BE842564A

BE842564A - Composition anti-allergique

Info

Publication number: BE842564A
Application number: BE167615A
Authority: BE
Priority date: 1975-06-13
Filing date: 1976-06-03
Publication date: 1976-12-03

Description

Composition anti-allergique.

La présente invention se rapporte à une nouvelle composition.

L'invention a pour objet une composition pharmaceutique qui comprend,par dose unitaire, 10 à 150 mg, à calculer en acide

carboxylique ou d'un de ses dérivés pharmaceutlquement acceptables, comme agent actif..

Des dérivés pharmaceutiquement acceptables de l'acide

notamment des sels, esters et amides pharmaceutiquement acceptables formés avec la fonction acide carboxylique en 2. Des sels appropriés sont notamment les sels d'ammonium, de métaux alcalins
(par exemple de sodium, de potassium et de lithium) et de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium ou de magnésium)ainsi que les sels formés avec des bases organiques convenables, comme les sels formés avec l'hydroxylamine, avec des alkylamines inférieures comme la méthylamine ou l'éthylamine, avec des alkylamines inférieures substituées comme les alkylamines hydroxylées telles que la tris(hydroxyméthyl)méthylamine ou avec des composés hétérocycliques azotés monocycliques simples comme la pipéridine ou la morpholine.

Des esters appropriés sont notamment les esters alkyliques inférieurs simples, comme l'ester éthylique, les esters formés avec des alcools contenant des radicaux basiques comme des di(alkyl inférieur)aminoalcanols tels que

le &#65533;-(diéthoxyamino)éthanol et les esters acyloxyalkyliques comme un ester (acyl inférieur)(alkylique inférieur) tel que

composé dihydroxylé , comme un éther di(hydroxyalkylique inférieur)

tel que l'ester bis-2-oxapropane-l,3-diylique. Les sels pharma- ceutiquement acceptables des esters basiques, par exemple les chlorhydrates, conviennent également.

La Demanderesse préfère recourir à l'acide carboxyli-

que libre ou à son sel de sodium. Elle préfère particulièrement

prendre l'acide carboxylique libre du fait qu'il est plus accep- table par voie orale que ses dérivés.

La Demanderesse préfère que la composition se présente , sous forme de doses unitaires comprenant 10 à 120 mg et plus avantageusement 20 à 120 mg, mais plus spécialement 20 à 100 mg

et surtout 40 à 80 mg d'agent actif. Des doses unitaires convena-

d'agent actif.

Les doses unitaires de la composition de l'invention

sont avantageuses du fait qu'elles constituent la quantité que doit prendre le patient à tout moment. Ainsi, le patient doit uniquement prendre une dose unitaire ou éventuellement deux doses suivant son aptitude à ingurgiter les doses unitaires à tout moment, ce qui permet une thérapie commode et constante par élimination

des erreurs de dosage. Chez certains patients, des doses de plus de .
200 mg et spécialement de plus de 300 mg ont tendance à provoquer certains effets secondaires indésirables, par exemple une irritat ion de l'estomac et éventuellement diverses modifications biochimiques gênantes. Il convient donc de laisser subsister une

marge de sécurité entre la dose à laquelle un effet secondaire

peut apparattre et la limite supérieure de dosage par unité. Il convient également de noter que, dans certains cas, un accroissement de la dose au-delà d'une certaine limite peut ne pas augmenter la réponse à la thérapie et même la diminuer. Les doses inférieures à 20 mg et spécialement inférieures à 10 mg tendent à supprimer progressivement la réaction de l'organisme du patient

à la thérapie.

Outre 1 ' agent actif , les doses unitaires peuvent également contenir,de préférence en proportion majeure, un véhicule, diluant ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable. Des exemples de véhicules,diluants ou adjuvants convenables sont pour les comprimés et les dragées : le lactose, l'amidon, le talc et l'acide stéarique et pour les capsules:l'acide tartrique ou le lactose. Les doses unitaires peuvent de plus être présentées sous une forme

à un dégagement étalé.

La présente invention a également pour objet un procédé

de production de doses unitaires conformes à l'invention,suivant lequel on amène l'agent actif, éventuellement en mélange avec un véhicule, diluant ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable, à l'état de doses distinctes comprenant chacune la quantité unitaire requise. La formation des doses distinctes est normalement assurée par introduction dans un espace défini, par exemple une capsule ou la matrice d'une machine à comprimés, d'un volume ou poids convenable de l'agent actif finement divisé, éventuellement en combinaison avec un véhicule, diluant ou adjuvant. Cette introduction peut être réalisée de toute manière classique.

La présente invention a en outre pour objet une com-

ment acceptables comme agent actif, en combinaison avec un auxiliaire de pastillage , un liant, un agent de désagrégation et un agent lubrifiant/de coulance.

de comprimés. Les comprimés conformes à l'invention ont de préférence une résistance à l'écrasement diamétral Monsanto d'au

se désagrègent en moins de 30 minutes lors de l'essai dans l'appareil pour cet essai décrit dans la Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique, volume XIX, avec l'eau comme milieu.

La composition est de préférence présentée sous forme de doses unitaires,comme décrit précédemment.

L'auxiliaire de pastillage peut, par exemple, 8tre le lactose, notamment du lactose d'une granulométrie d'environ 0,125 mm,ou bien peut être une cellulose microcristalline. Cependant, la Demanderesse préfère choisir un mélange de lactose et de cellulose microcristalline. Le liant peut être de l'amidon, par exemple de l'amidon de pomme de terre, mais la Demanderesse préfère l'amidon de mais. L'amidon offre en outre l'avantage de servir d'agent de_désagrégation et de mouillant. La Demanderesse a découvert que l'agent actif est par lui-même médiocrement mouillé et qu'au cours de la préparation des compositions, l'amidon enrobe les particules d'agent actif et permet ainsi un mouillage plus aisé de celles-ci. L'amidon peut être incorporé à la composition en quantité excédant celle requise comme liant, le supplément servant d'agent de désagrégation.

L'agent lubrifiant/de coulance est de préférence le stéarate de magnésium.

La Demanderesse préfère que la composition contienne moins de 50% et mieux environ 18 à 28% et plus avantageusement

69%,,en poids de l'auxiliaire de pastillage. Lorsque ce dernier est un mélange de lactose et de cellulose micro cristalline, la Demanderesse préfère que le mélange contienne env iron 3 parties de lactose pour 2 parties de cellulose microcristalline. Il est préférable que le liant représente environ 1 à 6% du poids de la composition et que l'agent de désagrégation représente environ 2 à <EMI ID=10.1>

La composition peut être obtenue par mélange de l'agent actif avec l'auxiliaire de pastillage et tout ou partie de l'agent de désagrégation, par addition du liant sous forme de mucilage, par granulation du mélange résultant, par exemple par passage à travers un tamis à mailles de 1000 microns, et par séchage. Les granulés secs peuvent alors être à nouveau tamisés pour l'élimination de la fraction trop grossière et le produit tamisé être mélangé avec le reste éventuel d'agent de désagrégation et l'agent lubrifiant/de coulance. Le mélange résultant peut ensuite être pressé dans une machine à comprimés jusqu'à une résistance à

Dans le procédé ci-dessus, le mucilage du liant, par exemple d'amidon de maïs, contient de préférence 6 à 8% en poids

de liant. Si le mucilage est trop dilué, il n'est pas possible d'incorporer à la composition suffisamment de liant pour obtenir des comprimés cohérents,cependant que,si le mucilage est trop concentré, la quantité de liant incorporée est trop grande,ce qui peut empêcher la désagrégation des comprimés résultants. Le mucilage peut avantageusement être obtenu par ébullition de l'amidon dans de l'eau jusqu'à formation d'un empois translucide, mais raisonnablement mobile.

-Les compositions de l'invention sous forme de doses unitaires ou autres conviennent pour le traitement de l'asthme, par exemple de l'asthme allergique, chez l'homme. Les doses unitaires et autres conviennent également pour le traitement de l'asthme <EMI ID=14.1>

trinsèque" ne peut être démontrée). La composition en doses unitaires ou autres convient également pour le traitement du rhume des foins, de l'urticaire et de l'eczéma.

L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants.

On prépare des comprimés qui comprennent chacun les constituants suivants en les quantités indiquées :

benzopyranne-2-carboxylique micronisé avec le lactose, la cellulose microcristalline et l'amidon de mais crémeux servant d'agent de désagrégation dans un mortier, puis on humecte le mélange au moyen de la dispersion aqueuse de l'amidon de mats crémeux servant de liant (environ 40 g par 100 g de produit sec). On fait

crons et on sèche le produit à 60[deg.]C pendant 3 heures. On fait passer le produit sec à travers un tamis à mailles de 1000 microns et on mélange le produit résultant avec le stéarate de magnésium. On presse ensuite le-mélange final dans une machine à comprimés jusqu'à une résistance à l'écrasement diamétral Monsanto de 3 à

5 kg.

EXEMPLE 2. -

On prépare des doses unitaires contenant 100 mg d'agent actif en pressant la composition décrite à l'exemple limais avec un poids double, dans une machine à comprimés jusqu'à une résistance à l'écrasement diamétral Monsanto de 4 à 7 kg. EXEMPLE ^.-

On prépare des comprimés contenant chacun les constituants ci-après en les quantités indiquées :

On prépare la composition comme décrit à l'exemple 1 si ce n'est qu'on presse le mélange final jusqu'à une résistance à l'écrasement diamétral Monsanto de 2 à 5 kg.

REVENDICATIONS

1.- Composition pharmaceutique,caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires comprenant chacune 10 à

Claims

2.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que chaque dose unitaire comprend 10 à 120 mg d'agent actif.

3.- Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que chaque dose unitaire comprend 20 à 120 mg d'agent actif. <EMI ID=24.1>

<EMI ID=25.1>

<EMI ID=26.1>

<EMI ID=27.1>

6.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée

<EMI ID=28.1>

gent actif.

7.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que chaque dose unitaire comprend 50 mg d'agent actif.

8.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que chaque dose unitaire comprend un véhicule, diluant ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable.

9.- Composition pharmaceutique,caractérisée en ce qu'elle comprend comme agent actif de l'acide 6,8-diéthyl-5-hydroxy-4-oxo-

<EMI ID=29.1>

quenent acceptables, en combinaison avec un auxiliaire de pastillage, un liant, un agent de désagrégation et un agent lubrifiant/ de coulance.

10.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés.

11.- Composition suivant la revendication 10, caractérisée en ce que les comprimés ont une résistance à l'écrasement

<EMI ID=30.1>

12.- Composition suivant la revendication 10 ou 11, caractérisée en ce que les comprimés se désagrègent en moins de 30 minutes lors de l'essai dans l'appareil d'essai de désagrégation de la Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique, volume XIX, avec l'eau comme milieu. <EMI ID=31.1>

13.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisée en ce que l'auxiliaire de pastillage comprend du lactose ou de la cellulose microcristalline.

<EMI ID=32.1>

<EMI ID=33.1>

comprend du lactose et de la cellulose microcristalline.

<EMI ID=34.1>

<EMI ID=35.1>

16.- Composition suivant l'une quelconque des revendica-

<EMI ID=36.1>

est un amidon,

17.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 9 à 16, caractérisée en ce que l'agent lubrifiant/de coulance est le stéarate de magnésium.

18.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient moins de

<EMI ID=37.1>

19.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient 18 à 28% en poids d'agent actif.

20.- Composition suivant l'une quelconque des revendica-

<EMI ID=38.1>

poids de l'auxiliaire de pastillage.

21.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 9 à 2C, caractérisée en ce que le liant représente 1 à 6% du poids de la composition.

22.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 9 à 21, caractérisée en ce que l'agent de désagrégation représente 2 à 8% du poids de la composition.

23.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 9 à 22, caractérisée en ce que l'agent lubrifiant/de coulance représente 0,1 à 1,0% du poids de la composition.

<EMI ID=39.1>

l'une quelconque des revendications 9 à 23, caractérisé en ce

qu'on mélange l'agent actif avec l'auxiliaire de pastillage et tout ou partie de l'agent de désagrégation, on ajoute le liant

sous forme de mucilage, on granule le mélange résultant, on sèche le produit de granulation, on mélange les granulés secs résultants avec le reste éventuel d'agent de désagrégation et l'agent lubrifiant/de coulance et on presse le mélange résultant en comprises jus- <EMI ID=40.1>

<EMI ID=41.1>

comme décrit ci-dessus.

27.- Procédé suivant la revendication 24, en substance comme décrit ci-dessus avec référence a l'un quelconque des exemples 1 à 4.

28.- Composition,obtenue par un procédé suivant l'une

<EMI ID=42.1>

29.- Composition suivant la revendication 9, en substance comme décrit ci-dessus avec référence à l'un quelconque des exemples 1 à 4.