OA10282A - Procédé de préparation de compositions orales contenant des quinolones - Google Patents
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Description
PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSITIONS ORALES CONTENANT DESQUINOLONES
La présente invention concerne un procédé de préparation d'uneformulation orale de produits appartenant à la classe des quinolones. 5 Les produits de la classe des quinolones sont des agents antibacté-riens largement connus, qui ont été décrits notamment dans les réfé- rences EP 047 qui 005 ; 839 ; suivent EP 206 EP 154 : BE 870 576 283 ; BE 887 ; US 4 448 962 ; DE 3 ; EP ; EP 142 854 ; 574 362 ; EP ; EP 221 463 310 849 1 40 520 116 ; 240 ; EP 1 31 780 ; EP 078 10 US 4 '499 091 ; US 4 704 459 ; US 4 795 751 ; US 4 668 784.
Dans la publication de Y. Shirai et Coll., Biol, Pharm. Bull, 16(2),172 (1993) a été décrite la préparation de fines granules, par unprocédé de granulation humide.
Dans le brevet EP 189 114 a été décrit un procédé de compression 15 directe du mélange d'une quinolone avec des excipients sans additionpréalable d'eau au mélange.
Cependant les procédés antérieurement connus présentent des inconvé-nients qui conduisent le plus souvent à un résultat imparfait. En ef-fet, les procédés faisant appel à la granulation humide ont tendance 20 à retarder la dissolution et à faciliter la formation d'hydrates, quisont moins solubles ou plus difficilement dispersibles parcomparaison à la forme anhydre correspondante. Il en résulte unretard à la dissolution et à la libération du principe actif qui peutêtre gênant pour l'usage de médicaments antimicrobiens. Par ailleurs, 25 les méthodes de compression directe d'un mélange des excipients àl'état de poudres présente l'avantage d'éviter la formationd'hydrates, mais la qualité des comprimés obtenus n'est pas toujoursconstante et satisfaisante dans la mesure où- des problèmes de clivageinterviennent, rendant ainsi certains lots de comprimés impropres à 30 la commercialisation. Il en résulte de ce fait des pertesindustrielle:; qui peuvent s'avérer importantes. 010282
Il a été maintenant trouvé que l'on pouvait préparer des formulationsorales de principes actifs appartenant à la classe des quinolones neprésentant pas de problèmes de solubilisation trop lente, ni de pro-blèmes de clivage, en faisant intervenir une étape intermédiaire decompactage puis de broyage. A savoir, par mélange à sec dudit prin-cipe actif avec les excipients convenables pour une formulationorale, suivi d'un compactage, d'un broyage puis de la compression desgranulés ainsi obtenus. La nouvelle étape de compactage et de broyagepermet d'effectuer la compression directe d'une poudre de granulomé-trie beaucoup moins fine et conduit à des comprimés ne présentant pasde problèmes de clivage. Ainsi les risques industriels dus aux varia- tions inter-lots ont pu être réduits, voire éliminés.
Selon l'invention, les produits de la classe des quinolones peuventêtre choisis parmi les produits de formule générale :
dans laquelle R-| est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone,fluoroéthyle, cyclopropyle, méthylamino ou difluorophényle, Xreprésente un atome d'azote ou un groupement =CR7- dans lequel R7 estun .atome d'hydrogène de chlore ou de fluor ou bien R7 forme avec leradical R-, et leu atomes auxquels ils sont rattachés, un hétérocycleà six chaînons substitué par un radical méthyle et contenantéventuellement un atome d'oxygène ou de soufre, R7 est un atomed'hydrogène, ou peut représenter un radical amino, si R7 est un atomede fluor, et R ; est un atome d'hydrogène, un radical 2,8-diazabicyclo[4.3.0)non-8-yl ou un radical de structure : 010282
dans laquelle R4, R5 et Rg sont identiques ou différents et représen-tent des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle, ou leurs selspharmaceutiquement acceptables.
Parmi les quinolones citées ci-dessus plus spécialement intéressantessont la péfloxacine, la sparfloxacine, la ciprofloxacine, l'ofloxa-cine, la lévofloxacine, l'énoxacine, la norfloxacine, la fléroxacine,la loméfloxacine, la témafloxacine, l'amifloxacine, la tosufloxacine,la fluméquine, la rufloxacine, la clinafloxacine, le Bay-y-3118, oule PD 131 628.
Selon le procédé de l'invention, le compactage est effectué parsoumission du produit à une densification mécanique sous une forcepeu élevée, puis broyage des agglomérats ainsi obtenus sur une grilleafin d'obtenir un mélange présentant une granulométrie de 50 pm à1 mm et de préférence supérieure à 100 pm, permettant ainsi un bonécoulement et une bonne régularité dans les dosages.
La densification mécanique peut être effectuée sous une force allantde 1 à 12 kg.N/cm. De préférence sous une force de 1 à 5 kg.N/cm. Lagrille sur laquelle est effectué le broyage est telle que l'on puisseassurer 1.'obtention de la granulométrie énoncée ci-dessus. D'une manière générale les excipients utilisés sont ceux qui sonthabituellement préconisés pour la compression directe d'un mélange depoudres. Λ titre d'exemple les excipients sont choisis notammentparmi les agents de cohésion, les agents délitants, les agentsd'écoulement et les agents lubrifiants. 4 010282
Plus précisément, et à titre non limitatif, les agents de cohésionpeuvent être la cellulose microcristalline, le lactose, le phosphatedicalcique ou des mé.langes de ces excipients; les agents délitantspeuvent être l'amidon de maïs, l'amidon de blé, la L-hydroxypropyl-cellulose, le carboxyméthylamidon sodique, la carboxyméthylcellulosesodique réticulée ou des mélanges de ces excipients; les agentsd'écoulement peuvent être la silice colloïdale, le talc ou des mélan-ges de ces excipients; les agents lubrifiants peuvent être le stéara-te de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol ou desmélanges de ces excipients.
Selorî l'invention l'opération de compression consécutive au compac-tage et au broyage est mise en oeuvre sous une force pouvant aller de6 à 10 kN (mesure au niveau du galet de compression) et de préférencede l'ordre de 8 à 9 kN. Cette opération de compression est, depréférence, précédée d'une pré-compression sous une force pouvantaller de 0,5 à 2,5 kN.
De grandes vitesses de compression peuvent être atteintes grâce auprocédé selon l'invention, sans pour autant altérer la qualité descomprimés. Il est notamment possible d'atteindre des vitessessupérieures à 150 000 comprimés/heure, sans entraîner de clivage.
Les comprimés ainsi obtenus présentent un temps de désagrégationinférieur à 1 minute et généralement de l'ordre de 30 secondes. Leurdegrés d'humidité résiduelle est généralement voisin de 2,4 % et peutvar ier de 2,1 à ,1 %.
Il est entendu que les comprimés obtenus à l'issue du procédé selonl'invention peuvent éventuellement être pelliculés selon les méthodeshabituelles. L'opération de pelliculage est facilitée par le faitqu'aucun clivage n'intervient au cours de l'opération.
Le procédé selon l'invention permet ainsi d'accéder à une forme oraleoù le clivage est supprimé, pour laquelle les comprimés présentent ungain en homogénéité de dureté et dont le mélange mis en oeuvre dans fil 0 28 2 la compression finale, à l'issue du compactage et du broyage,présente un gain de cohésion. L'absence de zones de clivage a été notamment mise en évidence dansle test suivant : 5 Une mèche interchangeable, affûtée, tournant à une vitesse régulièrefixée à 500 tours par minutes, pénétre verticalement dans le compriméfixé sur un portoir qui s'élève de façon régulière et continue (1 mm! minute). Simultanément un détecteur relié à une jauge de contrainteplacée sous le portoir de comprimés, enregistre les forces qui 10 s'opposent à l'avancement de la mèche à l'intérieur du comprimé. Lesvariations brutales des forces enregistrées indiquent la présenced'une zone de clivage. Dans les tests mis en oeuvre pour lescomprimés des exemples 1 à 3, aucun clivage n'a été observé.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la 15 présente invention.
Exemple 1 1) Les constituants destinés au mélange initial, comprenant : - sparfloxacine 6666,67 g - cellulose microcristalline 1566,67 g 20 - amidon de maïs 1000,00 g - L-hydroxypropylcellulose 333,33 g - silice colloïdale 100,00 g sont tamisés sur une grille de 1 mm, puis mélangés dans une cuve de30 litres pendant 15 minutes à la vitesse de 12 rotations par minute 25 (rpm).
Après tamisage sur une grille de 0,5 mm, 133,33 g de stéarate demagnésium sont ajoutés puis mélangés à nouveau pendant 5 minutes à lavitesse de 12 rotations par minute. 2) Le mélange des poudres est compacté puis broyé sur compacteurCerteis® (type 3W Po.lygran) réglé sur les paramètres suivants : a) compactage : - pression sur les rouleaux : 2,4 kli/cm 30 6 010282 - épaisseur du compact : 3,0 mm - Vitesse des rouleaux : 12 rpm - % de briquette : 90 % b) broyage : - grille d'égalisation du compacteur : 1,00 ram - vitesse du rotor d'égalisation : 40 rpm - amplitude du rotor d'égalisation : 60° -
Le rendement de l'opération est d'environ 80 kg/heure.
Après mélange du broyât pendant 10 minutes, 100 g de L-hydroxypropyl-cellulose, préalablement tamisés sur une grille de 0,5 mm, sont ajou-tés. Le mélange est repris pendant 10 minutes à la vitesse de 12 rpmpuis 100 g de stéarate de magnésium, préalablement tamisés sur unegrille de 0,5 mm, sont ajoutés. Le mélange est repris encore pendant5 minutes à la vitesse de 12 rpm. (R) 3) La compression est mise en oeuvre sur machine rotative Courtoy^-7R190 équipée de 24 poinçons de diamètre 8 mm et de rayon de courbure10 mm. La pré-compression est mise en oeuvre sous une force de 250 kget la compression est mise en oeuvre sous une force de 780 kg. Lavitesse de production est de 1000 comprimés de masse unitaire :150 mg par minute.
On observe un bon écoulement de la poudre, une bonne tenue des poidset une dureté correcte des comprimés. Il y a absence de zones declivage.
La figure 1 jointe en annexe sur la planche n°I montre l'absence dezones de clivage (grossissement : 7,5).
Exemple 2 1 ) Les constituants destinés au mélange initial, comprenant : - sparfloxacine 40 000 g - cellulose microcristalline 9 400 g - amidon de maïs 6 000 g 7 010282 - L-hydroxypropylcellulose 2 000 g - silice colloïdale 600 g sont tamisés sur une grille de 1 mm, puis mélangés dans une cuve de30 litres pendant 15 minutes à la vitesse de 12 rotations par minute 5 (rpm).
Après tamisage sur une grille de 0,5 mm, 800 g de stéarate demagnésium sont ajoutés puis mélangés à nouveau pendant 5 minutes à lavitesse de 12 rotations par minute. 2) Le mélange des poudres est compacté puis broyé sur compacteur10 Gerteis® (type 3W Polygran) réglé sur les paramètres suivants : a) compactage : - pression sur les rouleaux : 2,4 kN/cm - épaisseur du compact : 3,0 mm - Vitesse des rouleaux : 12 rpm 15 - % de briquette : 90 % b) broyage : - grille d'égalisation du compacteur : 1,00 mm - vitesse du rotor d'égalisation : 40 rpm - amplitude du rotor d'égalisation : 60°. 20 Le rendement de l'opération est d'environ 80 kg/heure.
Après mélange du broyât pendant 10 minutes, 600 g de L-hydroxypropyl-cellulose, préalablement tamisés sur une grille de 0,5 mm, sont ajou-tés. Le mélange est repris pendant 10 minutes à la vitesse de 12 rpmpuis 600 g de stéarate de magnésium, préalablement tamisés sur une 25 grille de 0,5 mm, sont ajoutés,. Le mélange est repris, encore pendant5 minutes à la vitesse de 12 rpm. îr) 3) La compression est mise en oeuvre sur machine rotative Courtoy^-' R190 équipée de 24 poinçons de diamètre 8 mm et de rayon de courbure 10 mm. La pré-compression est mise en oeuvre sous une force de 160 kg 30 et la compression est mise en oeuvre sous une forci' de 800 kg. La vitesse de production est de 1500 comprimés de 150 mg par minute. 010282 8,
On observe un bon écoulement de la poudre, une bonne tenue des poidset une dureté correcte des comprimés. Il y a absence de zones declivage.
La figure 2 jointe en annexe sur la planche n°I montre l'absence dezones de clivage (grossissement : 7,5).
Exemple 3 1 ) Les constituants destinés au mélange initial, comprenant : sparfloxacine 166,667 kg cellulose microcristalline 39,167 kg amidon de maïs 25,000 kg L-hydroxypropylcellulose 8,333 kg silice colloïdale 2,500 kg sont placés dans une cuve de 600 litres alimentant un tamiseur munid'une grille de 0,24 cm. Après tamisage, les poudres sont recueilliesdans une autre cuve de mélangeur de 600 litres. Les poudres sontmélangées pendant 15 minutes à la vitesse de 8 rotations par minute.Après tamisage sur une grille de 0,11 cm, 3,333 kg de stéarate demagnésium sont ajoutés puis le mélange est à nouveau agité pendant 5minutes à la vitesse de 8 rotations par minute. 2) Le mélange des poudres est compacté puis broyé sur compacteur(R)
Gerteis^-7 (type 3W Polygran) réglé sur les paramètres suivants : a) compactage : - pression sur les rouleaux : 2,4 kN/cm - épaisseur du compact : 3,0 mm - Vitesse des rouleaux : 12 rpm - % de briquette : 90 % b) broyage : - grille d'égalisation du compacteur : 1,00 mm - vitesse du rotor d'égalisation : 50 rpm - amplitude du rotor d'égalisation : 90°. υ 1 ii 2 8 2
Le rendement de l'opération est d'environ 80 kg/heure.
Après mélange du broyât pendant 2 minutes, 2,500 kg de L-hydroxy-propylcellulose, préalablement tamisés sur une grille de 0,11 cm,sont ajoutés. Le mélange est repris encore pendant 5 minutes à la 5 vitesse de 8 rpm. 3) La compression est mise en oeuvre sur machine rotativeFETTE PT2080® équipée de 43 poinçons de diamètre 10 mm et de rayonde courbure 12 mm. La pré-compression est mise en oeuvre sous uneforce de 1,5 kN et la compression est mise en oeuvre sous une force 10 de 8,5 kN. La vitesse de production est de 80 000 comprimés de 300 mgpar heure.
On observe une bonne tenue des poids et une dureté correcte descomprimés. Il y a absence de zones de clivage.
La figure 3 jointe en annexe sur la planche n°II montre l'absence de15 zones de clivage. La figure 4 jointe en annexe sur la planche n° IImontre une zone de clivage sur un comprimé préparé dans lesproportions identiques à celles de l'exemple 3, mais par compression directe du mélange des poudres (grossissement : 7,5).
Claims (5)
10 010282 REVENDICATIONS
1 - Un procédé de préparation d'une formulation orale améliorée deprincipes actifs appartenant à la classe des quinolones, caractériséen ce que l'on introduit une étape de compactage puis broyage,préalablement à la compression du mélange du principe actif et desexcipients.
2 -Un procédé de préparation d'une formulation orale de principesactifs appartenant à la classe des quinolones caractérisé en ce quel'on^mélange à sec le principe actif et les excipients convenablespour une formulation orale, met en oeuvre une opération de compactagesuivie d'un broyage, puis effectue la compression des granulés ainsiobtenues, éventuellement précédée d’une pré-compression.
3 -Un procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé ence que l'on effectue un compactage par densification mécanique sousune force de 1 à 12 kg.N/cm puis un broyage sur une grille permettantd'assurer une granulométrie de 50 μπ à 1 mm.
4 -Un procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé ence que le principe actif appartenant à la classe des quinolones estchoisi parmi les produits de formule générale :
R-j est un radical alcoyle contenant 1 4 atomes de carbone, fluoroéthyle, cyclopropyle, méthylamino ou difluorophényle, Xreprésente un atome d'azote ou un groupement =CRy- dans lequel R7 estun atome d'hydrogène de chloi e ou de fluor ou bien R 7 forme avec le ν ϊ ύ282 IL radical R-| et les atomes auxquels ils sont rattachés, un hétêrocycleà six chaînons substitué par un radical méthyle et contenantéventuellement un atome d'oxygène ou de soufre, R2 est un atomed'hydrogène, ou peut représenter un radical amino, si R7 est un atome 5 de fluor, et R 3 est un atome d'hydrogène, un radical 2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl ou un radical de structure :
dans laquelle R4, Rg et Rg sont identiques ou différents et représen-tent des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle, ou leurs sels 10 pharmaceutiquement acceptables.
5 -Un comprimé destiné à l'administration orale de quinolones,susceptible d'être obtenu selon le procédé de l'une desrevendications 1 à 4.
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