Cl ajouté 5,030 4,870 5,040 5,250 % de changement*· +0,6 -1,1 + 2,4 + 1,3 ( 1 ) + = le pH d'une solution pré-lyophilisée a été ajusté à 2,5 en utilisant HCl à 1N; - = le pH n ' a pas été 20 ajusté (pH = 4,7-5,0). ( 2 ) testé après une dilution de deux fois avec un diluant NaCl 10 % à un pH de 2,5 (HCl). l'indicateur général de la quantité d'espèces deplatine rendues aqueuses présentes. 1 )
Tableau II. Stabilité du solide cisplatine lyophilisé % de cisplatine d'origine restante
Formulation 45°C 56°C 2 semaines 4 semaines 2 semaines 4 semaines A 99,8(0)1 2) 100,5(0) 99,1(0) 100,0(0) B 102,7(0) 98,7(0,4) 99,6(0) 98,1(0,3) C 97,3(0,69)3) 97,4(0,8)3) 97,8(0,6)3) 96,6(0,79)3) D 97,8(0,57)3) 98,0(0,58)3) 97,0(0,77)3) 97,4(0,86)3) 1) Reconstitué avec de l'eau pour injection, pharmacopéedes Etats-Unis,au temps du test. 2) λ TCAP montré entre parenthèses. 3) Potentiel de cisplatine d'origine est celui déterminéavec une dilution de deux fois avec un diluant de 10 % NaCl à un pH de 2,5 (HCl). 30 1 1 1 0033
Tableau III. Stabilité de la cisplatine reconstituée à 1 mg/ml et diluée avec des véhicules parentéraux (24°C) % de cisplatine restante F ormulation Diluée 10 fois Diluée 10 fois avec 5 0/ /0 dextrose avec 0,9 % NaCl 4 heures 24 heures 4 heures 24 heures A 94,5 94 ,8 95,3 94,3 B 95,6 92,9 96,9 95,5 C 83,7 79,6 94,7 93,1 D 82,7 79,6 98,5 95,0 Le tableau II montre que les exemples selon la présente invention (formulations A et B) sont plus stablesque les systèmes de l'art antérieur (C et D) à destempératures extrêmes. De telles compositions devraientêtre utiles dans des pays tropicaux ou d'autres climatsoù la conservation du produit à 20-25°C ne peut pas êtreassurée. Les potentiels inférieurs généralement desformulations C et D sont dûs en partie à la formation des 20 espèces rendues aqueuses telle que discutée précédemment.
Les données du tableau III indiquent que l'utilisation de 5% de NaCl dans de la cisplatine lyophilisée permet une dilution de la solution reconstituée dans des diluants différents, incluant les véhicules sans chlorure tels que 5% de dextrose. Le pourcentage de cisplatine restante à 4 et 24 heures montre que la dilution du produit lyophilisé reconstitué contenant 0,9 % de NaCl (formulations C et D) dans 5 % de dextrose devrait être inacceptable dû à la perte du potentiel et à la formation de très quantités d’espèces30 toxiques rendues aqueuses. Comme également montré dans letableau III, une dilution de 10 fois du produit lyophiliséreconstitué contenant 5 % de NaCl utilisant une solutionsaline habituelle (0,9 % NaCl) a un potentiel égal à celuidu produit lyophilisé reconstitué dilué de façon similairecontenant 0,9 % de NaCl). Ceci est dû à une concentrationen chlorure similaire d'environ 1 % NaCl dans les solutionsfinales. 1 2 1 0033
Il convient de noter que toutes solutions standardsde référence de cisplatine utilisées pour un travail destabilité ont été préparées fraîchement comme 1 mg/ml decisplatine dans des solutions de 5 % NaCl (poids/volume) , HCl de 0,05 N. Ceci assure une formation minimum d'"espècesde platinium rendues aqueuses" dans le standard. Dessolutions de cisplatine préparées dans de l'eau ou dans unesolution saline normale devraient être inférieures enpotentiel de cisplatine dû à l'équilibrage rapide avec 10 "des espèces de platine rendues aqueuses", ainsi, des testsutilisant ces standards peuvent produire un potentielartificiellement élevé de cisplatine.
On comprendra que l’étendue de l'invention n’est paslimitée aux compositions et paramètres spécifiquementsexemplifiés pour illustrer l'invention, mais qu'elle estdéfinie par les revendications suivantes.
Claims (16)
1 3 1 0033 REVENDICATIONS
1. - Solution aqueuse stable de cisplatine dans unconteneur scellé approprié pour une administrationparentérale, comprenant pour chaque millilitre de solutionjusqu'à 1,0 milligramme de cisplatine et une sourceacceptable pharmaceutiquement d'un ion chlorure dans unequantité équivalente à celle produite par environ 20 à 100 milligrammes de chlorure de sodium, ladite solutionayant un pH d'environ 5,0 à environ 7,5.
2. Solution selon la revendication 1, caractérisée10 en ce que ladite source de chlorure est du chlorure de sodium.
3. Solution selon la revendication 1, caractériséeen ce que le pH de ladite solution est d'environ 5,6 àenviron 6,5.
4. Solution selon la revendication 1, caractériséeen ce que le pH de ladite solution est d'environ 6,0 àenviron 6,5.
5. Solution selon la revendication 1, caractérisée20 en ce que pour chaque millilitre de solution , la quantité d'ion chlorure est équivalente à celle produite par 40 à60 milligrammes de chlorure de sodium.
6. Solution selon la revendication 2, contenantpour chaque millilitre de solution environ 40 à 60milligrammes de chlorure de sodium, ladite solution ayantun pH d'environ 5,6 à environ 6,5.
7. Solution selon la revendication 6, caractériséeen ce que le pH de ladite solution est d'environ 6,0 àenviron 6,5.
8. Solution selon la revendication 2, contenant pour chaque millilitre de solution, environ 0,2 à 1,0milligramme de cisplatine et environ 45 à 55 milligrammes dechlorure de sodium, ladite solution ayant un pH d'environ 5,6 à environ 6,5.
9. Solution selon la revendication 8, caractériséeen ce que le pH de ladite solution est d'environ 6,0 àenviron 6,5. 1 0033
10. Solution selon la revendication 8, contenantpour chaque millilitre de solution environ 0,5 à 1,0milligramme de cisplatine et environ 50 milligrammes dechlorure de sodium, ladite solution ayant un pH d'environ6,0 à environ 6,5.
11. Solution selon la revendication 10,caractérisée en ce que le pH de ladite solution estenviron 6,5.
12. Forme de dosage pharmaceutique de cisplatine10 pour une reconstitution avec un diluant parentéral qui comprend pour chaque partie de cisplatine, environ 25 à100 parties de chlorure de sodium, ladite forme de dosageétant essentiellement libre d'alcanol inférieur.
13. Forme de dosage selon la revendication 12,qui comprend de plus environ 10 à 150 parties d'un agent decharge acceptable pharmaceutiquement.
14. Forme de dosage selon la revendication 13,caractérisée en ce que ledit agent de charge est dumannitol.
15. Procédé pour la préparation d'une solution de cisplatine prête à l'utilisation, :caractérisé en .ce qu'ilcomprend les étapes de : (a) dissoudre du chlorure de sodium dans de l'eau pour former une solution saline contenant environ20 à environ 100 mg de chlorure de sodium par ml desolution ; (b) ajouter la cisplatine à la solution de (a)et agiter pour former une solution contenant jusqu'à 1 mg de cisplatine par ml de solution; et 30 (c) ajuster le pH de la solution de (b) à environ 5,0 à environ 7,5.
16. Procédé pour préparer une forme de dosage decisplatine qui comprend les étapes de : (a) dissoudre du chlorure de sodium et unagent de charge acceptable pharmaceutiquement dans de l'eaupour former une solution saline contenant environ 20 àenviron 100 mg de chlorure de sodium et environ 10 àenviron 150 mg de l'agent de charge par ml de solution; 1 5 1 0033 (b) ajouter la cisplatine à la solution de (a),et agiter pour former une solution contenant jusqu'à 1 mgde cisplatine par ml de solution; et (c) lyophiliser la solution de (b).
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