OA11603A - Composés tricycliques ayant une activité vis-à-visdes intégrines notamment vis-à-vis de l'intégrine ALPHAvBETA3, leur procédé de préparation et les i ntermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. - Google Patents

Composés tricycliques ayant une activité vis-à-visdes intégrines notamment vis-à-vis de l'intégrine ALPHAvBETA3, leur procédé de préparation et les i ntermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Download PDF

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OA11603A
OA11603A OA9800175A OA9800175A OA11603A OA 11603 A OA11603 A OA 11603A OA 9800175 A OA9800175 A OA 9800175A OA 9800175 A OA9800175 A OA 9800175A OA 11603 A OA11603 A OA 11603A
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hexahydro
hydrazono
dimethoxy
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OA9800175A
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English (en)
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Serge Bernard
Denis Carniato
Jean-Francois Gourvest
Jean-Georges Teutsch
Jochen Knolle
Hans-Ulrich Stilz
Volkmar Wehner
Sarah C Bodary
Thomas R Gadek
Robert S Mcdowell
Robert M Pitti
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Hoechst Marion Roussel Inc
Genentech Inc
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Description

011603
Nouveaux composés tricycliques, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. 5
La présente invention concerne de nouveaux composéstricycliques, leur procédé de préparation et les intermé-diaires de ce procédé, leur application à titre de médica-ments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. 10 La présente invention a pour objet les composés de formule générale (I) :
dans laquelle R·^ représente un groupement -OC- [A] - [B] -CORg,-CH=CH-[A]-[B]-CORg, (CH2)2-[A]-[B]-CORg, -O-[A]-[B]-CORg, 25 -CH2CO-[A]-[B]-CORg, -[A]- représentant - soit un radical hydrocarboné bivalent dérivé d'une struc-ture linéaire ou ramifiée, saturé ou insaturé, comportant de1 à 12 atomes de carbone et de 1 à 6 hétéroatomes choisisparmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, 30 - soit un radical bivalent dérivé d'un hydrocarbure acycli-que, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comportant de 1à 12 atomes de carbone, [B] représentant un radical phényle, un radical CH(Z), ou unesimple liaison, 35 Z représente un atome d'hydrogène, un groupement (ü)O-g-NRaRb, (D)0_g-NH-SO2-Rc, (D)θ_g-NH-CO2-Rc, (D)0_g-NH-CO-Rc, (D)0_g-NH-SO2-NH-Rc, (D)0_g-NH-CO-NH-Rc, (D)o.g-C02-Rc, (D)0_g-SO2-Rc, (D)0_g-CO-Rc ou (D)0_g-Rc dans 011603 lesquels (D)est un radical bivalent dérivé d'un hydro-carbure acyclique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé,comportant de 0 à 6 atomes de carbone,
Ra, Rb et Rc représentent un atome d'hydrogène, un radical5 (CH2)Q_3-Ar dans lequel Ar représente un groupement aryle carbocyclique renfermant de 6 à 18 atomes de carbone, unradical (CH2)Q,3-Het dans lequel Het représente un radicaldérivé d'un hétérocycle aromatique ou non aromatique, saturéou non saturé, comportant de 1 à 9 atomes de carbone et de 1 10 à 5 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azoteou de soufre, un radical (CH2)Q_2-Alk dans lequel Alk repré-sente un radical dérivé d'un hydrocarbure, non aromatique,linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, et compor-tant de l à 12 atomes de carbone, les radicaux Het, Ar et Alk 15 pouvant être non substitués ou substitués, ou encore, Ra et Rb représentent ensemble avec l'atomed'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, aromatiqueou non aromatique, saturé ou insaturé, renfermant éventuelle-ment un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes 20 d'oxygène, d'azote ou de soufre, ce radical pouvant êtresubstitué ou non substitué, - Rg représente un radical hydroxyle, un radical O-Alk, O-Ar,NH2, NH-Alk, N(Alk)2 ou le reste d’un amino acide L ou D, Alket Ar étant tels que définis précédemment et pouvant être 25 substitués ou non substitués, - R2 et R3 identiques ou différents représentent ou bien unatome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical O-Alk ouun radical O-(CH2)0_3-Ar, Alk et Ar étant tels que définisprécédemment, ou bien R2 et R3 forment ensemble un cycle du 30 type -O-(CRdRe)n-O-, n étant un entier de 1 à 5, Rd et Reindépendamment l'un de l'autre représente un atome d'hydro-gène, un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbo-ne, ou un radical phényle, - R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un 35 groupement hydroxyle, amino, nitro, cyano, CF3, acyle ou acyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone alkyle, alké- nyle, alkynyle, alkylthio, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, dialkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyloxy, dans lesquels le
Ci 1603 terme alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone, - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle,un atome d'halogène, un radical O-Alk ou un radical O-(CH2)g_3-Ar, Alk et Ar étant tels que définis précédemment,5 - G représente, soit un radical de formule G1 -N — (Het’)
I
Rh 10 dans lequel Rh est un atome d'hydrogène ou un groupement(Alk) tel que défini précédemment et (Het') est un hétérocy-cle de formule générale : N-x. 15 // \ -C (H) dans lequel (H) forme, avec le motif N=C-NH-, le reste d'un20 hétérocycle aromatique ou non aromatique, mono ou bicyclique, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 9 atomes de carboneet de 2 à 5 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène,d'azote et de soufre, ce radical pouvant être substitué ounon substitué, 25 - soit un radical NRaRb (radical G2), Ra et Rb étant tels quedéfinis plus haut, - soit un radical (Het) (radical G3) tel que défini plushaut, - soit un radical -NRh-C(=X)-NHRc (radical G4), dans lequel X30 est un atome de soufre, d'oxygène ou NH, Rh et Rc sont tels que définis précédemment, - soit un radical -NRh-SC^Rc, (radical G5), dans lequel Rh etRc sont tels que définis précédemment, les traits en pointillés représentent une éventuelle seconde 35 liaison, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases et les esters,
Rl» R2 et R3 Pavent être en position 8, 9 ou 10 du tricycle.
Par composé de formule (I) on désigne tous les isomères 011603 géométriques et les stéréoisomères possibles pris indivi-duellement ou en mélange.
Par groupe -[A]- représentant un radical bivalent dérivéd’une structure linéaire ou ramifiée, saturé ou insaturé, 5 comportant de 1 à 12 atomes de carbone et de 1 à 6 hétéroato-mes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre,on désigne notamment, les radicaux dérivés des alcanes dontcertains carbones sont remplacés par des atomes d'oxygène, desoufre ou par des groupement C=O, SO, SO2, NH, N(Alk), NH-CO, 10N(Alk)-CO, CO-NH, CO-N(Alk), SO2-NH, SO2-N(Alk), (Alk) étanttel que défini plus haut. Il peut alors s'agir des radicauxsuivants -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-,CH2-CH2-C(O)-CH2-CH2, CH2-C(O)-C(Me)2-CH2.
Lorsque - [A] - représente un radical bivalent dérivé d'un 15 hydrocarbure acyclique, linéaire ou ramifié, saturé ou insa-turé, comportant de 1 à 12 atomes de carbone, on désignenotamment les radicaux alkylènes de formule -(CH2)n-, danslaquelle n représente un entier compris entre 1 et 12, telsque -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ou -CH2CH2CH2CH2-, ou bien 20 les radicaux alkénylène ou alkynylène tels que -CH=CH-CH2- ou-OC-CH2-.
Lorsque ces radicaux bivalents sont ramifiés, il peuts'agir de radicaux tels que -CH(CH3)-, -C(Me)2, -CH2-C(Me)2-,-CH(Et)-, -CH(C=CH)- ou -C(C=CH)(Et)-. 25 Lorsque [B] représente un radical bivalent -Ph-, le groupement CORg peut être en position ortho, méta ou para. Ilse trouve de préférence en position para.
Lorsque (D)g_g est un radical bivalent dérivé d'unhydrocarbure acyclique, linéaire ou ramifié, saturé ou insa- 30 turé, comportant de 0 à 6 atomes de carbone, (D)g_g est choisi parmi les valeurs de [A] citées plus haut. On entendpar (D)q l'absence de ce radical ce qui revient à avoir unesimple liaison covalente. (D) sera de préférence une simpleliaison ou un groupement (CH2)n, n étant un entier choisi 35 parmi 1, 2 ou 3.
Lorsque Ra, Rb et Rc représentent un groupement (CH2)o-3-Ar, (CH2)0.3-Het, (CH2)Q.3-Alk, (CH2)Q_3 représente soit une simple liaison dans le cas de (CH2)q, soit les 011603 radicaux -CH2-, -(CH2)2- ou -(ΟΗ2)β-.
Par le terme (Ar) représentant un groupement aryle carbocyclique renfermant de 6 à 18 atomes de carbone, onentend un radical dérivé d'un hydrocarbure cyclique aromati- 5 que tel que le radical phényle, naphtyle, phénanthrènyl oubien un radical dérivé d'un hydrocarbure bicyclique ou tricyclique condensé comportant un cycle benzénique tel que inda-nyle, indényle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle ou fluo-rènyl. La jonction s'effectue au niveau du cycle benzénique. 10 II s'agit de préférence du phényle.
Par le terme (Het) représentant un radical dérivé d'un hétérocycle aromatique ou non aromatique, saturé ou nonsaturé, comportant de 1 à 9 atomes de carbone et de 1 à 5hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et 15 de soufre, on désigne notamment : - les radicaux monocyclique hétérocycliques, par exemple lesradicaux thiényle, furyle, pyrannyle, pyrrolyle, imidazolylepyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinylethiazolyle, oxazolyle, furazannyle, pyrrolinyle, imidazoli- 20 nyle, pyrazolinyle, thiazolinyle, triazolyle, tétrazolyle, - les cycles condensés hétérocycliques, par exemple le benzofurannyle, le benzothiényle, le benzimidazolyle, le benzo-thiazolyle, le naphto[2,3-b]thiényle, le thianthrényle, 1’isobenzofurannyle, le chroményle, le xanthényle, le phé-25 noxathiinyle, 1'indolizinyle, 1'isoindolyle, le 3H-indolyle, l'indolyle, 1'indazolyle, le purinyle, le quinolizinyle, 1'isoquinolyle, le quinolyle, le phtalazinyle, le naphtyridinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle, le cinnolinyle, leptéridinyle, le carbazolyle, le béta-carbolinyle, l'acridi- 30 nyle, le phénazinyle, le phénothiazinyle, le phénoxazinyle, 1'indolinyle, 1'isoindolinyle, 1'imidazopyridyle, l'imidazo-pyrimidinyle ou encore les systèmes polycycliques condensésconstitués de monocycliques hétérocycliques tels que définisci-dessus comme par exemple le furo[2,3-b]pyrrole ou le 35 thiéno[2,3-b]furanne, - ou les hétêrocycles saturés tels que pyrrolidine, pipéridine, morpholine.
Ce terme (Het) englobe par ailleurs les valeurs de 6 011603 (Het') telles que définies précédemment.
Par le terme (Alk) représentant un radical dérivé d'un hydrocarbure, non aromatique, linéaire, ramifié ou cyclique,saturé ou insaturé, on désigne dans le cas des hydrocarbures 5 acycliques les radicaux alkyles tels que méthyle, éthyle,propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3-diméthyl butyle, n-heptyle, 2-méthylhexyle, 2,2-diméthylpentyle, 3,3-diméthylpentyle, 3-éthylpentyle, n-octyle, 2,2-diméthylhexyle, 3,3- 10 diméthylhexyle, 3-méthyl-3-éthylpentyle, nonyle, 2,4-dimé-thylheptyle ou n-décyle, les radicaux alkényles tels quevinyle, propényle, isopropényle, allyle, 2-méthylallyle,butényle ou isobutényle, ou les radicaux alkynyles tels queéthynyle, propynyle, propargyle, butynyle ou isobutynyle, 15 et dans le cas des radicaux cycliques, les radicaux cycloal-kyles, tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle,cyclohexyle ou adamantyle.
Lorsque Ra et Rb représentent ensemble avec l'atomed'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, il s'agit 20 notamment des hétérocycles saturés suivants morpholine, pipé-ridine, pipérazine, pyrrolidine, ou des hétérocycles insa-turés tels que pyrimidine, pyridine ou pyrazine.
Lorsque R2, R3,.R4 et R5 représentent un radical O-(Alk)renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, il s'agit de préfé- 25 rence des radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy,butyloxy, allenyloxy ou propargyloxy. Lorsque R2, R3, R4 etR5 représentent un radical O-(CH2)q_3-Ar on entend de préfé-rence les radicaux phényléthoxy et phénylpropyloxy.
Lorsque R2 et R3 forment ensemble un cycle du type 30 -O-(CRdRe)n-O-, n étant un entier de 1 à 5, il s'agit notam-ment des radicaux -0-CH2-O, O-C(Me2)-O, O-C(Ph2)-O. R2 et R3 sont impérativement en position ortho l'un de1'autre.
Lorsque Rg représente un radical O-Alk ou O-Ar, Alk et 35 Ar étant substitués ou non substitués, il s’agit notamment des radicaux suivants : (C1-CQ) alkoxy, (Ci-C14)-aryl (C^-Cg) - alkoxy, (Cg-C14) aryloxy, (Cj-Cg) alkylcarboxyloxy, (Cj-Cg) dialkylaminocarbonylméthoxy, (Cg-C14) aryl (C-j^-Cq) dialkyl- 011603 aminocarbonylméthoxy.
Lorsque Rg représente un radical NH-alk, NH(alk)2 ou NH-Ar, il s’agit notamment des radicaux (C-L-Cg) alkylamino, di-(C-L-Cg) alkylamino, (Cg-C14) aryl (C2-C8) alkylamino, Cg-C14) 5 arylamino.
Lorsque Rg représente le reste d’un amino acide il peuts’agir d’amino acide L ou D.
Les amino acides L ou D peuvent être naturels ou nonnaturels. De préférence il s’agit des a-amino acides. Par 10 exemple, ceux décrits dans Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 et 2, Georg Thieme Verlag,Stuttgart, 1974 :
Aad, Abu, yAbu, Abz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib,jSAib, Ala, jSAla, Aala, Alg, Ail, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, 15 Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi,' Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa,Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu,His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp,hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, 20 Lsg, Lys, /?Lys, Alys, Met, Mim, Min, nArg, Nie, Nva, Oly,
Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, Apro, Pse, Pya, Pyr,Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, jÔThi, Thr, Thy, Thx,Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, tert-butylglycine (Tbg),Neopentylglycine (Npg), Cyclohexylglycine (Chg), 25 Cyclohexylalanine (Cha), 2-Thienylalanine (Thia), acide 2,2-diphénylaminoacétique, acide 2-(p-tolyl) 2-phénylamino acéti-que, acide 2-(p-chlorophényl) amino acétique, ou encore l’acide 2-pyrrolidine acétique, l’acide 1,2,3,4-tétrahydro- 30 isoquinoline 3-acétique, l’acide décahydroisoquinoline 3-acétique, l’acide octahydroisoindol 2-acétique, l’acide déca-hydroquinoline 2-acétique, l’acide octahydrocyclopenta [b]pyrrol 2-carboxylique, l’acide 2-azabicyclo [2,2,2] octan-3-carboxylique, l’acide 2-azabicyclo [2,2,1] heptan-3-carboxy- 35 lique, l’acide 2-azabicyclo [3,1,0] hexan-3-carboxylique, l’acide 2-azaspiro [4,4] nonan-3-carboxylique, l’acide 2- azaspiro [4,5] decan-3-carboxylique, l’acide spiro (bicyclo [2,2,1] heptan)-2,3-pyrrolidin-5-carboxylique, l'acide spiro 8 011603 (bicyclo [2,2,2] octan-2,3-pyrrolidin-5-carboxylique, l’acide2-azatricyclo [4,3,0,1θ'θ] decan-3-carboxylique, l’acidedécahydrocyclohepta [b] pyrrol-2-carboxylique, l’acide deca-hydrocycloocta [c] pyrrol-2 -carboxylique, l’acide octahydro- 5 cyclopenta [c] pyrrol-2-carboxylique, l’acide octahydro-isoindol-1-carboxylique, l’acide 2,3,3a, 4,6a-hexahydrocyclo-penta [b] pyrrol-2-carboxylique, l’acide 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-carboxylique, l’acide tétrahydrothiazol-4-carboxylique, l’acide isoxazolidin-3-carboxylique, l’acide 10 pyrazolidin-3-carboxylique, l’acide hydroxypyrrolidin-2-carboxylique, qui le cas échéant, peuvent être substitués(voir les formules suivantes) : 0116G3
10 011603
Les restes hétérocycles tels que décrits plus haut sontconnus par exemple dans les brevets ou demandes de brevetssuivants : US-A-4.344.949 ; US-A-4.374.847 ; US-A-4.350.704 ; EP-A-5 29.488 ; EP-A-31.741 ; EP-A-46.953 ; EP-A-49.605 ; EP-A- 49.658 ; EP-A-50.800 ; EP-A-51.020 ; EP-A-52.870 ; EP-A- 79.022 ; EP-A-84.164 ; EP-A-89.637 ; EP-A-90.341 ; EP-A- 90.362 ; EP-A-105.102 ; EP-A-109.020 ; EP-A-111.873 ; EP-A- 271.865 et EP-A-344.682. 10 De plus les amino acides peuvent être sous forme d’ester ou d’amide, comme par exemple, ester méthylique, ester éthyli-que, ester isopropylique, ester isobutylique, ester tert-butylique, ester benzylique, ethylamide, semicarbazide ou ω-amino (C2-Cg)-alkylamide. 15 Enfin, les groupes fonctionnels de ces amino acides peuvent être protégés. Les groupements protecteurs appropriéstels que les groupements protecteurs des uréthannes, lesgroupements protecteurs des carboxyle ou les groupementsprotecteurs des chaînes latérales sont décrites par Hubbuch, 20 Kontakte (Merck) 1979, n° 3, p. 14-23 et par Bùllesbach,Kontakte (Merck) 1980, n° 1, p. 23-35.
On peut citer par exemple Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z,Boc, Ddz, Bpoc, Adoc,, Msc, Moc, Z(NO2), Z (Haln) , Bobz, Iboc,
Adpoc, Mboc, Acm, tertbutyl, Obzl, Onbzl, Ombzl, Bzl, Mob,25 Pic, Trt.
Lorsque G est un radical de formule G1 -N—(Het’)
Rh 30 et (Het') est un hétérocycle de formule générale : -C (H) 35 dans lequel (H) forme, avec le motif N=C-NH-, un hétérocycle 11 011603 aromatique ou non aromatique, mono ou bicyclique, saturé ounon saturé, comportant de 1 à 9 atomes de carbone et de 2 à 5hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote etde soufre, ce radical pouvant être substitué ou non substi- 5 tué, G1 représente notamment des hétérocycles suivants :
25 dans lesquels p représente un entier de 1 à 4. - Lorsque G est un radical -NRaRb (nommé G2), Ra et Rb,peuvent être un atome d'hydrogène, un radical (CH2)0_3-Ar,(CH2)0_3-Het ou (CH2)Q_3-Alk. Les groupements Ar, Het et Alkpouvant également être substitués par les groupements tels 30 que définis plus bas. G2 peut être notamment un groupement NH2, NH-Alk tel queNHMe, NHEt, N(Alk)2 tel que NMe2, NEt2, NMeEt, NH-(CH2)0_1~Artel que NHPh, NHCH2Ph ou bien NHCH2Het tel que NHCH2-pyrrol-2-yle. 35 Lorsque Ra est un atome d'hydrogène ou un groupement (Alk) et. lorsque Rb est un groupement (Het') on retrouve lesvaleurs de G1.
Lorsque Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote 12 011603 auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, il s'agit notam-ment des groupements hétérocycliques tels que décrits plushaut, ceux-ci pouvant être substitués ou non substitués. - Lorsque G est un radical (Het) (radical G3) ce radical pou-5 vant être substitué ou non substitué, il s'agit notamment des hétérocycles listés plus haut et en particulier les hétéro-cycles de formule générale (Het') telle que définie plushaut. Lorsque cet hétérocycle est relié au niveau de sonatome d'azote, on retrouve les valeurs de G2 dans lesquelles 10 Ra et Rb forment avec l'atome d'azote qui les porte un hété-rocycle . - Lorsque G est un radical -NRh-C(=X)-NHRc (radical G4) , ouNRhSO2Rc (radical G5), dans lesquels X est un atome de sou-fre, d'oxygène ou NH, Rh et Rc sont tels que définis précé- 15 demment. Il s'agit notamment des groupements -NH-C(=NH)-NH2·-NH-C(=O)-NH2 ou -NH-C(=S)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH2-Ar tel que-NH-C(=NH)-NHCH2Ph, -NH-C(=NH)-NHCH2-Het, -NH-C(=NH)-NHCH2-Het', -NH-C(=NH)-NH-Alk tel que -NH-C(=NH)-NHCH3, ou -NH-SO2Ph, les groupements Ar, Het, Het' ou Alk étant substitués 20 ou non substitués.
Les substituants éventuels des radicaux (Alk), (Ar),(Het), (Het') ou NRaRb formant un hétérocycle, sont de préfé-rence les radicaux suivants : - halogène : fluor, chlore, brome, iode, 25 - alkyle, alkényle, alkynyle renfermant de 1 à 12 atomes decarbone tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle,isobutyle, tert-butyle, vinyl ou allenyl. Ces radicaux étanteux mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomed'halogène, par exemple le fluor tel que le trifluorométhyle. 30 - oxo, cyano, nitro, formyl, carboxy et carboxyalkyl renfer-mant de 1 à 6 atomes de carbone, carboxamide, - alkoxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone tel queméthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, - alkylthio renfermant de 1 à 12 atomes de carbone tel que 35 méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, - amino,. alkylamino renfermant de 1 à 12 atomes de carbonetel que méthylamino ou éthylamino, dialkylamino renfermant de2 à 24 atomes de carbone tel que diméthylamino, diéthylamino, 13 011603 méthyléthylamino, chacun de ces radicaux dialkylamino étantéventuellement sous forme oxydée, - aminoalkyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone tel queaminométhyle ou aminoéthyle, 5 - dialkylaminoalkyle renfermant de 3 à 25 atomes de carbonetel que diméthylamino méthyle ou éthyle, - dialkylaminoalkyloxy renfermant de 3 à 25 atomes de carbonetel que diméthylaminoéthyloxy, - hydroxyle éventuellement acylé renfermant de 1 à 12 atomes 10 de carbone, par exemple acétoxy, - acyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone tels queformyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle,valéryle, isovaléryle, succinyle, pivaloyle benzoyle éven-tuellement substitué par exemple par un atome de chlore, 15 d’iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle,dichloroacétyle, trichloroacétyle, bromoacétyle outrifluoroacétyle, - aryle carbocyclique ou hétérocyclique tel que phényle,furyle, thiènyle, pyridinyle ou aralkyle tel que benzyle, ces 20 radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par desradicaux halogène, alkyle, alkoxy, alkylthio, amino alkyle oudialkylamino indiqués ci-dessus.
Bien entendu, un ou plusieurs substituants, identiquesou différents, peuvent être présents. Dans le cas de (Het) 25 les substituants peuvent être au niveau du groupement NH oude 1'atome de carbone.
Ces substituants illustrent également la définition deR4.
Il est bien entendu que lorsque R1# R2, R3, R4, R5, Rg, 30 Ra, R^, rc renferment un groupement alkyle, aryle ou hétéro-cycle tels que définis ci-dessus, ils peuvent être identiquesou différents indépendamment les uns des autres. L'invention s'étend naturellement aux sels des composésde formule (I), comme par exemple les sels formés, lorsque 35 les composés de formule (I) comportent une fonction amino ou amino guanidine, avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacé- tique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, 14 011603 succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique,aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ouéthanesulfonique, arènesultoniques, tels que les acidesbenzène ou paratoluène sulfonique et arylcarboxylique, ou 5 lorsque les composés de formule (I) comportent une fonctionacide, avec les sels des métaux alcalins ou alcalino terreuxou d'ammonium éventuellement substitué. L’invention s’étend également aux esters des composés deformule (I). 10 Dans un premier groupe préféré, l'invention a pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie précé-demment, répondant à la formule générale (!') :
dans laquelle R'^ représente un groupement-C=C- [A'] - [B'] -COR’g, -CH=CH- [A'] - [B'] -COR'g, 25 -(CH2)2-[A']-[B']-COR’g, -O-[A* ]-[B']-COR’g, -CH2CO-[A'] - [B]-COR’g, -[A’] - représentant un radical bivalentalkylène, alkênylène ou alkynylène renfermant de 1 à 6 atomesde carbone, [B'] représentant un radical CH(Z') ou une simpleliaison, 30 Z' représente un atome d'hydrogène, un groupement (CH2)O-g-NRaRb, (CH2)0_g-NH-SO2-Rc, (CH2)0.g-NH-CO2-Rc, (CH2)0_g-NH-CO-Rc, (CH2)0_g-NH-SO2-NH-Rc, (CH2)0_g-NH-CO-NH-Rc, (CH2} 0-6_CO2'Rc' (¾) 0-6'SO2‘Rc' (CH2)o_g-CO-Rc ou (CH2)0_g-Rc, Ra, Rb et Rc étant tels que 35 définis précédemment, R1g représente un radical OH, amino ou alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, amino, phényle, alkylamino ou dialkylamino, 15 011603 R'2 et R'3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, et G est tel que défini précédemment, les traits en pointillés représentent une éventuelle seconde liaison, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases et les 5 esters.
Dans un deuxième groupe préféré l'invention a pour objetles composés de formule générale (I) telle que définie précé-demment dans laquelle Rg représente un groupement -OH, -OCH3,-och2ch3,-0-(ch2)2-oh, -o-ch2-ch-ch2oh, -0-(ch2)2-nh2,
OH -O-(CH2)2-N-(CH3)2, -NH2 ou -O-(CH2)-phényle, ainsi que lessels d’addition avec les acides et les bases et les esters.
Dans un troisième groupe préféré, l’invention a pour15 objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment dans laquelle Rj. représente un groupementO-(CH2)0.θΟΗ(Z')-COOH ou -(CH2)0_7-CH(Z')-COOH, ainsi que lessels d'addition avec les acides et les bases et les esters.
Dans un quatrième groupe préféré, l'invention a pour20 objet les composes de formule générale (I) telle que définie précédemment, dans laquelle (Z') est un atome d'hydrogène,ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases etles esters.
Dans un cinquième groupe préféré, l'invention a pour25 objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, dans laquelle (Z') est le groupement(CH2)θ_g-NH-CO2-Rc ou (CH2)0_g-NHRb, Rb et Rc étant tels quedéfinis à précédemment, ainsi que les sels d'addition avecles acides et les bases et les esters. 30 Dans un sixième groupe préféré, l'invention a pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie pré-cédemment, dans laquelle Rb et Rc représentent le groupement(CH2)o-3-Ar, Ar étant tel que défini précédemment et pouvantêtre substitué ou non substitué, ainsi que les sels d'addi- 35 tion avec les acides et les bases et les esters.
Dans un septième groupe préféré, l'invention a pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, dans laquelle G est un groupement G4 de formule i6 011603 -NH-C(=NH)-NHRc, Rc étant tel que défini précédemment, ainsique les sels d'addition avec les acides et les bases et lesesters.
Dans un huitième groupe préféré, l'invention a pour5 objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, dans laquelle G est un groupement G4 de formuleNH-C (=NH)-NH2, ainsi que les sels d'addition avec les acideset les bases et les esters.
Dans un neuvième groupe préféré, l'invention a pour10 objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, dans laquelle G est un groupement -NH-(Het')tel que défini précédemment et notamment,
30 p étant un entier égal à 2, 3 ou 4, ces hétérocycles étantsubstitués ou non substitués, ainsi que les sels d'additionavec les acides et les bases et les esters.
Dans un dixième groupe préféré, l'invention a pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie pré- cédemment, dans laquelle G est le groupement 35 17 011603
p étant un entier égal à 2, 3 ou 4, ainsi que les sels d'ad-dition avec les acides et les bases et les esters.
Dans un onzième groupe préféré, l'invention a pour objet 10 les composés de formule (I) telle que définie précédemmentdont les noms suivent: - Acide 4-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-8-benz(e)azulèn-yl)oxy)-butanoique, - Acide 5-( (4-( (aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-l, 15 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulèn-yl)oxy)-pentanoique, - Acide 5-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-8,10-diméthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-9-benz(e)azulèn-yl)oxy)-pentanoique, - Acide 6-((4-( (aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-hexanoique, 20 - Acide 7-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-heptanoique, - Acide 5-((9,10-diméthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)- 8-benz(e)azulènyl)oxy)-pentanoique, 25 - chlorhydrate de 5-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-pentanoate d'éthyle, - Acide 4-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-8,9-diméthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-10-benz(e)azulènyl)oxy)-butanoique, 30 - Acide 5-((4-( (aminoiminométhyl)hydrazono)-8,9-diméthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-10-benz(e)azulènyl)oxy)-pentanoique, - Acide 5-((4-(((amino)carbonyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-pentanoique, - Acide 5-((4-(( (amino)thiocarbonyl)hydrazono)-9,10-dimé- 35 thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-penta-noique, - Acide 4-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-8,10-diméthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-9-benz(e)azulèn-yl)oxy) -butanoique, 18 011 603 - Acide 6-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10diméthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-hexanoique, - Acide 5-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-15 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-3,3-diméthyl-4- oxo-pentanoique, - Acide 5-((4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10diméthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-3,3-diméthy1-4 -oxo-pentanoique, 10 - Chlorhydrate de l'acide 5-((4-((aminoiminométhyl)hydrazo-no) -9,10-diméthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azu-lènyl) oxy)-pentanoique, - Acide 4-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10diméthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)- 15 butanoique, - Acide 5-((8((aminoiminométhyl)hydrazono)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-azulèno (5,6-d)-1,3-benzodioxol-4-yl)oxy)-pentanoi-que, - Acide 5-((8((aminoiminométhyl)hydrazono)-2,2-diphényl- 20 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-azulèno(4,5-e)-(1,3)-benzodioxol-4-yl)oxy)-pentanoique, - Acide 4-((9,10-diméthoxy-4-((1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimi-dinyl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-butanoique, 25 - Acide 2-((4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10diméthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-étha-noique, - Acide 3-((4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10diméthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-pro- 30 panoique, - Acide 4-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-butanoique, - Acide 4-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-butanoique, 35 - O-[4[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono]-9,10-dimé-thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz[elazulènyl]-N-[(phényl-méthoxy)carbonyl]-DL-homoserine, - O- [4[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono]-1,2,3,4,5,6- hexahydro-8-benz[e]azulényl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-DL- homoserine, 011603 - O-[4-[ (1,2,3,4-tétrahydro 6-pyrimidinyl) hydrazono] 9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz[e]azulenyl] N- 5 [(phénylméthoxy) carbonyl] DL-homoserine, - ester (2,3-dihydroxypropylique) de 0-(9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6,-hexahydro 4-[ (1,4,5,6-tétrahydro 2-pyrimidinyl)hydrazono]-8-benz(e)azulenyl] N-[(phénylméthoxy) carbonyl]DL-homoserine, 10 - O-[4-[(4,5-dihydro 1H-imidazol-2-yl) hydrazono] 9,10-dimé-thoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e)azulenyl] N-[(8-quino-léinyl) sulfonyl] DL-homoserine, - monochlorhydrate de O-[4-[(4,5-dihydro lH-imidazol-2-yl)hydrazono] 9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e)- 15 azulényl] N-[[3 -[4 -(3-pyridinyl) lH-imidazol-l-yl] propoxy]carbonyl] DL-homoserine, - Acide 5-[[4-[(4,5-dihydro 4-oxo lH-imidazol-2-yl) hydra-zono] 9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e)azulényl]oxy] pentanoique, 20 - O-[9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4-[(4,5,6,7-tétra-hydro 1H-1,3-diazépin-2-yl) hydrazono] 8-benz(e)-azulényl] N-[ (phénylméthoxy) carbonyl] DL-homoserine, - O-[9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4-[(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro lH-benzimidazol-2-yl) hydrazono] 8-benz(e)azulényl] 25 N-[(phénylméthoxy) carbonyl] DL-homoserine. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale (I) caractériséen ce que l'on soumet un composé de formule (II) :
dans laquelle R2, R3, R4 et R 5 sont tels que décrits précé- demment à l'exception de la valeur hydroxyle. 20 011603 soit à l'action d'un composé de formule (Fl) en présenced'une base,
Hal-[A]-[B]-CORg (Fl) ou d'un composé de formule (F'^) en présence d'une phosphineet d'azodicarboxylate de diéthyle : HO-[A]-[B]-CORg 10
(F'-J dans lesquelles Hal est un atome d'halogène, [A], [B] et Rg sont tels que décrits précédemment, [B] pouvant égalementreprésenter le groupement -CH- , P étant un groupement
15 NH-P protecteur de la fonction amine, afin d'obtenir un composé deformule (Ilia) :
(Ilia) soit à l'action d'un groupement activant puis d'un composé de30 formule (F2) en présence d'un catalyseur :
O
II H-C=C-[A]-[B]-C-Rg (F2) 35 afin d'obtenir un composé de formule (Illb) : 10 21
011603 (Illb) composés de formule (Ilia) ou (Illb) que l'on soumet àl'action d'un composé de formule (F3) : H2N-G (F3) dans laquelle G est tel que décrit précédemment, afin d'ob-tenir les composés de formule (IVa) et (IVb) correspondant àcertains produits de formule (I) : 20
O
II 25
Re—c—[b]
N—G (IVa) 30
*6—°—[B]-[A]-C=C
N—G (IVb) 35 22 01 1 6 G 3 que l'on soumet le cas échéant, dans un ordre approprié, - à l'action d'une base ou d'un acide afin de cliver l'esteret d'obtenir l'acide correspondant, - à l'action d'un agent réducteur apte à réduire partielle-5 ment ou totalement les insaturations, - à l'action d'un agent d'hydratation de la triple liaison, - à l'action d'un agent de déalkylation, - à l’action d’un agent de déprotection de la fonction NH-P enbêta de CO-Rg lorsque [B] représente le groupe CH-NHP, 10 - à la formation du groupement NH-SO2RC, NH-CO2Rc, NHCORc, NH-SO2-NH-Rc, NH-CO-NHRc à partir de l’amine correspondante enbêta de CORg, pour obtenir les composés de formule (I)correspondant que l'on soumet le cas échéant à l'action d'unacide ou d'une base afin d'obtenir les sels correspondants ou 15 à l’action d’un agent d’estérification afin d’obtenir les esterscorrespondants. L'action du composé de formule Hal-[A]-[B]-CORg (Fl) esteffectuée de préférence en présence d'une base minérale telleque le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium en 20 présence d'un solvant dipolaire aprotique tel que le diméthylformamide. Hal est de préférence un atome de chloreou de brome. L'action du composé de formule HO-[A]-[B]-CORg (F'p esteffectuée en présence d'une phosphine telle que la triphényl- 25 phosphine et d'un agent tel que le diéthyl azodicarboxylate(DEAD) dans un solvant aprotique tel que le chlorure deméthylène. L'action du composé de formule H-CsC-[A]-[B]-CORg (F2)est précédée par celle d'un groupement activant tel que 30 l'anhydride triflique de formule (CF3SO2)2O en présenced'une base telle que la pyridine afin de former le triflatecorrespondant de formule (OSO2CF3) puis effectuée en présenced'un dérivé du palladium (Pd°) tel que le Pd(PPh3)4. L'action de NH2-G (F3) s'effectue, soit sans solvant, 35 soit dans un solvant alcoolique tel que l'éthanol ou le butanol. Le synthon NH2-G est éventuellement utilisé sous la forme d'un sel tel que le chlorhydrate ou le bromhydrate.
La réaction de saponification de la fonction ester 23 01 16G3 s'effectue par exemple par action d'une base alcaline telleque la soude ou la potasse dans le tétrahydrofuranne ou unalcool inférieur tel que le inéthanol ou l'éthanol. On peutégalement cliver l'ester en milieu acide selon les méthodes 5 connues de l'homme du métier.
La réduction des insaturations peut s'effectuer soit de manière totale par action d'hydrogène en présence d'un cata-lyseur tel que le palladium sur charbon ou un catalyseur aurhodium tel que le réactif de Wilkinson soit de manière 10 partielle (alkynylène devient alkénylène) par action d'uncatalyseur empoisonné tel que le palladium sur sulfate debaryum empoisonné par la pyridine ou la triéthylamine.
La réaction d'hydratation permettant d'accéder à ungroupement -CH2CO- [A] - [B] -CORg à partir de -OC- [A] - [B] -CORg 15 s'effectue de préférence par action d'eau en présence desulfate de mercure.
La réaction de déalkylation permettant d'accéder auxproduits de formule (I) avec R2, R3, R4 ou R5 représentantdes hydroxyles s'effectue en présence de chlorure d'aluminium 20 ou de tribromure de bore.
La fonctionnalisation de NH2 en alpha de CORg, [B]représentant CH-NH2 ou CH-NH2, Hcl, s’effectue selon lesméthodes classiques connues en chimie organique.
La formation de NHSO2RC à partir de l’amine correspon-25 dante s’effectue de préférence par action de RcSO2Hal en présence d’une base par exemple la triéthylamine.
La formation de NHCO2Rc à partir de l’aminecorrespondante s’effectue de préférence par action de RCOHselon la méthode décrite dans J. Org. Chem., 61. 3929-3934 30 après avoir fait agir au préalable le triphosgène en présencede bicarbonate de sodium afin d’obtenir intermédiairementl’isocyanate.
Les réactions de salification peuvent être effectuéesdans des conditions usuelles. On opère par exemple, pour 35 salifier le groupement terminal CO2H de R1# en présence d'un sel de sodium tel que le carbonate de sodium ou le carbonate acide de sodium ou de potassium.
De même, la salification de l'amine ou de l'amino- 24 Ü11603 guanidine que peuvent représenter G, par un acide, est réali-sée dans les conditions usuelles. On opère par exemple avecl’acide chlorhydrique, par exemple en solution éthérée. L’estérification éventuelle des produits est effectuée5 dans les conditions classiques connues de l’homme du métier.
On opère en général en faisant réagir l’acide de formule(I) ou un dérivé fonctionnel avec un réactif capable d’intro-duire le groupe ester dont une liste non exhaustive figureci-dessus dans la définition de Rg. 10 Les produits de formule générale (Fl), (F’I), (F2), (F3), sont connus ou préparés selon les méthodes connues del’homme du métier.
On peut également inverser l'ordre de greffage desdifférents réactifs, à savoir on soumet le composé de formule 15 (II) à l’action d’un composé de formule F3 afin d'obtenirintermédiairement le produit de formule (IIIc) : 20 25
(IIIc) que l’on soumet à l’action d’un composé de formule (Fl), (F'1)ou (F2) afin d'obtenir les produits de formules (IVa) et(IVb) correspondants. 30 Dans ce cas, il faudra le cas échéant, prévoir une protection du groupement G du produit de formule (IIIc) puis,après introduction de (Fl), (F'1) ou de (F2), une déprotec- tion selon les méthodes connues de l'homme du métier (T.W.GREENE Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and 35 Sons Inc. 1991) .
La réaction de déprotection du groupement NH-P en bêta de CO-Rg, [B] représentant le groupe CH-NHP, s’effectue éga- lement selon les méthodes connues de l’homme du métier, 25 011603 notamment lorsque P représente le groupe CO2tBu, par uneréaction de décarboxylation telle que par exemple par actionde l’acide chlorhydrique. L'os est constamment soumis à un processus dynamique quiinclut la résorption osseuse et la formation osseuse. Cesprocessus sont médiés via des cellules spécialisées. Laformation osseuse est le résultat du dépôt d'une matriceminérale par les ostéoblastes et la résorption osseuse est lerésultat de la dissolution de cette matrice osseuse par lesostéoclastes. L'ostéoporose est caractérisée par une pertesèche de cette matrice osseuse. Un ostéoclaste mature activérésorbe l'os après adhésion à la matrice osseuse via lasécrétion d'enzymes protéolytiques, et de protons à l'inté-rieur de la zone d'adhésion, aboutissant à des dépressions oudes creusements de la surface de l'os qui apparaissent aumoment où l'ostéoclaste se détache de l'os.
Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addi-tion pharmaceutiquement acceptables présentent d'intéressan-tes propriétés pharmacologiques. Ces composés inhibent larésorption osseuse qui est médiée via les ostéoclastes.
Les composés de l'invention sont ainsi utiles dans letraitement de maladies provoquées par la perte de la matriceosseuse, notamment, l'ostéoporose, l'hypercalcémie de mali-gnité, l'ostéopénie due aux métastases osseuses, les paro-dontites, 1'hyperparathyroidisme, les érosions periarticu-laires dans l'arthrite rhumatoïde, la maladie de paget,l'ostéopénie induite par l'immobilisation, les traitementspar les glucocorticoïdes ou les déficiences d'hormonessexuelles mâles ou femelles.
Ils peuvent également être utilisés pour le traitementdes désordres inflammatoires, cancéreux et cardiovasculairesincluant l'athérosclérose, la restênose.
Ils peuvent enfin être utilisés comme inhibiteurs del'angiogenèse et donc dans le traitement des tumeurs, parinhibition de leur néovascularisation, des rétinopathiesdiabétiques et des néphropathies.
Des études récentes ont montré que la fixation del'ostéoclaste à l'os est médié par des récepteurs : les 26 011603 intégrines.
Les intégrines sont une superfamille de récepteursmédiant les processus d'adhésion cellule/cellule et plusparticulièrement cellule/matrice, incluant notamment a2b$3 5 comme récepteur des plaquettes sanguines (fibrinogène) etανβ3 comme récepteur de la vitronectine, des sialoprotéinesosseuses comme l'ostéopontine et la thrombospondine.
Ces récepteurs qui sont des hétérodimères protéiquescomposés de deux sous unités a et β, possèdent des sites de 10 fixation d'ions divalents comme le Ca2+ notamment et un sitede reconnaissance de leur ligand prédéfini par la qualité deleurs sous unités.
Le récepteur ανβ3 est une glycoprotéine transmembranairequi est exprimée dans un grand nombre de cellules incluant 15 les cellules endothéliales, les cellules du muscle lisse,l'ostéoclaste et des cellules cancéreuses ce qui entraîneainsi une pluripotentialité des composés selon l'invention.
Les récepteurs av/?3 exprimés au niveau de la membranedes ostéoclastes sont à la base du processus 20 d'adhésion/résorption, contribuent à l'organisation du cyto-squelette cellulaire, et sont impliqués dans l'ostéoporose(Ross et al., J. Biol. Chem.", 1987, 262, 7703).
Les récepteurs ανβ3 exprimés au niveau des cellules dumuscle lisse de l’aorte, stimulent leur migration vers la 25 neointima, ce qui entraîne la formation de l'athéroscléroseet la survenue de resténose post-angioplastique (Brown et al,cardiovascular Res. (1994), 28, 1815).
Les cellules endothéliales secrétent des facteurs decroissance qui sont mitogènes pour l'endothélium et peuvent 30 contribuer à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (Angiogenèse). La stimulation angiogénique provoque la forma-tion de nouveaux vaisseaux sanguins.
Les antagonistes de l'intégrine ovjS3 peuvent ainsientraîner une régression des tumeurs cancéreuses en induisant 35 l'apoptose des vaisseaux sanguins angiogéniques. (Brook et al. Cell (1994) 79, 1157).
Les ligands naturels de l'intégrine ov/33 contiennent tous le motif RGD (Arg-Gly-Asp). Les peptides contenant ce 27 Q116G3 motif RGD ainsi que des anticorps anti οινβ3 sont connus pourleur capacité d'inhibition de la résorption de la dentine,d'empêchement de l'adhésion des ostéoclastes sur les matricesminéralisées (Horton et al. Exp. Cell. Res. (1991), 195, 368) .
Le peptide Echistatine isolé du venin de serpent conte-nant également un motif RGD est décrit comme inhibiteur del'adhésion des ostéoclastes à l'os, et est donc un puissantinhibiteur de la résorption osseuse dans les tissus en cul-ture in vitro (Sato et al. J. Cell. Biol. (1990), 111, 1713)et in vivo chez le rat (Fisher et al. Endocrinology (1993),132, 1441).
Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addi-tion et leurs esters pharmaceutiquement acceptables peuventposséder notamment une affinité vis-à-vis du récepteur de lavitronectine ανβ3 ou vis-à-vis d'autres intégrines ayant pourligand la vitronectine (orv/3l, orv/35, 0i2b/33) en inhibant laliaison à leur ligand naturel.
Cette propriété rend ainsi les composés de l'inventionutilisables pour la prévention ou le traitement de maladiesdont la pathologie sous-jacente est provoquée par les ligandsou les cellules qui interagissent avec le récepteur de lavitronectine.
Ces composés peuvent posséder également une activitévis-à-vis d'autres intégrines qui interagissent avec leurligand via la séquence tripeptidique RGD, leur conférant despropriétés pharmacologiques utilisables pour traiter lespathologies associées à ces récepteurs.
Cette activité vis-à-vis des intégrines rend ainsi lescomposés de l'invention utilisable dans le traitement denombreuses maladies telles que celles mentionnées plus hautou dans la revue de Dermot Cox DN&P 8(4) Mai 1995, 197-205dont le contenu est intégré dans la présente demande. L'invention a donc pour objet les composés de formule (I) à titre de médicaments, ainsi que leurs sels d'addition ou leurs esters pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments de l'invention, on peut citer particulièrement les composés décrits dans la partie 28 011603 expérimentale.
Parmi ces produits, l’invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule(I) listés précédemment. 5 La posologie varie en fonction de l’affection à traiter et de la voie d'administration : elle peut varier par exemplede 1 mg à 1000 mg par jour chez l'adulte par voie orale. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiquesrenfermant comme principe actif au moins un médicament tel 10 que défini ci-dessus.
Les composés de formule (I) sont utilisés par voiedigestive, parentérale ou locale, par exemple par voiepercutanée. Ils peuvent être prescrits sous forme de compri-més simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de 15 suppositoires, d'ovules, de préparations injectables, depommades, de crèmes, de gels, de microsphères, de nanosphè-res, d'implants, de patchs, lesquels sont préparés selon lesméthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à 20 des excipients habituellement employés dans ces compositionspharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, lelactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre decacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origineanimale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, 25 les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants,les conservateurs.
Les produits de formule (II), dans laquelle le radicalhydroxy est en position 10, R2 en position 8 et R3 en posi-tion 9, représentent un groupement O-(Alk) ou O-(CH2)Q_2-Ar, 30 R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, sont préparés selon laméthode décrite dans la demande de brevet européen n° 0729933et dans la partie expérimentale ci-après (préparation 2).
Les deux autres isomères de position peuvent être prépa-rés de la manière suivante : 35 On soumet un composé de formule (IIA) : ΜθΟ
29 011603
MeO (ΙΙΑ)
OH à l'action d'un réactif de déalkylation, afin d'obtenir lecomposé de formule (IIB) :
composé de formule (IIB) que l'on soumet : soit à l'action d'un réactif de protection des diols en milieu basique, afin d'obtenir sélectivement le produit de 20 formule (IIC) : 25
(IIC) dans laquelle P représente le reste d'un réactif de protec-tion des diols, 30 que l'on soumet successivement à l'action d'un réactif de protection du phénol, d'un réactif de déprotection des diols,d'un agent d'alkylation puis d'un agent de déprotection duphénol afin d'obtenir le composé de formule (IID) correspon-dant au produit de formule (II) trisubstitué avec OH en 35 position 8 : 30 011603
(IID) soit à l’action successivement d'un agent de protection duphénol, d'un agent d'alkylation puis d'un agent de déprotec- 10 tion afin d'obtenir le composé de formule (IIE) correspondantau produit de formule (II) trisubstitué avec OH en position 9
20 Par réactif de déalkylation, on entend de préférence des ‘ agents tels que le tribromure de bore ou le chlorure d'alumi- nium.
Le réactif de protection des diols que l’on fait réagirsur les produits de formule (IIB) peut être un dérivé du bore 25 tel que l'acide borique, un borate de trialkyle, par exemplede triméthyle ou de triéthyle, ou encore le borax.
Par agent de protection du phénol, on entend notammentun halogénure tel que le chlorure ou le bromure de mésyle oude tosyle ou encore un dérivé benzylé tel que le tosylate ou 30 le mésylate de benzyle.
Par réactif de déprotection des diols, on entend notam-ment un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acidesulfurique ou bien l'acide paratoluène sulfonique ou encoreun oxydant, par exemple l'eau oxygénée, dans le cas d'une 35 protection par un dérivé du bore.
Par agent d'alkylation, on entend tout agent classique connu de l'homme du métier pour alkyler les phénols. On peut citer, par exemple un halogénure d'alkyle tel que le chlorure 31 Û1160 3 de méthyle ou d'éthyle, un sulfate d'alkyle tel que le sul-fate de méthyle ou d'éthyle, ou encore le diazométhane.
Par agent de déprotection, on entend une base telle quela soude, la potasse ou encore le carbonate de sodium ou de 5 potassium.
Les produits de formule (II) monosubstitués, danslesquels R2, R3, R4 et R^ représentent un atome d'hydrogène,sont préparés selon une méthode analogue à celle décrite dansla demande de brevet européen n° 0729933 : 10 (i) On soumet un composé de formule (a) :
dans laquelle O-(Alk) est en position méta ou para du20 groupement alkylcarboxylique, (Alk) étant tel que défini précédemment, à l'action d'un agent d'halogénation pour obte-nir l'halogénure d'acyle correspondant, (ii) que l'on soumet à l'action d'un réactif de formule (b) :
(b) R(ll) / 30 dans laquelle R(I) et R(II), identiques ou différents repré-sentent un groupement alkyle renfermant de 1 à 6 atomes decarbone, ou R(I) et R(II) ensemble avec l'atome d'azoteauquel ils sont liés, représentent un hétérocycle à 5 ou 6chaînons, saturé ou insaturé, renfermant éventuellement un 35 autre hétéroatome choisi parmi O et N,pour obtenir un composé de formule (c) : 32
(Alk)O
(iii) que l'on soumet àpour obtenir un composé
Cl 1603 (c) l'action d'un agent d'halogénationde formule (d) :
dans laquelle Halj représente un atome d'halogène, (iv) que l'on soumet à l'action d'un acide de Lewis, pourobtenir un composé de formule (e) :
(e) (v) que l'on soumet à un réactif de déalkylation afin d'obte-nir le produit de formule (IIF) correspondant au produit deformule (II) monosubstitué attendu : 30 35
(IIF)
Les produits de formule (II) disubstitués, dans laquelleR2 représente O-(Alk) ou O-(CH2)0_3-Ar, R3, R4 et R5 sont des 33 011603 atomes d'hydrogène et OH et R2 étant en position 8, 9 ou 10,sont préparés selon la méthode telle que décrite ci-dessus àpartir du composé de formule (a') :
dans laquelle O-(Alk) et R2 sont en position méta ou para dela chaîne alkyle carboxylique, R2 étant un groupement O-(Alk) 15 ou -(CH2)Q_3-Ar, successivement aux réactions (i), (ii), (iii), (iv) et (v) et on obtient les produits de formule(IIG) correspondant aux produits de formule (II) bisubstituésattendus : 20
25 L'agent d'halogénation que l'on fait agir sur le composéde formule (a) ou (a') est par exemple le chlorure dethionyle, le chlorure d'oxalyle ou tout autre agent connu del'homme du métier pour préparer un halogénure d'acide. 30 Le réactif de formule (b) est préparé au départ de la cyclopentanone et d'une amine secondaire, par exemple ladiéthylamine, la pipéridine, la pipérazine ou, de préférence,la morpholine. On opère en présence d'un catalyseur acidefort, par exemple l'acide paratoluène sulfonique. L'action de l'énamine de formule (b) sur 1'halogénure d'acide est réalisée de préférence en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine. L'agent d'halogénation que l'on fait réagir sur le 35 34 011605 composé de formule (c), ou son équivalent disubstitué deformule (c'), peut être par exemple le chlorure de thionyle,le phosgène, l'oxychlorure de phosphore ou, de préférence, lechlorure d'oxalyle. 5 L'acide de Lewis utilisé pour cycliser le composé de formule (d), ou son équivalent disubstitué de formule (d')est par exemple le chlorure d'aluminium, le tétrachlorure detitane, ou de préférence le chlorure ferrique, ou le tétra-chlorure d'étain. La réaction, comme celles qui précèdent, 10 peut être conduite, par exemple, dans un solvant halogène telque le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloro-éthane.
Le réactif de déalkylation du composé de formule (e), ouson équivalent disubstitué de formule (e') afin d'obtenir les 15 phénols correspondant est de préférence le chlorure d'alumi-nium ou le tribromure de bore.
Les produits de formule (II) dans laquelle R4 est diffé-rent de l'atome d'hydrogène, sont préparés par des méthodesclassiques de substitution électrophile et nucléophiles 20 aromatiques connues de l'homme du métier.
Les produits de formule (II) dans laquelle R5 est diffé-rent de l'atome d'hydrogène sont préparés selon les méthodesconnues de l'homme du métier et notamment selon la méthodedécrite dans la demande de brevet européen n° 0729933, c'est- 25 à-dire par halogénation puis action de l'eau ou d'un alcoolapproprié.
Les produits de formule (II) dans laquelle Rg est unatome d'hydrogène et dans laquelle il y a une double liaisonen position 1-2 sont préparés selon les méthodes connues de 30 l'homme du métier et notamment selon la méthode décrite dansla demande de brevet européen n° 0729933, c'est-à-dire pardéshydratation ou désalcoxylation en milieu acide anhydre.
Les produits de formule (II) dans laquelle la jonctionentre le cycle à 5 et le cycle à 7 est saturée sont préparés 35 selon les méthodes classiques d'hydrogénation notamment en présence de palladium sur charbon de la double liaison correspondante. L'introduction de R4, R^ ainsi que la réaction d'hydro- 35 011603 génation s'effectue de préférence sur les composés de formule(HA) , (HD) , (IIE) , (IIF) ou (IIG) .
Les produits de formule (II) dans lesquels R2 et R3, enposition ortho l'un de l'autre forment un cycle du type -0- 5 (CRdRe)n-0 tel que défini précédemment, sont également pré-parés selon les méthodes connues de l'homme du métier etnotamment selon la méthode décrite ci-après dans la partieexpérimentale. L'invention a également pour objet, à titre de produits10 intermédiaires, les produits de formule (Ilia), (Illb), (IIIc) et (II) étant entendu que les composés de formule(Ile) et les composés suivants : - 2,3,5,6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-8-hydroxy-benz[e]azulèn-4(1H)-one, 15 et 2,3,5,6-tétrahydro-8,9-diméthoxy-10-hydroxy-benz[e]azulèn-4(1H)-one, sont exclus. La préparation de ces 2 composés figure ci-aprèsdans la partie expérimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans20 toutefois la limiter. PREPARATION 1 : 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-trihydroxy-benz[e] azulen-4(1H)-one
Stade A : Acide-3,4,5-triméthoxy-benzènepropanoïque
On ajoute 6,8 g de carbonate de potassium à une solution 25 de 21,44 g d'acide 3,4,5-triméthoxyphénylepropénoique et45 ml d'eau puis on hydrogène pendant une heure sous unepression de 1200-1300 mbar en présence de 1,8 g de charbonactif à 10 % de palladium, on absorbe ainsi 2,1 1 d'hydro-gène. On filtre, lave à l'eau et acidifie avec 50 ml d'acide 30 chlorhydrique (2N). On essore, lave à l'eau et sèche souspression réduite à température ambiante. On obtient ainsi19,8 g du produit attendu (P.F. = 102-103°C).
Spectre I.R. (CHC13) {1712 cm'1 (max) aromatique: {1592 cm"1 35 Î1740 cm'1 (ép) {1510 cm'1
Carbonyle {1740 cm"1Spectre R.M.N. (CDC13)2,69(t)} =C-CH~-CH,-CO2,91(t)} | 3,83 (s)} 3 H3CO-C-3,85(s) } 36 011603 6,43 (s) 2H aromatiques10,50(m) 1H mobile
Stade B : Chlorure de 3,4,5 -triméthoxy-benzenepropanoyle
On sèche avec 1,5 g de sulfate de magnésium une solution 5 de 6 g du produit obtenu au stade A dans 21 ml de chlorure deméthylène, après filtration on refroidit à 5°C et ajoute2,2 ml de chlorure de thionyle puis agite la solution 20heures à température ambiante. On évapore à sec sous pressionréduite en procédant à deux entraînements avec du cyclohexane 10 on recueille ainsi 6,46 g du produit recherché. (P.F. = 60°C)Stade C : 2-[3-(3,4,5-triméthoxyphényl)-1-oxopropyl]-cyclo-pentanone A une solution refroidie à 5°C de 2,4 ml de 1-(N-mor-pholinyl)cyclopentène obtenu comme décrit ci-après, 2,31 ml 15 de triéthylamine et 15 ml de.chlorure de méthylène on ajouteen 1 heure 30 à +5°C une solution de 4,27 g du produit obtenuau stade B dans 15 ml de chlorure de méthylène. On agite 1heure à +5°C puis en laissant la température remonter onajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 2 N, agite 1 heure à 20 température ambiante, décante, lave à l'eau puis avec unesolution saturée de bicarbonate de sodium, sèche, filtre etévapore à sec sous pression réduite. On obtient 5 g du pro-duit attendu. On purifie le produit brut par dissolution dans10 volumes d'acétate d'éthyle, extrait avec une solution de 25 soude N, lave la phase alcaline avec de l'acétate d'éthyle,on acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré,extrait avec du chlorure de méthylène, sèche et évapore à secsous pression réduite. On recueille 2,75 g de produitpurifié. 30 Spectre I.R. (CHC1'3) :
Carbonyle: {1741 cm'1 aromatique: {1592 cm’1 {1709 cm'1 {1509 cm'1
Carbonyle: {1658 cm'1 + C=C {-1610 cm-1 avec OH sous forme chélatée 35 Spectre R.M.N. (CDC13) 6,41(s) 2H arom. (base d'intégration) 3,8l(s) 3,82(s)} 9H en tout 3,83 (s) 3,85(s)} 4 types de CH3O-C=
l,86(m) CH2-CH2-CH2 ~1,5H 1,95 à 2,95(m) ~7,5H en tout dont =C-CH2 de plusieurs types 3,26(t) ~0,4H CO-CH-CH2 37 011603
CO 11,2(m large) H mobile
Préparation de 1- (N-morpholinyl)-cvclopentêne utilisé au stade C : 10 On agite pendant 4 heures 30 au reflux, en éliminant l'eau formée, une solution de 100 ml de cyclohexane, 20 ml decyclopentanone, 50 ml de morpholine et 100 mg d'acide parato-luène sulfonique. Après évaporation du solvant sous pressionréduite, on distille sous 12 - 13 mbar de pression et 15 recueille 27,44 g de produit·recherché (Eb. = 83°C).
Stade D : 1-(2-chloro-1-cyclopenten-1-yl)-3-(3,4,5-trimé-thoxyphényl)-propan-1-one A une solution de 23 g de produit obtenu au stade C et230 ml de chloroforme, on ajoute à température ambiante 13 ml 20 de chlorure d'oxalyle. On agite trois heures à températureambiante, on concentre à pression réduite en procédant à deuxentraînements au cyclohexane. On obtient 28 g de produit brutque l'on recristallise dans un mélange de 50 ml de cyclo-hexane et 50 ml d'éther diisopropylique après concentration 25 partielle. On essore, lave avec de l'éther diisopropylique etsèche sous pression réduite. On obtient 16,24 g du produitattendu. (P.F. = 93°C)
Spectre I.R. (CHC13) : 1659 cm-1 : Carbonyle 30 1599 cm'1 1586 cm -1 C=C + aromatique 1508 cm'1
Spectre R.M.N. CDC13 CH2 central 1,93(m) 35 2,69(m)-2,81(m) : C-CH2-C= du cyclopentène
2,85(t,j=7,5) - 3,08 (t,j=7,5) : les autres =C-CH2-C 2,44 : CH3-C=3,68 - 3,81 : les OCH- 38 011603 6,59-6,68(d,j=2) : les CH= aromatiques couplés méta7,31-7,80(d,j=8) : les aromatiques.
Stade E : 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-triméthoxy-benz[e]azulèn-4(1H)-one 5 On agite 20 heures à température ambiante 900 mg du pro- duit obtenu au stade D, 9 ml de 1,2-dichloroéthane et 0,9 mlde chlorure stannique. On ajoute ensuite 9 ml d'eau et glaceet décante, lave à l'eau, réextrait une fois avec du chlorurede méthylène, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et éva- 10 pore à sec sous pression réduite, pour obtenir 1 g du produitattendu (brut) que l'on purifie par chromatographie sursilice en éluant avec du cyclohexane à 10 % d'acétated'éthyle, puis à 25 % d'acétate d'éthyle. Après concentrationon recueille 700 mg de produit que l'on cristallise dans 5 ml 15 de n-hexane, puis refroidit à 0°C, essore, lave avec leminimum de n-hexane, sèche sous pression réduite à tempéra-ture ambiante pour obtenir 630 mg de produit attendu. (P. F. = 101 -102°C). Spectre RMN (CDC13) 20 1,86 (m) le CH2 central 2,65(dd) 2H } 2,72(t) 2H } les autres 2,84(dd) 2H } 3,06 2H } 25 6,59(s) H a romatique 3,84} CH2 3,86} Les OMe 3,90}
Stade F : 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-trihydroxy-benz[e]azulèn- 4(1H)-one
En opérant comme au stade B de la préparation Ibis, onobtient le produit déméthylé attendu. 30 PREPARATION Ibis : 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-trihydroxy-benz [e]azulen-4(1H)-one
Stade A : 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-triméthoxy-benz[e]azulèn-4(lH)-one
On agite pendant 2 heures 30 à 20°C, 60 g du produit 35 obtenu à la préparation 2, 600 ml de 1,2-dichloroéthane, 342 ml de soude 2N, 1,2 g de bromure de tétrabutylammonium et 33 ml du sulfate diméthylique. On introduit alors, 39 ml de triéthylamine afin de détruire l'excès de sulfate diméthyli- 39 011603 que et agite une heure à 20°C ± 2°C. On ajoute 342 ml d’eaudéminéralisée, agite 15 minutes à 20°C ± 2°C, décante,réextrait la phase aqueuse deux fois avec à chaque fois120 ml de 1,2-dichloroéthane. Les phases 1,2-dichloroéthanesont réunies et lavées par 4 x 240 ml d'eau déminéralisée,puis par 1 x 300 ml d'acide chlorhydrique N, puis par 3 x240 ml d'eau déminéralisée (jusqu'à la neutralité). Lesphases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium,filtrées et concentrées à pression ordinaire à 83°C jusqu'àun volume résiduel de 480 ml.
Stade B : 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-trihydroxy-benz[e]azulèn-4(1H)-one
On chauffe au reflux, pendant une heure, 480 ml de lasolution obtenue en (A) avec 102,3 g de chlorure d'aluminiumanhydre. On refroidit le milieu à 0°C ± 2°C puis ajoute endeux heures un mélange de 600 ml d'eau déminéralisée et192 ml d'acide sulfurique pur (concentré) préalablementrefroidi vers 0°C en maintenant la température du milieuréactionnel inférieure à 20°C. On introduit, en 5 minutes à20°C ± 2°C, 300 ml d'eau déminéralisée et agite 16 heures à20°C ± 2°C, essore, lave deux fois avec à chaque fois 60 mlde 1,2-dichloroéthane, puis à l'eau déminéralisée, sèche souspression réduite et obtient 52,2 g du produit recherché.PREPARATION 2 ; 8,9-dimêthoxy-10-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-benz[e]azulen-4(1H)-one
Stade A : Acide 3,4-diméthoxy 5-[[(4-méthylphényl)-sulfo-nyl]oxy]-benzenepropanoîque
On opère comme au stade A de la préparation 1 en utili-sant 29,76 g de l'acide 3,4-diméthoxy-5-([[(4-méthylphényl)-sulfonyl]oxy]phényl]-cinnamique dont la préparation estdonnée ci-après, 43,5 g de carbonate de potassium, 60 ml deméthanol et 1,48 g de charbon actif palladié à 10 %. Onobtient ainsi 28,23 g du produit recherché sous forme decristaux incolores (P. F. = 148-149°C).
Spectre U.V. (EtOH)
Pour M = 380,4 max 226nm ε= 22100 infl 263nm ε= 2000 10 15 20 25 40 011603 infl 269nm ε= 2400 max 274nm ε= 2800 infl 279nm ε= 2500 infl 307nm ε= 450
Spectre R.Μ.N. (CDC13) 2,45(s) CH3-2,61(m) =C-CH2-CH2-C=2,86 (m) 6,61(d,j=2) 6,65(d,j=2) H4 Hg 3,68 (s) 2 CH3O-C=3,81(s) 7,32(dl) H3 H57,80(dl) H2 Hg
Stade B : Chlorure de 3,4-diméthoxy 5-[[(4-méthylphényl)-sulfonyl]oxy] -benzènepropanoyle
On opère comme au stade B de la préparation 1 enutilisant 1,9 g du produit obtenu au stade A, 9,5 ml dechlorure de méthylène et 0,7 .ml de chlorure de thionyle. Onobtient 2,24 g du produit recherché utilisé tel quel pour lestade suivant.
Stade C : 2-[3-[3,4-diméthoxy-5-[[(4-méthylphényl)- sulfonyl] oxy] -phényl] -1-oxopropyl] -cyclopentanone
On opère comme au stade C de la préparation 1 à partirde 2,24 g du chlorure d'acide obtenu au stade B et en utili-sant 770 mg de 1-(N-morpholinyl)-cyclopentène (préparé austade C de la préparation 1), 6 ml de chlorure de méthylèneet 0,77 ml de triéthylamine. Après recristallisation dansl'éther diisopropylique on obtient 1,27 g du produitrecherché (P. F. = 84°C).Spectre I.R. (CHC13)
Carbonyle : {1742 cm"1 O-SO2 {1374 cm" 1 30 {1709 cm"1 1178 cm'1 1658 cm"1 C=C + aromatique {1608 cm-1 1599 cm"1 1586 cm' 1 1508 cm'1
Spectre R.M.N (CDC13) 2,44 (s) CH3-0 3,67(s) } 2 0CH3 35 3,79 (s) 3,81(s) } 6,59 à 6,65 (m) 2H arom. en ortho des O.7,32(dl) H3 H5 7,89(dl) H2 Hg 41 13,58(m large) OH forme énol 1,8 à 3,4(m) 10 à 11 H autres protonsSpectre U.V. 1 - EtOH (+ dioxane) pour M = 446,52 011603 5 max 225nm e = 23000 max '282nm e = 7900 infl 270, 277, 290, 3i 2 - EtOH (NaOH 0,lN) max 310 nm e= 21600 10 infl 268, 272, 276 nm
Stade D : 1-(2-chloro-l-cyclopenten-l-yl)-3-[3,4-diméthoxy-5-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]-phényl]-propan-l-one
On opère comme au stade D de la préparation 1 en utili-sant 8,7 g du produit obtenu au stade C, 70 ml de chloroforme 15 et 3,5 ml de chlorure d'oxalyle. Après cristallisation dansl’éther diisopropylique on obtient 7,75 g du produit recher-ché (P. F. = 73°C). Ce produit est utilisé tel quel pour lestade suivant.
Un échantillon analytique a été obtenu par recristalli- 20 sation dans 2,5 volumes de chlorure de méthylène et 5 volumesd'éther diisopropylique suivie par concentration à 3 volumes,essorage, lavage à l'éther diisopropylique et séchage souspression réduite à température ambiante (P.F. = 77 - 78°C).Spectre I.R. (CHC13) 25 Carbonyle : {1659 cm'1 C=C aromatique : {1599 cm"1 - 1586 cm"1 - 1508 cm'1
Spectre U.V. (EtOH) max 227nm e = 26100 infl 248nm e = 12800 30 infl 272nm e = 5300 infl 280nm e = 3200 infl 320nm
Spectre R.M.N. (CDCI3)l,93(m) -C-CH2-C- central } 35 2,69(m)} les C-CH2-C= } 2,81(m}} } 2,85 (t, j=7,5) } les autres =0-0^-03,08(t,j=7,5)} 42 011603 2,44 ch3-c= 3,68} les OCH 3,81} 6,59 (d,j=2) 6,68 (d,j=2) 7,31 (d,j=8)} 7,80 (d, j=8) } Stade E : 8,9 les CH aromatiquescouplés meta 8,9-diméthoxy-10-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]-
2,3,5,6-tétrahydro-benz[e]azulèn-4(1H)-one10 A une solution de 2,32 g du produit obtenu au stade C dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane on ajoute à températureambiante 1,65 g de chlorure ferrique à 98 %. On agite 48heures à température ambiante puis coule sur un mélange d'eauet glace, agite énergiquement pendant 15 mn et extrait avec15 du chlorure de méthylène, lave'à l'eau, puis avec une solu-tion aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage etévaporation à sec sous pression réduite on obtient 2,15 g duproduit brut que 1'on chromatographie en éluant avec ducyclohexane à 50 % d'acétate d'éthyle, on recueille 1,8 g de20 produit que l'on chromatographie à nouveau et recristallisedans le mélange chloroforme/éther diisopropylique pour obte-nir 720 mg du produit recherché (P.F. = 138°C).
Spectre I.R. (CHC13) 25
Carbonyle : C=C +aromatique {1650 cm"1{1599 cm'1{1556 cm"1{1512 cm'1 1498 cm"
Spectre U.V. (EtOH) max 230nm e= 25300 30 infl 254nm e= 9400 max 323nm e= 10300
Spectre R.M.N. (CDC13)~l,61(m) (2H) CH2 central ~2,41 Ph-CH3 35 -2,50 à 2,80 CH2-C= 3,88 (s)} les OCH3 3,90(s)} 43 011603 6,74 H4 7,21(d)} C-Ph-SO2 7,64(d) }
Stade F : 8,9-diméthoxy-10-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-benz5 [e]azulèn-4(1H)-one
On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de350 g du produit obtenu au stade E ci-dessus, 1750 ml deméthanol, 350 ml d'eau déminéralisée et 350 ml de lessive desoude pure (concentrée). On refroidit le milieu réactionnel 10 vers 2°C ± 2°C et introduit en 45 minutes 467 ml d'acidechlorhydrique concentré en maintenant la température à2°C ± 2°C. On ajoute alors 1645 ml d'eau déminéralisée en 10mn et en maintenant la température à 2°C ± 2°C, puis lemilieu réactionnel est agité 30 minutes toujours à 2°C ± 2°C. 15 On essore les cristaux formés, lave par clairçages à 5 repri-ses avec à chaque fois 700 ml d'eau déminéralisée à 20°C puissèche à 40°C sous pression réduite pour obtenir 199,1 g duproduit recherché.
Préparation de l'Acide 3,4-diméthoxy 5-[[(4-méthvlphényl)- 20 sulfonyl]oxy] -cinnamicrue utilisé au départ de la prépara-tion 2 .
Stade A : 3,4-diméthoxy-5-[[(4-méthylphényl)-sulfonyl]oxy]-benzoate de méthyle.
On ajoute en 10 minutes à température ambiante 303 ml de 25 triêthylamine à un mélange agité de 200 g de gallate de méthyle et 2 litres de chlorure de méthylène. Après dissolu-tion on refroidit à 0-5°C puis ajoute en 1 heure à cettetempérature 130 ml de dichlorodiméthylsilane, agite encore 30minutes à cette température. En maintenant la température à 30 0-5°C on ajoute en 25 minutes 303,2 ml de triêthylamine puisen 15 minutes 227,6 g de chlorure de tosyle. On agite encoreune heure à 0-5°C, et ajoute en 10 minutes sous agitation eten laissant évoluer la température jusqu'à 20-22°C, 200 mld'acide acétique, puis 500 ml d'eau déminéralisée, on agite 35 encore 15 minutes à 20°C. On distille le chlorure de méthy- lène à volume constant (3,3 1) sous pression réduite en remplaçant par de l'eau déminéralisée, on agite 2 heures à 20°c, essore, lave avec de l'eau déminéralisée pour obtenir 44 011603 523 g (poids humide) de 3,4-dihydroxy-5-[[(4-méthylphényl)-sulfonyl]oxy]-benzoate de méthyle (3-tosylgallate deméthyle). Le produit humide obtenu est repris par 2,17 1 desoude (2N) et 2,17 1 de chlorure de méthylène. On agite à 5 20°C jusqu'à dissolution puis ajoute à 20°C, 18 g de bromurede tétrabutylammonium puis, en 15 minutes à 20°C, 237 ml desulfate diméthylique. Le milieu réactionnel est agité1,5 heure à 20-22°C. On ajoute, à 20-22°C, 78 ml de triéthyl-amine et agite une nuit à 20-22°C, puis décante et lave avec 10 400 ml d'eau déminéralisée et ajoute 20 ml d'acide acétiquepur à la phase organique agite 15 minutes, ajoute 400 mld'eau déminéralisée, puis décante. On concentre à sec lesphases organiques réunies, d'abord à pression atmosphériquepuis sous pression réduite à 40 mm Hg et 60°C extérieur. On 15 entraîne avec 400 ml de méthanôl puis, reprend l'extrait secobtenu avec 600 ml de méthanôl chauffe au reflux jusqu'àdissolution totale du produit, puis refroidit à 0-5°C agiteune heure à cette température. On essore et lave par deuxfois avec 200 ml de méthanôl à -10°C et sèche à 40°C sous 20 pression réduite on recueille ainsi 330,4 g de : 3,4-dimé-thoxy-5-[[(4-méthylphényl)-sulfonyl]oxy]-benzoate de méthyle.Le produit brut est purifié par recristallisation dans 330 mlde toluène. Après 2 heures d'agitation à -10°C on essore,lave par deux fois 82 ml de toluène refroidi à -15°C et sèche 25 sous pression réduite à 40°C pour obtenir 230,3 g du produitpurifié recherché.
Stade B : acide 3,4-diméthoxy 5-[[(4-méthylphényl)-sulfonyl]oxy]-cinnamique a) On refroidit à 0°C, 600 ml de toluène et ajoute 202 ml 30 d'une solution de Vitride® à 70 % dans le toluène à 0°C et ajoute en une heure 67,6 ml de morpholine à 0-2°C, on laisseremonter la température jusqu'à 18°C. On utilise la solutionainsi obtenue immédiatement pour l'étape suivante. b) On agite 10 minutes à 20-22°C, 200 g de 3,4-diméthoxy-5- 35 [[(4-méthylphényl)-sulfonyl]oxy]-benzoate de méthyle obtenu au stade A et 1400 ml de toluène jusqu'à dissolution totale.
On ajoute en une heure à 10°C la solution du réactif obtenue ci-dessus. On agite encore une heure en laissant la tempéra- 45 011603 ture remonter à 18°C.
On introduit en une heure, à 10°C, une solution refroidie à 10°C de 200 ml d'acide sulfurique concentré et 1000 ml d'eau déminéralisée. On agite 16 heures à 20°C puis décante la 5 phase organique, lave par 5 x 200 ml d'eau déminéralisée,sèche, filtre et lave par 3 x 100 ml de chlorure de méthy-lène. La solution d'aldéhyde intermédiaire ainsi obtenue estutilisée telle quelle à l'étape suivante. c) On chauffe 16 heures à 70°C ± 2°C (en éliminant, à pres-10 sion ordinaire, le chlorure de méthylène) la solution d'aldé- hyde intermédiaire obtenue ci-dessus, 200 ml de 2-picoline,120 g d'acide malonique et 20 ml de pipéridine.
On refroidit à 20-22°C, et en maintenant cette température onajoute en 15 minutes une solution de 200 ml d'acide chlorhy- 15 drique concentré et 400 ml d'eau déminéralisée. On agite 2heures à 20-22°C, puis refroidit à 0°C, essore les cristauxformés, lave à l'eau déminéralisée, sèche sous pressionréduite à 40°C pour obtenir 171,7 g de l'acide 3,4-diméthoxy 5-[[(4-méthylphényl)-sulfonyl]oxyjphényl] -cinnamique attendu. 20 PREPARATION 3 s 9,10-diméthoxy-8-hydroxy-2,3,5,6-tëtrahydro-benz[e]azulen-4(1Ξ)-one
Stade A : 9,10-dihydroxy-8-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]- 2,3,5,6-tétrahydro7benz[e]azulèn-4(1H)-one
On agite pendant 1 heure 30 à 20°C + 2°C, 30 g de 25 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-trihydroxy-benz[e]azulèn-4(1H)-oneobtenu selon la préparation 1 ou Ibis, 300 ml de tétrahydro-furanne, 60 ml de triéthylamine et 12,9 ml de triméthylbo-rate. On ajoute 30 g de chlorure de tosyle et agite 16 heuresà 20°C ± 2°C puis en 10 minutes à 20°C ± 2°C verse le milieu 30 réactionnel sur un mélange agité de 900 ml d'eau déminéra-lisée et 150 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis onajoute 90 ml de tétrahydrofuranne et 60 ml de chlorure deméthylène. On agite la solution obtenue une heure à 20°C,puis introduit 150 ml de chlorure de méthylène et agite 35 encore 15 minutes, décante et réextrait par 2 x 75 ml de chlorure, de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées avec 4 x 150 ml d'eau déminéralisée et réextraites par 75 ml de chlorure de méthylène, après concentration sous 46 01 1 603 pression réduite de 20 mbars jusqu'à refus de distillation à50°C pour obtenir 47,6 g du produit recherché.
Stade B : 9,10-diméthoxy-8-[[(4-méthylphényl)suifonyl]oxy]- 2,3,5,6-tétrahydro-benz[e]azulèn-4(1H)-one 5 On agite 16 heures à 20°C, 47,6 g du produit obtenu ci- dessus, 300 ml de chlorure de méthylène, 300 ml de soude(2N), 0,6 g du bromure de tétrabutylammonium et 30 ml desulfate diméthylique. On introduit alors 30 ml de triéthyl-amine afin de détruire l'excès de sulfate diméthylique, le 10 milieu réactionnel est agité encore une heure à 20°C ± 2°C,puis ajoute 150 ml d’eau déminéralisée agite encore15 minutes puis décante. La phase aqueuse était réextraiteavec 2 x 75 ml de chlorure de méthylène et les phases organi-ques réunies sont lavées par 3 x 120 ml d'eau déminéralisée 15 puis 120 ml d'acide chlorhydrique N et 3 x 120 ml d'eau déminéralisée, les phases organiques sont réunies et séchéessur sulfate de sodium, puis on ajoute en 1 heure 120 g de gelde silice (60 Mesh) à 20°C ± 2°C sous agitation et agiteencore une heure à 20°C, filtre, lave avec du chlorure de 20 méthylène et concentre à sec sous pression réduite à 50°Cpour obtenir 47,4 g du produit recherché.
On purifie le produit brut par recristallisation dans 390 mld'éthanol après distillation de 90 ml d'éthanol, on agite 3heures à 0°C ± 2°C. On essore, lave avec 30 ml d'éthanol à 25 0°C, puis sèche sous pression réduite à 40°C pour obtenir41,1 g du produit recherché (P.F. = 129°C).
Stade C : 9,10-diméthoxy 8-hydroxy 2,3,5,6-tétrahydrobenz[e]-azulèn-4(1H)-one
On ajoute 4,5 g de potasse puis 10 ml de triéthylamine 30 dans une suspension comprenant 10 g de 9,10-diméthoxy 8-(((4-méthylphényl) sulfonyl) oxy) 2,3,5,6-tétrahydro-benz[e]azu-lèn-4 (1H)-one obtenu comme au stade B et 100 ml de méthanol.On chauffe 1 heure au reflux, acidifie par addition de 20 mld'acide acétique puis ajoute 20 ml d'eau. On extrait au 35 dichlorométhane, lave à l'eau, évapore le solvant à 40°C sous pression réduite et recueille 5,7 g de produit attendu. PREPARATION 4 : 2,3,5,6-tëtrahydro- 8-hydroxy-9 -méthoxy- benz[e]azulen-4(1H)-one et 47 011603 2,3,5,6 -tétrahydro-9-hydroxy-8-méthoxy-benz[e]azulen-4(1H)-one
On opère de manière équivalente à la préparation 2stades B, C, D, E et F mais à partir d’acide 3-(3,4-dimé- 5 thoxy-phényl) propionique, et on obtient 1,08 g de produitbrut renfermant un mélange de produit monohydroxylé (8-OH/9-OMe et 9-OH/8-OMe) que l'on sépare par chromatographie sursilice en utilisant comme mélange éluant le mélange cyclo-hexane/acétate d'éthyle 7/3. On obtient ainsi les deux 10 régioisomères suivants : 8-OH/9-OMe 0,494 g Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4)=0,428-OMe/9-OH 0,041 g Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4)=0,33PREPARATION 5 : 2,3,5,6-tétrahydro-8-hydroxy-10-méthoxy-benz[e]azulen-4(1H)-one et 2,3,5,6-tétrahydro-10-hydroxy-8- 15 méthoxy-benz[e]azulen-4(1H)-one
On opère de manière équivalente à la préparation 2 stades B, C, D, E et F mais à partir d'acide 3-(3,5-dimé-thoxy-phényl) propionique, et on obtient 1,428 g d'un produitrenfermant un mélange des produits monohydroxylés (8-OH/lO- 20 OMe et 10-OH/8-OMe) et dihydroxylés (8-OH/lO-OH), que l'onsépare par chromatographie sur silice en utilisant commemélange éluant le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3.PREPARATION 6 : 2,3,5,6-tétrahydro-9-hydroxy-benz[e]azulen-4(1H)-one 25 On opère de manière équivalente à la préparation 2 stades B, C, D, E et F mais à partir de l'acide 3-(4-méthoxy-phênyl) propionique. La déméthylation s'est opérée avec dutribromure de bore. (Rf = 0,15 cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). 30 PREPARATION 7 : 2,3,5,6-tétrahydro-8-hydroxy-benz[e]azulen-4(1H)-one
On opère de manière équivalente à la préparation 2stades B, C, D, E et F mais à partir de 10,0 g d'acide 3-(3-méthoxyphényl) propionique, et on obtient 2,9 g de produit 35 attendu. La déméthylation s'est opérée avec du tribromure debore. (Rf = 0,15 dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5). PREPARATION 8 : Ester méthylique de l’acide (DL)-4-bromo 2- 48 011603 (phénylmêthoxycarbonylamino) butanoïque.
On agite 18 heures à 120°C dans une enceinte close 25 gde bromhydrate de 2-amino 4-butyrolactone dans 200 ml d’acideacétique à 24% d’acide bromhydrique gazeux. On refroidit à 5 température ambiante, ramène à pression atmosphérique, concentre sous pression réduite, reprend le résidu dans 200ml de méthanol puis fait barboter un courant d’acide chlorhy-drique pendant 2 heures en maintenant la température infé-rieure à 35°C. On évapore le solvant sous pression réduite et 10 obtient l’ester méthylique de l’acide 2-amino 4-bromo buta-noique que l’on reprend dans 250 ml d’acétone et 100 ml d’eau,neutralise à l’aide de soude 2N puis ajoute lentement 35 ml dechloroformiate de benzyle. On agite pendant 48 heures,filtre, extrait à l’acétate d'éthyle, évapore le solvant, 15 chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d’éthyle 7-3) et récupère 27,9 g de produit attendu. F = 90°C. PREPARATION 9 s Ester méthylique de l’acide 4-bromo 2-(terbu-toxycarbonylamino) butanoïque. 20 On agite pendant 48 heures à température ambiante 5,7 g de l’ester méthylique de l’acide 2-amino 4-bromo Butanoïquepréparé comme à la préparation 8 dans 120 ml de méthanol avec24 ml de triéthylamine et 9 g de diterbutyl dicarbonate. Onévapore les solvants, reprend le résidu à l’eau et au dichlo- 25 rométhane, filtre, extrait au dichlorométhane, évapore lessolvants, chromatographie le résidu sur silice (éluant :cyclohexane-ACOEt-TEA 7-3-0,5) et obtient 1,575 g de produitattendu de rf = 0,52. PREPARATION 10 : 4-(3-pyrimidinyl) ΙΗ-imidazol 1-propanol. 30 On mélange 505 mg d’éthylate de sodium dans 12,5 ml de diméthylformamide, ajoute 1 g de 3-(1H-imidazol-4-yl)pyridine puis 0,64 ml de chloropropanol et agite 16 heures à55°C. On évapore le solvant sous pression réduite, chromato-graphie le résidu (éluant : CI^C^-MeOH 98-2) et récupère 35 1,015 g de produit attendu.
Spectre IR (CHC13) OH 3626 cm'1 + associé hétérocycle 1601, 1578, 1551, 1499 cm'1 49 011603 PREPARATION 11 : Hydrazone de hexahydro-2H-1,3-diazepin-2-one.
On chauffe à 65°-70°C pendant 1 heure une suspensioncomprenant 3,3 g de nitroguanidine, 7 ml d’eau, 3,47 g depotasse et 5 g de dichlorhydrate de diamine; On ajoute 10,5 gde zinc, agite 30 minutes à température ambiante, puis ajoute 2 ml d’acide acétique, chauffe 1 heure à 40°C, filtre, ajoute 3 g de chlorure d’ammonium puis 4 g de bicarbonate de sodium.On extrait au dichlorométhane, évapore le solvant sous pres-sion réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant :CH2C12-MeOH-NH4OH 8-4-2) et récupère 1,650 g de produitattendu. PREPARATION 12 : Monobromhydrate de 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro2- (propylthio) lH-benzixnidazole.
On chauffe au reflux jusqu'à complète dissolution 1 g deoctahydro 2H-benzimidazol-2-thione et 1,3 ml de bromopropanedans 20 ml d’éthanol. On évapore le solvant sous pressionréduite, reprend le résidu dans un minimum de dichloro-méthane, ajoute de l’éther isopropylique, évapore les solvantssous pression réduite, recristallise dans l’éther isopropy-lique, essore et sèche le produit attendu avec un rendementde 95%. F = 136°C. EXEMPLE 1 ; Acide 7-((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)-9,10-dimëthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e)azulen-8-yl)oxy)-hepta-noique
Stade A : Ester méthylique de l'acide 7-(4-oxo)-9,10-dimé-thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e)azulen-8-yl)oxy)-hepta-noique
On agite à 40°C pendant 4 heures une suspension renfer-mant 0,684 g de 2,3,5,6-tétrahydro-8-hydroxy-9,10-diméthoxy-benz[e]azulen-4(1H)-one (préparation 3), 12 ml de diméthyl-formamide (DMF), 12 ml de tétrahydrofuranne (THF), 0,7 g decarbonate de potassium et 0,835 g de 7-bromo oenanthate deméthyl. Après évaporation sous pression réduite le produitbrut est chromatographié sur silice en éluant avec un mélangechlorure de méthylène (CH2C12)/acétone 95/5. On obtient ainsi1,000 g de produit purifié sous la forme d'une huile jaune.
Rf CH2Cl2/acêtone 95/5 : 0,5 50 01 1 603 IR (CHC13) C=O 1732 cm'1OMe 1438 cm'1cétone conjuguée 1641 cm'1 5 C=C 1592 cm'1, 1557 cm'1, 1492 cm'1+ aromatique
Stade B : Ester méthylique de l'acide 7-((4-(((amino)imino-méthyl)hydrazono)-9,10-dimêthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-benz(e)azulen-8-yl)oxy)-heptanoique 10 On agite 48 heures à température ambiante une suspension de 0,5 g du produit du stade A précédent, 5 ml d'éthanol et0,330 g de chlorhydrate d'amino guanidine, évapore le solvantsous pression réduite, et purifie le produit brut par chroma-tographie sur silice en éluant avec un mélange 15 CH2Cl2/méthanol (MeOH)/ammoniaque 80/20/4. On obtient ainsi0,466 g de produit purifié sous la forme d'une mousseblanche.
Rf CH2Cl2/méthanol (MeOH)/ammoniaque 80/20/4 : 0,8IR (Nujol) 20 ΝΗ/ΝΗ2 3495 cm'1, 3155 cm'1 + associésC=O 1731 cm'1C=N 1674 cm"1C=C 1625 cm"1aromatique 1595 cm'1 (F) 25 ΝΗ/ΝΗ2 1534 cm'1, 1491 cm'1
Stade C : Acide 7-((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e)azulen-8-yl)oxy)-hepta-noique
On agite pendant 3 heures à température ambiante la 30 solution renfermant 0,44 g du produit obtenu au stade précé-dent, 5 ml d'éthanol et 2 ml de soude IN, puis on neutraliseavec 2 ml d'acide chlorhydrique IN. Après évaporation souspression réduite, on purifie le produit brut par chromatogra-phie sur silice en éluant avec un mélange CH2Cl2/méthanol 35 (MeOH)/ammoniaque 80/20/4. On obtient ainsi 0,192 g deproduit purifié recristallisé dans le méthanol.
Rf CH2Cl2/méthanol (MeOH)/ammoniaque 80/20/4 : 0,17RMN (D2O + 1 goutte de soude IN) 51 10 5 3,92 tl . 2H ch2-o 2,17 t 2H CH2-COOH 1,34 m 4H 1,55 m 2H CH2 centraux + CH2-C 1,70 m 4H 2,50 à 2,90 m 8H 6,62 s 1H H7 aromatique 3,64 s 3H och3 3,73 s 3H och3
Mi croanalys e 01 1 60 % calculé C 62,86 H 7,47 N 12,21 % trouvé C 62,9 H 7,5 N 12,1
En opérant de manière équivalente à l'exemple 1 stadesA, B et C, à partir de 2,3,5,6-tétrahydro-8-hydroxy-9,10- 15 diméthoxy-benz [e] azulen-4 (lH)'-one (préparation 3), mais avecdes groupements alkylants et des groupements G-NH2 diffé-rents, on a préparé les produits de formule (I) suivants :EXEMPLE 2 : Acide 4-((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)-9,10dimêthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e)azulen-8-yl)oxy)-buta- 20 noique EXEMPLE 3 ï Acide 4 - ((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)-9,10diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e)azulen-8-yl)oxy)-pentanoique EXEMPLE 4 : Acide 5-((4-(((amino)carbonyl)hydrazono)-9,10- 25 dimêthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl)oxy)-pentanoique EXEMPLE 5 s Acide 6-((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)-9,10diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl)oxy)-hexa-noique 30 EXEMPLE 6 : Acide 5-(9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-8-benz(e)azulenyl)oxy)-pentanoique EXEMPLE 7 : Acide 5-( (4-(( (amino)thiocarbonyl)hydrazono)- 9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl)oxy)- 35 pentanoique EXEMPLE 8 ï Acide 6-(4((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) hydrazono) -9,10-dimëthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e) azulenyl)oxy)-hexanoique 52 011 60 EXEMPLE 9 : Acide 5-((4-(((amino)iminomêthyl)hydrazono)-9,10dimëthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl)oxy)-3,3-diméthyl-4-oxo-pentanoique EXEMPLE 10 : Acide 5-(4((4,5-dihydro-ΙΗ-imidazol-2-yl) 5 hydrazono)-9,10-dimëthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz (e) azulenyl)oxy)-3,3-diméthyl-4-oxo-pentanoiqueEXEMPLE 11 : Acide 4-(4((4,5-dihydro-ΙΗ-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl)oxy)-butanoique 10 EXEMPLE 12 : Acide 4-((9,10-dimëthoxy-4-((1,4,5,6-tëtrahydro2-pyrimidinyl)hydrazono) -1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz (e)azulenyl)oxy) -butanoique EXEMPLE 13 : Acide 2-(4((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e) 15 azulenyl)oxy)-ëthanoique EXEMPLE 14 : Acide 3-(4((4,5-dihydro-ΙΗ-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz (e)azulenyl)oxy)-propanoique 53 011603
Exemple Pdt de départ Produit alkylant g-nh2 Rf. (1) 2 P3 Br-(CH2)3-CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2.HCl 0,12 3 P3 Br-(CH2)4-CO2Et h2n-nh-c(=NH)-nh2.HCl 0,12 4 P3 Br-(CH2)3-CO2Et H2N-NH-C(=0)-NH2.HCl 0,18 5 P3 Br-(CH2)5-CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2.HCl 0,17 6 P3 Br-(CH2)4-CO2Et N H2N-NH- '' | .HBr 0,27 7 P3 Br-(CH2)4-CO2Et H2N-NH-C(=S)-NH2.HCl 0,25 8 P3 Br-(CH2)5-CO2Et N H2N-NH- c/z J .HBr HH 0,6 9 P3 BrCH2C(0)C(Me)2- h2n-nh-c(=NH)-nh2.HCl 0,3 10 P3 BrCH2C(O)C(Me)2- CH2CO2Et H2N-NH- cZ/ J .HBr HN 0,5 11 P3 Br- (CH2)3-CO2Et H H2N-NH- '' 1 .HBr 0,3 12 P3 Br- (CH2)3-CO2Et // \ H2N-NH- c \ .HBr H N ' 0,63 13 P3 Br- (CH2)-CO2Et N H2N-NH- '' 1 .HBr 0,3 14 P3 Br-(CH2)2-CO2Et H H2N-NH- cZ/ J .HBr HN 0,22 (1)dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 80/20/4 54 011603 EXEMPLE 15 : Chlorhydrate de l’acide 5-( (4-({(amino)imino-méthyl) hydrazono)-9,10-diméthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e)azulen-8-yl)oxy)-pentanoique
On mélange 86 mg du produit de l’exemple 3 avec 2 ml5 d'eau et 4 1 d'acide chlorhydrique O,1N puis après quelques minutes, lyophilise le milieu. On obtient 91 mg de selattendu. EXEMPLE 16 : Acide 4-((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)-8,9-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-10-benz(e)azulenyl)oxy)- 10 butanoique EXEMPLE 17 : Acide 5-((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)-8,9-diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-10-benz(e)azulenyl)oxy)-pentanoique
On opère comme à l'exemple 1 stades A, B et C, mais à15 partir de 2,3,5,6-tétrahydro-10-hydroxy-8,9-diméthoxy-benz [e]azulen-4(1H)-one (préparation 2).
Exem- ple Pdt de départ produit alkylant g-nh2 Rf. 16 (II)A Br-(CH2)3-CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2.HCl 0,07 17 (XX)A Br-(CH2)4-C02Et H2N-NH-C(=NH)-NH2.HCl 0,07 25 EXEMPLE 18 : Acide 4-((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)- 8.10- diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-9-benz(e)azulenyl)oxy)-butanoique EXEMPLE 19 : Acide 5-((4-(((amino)iminométhyl)hydrazono)- 8.10- diméthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-9-benz(e)azulenyl)oxy) -30 pentanoique
On opère comme à l'exemple 1 stades A, B et C, mais àpartir de 2,3,5,6-tétrahydro-9-hydroxy-8,10-diméthoxy-benz[e]azulen-4(1H)-one. 35 011603 55
Exem- ple Pdt de départ produit alkylant g-nh2 Rf . 18 (II)E1 Br-(CH2)3-CO2Et h2n-nh-c(=nh)-nh2.HCl 0,10 19 (II)E1 Br-(CH2)4-CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2.HC1 0,07 EXEMPLE 2 0 : Acide 4 -((4((4,5-dihydro-ΙΗ-imidazol-2 - yl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-9-benz(e)azulenyl)oxy)- butanoique
Stade A : Ester éthylique de l'acide 4-(4-oxo)-1,2,3,4,5,6- 10 hexahydrobenz(e)azulen-9-yl)oxy)-butanoique
On agite à température ambiante pendant une nuit une suspension renfermant 0,6 g de 2,3,5,6-tétrahydro-9-hydroxy-benz[e]azulen-4(1H)-one (préparation 6), 12 ml de diméthyl-formamide (DMF), 12 ml de tétrahydrofuranne (THF), 0,7 g de 15 carbonate de potassium et 0,7 ml de bromobutyrate d'éthyle.Après évaporation sous pression réduite le produit brut estchromatographié sur silice en éluant avec un mélange chlorurede méthylène (dichlorométhane/acétone 95/5). On obtient ainsi0,608 mg de produit purifié sous la forme d'une huile jaune. 20 IR (CHC13) C=0 1728cm"1 cétone conj. 1641 cm"1 C=C aromatiques 1610 cm"1, 1590 cm'1, 1569 cm'1, 1499 cm'1Stade B : Ester éthylique de l'acide 4-((4-((4,5-dihydro-lH- 25 imidazolin-2-yl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e)azulen-9-yl)oxy)-butanoique
On agite 24 heures au reflux 608 mg du produit du stadeA précédent, 10 ml de butanol et 600 mg de bromhydrated'amino guanidine cyclique suivant : le (4,5-dihydro-1H- 30 imidazolin-2-yl)-hydrazine, évapore le solvant sous pressionréduite, et purifie le produit brut par chromatographie sursilice en éluant avec un mélange C^C^/méthanol (MeOH) /ammo-niaque 80/20/4. On obtient ainsi 0,604 g de produit attendu.IR (CHC13) 35 =C-NH- 3451 cm'1 C=O 1728 cm’1 (ester) 56 011603 C=N + C=C + aromatiques : 1627 cm'1 (F), 1568 cm'1, 1548 cm'1, 1497 cm'1, 1488 cm'1
Stade C : Acide 7-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e)azulen-9-yl)oxy)-butanoique. 5 On agite pendant 4 heures à température ambiante la solution renfermant 0,604 g du produit obtenu au stade précé-dent, 8 ml d'éthanol, 5 ml de tétrahydrofuranne et 2 ml desoude 2N, puis on neutralise avec 2 ml d'acide chlorhydrique.Après évaporation sous pression réduite, on purifie le pro- 10 duit brut par chromatographie sur silice en éluant avec unmélange dichlorométhane (CH2CI2)/méthanol (MeOH)/ammoniaque80/20/4. On obtient ainsi 0,298 g de produit purifié recris-tallisé dans le méthanol.
Rf (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 80/20/4) : 0,2 15 RMN (d2o + 1 goutte de soude IN) 1,71 (1) 2H o-ch2-ch2-ch2-co 1,96 (m) 2H CH2 en 2 (cyclope 2,30 (t) 2H ch2-co 2,50 à 2, 75 8H ch2-c= 20 3,45 (si) 4H ch2-n= 3,89 (tl) 2H Ph-O-CH2-C 6,70 (m) 2H H10 et H8 7,00 (d, J=8) . H7 EXEMPLE 21 : Acide 4-(4((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) 25 hydrazono)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl)oxy)-buta- noique
On opère comme à l'exemple 20 mais à partir de 0,856 gde 2,3,5,6-tétrahydro-8-hydroxy-benz[e]azulen-4(1H)-one(préparation 7) et on obtient 0,299 g de produit attendu. 30 Rf (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 80/20/4) : 0,27 EXEMPLE 22 : Acide 5-((8-(((amino)iminométhyl)hydrazono)- 6,7,8,9,10,11-hexahydro-azuleno(5,6-d)-1,3-benzodioxol-4-yl)oxy)-pentanoique
Stade A : Ester éthylique de l'acide 5-(((4-oxo)-9,10-35 dihydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e)azulen-9-yl)oxy)-penta- noique 1) protection A une solution, sous atmosphère inerte, de 10 g de 57 011603 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-trihydroxy-benz[e]azulen-4(1H)-one (préparation 1) dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 4,42 ml de triméthoxyborate et 20,4 ml de triéthylamine en maintenant la température entre 37 et 39°C, puis agite à 5 température ambiante pendant 3 heures. 2) alkylation et déprotection
On ajoute ensuite 9,7 ml de bromo-Svalérate d’éthyle, 100 ml de diméthylformamide et 8,4 g de carbonate de potas-sium et agite 2 jours à 60°C. Le mélange réactionnel est 10 ensuite traité avec 120 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydri-que concentré 36N, on agite pendant 1 heure rajoute de l'acé-tate d'éthyle, sépare les phases organiques et aqueuses. Laphase organique est ensuite lavée, séchée et évaporée souspression réduite. On obtient un produit brut que l'on purifie 15 par chromatographie sur silice en éluant avec le mélangecyclohexane/acétate d'éthyle 70/30. On obtient 5,2 g deproduit pur attendu.
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) = 0,82Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) = 0,23 20 Stade B : Ester éthylique, de l'acide 5-(((8-oxo)- 6,7,8,9,10,11-hexahydro-azuleno(5,6-d)-1,3-benzodioxol-4-yl)oxy))-pentanoique
On mélange, sous atmosphère inerte, à 60°C pendant 1heure, 2,5 g du produit obtenu au stade précédent, 17 ml de 25 diméthylformamide, 3,6 g de CsF et 1,4 ml de dibromométhane.Après filtration et rinçage au méthanol, on évapore souspression réduite et purifie le produit brut par chromatogra-phie sur silice en éluant avec le mélange cyclohexane/acétated'éthyle 85/15. On obtient 1,73 g de produit pur attendu. 30 (F= 118°C)
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20) = 0,25Stade C : Ester éthylique de l'acide 5 -((8 -(((amino)imino-méthyl)hydrazono)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-azuleno(5,6-d)-1,3-benzodioxol-4-yl)oxy)-pentanoique 35 On mélange 1 nuit à 120°C 551 mg du produit obtenu au stade précédent et 467 mg de chlorhydrate d'aminoguanidine, puis on purifie par chromatographie en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol./ammoniaque 80/20/4. On obtient 58 Q11603 174 mg du produit attendu.
Rf (dichlorométhane/mêthanol/ammoniaque 80/20/4) 0,98Stade D : Acide 5-((8-(((amino)iminométhyl)hydrazono)- 6,7,8,9,10,11-hexahydro-azuleno(5,6-d)-1,3-benzodioxol-4- 5 yl)oxy)-pentanoique
On mélange à température ambiante pendant 1 heure 30,274 mg du produit obtenu au stade précédent et 1,86 ml desoude IN, neutralise ensuite par une solution d'acide chlo-rhydrique IN, et évapore sous pression réduite. Le produit 10 brut est purifié par chromatographie en éluant avec lemélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 80/20/4. Onobtient 141 mg du produit attendu.
Rf (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 80/20/4) 0,23 RMN (DMSO)
15 1,55 à 1,9 (m) 4H1,55 à 1,9 (m) 2H
2,26 (t) 2H2,65 à 3,00 (m) 8H
4,07 (t) 2H 20 5,95 (s) 2H6,61 (m) 1HH mobiles (m, large)
O-ch2-ch2-ch2-ch2-COCH2 en 2 (cyclopentène)CH2- CO ch2-C= o-ch2-ch2- -o-ch2-o H8 NH-C(=NH)-NH2 EXEMPLE 23 s Acide 5-((8-(((amino)iminométhyl)hydrazono)-2,2-diphényl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-azuleno(4,5-e)-1,3-benzo- 25 dioxol-4-yl)oxy)-pentanoique
On opère comme à l'exemple précédent, à partir de 374 mgdu produit obtenu au stade A de l'exemple précédent et0,19 ml de diphényldichlorométhane. On obtient 198 mg deproduit attendu. 30 Rf (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 80/20/4)= 0,17 EXEMPLE 24 : 0-[4-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)- 9,10-dimêthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl]-N-[ (phënylméthoxy) carbonyl] -DL-homoserine.
Stade A : Ester méthylique de la 0-[(4-oxo)-9,10-diméthoxy-35 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl]-N-[(phénylméthoxy)- carbonyl]-DL-homoserine.
On agite 1 nuit à température ambiante 0,6 g de 2,3,5,6-tétrahydro-8-hydroxy-9,10-diméthoxy-benz[e] azulen-4(1H)-one 59 011603 (préparation 3), 10 ml de diméthylformamide, 10 ml de tétrahydrofuranne, 1 g de carbonate de potassium et 0,867 g d'ester méthylique de l’acide (DL)-4-bromo-2-(phénylméthoxy- carbonylamino) butanoïque préparé comme à la préparation 8. 5 Après évaporation sous pression réduite le produit brut estchromatographié sur silice en éluant avec un mélange chlorurede méthylène (CH2C12)/acétone 95/5. On obtient ainsi 1,166 gde produit purifié sous la forme d'une huile jaune. IR (CHC13) 10 C=0 1740 cm'1 (ép.), 1721 cm'1 cétone conj. 1642 cm'1 C=C aromatiques 1593 cm'1, 1559 cm'1, 1508 cm'1, 1493 cm'1Stade B : Ester méthylique de la O-[4-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-l, 2,3,4,5,6- 15 hexahydro-8-benz(e)azulenyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-DL-homoserine.
On agite 24 heures à 120°C, 539 mg du produit du stade Aprécédent, 15 ml de butanol et 600 mg de bromhydrate d'aminoguanidine cyclique suivant : le (4,5-dihydro-lH-imidazol-2- 20 yl)-hydrazine, évapore le solvant sous pression réduite, etpurifie le produit brut par chromatographie sur silice enéluant avec un mélange CH2Cl2/méthanol (MeOH)/ammoniaque80/20/4. On obtient a.insi 0,641 g de produit attendu. IR (CHC13) 25 =C-NH- 3451 cm'1 + associés C=O 1740 cm-1 (ép.), 1720 cm'1 (max) C=N + C=C + aromatiques + amide II :1667 cm'1 (F), 1606 cm'1, 1508 cm"1, 1490 cm'1.
Stade C : O-[4-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)- 30 9,10-diméthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-DL-homoserine.
On agite pendant 2 heures à température ambiante lasolution renfermant 0,6 g du produit obtenu au stade précé-dent, 10 ml d'éthanol et 2 ml de soude 2N, puis on neutralise 35 avec 2 ml d'acide chlorhydrique. Après évaporation sous pression réduite, on purifie le produit brut par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH2Cl2/méthanol (MeOH)/ammoniaque 80/20/4. On obtient ainsi 60 011603 0,349 g de produit purifié recristallisé dans le inéthanol.
Rf CH2Cl2/méthanol (MeOH)/ammoniaque 80/20/4 : 0,37EXEMPLE 25 : O-[4-[ (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl]-N-[(phénylméthoxy)- 5 carbonyl]-DL-homoserine.
On opère de manière équivalente à l'exemple 24 mais àpartir de 0,428 g de 2,3,5,6-tétrahydro-9-hydroxy-benz[e]azu-len-4(1H)-one (Préparation 7). On obtient 245 mg de produitattendu. 10 Rf CH2Cl2/méthanol (MeOH)/ammoniaque 80/20/4 : 0,5 EXEMPLE 26 : O-[4 - [ (1,2,3,4 -tétrahydro 6-pyrimidinyl) hydra-zono] 9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz[e]azulenyl]N-[(phénylméthoxy) carbonyl] DL-homoserine.
Stade A : monobromhydrate de l’ester méthylique de O-[9,10-15 diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4-[(1,4,5,6-tétrahydro 2- pyrimidinyl) hydrazono] 8-benz(e)azulényl] N-[(phénylméthoxy)carbonyl] DL-homoserine.
On opère comme à l’exemple 24 stade B en utilisant audépart 200 mg du produit obtenu comme à l’exemple 24 stade A 20 dans 2 ml de butanol et 74,5 mg du monobromhydrate de l’hydra-zone de tétrahydro-2(1H)-pyrimidinone et chauffe au refluxpendant 16 heures. On laisse revenir à température ambiante,extrait au dichlorométhane, sèche, évapore le solvant souspression réduite et obtient 152 mg de produit atendu. 25 Stade B : O-[4-[ (1,2,3,4-tétrahydro 6-pyrimidinyl) hydrazono] 9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz[e]azulenyl] N-[(phénylméthoxy) carbonyl] DL-homoserine.
On opère comme à l’exemple 24 stade C en utilisant 131 mgde produit obtenu au stade A ci-dessus en solution dans 1,3 30 ml d’éthanol et 0,43 ml de soude N. On neutralise par additiond’acide chlorhydrique N, évapore le solvant, filtre, sèche 78 mg de produit attendu. F = 172°C. Spectre RMN (CDC13)1,90 (m) (2H) CH2 en 9 35 2,03 (m) CH2 central 2,36 (m) (2H) 2,60 à 3,00 (8H) les =C-CH 2 3,48 (ml) (4H) les =N-CH2 61
3,77 (s) 3,78 (s) (9H) les =C-0Me 4,01 (m) (1H) 4,17 φ-ο-οη2 4,67 (P) =C-CH-N-C= 5,14 (si) οοο-οη2-φ 6,13 (d) =C-NH-CH 6,49 (si) H4 «7,36 (m) (5H) Φ-C 011603 EXEMPLE 27 : Ester (2,3-dihydroxypropylique) de 0-(9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6,-hexahydro 4-[ (1,4,5,6-tétrahydro 2- 10 pyrimidinyl) hydrazono]-8-benz(e)azulényl] N-((phénylméthoxy)carbonyl] DL-homoserine.
Stade A :Ester [(2,2-diméthyl 1,3-dioxolan-4-yl) méthylique]de 0-[9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4-[ (1,4,5,6-tetra-hydro-2-pyrimidinyl) hydrazono] 8-benz(e)azulényl] N- 15 [(phénylméthoxy) carbonyl] DL-homoserine.
On refroidit à 0°C 0,3 g de produit préparé comme à l’exemple 26 dans 1 ml de diméthylformamide et 1 ml dedichlorométhane, 96 mg de 1-(3-diméthylaminopropyl) 3-éthyl-carbodiimide chlorhydrate et 68 mg de 1-hydroxy benzotriazole 20 hydrate. On agite 30 minutes à température ambiante, intro-duit 0,06 ml de solketal et poursuit l’agitation pendant 3heures et demie. On dilue le milieu réactionnel par de l’eau,extrait au dichlorométhane et récupère 0,6 g de produit brutque l’on purifie par chromatographie sur silice (éluant : 25 CHCl2-MeOH 90-10). On obtient 0,352 g de produit attendu.Spectre IR (CHC13) NH 3400 cm'l C=0 1745 (ep) , 1719 cm'1 C=N, C=C } 30 aromatique, amide II } 1672 (F) , 1645,1597, 1565 (f), 1507, 1492 cm'1
Stade B : Ester (2,3-dihydroxypropylique) de 0-(9,10-dimé-thoxy 1,2,3,4,5,6,-hexahydro 4-[(1,4,5,6-tétrahydro 2-pyrimi-dinyl) hydrazono]-8-benz(e)azulényl] N-[(phénylméthoxy) 35 carbonyl] DL-homoserine.
On agite 6 heures à température ambiante 0,320 g de produit obtenu au stade A dans 3 ml d’éthanol et 1 ml d’acide chlorhydrique 2N. Après évaporation des solvants et chromato- 011 603 62
graphie sur siliceobtient 0,112 g deSpectre RMN (CDC13)1,88 (m) (2H) (éluant produit } : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 80-20-4), attendu. 5 1,98 } CH2 centraux et CH2 en 9 2,36 2,60 à 3,10 (8H) } =c-ch2 3,43 (m) (4H) 3,79 (s) } =n-n-ch2 10 3,81 } Φ-OMe 3,60 à 3,90 o-ch2-ch-o «4,00 à 4,30 } coo-ch2-ch } φ-ο-οη2-οη2 4,64 (m) (1H) =C-CH-N-C= 15 5,13 (s) coo'-ch2-$ 6,53 (s) h4 7,20 à 7,38 les Φ-C EXEMPLE 28 : Ο-[4-[(4,5-dihydro lH-imidazol-2-yl) hydrazono] 9,10-dimëthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e)azulenyl] N- 20 [(8-quinolëinyl) sulfonyl] DL-homoserine.
Stade A : Ester méthylique de O-(9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4-oxo 8-benz(e)azulényl) N-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl] DL-homoserine.
On agite à température ambiante pendant 65 heures, 4,1 g 25 de produit préparé comme à la préparation 3 et 5 g de l’esterpréparé comme à la préparation 9 dans 50 ml de diméthyl-formamide et 50 ml de tétrahydrofuranne en présence de 5 g decarbonate de potasium et de diméthylaminopyridine. On évaporele solvant sous pression réduite, purifie le résidu par 30 chromatographie sur silice (éluant : CH2C12-acétone 95-5) etrécupère 7,3 g de produit attendu.
Spectre IR (CHC13) =C-NH 3430 cm-1 C=O 1744 cm-1 (ester méthylique) 35 1710 cm_-j_ (NH-BOC) 1648 cm'1 (cétone conjuguée) aromatique + amide II 1593, 1559, 1493 cm'1
Stade B : Monochlorhydrate de l’ester méthylique de 0-(9,10- 63 011603 diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4-oxo 8-benz(e)azulényl) DL- homoserine.
On ajoute à 3 reprises 10 ml d’acide chlorhydrique dans l’acétate d’éthyle à 6 g de produit préparé au stade A dans 10 5 ml d’acétate d’éthyle puis agite 16 heures à températureambiante. On évapore le solvant sous pression réduite etobtient 0,656 g de produit attendu que l’on utilise tel quelau stade suivant.
Stade C : O-(9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4-oxo 8-10 benz(e)azulényl) N-[(8-quinoléinyl) sulfonyl] DL-homoserine.
On reprend 0,656 g du produit obtenu ci-dessus dans 5 mlde dichlorométhane, ajoute 1 ml de triéthylamine et 0,638 gde 8-chlorosulfonyl quinoléine et agite 2 heures à tempéra-ture ambiante. Après évaporation des solvants sous pression 15 réduite et chromatographie sur silice (éluant : CHCl2-MeOH95-5), on récupère 0,956 g de produit attendu.
Stade D : ester méthylique de O-[4-[(4,5-dihydro lH-imidazol-2-yl) hydrazono] 9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e)azulényl] N-[(8-quinoléinyl) sulfonyl] DL-homoserine.
20 On agite 16 heures à 120°C, 0,9 g du produit du stade A précédent, 5 ml de butanol et 0,6 g de bromhydrate d’amino-guanidine cyclique suivant : le (4,5-dihydro 1H-imidazol-2-yl) hydrazine, évapore le solvant sous pression réduite etobtient 0,786 g de produit attendu utilisé tel quel pour le 25 stade suivant.
Stade E : O-[4-[(4,5-dihydro lH-imidazol-2-yl) hydrazono] 9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e)azulényl] Ν-ΕΟ -quinoléinyl) sulfonyl] DL-homoserine.
On agite pendant 2 heures à température ambiante la 30 solution renfermant 0,786 g du produit obtenu au stade pré-cédent, 5 ml de méthanol et 2 ml de soude 2N, puis on neutra-lise avec 2 ml d’acide chlorhydrique 2N et agite pendant 10minutes. Après évaporation sous pression réduite, on purifiele produit brut par chromatographie sur silice en éluant avec 35 un mélange CH2Cl2-méthanol-ammoniaque 80-20-4. On obtient 0,438 g de produit attendu après recristallisation dans le méthanol.
Rf = 0,40 (CHC12-MeOH-NH^OH 80-20-4). 64 011603
Spectre RMN (DMSO) 1,81 (si) ch2 en 9 2,40 à 3,20 les =c-ch2 3,35 (1) les =n-ch2 3,55 (si) les =C-OMe 6,63 (si) h4 7,58 (dd) h’3 7,67 (t) H’6 8,19 (d), 8,29 (d) H5 et H’? 8,45 (d) H4 8,90 (d) H2 7,31 (si) } 7,97 } H m< □biles 10,40 (f) } 15 12,62 } EXEMPLE 29 s Monochlorhydrate de O-[4-[(4,5-dihydro lH-imida-zol-2-yl) hydrazono] 9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e)azulényl] N-[[3-[4-(3-pyridinyl) IH-imidazol-l-yl]propoxy] carbonyl] DL-homoserine. 20 Stade A : 4-[ [9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4-oxo 8-benz(e)azylênyl] oxy] 2-isocyanato butanoate de méthyle.
On agite 10 minutes à 0°C 450 mg de l’amine obtenue austade B de l’exemple 28 dans 10,2 ml d’une solution aqueusesaturée en bicarbonate de sodium et 10,2 ml de dichloromé- 25 thane. On ajoute dans la phase organique du milieu réactionnel 204 mg de triphosgène en solution dans 2 ml dedichlorométhane, agite 10 minutes, extrait au dichloro-méthane, sèche, évapore le solvant sous pression réduite etobtient 430 mg de produit attendu que l’on utilise tel quel au 30 stade suivant.
Stade B : O-[9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4-oxo 8-benz(e)azulényl] N-[[3-[4-(3-pyridinyl) IH-imidazol-l-yl]propoxy] carbonyl] DL-homoserine.
On refroidit à 0°C 430 mg du produit obtenu au stade A 35 dans 20 ml de dichlorométhane et ajoute 414 mg de l’alcool préparé comme à la préparation 10 dans 10 ml de dichloro- méthane. On laisse revenir à température ambiante, maintient sous agitation pendant 48 heures, évapore le solvant sous 65 011603 pression réduite, chromatographie le résidu sur alumine (éluant : CH2Cl2-MeOH) et récupère 298 mg de produit attendu.
Stade C : monobromhydrate de O-[4 [ (4,5-dihydro lH-imidazol-2- yl) hydrazono] 9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz- 5 (e)azulényl] N-[[3 -[4-(3-pyridinyl) 1H-imidazol-1-yl]propoxy] carbonyl] DL-homoserine.
On opère comme à l’exemple 24 stade B en utilisant audépart 277 mg du produit obtenu au stade B ci-dessus et 164mg du bromhydrate d’aminoguanidine cyclique dans 13 ml de 10 butanol. Après chromatographie sur alumine (éluant : CH2C12-MeOH 95-5) , on obtient 289 mg de produit attendu.
Spectre IR (CHC13)
C=O 15
syst. conjugué+ aromatique+ amide II 1746 (ep) 1723 (max) cm'1 } } 1668,1625(F),1599(ep),1551,1509,1489 cm'1} 20 OH 3618 cm'1
Stade D : Monochlorhydrate de O-[4-[ (4,5-dihydro lH-imidazol-2-yl) hydrazono] 9,10-dimêthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e)azulényl] N-[[3-[4-(3-pyridinyl) 1H-imidazol-1-yl] propoxy] carbonyl] DL-homoserine.
On ajoute 0,3 ml de soude N à 277 mg de produit obtenu au stade C ci-dessus .dans 10 ml d’éthanol, agite 30 minutes,ajoute 10 ml d’eau, acidifie le milieu réactionnel jusqu’à 25 pH = 2,5 à l'aide d’acide chlorhydrique N, évapore les sol-vants sous pression réduite, chromatographie le résidu sursilice (éluant : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 40-10-2), évapore lefiltrat sous pression réduite, reprend le résidu dans l’étherisopropylique, filtre le précipité, le sèche et recueille 30 126 mg de produit attendu.
Spectre RMN (DMSO) 1,78 (m) (2H) } 1,90 à 2,30 (m) (5H) } les 3-CH 2 1,60 à 2,90 (m) (8H) les CH2-C= 3,53 (si) («4H) n-ch2-ch2-n 3,69 (s), 3,71 (S) ch3o-c= 3,90 à 4,20 (m) (7 à 8H) les CH2 et < 6,73 (s). h4 011603 66 5 7,20 (d, large) CO-NH-CH- 7,35 (dd) H’s 8,04 (d) h’4 8,37 (dl) H’6 8,94 (si) H2 7,72 (s) , 7,80 (s) CH=imidazole. EXEMPLE 30 : Acide 5-[ [4-[ (4,5-dihydro 4-oxo lH-imidazol-2-yl) hydrazono] 9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e)azulényl] oxy] pentanoïque. 10 On mélange à température ambiante 300 mg du produit préparé au stade A de l’exemple 3 dans 6 ml d’éthanol avec61 mg de bicarbonate de soude et 0,7 ml de bromoacétated’éthyle. On évapore les solvants, chromatographie le résidusur silice (éluant : CH2Cl2-MeOH 95-5) et obtient 139 mg de 15 l’ester éthylique intermédiaire. On mélange pendant 2 heures àtempérature ambiante 110 mg de cet ester dans 1 ml d’éthanolen présence de 0,5 ml de soude 2N. Après neutralisation dumilieu réactionnel à l’aide d’acide chlorhydrique 2N, onfiltre le précipité formé, le sèche et récupère 44 mg de 20 produit attendu.
Spectre RMN (DMSO) «1,73 (m) (6H) CH2 centraux et 2,30 (t) (2H) =C-CH2 (chaîne) 2,30 à 3,20 =c-ch2 25 3,73 (s) , 3,75 (s) Φ-OMe 3,83 (si) =c-n-ch2-c= 4,02 (t) 4>-O-CH2 6,76 (s) h4 30 7,20 (si) (1H) } 8,28 (si) (1H) } H mobiles 12,04 (1H) } EXEMPLE 31 : O-[9,10 -diméthoxy 1,2,3,4,5,6 [(4,5 /6,7- tétrahydro 1H- 1,3 -diazépin-2-yl) 35 benz(e)-azulényl] N-[(phénylméthoxy) carbonyl] DL-homoserine.
On mélange pendant 16 heures à 130°C 1 g du composé préparé à l’exemple 24 stade A dans 5 ml de butanol et 0,9 g d’aminoguanidine cyclique préparé comme à la préparation 11. 67 011603
On évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : CH2Cl2-MeOH 90-10) et obtient 0,8 g d’ester intermédiaire que l’on agite à température ambiante pendant l heure et demie dans 3 ml de méthanol avec 5 2 ml de soude 2N. Après neutralisation du milieu réactionnelà l’aide d’acide chlorhydrique 2N et évaporation des solvantssous pression réduite, on chromatographie le résidu sursilice (éluant : CH2C12-MeOH-NH4OH 90-15-2) et récupère0,22 g de produit attendu. 10 EXEMPLE 32 : O-[9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4- [ (3a,4,5,6,7,7a-hexahydro lH-benzimidazol-2-yl) hydrazono] 8-benz(e)azulényl] N-[(phénylméthoxy) carbonyl] DL-homoserine.
On opère comme aux stades B et C de l’exemple 24 enutilisant au départ 200 mg du composé préparé à l’exemple 24 15 stade A et 176 mg d’amino guanidine cyclique préparé comme àla préparation 12. On récupère 102 mg de l’ester intermédiairedont on utilise 100 mg pour la réaction de saponification. Onobtient 59 mg de produit attendu.
Rf = 0,24 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH 85-15-3). 20 Compositions pharmaceutiques
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : - produit de l'exemple 1 50 mg - Excipient (talc, amidon, stéarate de 25 magnésium) QS pour un comprimé terminé à 120 mg
Etude pharmacologique des produits de l'Invention 1 - Etude par les produits de l'invention du déplacement de 30 la liaison : Vitronectine/récepteur Vitronectine (a^j)
Protocole :
Des plaques 96 puits MaxiSorp sont coatées une nuit à4°C, avec 100 μΐ de Vitronectine humaine (cf Yatohgo et al.Cell. , Structure and fraction 13 : 281-292 (1988)) à 2 gg/ml, 35 (Dilution en tampon de coating).
Le lendemain, les puits sont vidés et les ligands (Vitronectine) sont ensuite fixés (voir tampon de fixation) pendant 1H à température ambiante sous agitation douce. 68 01160 3
Les puits sont lavés six fois (voir tampon de lavage),puis on ajoute par puits et dans cet ordre : - 40 μΐ de tampon d'incubation, - 10 μΐ de la dilution du produit à tester, 5 (les produits sont dilués dans un mélange 50/50 de DMSO-H2O) - 50 μΐ de récepteur 0^3 humain (cf Pytela et al. MethodsEnzymol (1987) 144:475) (dilution en tampon d'incubation, àadapter suivant le lot de récepteur et selon le ligand).
Le ligand, le récepteur 0^3 humain et les produits à 10 étudier sont incubés pendant 3 heures à température ambiantesous agitation douce.
Les puits sont à nouveau lavés six fois, puis incubéspendant 2 heures à température ambiante sous agitation douce,en présence de 100 μΐ d'anticorps 4B12-HRP, anti-récepteur 15 couplé à une peroxydase (l'anticorps 4B12-HRP est dilué entampon d'incubation. La dilution est à adapter suivant le lotde récepteur).
Les puits sont ensuite lavés six fois avant la mesure deliaison ligand-récepteur faite par l’intermédiaire d'un kit 20 révélateur de peroxydase (TMB Microwell Peroxidase SubstrateSystem Kirkegaard : Réf. cat. 50-76-00).
Ce kit contient un flacon A de substrat (3,3',5,5'-tétraméthylbenzidine à 0,4 g/1) et un flacon B (H202 à 0,02 %en tampon Citrate/Acide citrique). Extemporanêment, un volume 25 de A est mélangé à un volume de B, puis le mélange réaction-nel est distribué à raison de 100 μΐ/puits. La réactionenzymatique se développe en 12' pour Vitronectine/0^3, puisson évolution est stoppée par l'addition de 100 μΐ d'acidephosphorique IM. 30 La densité optique est mesurée à 450 nm.
Tampons : - tampon de coating : Carbonate 0,05 M, NaOH pH 9,6 - tampon de fixation : PBS contenant 0,5 % de BSA (pH 7,4) - tampon de lavage : PBS contenant 0,05 % de Tween 20 35 (pH 7,4) - tampon d'incubation : . 50 mM TRIS pH 7,4
. 0,5 % BSA 69 011603 . 0,05 % Tween 20. 1 mM MnCl2. 50 μΜ CaCl2. 50 μΜ MgCl25 . 100 mM NaCl.
Expression des résultats :
On trace la courbe suivante : le pourcentage de liaisonde la vitronectine humaine en fonction du logarithme de laconcentration de chaque produit testé. 10 Pour chaque produit on détermine l'IC50 suivant la formule suivante : IC50 = (BO + Bmin)/2 BO = Maximum de liaison en l'absence de tout produit
Bmin = Minimum de liaison en présence de la concentration la 15 plus élevée de produit. 2 - Test du calvarium de souris
Principe
Injection d'une dose traceuse de 45Ca (CaCl2) à dessouris femelles en gestation afin d'étudier la résorption 20 osseuse en mesurant la libération de 45Ca à partir descalottes crâniennes des nouveaux-nés.
But Détermination de l'activité d'une molécule sur larésorption osseuse, étude ex-vivo. 25 Produits 1) Produit à tester : Véhicule : DMSO, H20/BSA (0,1 %)
Dose : Variables (10 μΜ en screening). 2) Produits de référence : 30 Echistatine (réf. H-9010-BACHEM) Véhicule : H20/BSADose : 10 μΜ. 3) Traceur radioactif : 4^Ca sous forme de solution aqueuse de CaCl2-réf. CES3 35 AMERSHAM ou NEZ-013 NEN. Véhicule : Sérum physiologique
Dose : 25 μ€ί/3θηΓΪ3/0,4 ml . Milieu de culture 70 011603 CMRL 1066 avec rouge de phénol (réf. 041-01535 M/GIBCO)supplémenté par 0,1 % BSA et de la pénicilline/streptomycine.Méthode 1) Injection de 45Ca aux souris gestantes (OF1, souche : 5 Swiss) a) Préparation de la solution marquée : 190 μΐ de la solution mère de calcium à 2 mci/ml est ajoutéeà 6 ml de sérum physiologique. b) Injection : 10 Au 17ème jour de gestation les souris reçoivent 400 μΐ decette solution par voie intraveineuse soit 25 /iCi/souris. 2) Prélèvement du tissu (calotte crânienne (calvarium))
Six jours après leur naissance les nouveaux-nés sontdécapités, puis la tête est récupérée, et la peau incisée de 15 la nuque au front. La calotte crânienne est prélevée pardécoupage aux ciseaux et à l'aide d'un emporte-pièce, deuxdemi-calvaria exactement identiques (un à gauche et un àdroite) sont sectionnés dans les os pariétaux. L'un servirade témoin, l'autre sera utilisé pour tester le produit à étu- 20 dier. 3) Phase de "rinçage"
Chaque demi calvarium est déposé dans un puits d'uneplaque 24 puits, contenant 1 ml de milieu, sur un support depolyéthylène et nylex 100 /xm, afin d'éviter tout contact avec 25 le fond du puits.
Après 24 heures, les supports polyéthylène portant les calva-ria sont transférés dans des nouvelles plaques 24 puitscontenant 1 ml de milieu frais et les produits à tester ouleurs solvants. 200 μΐ de milieu des premières plaques sont 30 prélevés dans chaque puits et un premier comptage de laradioactivité est effectué (valeur A) .
Ce changement de milieu permet d'éliminer tout le stressmécanique lié au prélèvement. 4) Phase de "résorption" 35 48 heures après la mise en contact des tissus avec les produits étudiés, 200 μΐ de milieu sont prélevés dans chaque puits et comptés (valeur B), de façon à déterminer la quan- tité de 45Ca libérée dans le milieu pendant la phase dite de 71 011603 résorption.
Le calvarium est alors totalement déminéralisé dans 1 mld'acide trichloracétique 5 % et après digestion, 200 μΐ sontégalement prélevés et comptés de façon à déterminer la quan- 5 tité de calcium restant dans l'os (valeur C).
Expression des résultats
On calcul un % de résorption osseuse pour chaque demi-calvarium (chaque puits) de la façon suivante : % résorption osseuse = dpm B/dpm (A+B+C) x 100 10
La somme des dpm A+B+C représente la quantité de 45Caincorporé dans chaque pièce osseuse le jour du prélèvement.
Pour mesurer l'effet d'un produit on fait pour chaquepoint le rapport du pourcentage de résorption osseuse du 15 puits traité et du puits témoin correspondant. La valeurtrouvée appelée indice de résorption est comprise entre 0et 1 si le produit inhibe la résorption osseuse et est >1 sile produit la potentialise. On fait alors la moyenne des 6indices (puisqu'il y a 6 points/groupe) de chaque produit ce 20 qui donne un indice/produit. Si on retranche cet indice de lavaleur 1, on obtient le pouvoir d'inhibition du produit, que1'on peut exprimer en pourcentage.
Par ailleurs un test statistique (Student T-test) esteffectué en comparant point/point les indices de résorption 25 individuels. 72 011603 RESULTATS :
Exemples Test de compétitionbinding Vn/VR ((0^3)ICc;n en μΜ Calvarien de souris % d'inhibition à ΙΟμΜ EX. 2 0,45 19 EX. 3 2,1 - EX. 6 0,11 7,5 EX. 8 2,79 - EX. 10 0,8 8 EX. 11 0,05 7 EX. 22 2,36 - EX. 12 0,35 12 EX. 14 0,75 14 EX. 24 0,03 18 EX. 20 0,079 11 EX. 21 0,037 - EX. 25 0,013 26 EX. 26 0,006 30 EX. 27 0,170 39 EX. 28 0,015 27 EX. 29 0,028 18 EX. 31 0,055 20 EX. 32 0,035 - 25

Claims (8)

  1. 73 011603 REVENDICATIONS 1) Composés de formule générale (I) :
    dans laquelle R-j_ représente un groupement -C=C-[A]-[B]-CORg,
  2. 15 -CH=CH-[A]-[B]-CORg, -(CH2)2-[A]-[B]-CORg, -O-[A]-[B]-CORg,-CH2CO-[A]-[B]-CORg, -[A]- représentant - soit un radical hydrocarboné bivalent dérivé d'une struc-ture linéaire ou ramifiée, saturé ou insaturé, comportant del à 12 atomes de carbone et de 1 à 6 hétéroatomes choisis 20 parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, - soit un radical bivalent dérivé d'un hydrocarbure acycli-que, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comportant de 1à 12 atomes de carbone, [B] représentant un radical phényle, un radical CH(Z), ou une 25 simple liaison, Z représente un atome d'hydrogène, un groupement(D)Q.g-NRaRb, (D)0_g-NH-SO2-Rc, (D)θ_g-NH-CO2-Rc, (D)θ_g-NH-CO-RC, (D) 0 _ g-NH-SO2-NH-Rc, (D) θ. g-NH-CO-NH-Rc, (D)0-6"co2‘Rg' (d>0-6"SO2"Rc' (D)q.6-CO-Rc ou (D)0_g-Rc dans 30 lesquels (D)0_g est un radical bivalent dérivé d'un hydro-carbure acyclique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé,comportant de 0 à 6 atomes de carbone, Ra, Rb et Rc représentent un atome d'hydrogène, un radical(CH2)0_3-Ar dans lequel Ar représente un groupement aryle 35 carbocyclique renfermant de 6 à 18 atomes de carbone, un radical (CH2)Q_3-Het dans lequel Het représente un radical dérivé d'un hétérocycle aromatique ou non aromatique, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 9 atomes de carbone et de 1 Οι 160 3 à 5 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azoteou de soufre, un radical (CH2)Q_3-Alk dans lequel Alk repré-sente radical dérivé d'un hydrocarbure, non aromatique,linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, et compor- 5 tant de 1 à 12 atomes de carbone, les radicaux Het, Ar et Alkpouvant être non substitués ou substitués,ou encore, Ra et Rb représentent ensemble avec l'atomed'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, aromatiqueou non aromatique, saturé ou insaturé, renfermant éventuelle- 10 ment un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomesd'oxygène, d'azote ou de soufre, ce radical pouvant êtresubstitué ou non substitué, - Rg représente un radical hydroxyle, un radical O-Alk, O-Ar,NH2, NH-Alk, N (Alk) 2 ou le reste d’un amino acide L ou D, 15 Alk et Ar étant tels que définis précédemment et pouvant êtresubstitués ou non substitués, - R2 et R^ identiques ou différents représentent ou bien unatome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical O-Alk ouun radical O-(CH2)Q_3-Ar, Alk et Ar étant tels que définis 20 précédemment, ou bien R2 et R 3 forment ensemble un cycle dutype -O-(CRdRe)n-O-, n étant un entier de 1 à 5, Rd et Reindépendamment l'un de l'autre représente un atome d'hydrogè-ne, un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone,ou un radical phényle, 25 - R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ungroupement hydroxyle, amino, nitro, cyano, CF3, acyle ouacyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone alkyle, alké-nyle, alkynyle, alkylthio, alkoxy, alkylamino, dialkylamino,dialkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyloxy, dans lesquels le 30 terme alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone, - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle,un atome d'halogène, un radical O-Alk ou un radical O- (CH2) Q_.j-Ar, Alk et Ar étant tels que définis précédemment, - G représente, 35 soit un radical de formule G1 75 011603 -N — (Het') Rh dans lequel Rh est un atome d'hydrogène ou un groupement Alktel que défini précédemment et (Het') est un hétérocycle deformule générale : 10 c (H) dans lequel (H) forme, avec le motif N=C-NH-, le reste d’un15 hétérocycle aromatique ou non aromatique, mono ou bicyclique, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 9 atomes de carboneet de 2 à 5 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène,d'azote et de soufre, ce radical pouvant être substitué ounon substitué, 20 - soit un radical NRaRb (radical G2), Ra et Rb étant tels quedéfinis plus haut, - soit un radical (Het) (radical G3) tel que défini plushaut, - soit un radical -NRh-C(=X)-NHRc (radical G4), dans lequel X25 est un atome de soufre, d'oxygène ou NH, Rh et Rc sont tels que définis précédemment, - soit un radical -NRh-SO2Rc, (radical G5), dans lequel Rh etRc sont tels que définis précédemment, les traits en pointillés représentent une éventuelle seconde30 liaison, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases et les esters. Rx, r2 et r3 Peuvent être en position 8, 9 ou 10 du tricycle, 2) Composés de formule générale (I) telle que définie à larevendication l, répondant à la formule générale (!') : 76 011603
    10 dans laquelle R’ -|_ représente un groupement-OC- [A'] - [B'] -COR’g, -CH=CH- [A'] - [B'] -COR'g, -(CH2)2-[A’]-[B']-COR'g, -O-[A']-[B']-COR'g, -CH2CO-[A']-[B']-COR'g, -[A’]- représentant un radicalbivalent alkylène, alkénylène ou alkynylène renfermant de 1 à 15 6 atomes de carbone, [B’] représentant un radical CH(Z') ouune simple liaison, Z' représente un atome d'hydrogène, un groupement(CH2)0_6-NRaRb, (CH2)0.g-NH-SO2-Rc, (CH2)0_g-NH-CO2-Rc, (CH2)0_g-NH-CO-Rc, (CH2) 0_g-NH-SO2-NH-Rc, 20 (CH2)q_g-NH-CO-NH-Rc, (CH2)0_g-CO2-Rc, (CH2)θ_g-SO2-Rc, (CH2)0_g-CO-Rc ou {CH2)g_g-Rc, Ra, Rb et Rc étant tels quedéfinis à la revendication 1, R'g représente un radical OH,amino ou alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone,éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisi 25 parmi les radicaux hydroxy, amino, phénylalkylamino ou dialkylamino, R'2 et R'3 représentent un atome d'hydrogène ouun radical méthoxy, et G est tel que défini à la revendica-tion 1, les traits en pointillés représentent une éventuelleseconde liaison, ainsi que les sels d'addition avec les 30 acides et les bases et les esters. 3) Composés de formule générale (I) telle que définie à larevendication 1 ou 2 dans laquelle Rg représente un groupe-ment -oh, -och3, -och2ch3, -o-(ch2)2-oh, -o-ch2-ch-ch2oh, I OH -0-(CH2)2-NH2, -0-(CH2)2-N-(CH3)2, -NH2 ou -O-(CH2)-phényle, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases et les esters. 35 77 011603 4) Composés de formule générale (I) telle que définie à larevendication 1, 2 ou 3, dans laquelle R-j_ représente ungroupement O-(CH2)θ.g-CH(Z')-COOH ou -(CH2)Q_7-CH(Z')-COOH,ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases et 5 les esters. 5) Composés de formule générale (I) telle que définie à l'unequelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle (Z') estun atome d'hydrogène, ainsi que les sels d'addition avec lesacides et les bases et les esters. 10 6) Composés de formule générale (I) telle que définie à l'unequelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle (Z') estle groupement (CH2)0_g-NH-CO2-Rc ou (CH2)0_g-NH-Rb, Rb et Rcétant tels que définis à la revendication 1, ainsi que lessels d'addition avec les acides et les bases et les esters. 15 7) Composés de formule générale (I) telle que définie à larevendication 6, dans laquelle Rb et Rc sont les groupements(CH2)0.3-Ar ou (CH2)O_3-Alk, Ar et Alk étant tels que définisà la revendication 1 et pouvant être substitué ou non substi-tué, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les 20 bases et les esters. 8) Composés de formule générale (I) telle que définie à l'unedes revendications 1 à 7, dans laquelle G est un groupementG4 de formule générale -NH-C(=NH)-NHRc, Rc étant tel quedéfini à la revendication 1, ainsi que les sels d'addition 25 avec les acides et les bases et les esters. 9) Composés de formule générale (I) telle que définie à larevendication 8, dans laquelle Rc est un atome d'hydrogène,ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases etles esters. 30 10) Composés de formule générale (I) telle que définie à l'une des revendications 1 à 7, dans laquelle G est un grou-pement NH-(Het'), (Het') étant tel que défini à la revendica-tion l. 11) Composés de formule générale (I) telle que définie à la 35 revendication 10, dans laquelle G représente les hétérocycles suivants : 78 011 603
    -HN 15 N -HN— N
    p étant un entier égal à 2, 3 ou 4, ces hétérocycles étant20 substitués ou non substitués, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases et les esters. 12) Composés de formule générale (I) telle que définie à larevendication 10 ou 11, dans laquelle G est le groupement 25
    p étant un entier égal à 2, 3 ou 4, ainsi que les sels30 d'addition avec les acides et les bases et les esters. 13) Composés de formule (I) telle que définie à la revendica-tion 1 dont les noms suivent : - Acide 4-((4-( (aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1, 2.3.4.5.6- hexahydro-8-benz(e)azulèn-yl)oxy)-butanoique,
  3. 35 - Acide 5-((4-( (aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1,2,3,4, 5,6-hexahydro-8-benz(e)azulèn-yl)oxy)-pentanoique, - Acide 5-((4- ( (aminoiminométhyl)hydrazono)-8,10-diméthoxy-1, 2.3.4.5.6- hexahydro-9-benz(e)azulèn-yl)oxy)-pentanoique, 79 G11603 - Acide 6-( (4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1, 2.3.4.5.6- hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-hexanoique, - Acide 7-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1, 2.3.4.5.6- hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-heptanoique,
  4. 5 - Acide 5-((9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)- 8-benz(e)azulènyl)oxy)-pentanoique, - chlorhydrate de 5-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy- 1 , 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)- 10 pentanoate d’éthyle, - Acide 4-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-8,9-diméthoxy-1, 2.3.4.5.6- hexahydro-10-benz(e)azulènyl)oxy)-butanoique, - Acide 5-((4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-8,9-diméthoxy-1, 2.3.4.5.6- hexahydro-10-benz(e)azulènyl)oxy)-pentanoique,
  5. 15 - Acide 5-((4-(((amino)carbonyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-pentanoique, - Acide 5-((4-(((amino)thiocarbonyl)hydrazono)-9,10-dimé-thoxy- 1, 2 ,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-penta-noique,
  6. 20 - Acide 4-( (4-((aminoiminométhyl)hydrazono)-8,10-diméthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-9-benz(e)azulèn-yl)oxy)-butanoique, - Acide 6-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-hexanoique,
  7. 25 - Acide 5-( (4-( (aminoiminométhyl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-3,3-diméthyl-4-oxo-pentanoique, - Acide 5-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-3,3- 30 diméthyl-4-oxo-pentanoique, - Chlorhydrate de l'acide 5-((4-((aminoiminométhyl)hydrazo-no) -9,10-diméthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azu-lènyl) oxy)-pentanoique, - Acide 4-((4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-35 diméthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)- butanoique, - Acide 5-((8 ( (aminoiminométhyl)hydrazono)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-azulèno(5,6-d)-1,3-benzodioxol-4-yl)oxy)- 80 011603 pentanoique, - Acide 5-((8((amïnoiminométhyl)hydrazono)-2,2-diphényl- 6,7,8,9,10,11-hexahydro-azulèno(4,5-e)-(1,3)-benzodioxol-4-yl)oxy)-pentanoique,
  8. 5 - Acide 4 -((9,10-diméthoxy-4-((1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimi-dinyl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-butanoique, - Acide 2-((4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)- 9,10 -diméthoxy-1,2,3,4,5,6 -hexahydro- 8-benz(e)azulènyl)oxy)-étha- 10 noique, - Acide 3-((4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-diméthoxy-1,2,3,4,5,6 -hexahydro- 8-benz(e)azulènyl)oxy)-pro-panoique, - Acide 4-((4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)-15 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-butanoique, - Acide 4-((4 -((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulènyl)oxy)-butanoique, - O-[4[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono]-9,10-dimé-thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz[e]azulènyl]-N- [ (phényl- 20 méthoxy)carbonyl]-DL-homoserine, - O-[4[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz[e]azulènyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-DL-homoserine, - O-[4-[(1,2,3,4-tétrahydro β-pyrimidinyl) hydrazono] 9,10-25 diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz[e]azulènyl] N- [(phénylméthoxy) carbonyl] DL-homoserine, - ester (2,3-dihydroxypropylique) de 0-(9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6,-hexahydro 4-[(1,4,5,6-tétrahydro 2-pyrimidinyl)hydrazono]-8-benz(e)azulènyl] N-[(phénylméthoxy) carbonyl] 30 DL-homoserine, - O-[4-[(4,5-dihydro 1H-imidazol-2-yl) hydrazono] 9,10-dimé-thoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e)azulènyl] N-[(8-quino-léinyl) sulfonyl] DL-homoserine, - monochlorhydrate de O-[4-[(4,5-dihydro 1H-imidazol-2-yl) 35 hydrazono] 9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e)- azulényl] N-[(3-[4-(3-pyridinyl) 1H-imidazol-1-yl] propoxy]carbonyl] DL-homoserine, - Acide 5-[(4-[(4,5-dihydro 4-oxo 1H-imidazol-2-yl) hydra- 81 011603 zono] 9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e)azulényl]oxy] pentanoîque, - O-[9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4-[ (4,5,6,7-tétra-hydro 1H-1,3-diazépin-2-yl) hydrazono] 8-benz(e)-azulényl] N- 5 [(phénylméthoxy) carbonyl] DL-homoserine, - O-[9,10-diméthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4-[(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro lH-benzimidazol-2-yl) hydrazono] 8-benz(e)azulényl]N-[(phénylméthoxy) carbonyl] DL-homoserine. 14) Procédé de préparation des composés de formule (I) telle10 que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l’on soumet un composé de formule (II) : 15 20 25 30
    (II) dans laquelle R2, R3, R4 et R^ sont tels que définis à larevendication 1 à l'exception de hydroxylesoit à l'action d'un,composé de formule (Fl) en présenced'une base, Hal-[A]-[B]-CORg (Fl) ou d'un composé de formule (F'^) en présence d'une phosphineet d'azodicarboxylate de diéthyle : OH-[A]-[B]-CORg (F'-jJ dans lesquelles Hal est un atome d'halogène, [A], [B] et Rg sont tels que décrits précédemment, [B] pouvant également 35 représenter le groupement -CH- , P étant un groupement NH-P protecteur de la fonction amine, afin d'obtenir un composé de 82 011603 formule (Ilia) : 10
    (Ilia) soit à l’action d'un groupement activant puis d'un composé deformule (F2) en présence d'un catalyseur : 15 H-CsC- [A] - [B] -C-Rg (F2) 20 afin d'obtenir un composé de formule (Illb) :
    (Hib) composés de formule (Ilia) ou (Illb) que l'on soumet àl'action d'un composé de formule (F3) : 35 h2n-g (F3) dans laquelle G est tel que défini à la revendication 1, afind'obtenir les composés de formule (IVa) et (IVb) 83 011603 correspondant à certains produits de formule (I) :
    (iva) (IVb) que l'on soumet le cas échéant, dans un ordre approprié, àl'une ou plusieurs des réactions suivantes : 25 - action d'une base ou d'un acide afin de cliver l'ester etobtenir l'acide correspondant, - action d'un agent réducteur apte à réduire partiellement outotalement les insaturations, - à l'action d'un agent d'hydratation de la triple liaison, 30 - à l'action d'un réactif de déalkylation, - à l’action d’un agent de déprotection de la fonction NH-P enbêta de CO-Rg lorsque [B] représente le groupe CH-NHP, - à la formation du groupement NH-SO2RC, NH-CO2Rc, NHCORc,NH-SO2-NH-RC, NH-CO-NHRc à partir de l'amine correspondante en 35 bêta de CORg, pour obtenir les composés de formule (I) correspondant que l'on soumet le cas échéant à l'action d'un acide ou d'une base afin d'obtenir les sels correspondants ou à l’action d’un agent d’estérification afin d’obtenir les esters 84 0116 Ο 3 correspondants. 15) Procédé de formation des composés de formule (I) telleque définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'onsoumet préalablement un composé de formule (II) à l'action 5 d'un composé de formule (F3) afin d'obtenir un composé deformule (IIIc) :
    composé de formule (IIIc) que l'on soumet après le caséchéant protection de G, à l'action d'un composé de formule(Fl), (F'1) ou (F2) puis le cas échéant à une réaction de 20 déprotection de G, afin d'obtenir les composés de formule (IVa) et (IVb) correspondants que l'on soumet ensuite, le caséchéant, aux différentes réactions telles que définies à larevendication 14, les composés de formules (II), (Fl), (F'j),(F2) , (F3) , (IVa) et (IVb) étant tels que définis à la reven- 25 dication 14. 16) Procédé de préparation des produits de formule (II) telleque définie à la revendication 14, dans laquelle R2, R3, R4et Rg sont des atomes d'hydrogène et OH est en position 8, 9ou 10, caractérisé en ce que 30 (i) on soumet un composé de formule (a) : O
    (Alk)O 85 dans laquelle O-(Alk) est en position méta ou para du grou- pement alkylcarboxylique, (Alk) étant tel que défini à la revendication 1, à l’action d'un agent d'halogénation pour obtenir l'halogénure d'acyle correspondant, 5 (ii) que l'on soumet à l'action d'un réactif de formule (b) : 10 011603
    sentent un groupement alkyle renfermant de 1 à 6 atomes decarbone, ou R(j) et r(h) ensemble avec l'atome d'azoteauquel ils sont liés, représentent un hétêrocycle à 5 ou 6 15 chaînons, saturé ou insaturé, renfermant éventuellement unautre hétéroatome choisi parmi O et N,pour obtenir un composé de formule (c) :
    25 (iii) que l'on soumet à l'action d'un agent d'halogénationpour obtenir un composé de formule (d) : 30
    (d) dans laquelle Hal·^ représente un atome d'halogène. 35 (iv) que l'on soumet à l'action d'un acide de Lewis, pour obtenir un composé de formule (e) : 011603 86 (Alk)O
    Ο (e) (v) que l'on soumet à un réactif de déalkylation afind'obtenir le produit de formule (IIF) correspondant au 10 produit de formule (II) monosubstitué attendu :
    17) Procédé de préparation des composés de formule générale20 (II) telle que définie à la revendication 14 et dans laquelle R2 est soit un groupement OAlk, soit un groupementO-(CH2)Q_3~Ar et R2, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, OHet R2 étant en position 8, 9 ou 10, caractérisé en ce que onsoumet le composé de formule générale (a') :
    35 dans laquelle R2 et O-(Alk) sont en position méta ou para du groupement alkylcarboxylique, successivement aux réactions (i), (ii), (iii), (iv) et (v) afin d'obtenir le produit de 87 011603 formule (IIG) correspondant au produit de formule (II)bisubstitué attendu :
    (IIG) 18) Procédé de préparation des composés de formule générale(II) telle que définie à la revendication 14 et dans laquelleR2 et R3 représentent un groupement O-(Alk) ou O-(CH2)q_3-(Ar), R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, OH étant en 15 position 9 caractérisé en ce que l'on soumet le composé deformule (IIA) : 20
    (HA) 25 à l'actioncomposé de d'un réactif de déalkylation, afin d'obtenir leformule (IIB) : 30
    (IIB) composé de formule (IIB) que l'on soumet : soit à l'action d'un réactif de protection des diols en 35 milieu basique, afin d'obtenir sélectivement le produit de formule (IIC) : 88 011603
    (IIC) dans laquelle P représente le reste d'un réactif de protec-tion des diols, 10 que l'on soumet successivement à l'action d'un réactif deprotection du phénol, d'un réactif de déprotection des diols,d'un agent d'alkylation puis d'un agent de déprotection duphénol afin d'obtenir le composé de formule (IID) correspon-dant au produit de formule (II) trisubstitué avec OH en 15 position 8 : 20
    (IID) soit à l'action successivement d'un agent de protection duphénol, d'un agent d'alkylation puis d'un agent de déprotec- 25 tion afin d'obtenir le composé de formule (IIE) correspondantau produit de formule (II) trisubstitué avec OH en position 9
    35 19) A titre de médicament, les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 12, ainsi que leurs sels d'addition et leurs esters pharmaceuti- quement acceptables. 89 011603 20) A titre de médicament, les composés de formule (I) telsque définis à la revendication 13. 21) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme prin-cipe actif au moins l'un des médicaments définis à la reven- 5 dication 19 ou 20. 22) A titre de produits intermédiaires nouveaux, les composésde formules générales (Ilia), (Illb), (IIIc) et (II) tellesque définies à l'une des revendication 14 à 18 étant entenduque les composés de formule (Ile) et les composés : 10 - 2, 3, 5, 6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-8-hydroxy-benz[e]azu-lèn-4(1H)-one, - et du 2, 3, 5, 6-tétrahydro-8,9-diméthoxy-10-hydroxy-benz-[e]azulèn-4(1H)-one,sont exclus. 15
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