OA16800A - Pharmaceutical composition in the form of an oral suspension comprising a flavonoid moiety and xanthan gum. - Google Patents
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Abstract
Composition pharmaceutique sous la forme d'une suspension orale comprenant de la diosmine et de la gomme xanthane. Utilisation de la composition pharmaceutique selon l'invention dans le traitement de l'insuffisance veineuse.Pharmaceutical composition in the form of an oral suspension comprising diosmin and xanthan gum. Use of the pharmaceutical composition according to the invention in the treatment of venous insufficiency.
Description
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE SOUS LA FORME D'UNE SUSPENSION ORALE COMPRENANT UNE FRACTION FLAVONOÏQUE ET DE LA GOMME XANTHANEPHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF AN ORAL SUSPENSION CONSISTING OF A FLAVONOIC FRACTION AND XANTHAN GUM
La présente invention concerne une suspension orale fortement dosée comprenant de la diosmine et optionnellement d’autres dérivés flavonoïques et comme excipient de la gomme xanthane, ainsi que son utilisation dans le traitement de l'insuffisance veineuse.The present invention relates to a high dose oral suspension comprising diosmin and optionally other flavonoid derivatives and as an excipient for xanthan gum, as well as its use in the treatment of venous insufficiency.
De préférence, la présente invention concerne une suspension fortement dosée d’une fraction flavonoïque et de gomme xanthane pour l’administration orale, ainsi que son utilisation dans le traitement de l'insuffisance veineuse.Preferably, the present invention relates to a high-dose suspension of a flavonoid fraction and xanthan gum for oral administration, as well as its use in the treatment of venous insufficiency.
La fraction flavonoïque est issue d’un extrait de rutacées, La fraction flavonoïque purifiée et micronisée utilisée dans l’invention contient de 87% à 93% de diosmine et d'autres flavonoïdes de manière concomitante. Ces autres flavonoïdes à hauteur environ de 10% comprennent de 2.5% à 5.0% d'hespéridine, de 0.9% à 2.8% d'isorhoifoline, de 0.9% à 2.8% de linarine et moins de 1% de diosmétine. La taille des particules de la fraction flavonoïque micronisée est strictement inférieure à 5pm, voire inférieure à 4pm, 3pm, 2pm et même 1.6pm.The flavonoid fraction is derived from an extract of rutaceae. The purified and micronized flavonoid fraction used in the invention contains 87% to 93% of diosmin and other flavonoids concomitantly. These other flavonoids at about 10% include 2.5% to 5.0% hesperidin, 0.9% to 2.8% isorhoifolin, 0.9% to 2.8% linarin and less than 1% diosmetin. The particle size of the micronized flavonoid fraction is strictly less than 5 pm, or even less than 4 pm, 3 pm, 2 pm and even 1.6 pm.
La fraction flavonoïque selon l’invention est administrée à des doses journalières allant de 1000mg à 3000mg afin de traiter les manifestations de l’insuffisance veineuse chronique des membres inférieurs. Du fait d’une importante métabolisation de la fraction flavonoïque dans le tractus gastrointestinal, ce principe actif doit être fortement dosé à chacune de ses administrations. Par ailleurs, les traitements à base de fraction flavonoïque sont des traitements au long cours imposants une prise facile afin de favoriser l'observance du traitement de la part des patients. En conséquence, il est préférable de développer des formes galéniques permettant une prise facile pour les personnes âgées et sans addition d’eau pour les patients ayant une consommation hors foyer.The flavonoid fraction according to the invention is administered at daily doses ranging from 1000 mg to 3000 mg in order to treat the manifestations of chronic venous insufficiency of the lower limbs. Due to a significant metabolism of the flavonoid fraction in the gastrointestinal tract, this active ingredient must be strongly dosed with each of its administrations. In addition, treatments based on the flavonoid fraction are long-term treatments requiring easy administration in order to promote treatment compliance by patients. Consequently, it is preferable to develop dosage forms which allow easy intake for the elderly and without the addition of water for patients with out-of-home consumption.
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L’utilisation en thérapeutique de la fraction flavonoïque extrait de rutacées selon l'invention a été décrite dans le brevet EP 0 711 560. Ce brevet décrit une composition de granulés effervescents fortement dosé à 1000mg de fraction flavonoïque. Cependant ces granulés effervescents sont à disperser dans l’eau avant consommation.The therapeutic use of the flavonoid fraction extracted from rutaceae according to the invention has been described in patent EP 0 711 560. This patent describes a composition of effervescent granules with a high dosage of 1000 mg of flavonoid fraction. However, these effervescent granules must be dispersed in water before consumption.
Des solutions buvables contenant des flavonoïdes et de la gomme xanthane ont été décrites dans le brevet US 5,240,732. Ce brevet divulgue une solution dans laquelle les flavonoïdes ont été dissouts dans un alcool contrairement à la présente invention qui concerne une suspension aqueuse dans laquelle la fraction flavonoïque est dispersée de manière homogène.Oral solutions containing flavonoids and xanthan gum have been described in US Pat. No. 5,240,732. This patent discloses a solution in which the flavonoids have been dissolved in an alcohol, unlike the present invention which relates to an aqueous suspension in which the flavonoid fraction is homogeneously dispersed.
Des suspensions buvables contenant des polyphénols et des stabilisants de la dispersion ont été décrites dans la demande de brevet US 2012/0070475. Les suspensions selon la demande US 2012/0070475 sont faiblement dosées en quercétine et utilisent exclusivement la gomme gellane en tant que stabilisant de la dispersion.Drinkable suspensions containing polyphenols and dispersion stabilizers have been described in patent application US 2012/0070475. The suspensions according to application US 2012/0070475 are low in quercetin and exclusively use gellan gum as a stabilizer of the dispersion.
L'objet de la présente invention est composition pharmaceutique sous la forme d’une suspension orale fortement dosée comprenant comme principe actif de la diosmine et optionnellement d’autres dérivés flavonoïques et comme excipient de la gomme xanthane.The subject of the present invention is a pharmaceutical composition in the form of a high-dose oral suspension comprising as active principle diosmin and optionally other flavonoid derivatives and as excipient xanthan gum.
De préférence, l’objet de la présente invention est une composition pharmaceutique sous la forme d’une suspension orale fortement dosée comprenant comme principe actif une fraction flavonoïque et comme excipient de la gomme xanthane.Preferably, the object of the present invention is a pharmaceutical composition in the form of a high-dose oral suspension comprising as active principle a flavonoid fraction and as excipient xanthan gum.
Le pourcentage de fraction flavonoïque dans la composition pharmaceutique est compris entre 7%m/m et 20%m/m.The percentage of flavonoid fraction in the pharmaceutical composition is between 7% m / m and 20% m / m.
La quantité de fraction flavonoïque dans la composition pharmaceutique est comprise entre 1000mg et 3000mg, dont 2000mg, 1500mg, 2500mg.The amount of flavonoid fraction in the pharmaceutical composition is between 1000mg and 3000mg, including 2000mg, 1500mg, 2500mg.
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La suspension orale fortement dosée en principe actif de la présente invention doit avoir une viscosité adéquate pour permettre d'une part, à la suspension de s'écouler dans les machines de fabrication et hors du sachet lors de l’administration et pour permettre d'autre part, à la fraction flavonoïque de ne pas sédimenter dans le sachet et être stable au cours du temps.The oral suspension strongly dosed with active principle of the present invention must have an adequate viscosity to allow, on the one hand, the suspension to flow in the manufacturing machines and out of the sachet during administration and to allow the suspension to flow. on the other hand, to the flavonoid fraction not to sediment in the sachet and to be stable over time.
Afin de répondre à la totalité de ces propriétés fonctionnelles, la suspension orale doit répondre à des propriétés rhéologiques spécifiques.In order to meet all of these functional properties, the oral suspension must meet specific rheological properties.
La viscosité de la suspension ne doit pas dépendre du temps pendant lequel elle subit des forces de cisaillement. Il est nécessaire que la suspension retrouve sa viscosité initiale après application d'une contrainte quelques soit sa durée d’application. La viscosité de la suspension doit donc être réversible sur la gamme 0.01 et 1000s‘1 de cisaillement. Cette propriété rhéologique, i.e. la suspension retrouve entièrement sa viscosité pendant les temps de repos, est essentielle dans les étapes de pompage, préemballage, en passant par le transport et le stockage jusqu’à l’utilisation par le consommateur final de la suspension orale en sachet.The viscosity of the suspension should not depend on the time during which it is subjected to shear forces. It is necessary that the suspension regains its initial viscosity after application of a stress regardless of its duration of application. The viscosity of the suspension must therefore be reversible over the 0.01 and 1000s- 1 shear range. This rheological property, ie the suspension fully regains its viscosity during standing times, is essential in the pumping and prepackaging stages, including transport and storage until the use by the end consumer of the oral suspension in bag.
Par ailleurs, il apparaît nécessaire que la viscosité de la suspension soit indépendante de la température sur l'intervalle 15oC-60°C, gamme de températures ad hoc à l’issue de la production et au cours des étapes de transport, traitement et emballage du produit final.Furthermore, it appears necessary for the viscosity of the suspension to be independent of the temperature over the interval 15 o C-60 ° C, an ad hoc temperature range at the end of production and during the stages of transport, treatment. and packaging of the final product.
Les mesures de viscosité sont réalisées sur le rhéomètre Anton Paar ou sur le rhéomètre de Brookfield. Les résultats obtenus avec ces deux types de rhéomètres sont tout à fait comparables.The viscosity measurements are carried out on the Anton Paar rheometer or on the Brookfield rheometer. The results obtained with these two types of rheometers are completely comparable.
Les propriétés rhéologiques et la stabilité requises par la suspension orale selon l’invention sont obtenues à l’aide d’un épaississement de la composition pharmaceutique, L'épaississement de la composition pharmaceutique est obtenu grâce à l’utilisation d’un agent épaississant.The rheological properties and the stability required by the oral suspension according to the invention are obtained by means of thickening of the pharmaceutical composition, The thickening of the pharmaceutical composition is obtained by the use of a thickening agent.
L’agent épaississant selon l’invention est la gomme xanthane. La gomme xanthane est un polysaccharide anionique de haut poids moléculaireThe thickening agent according to the invention is xanthan gum. Xanthan gum is a high molecular weight anionic polysaccharide
DUPLICATA constituée de D-glucoses et de D-mannoses comme hexoses dominants. En solution, les molécules de gomme xanthane s’associent entre elles pour former un réseau de molécules enchevêtrées.DUPLICATE consisting of D-glucoses and D-mannoses as dominant hexoses. In solution, the xanthan gum molecules combine with each other to form a network of entangled molecules.
La concentration de gomme xanthane dans la composition pharmaceutique selon l'invention est comprise entre 0.45% m/v et 0.55% m/v. La concentration de la gomme xanthane peut être de 0.50% m/v, 0.47%m/v, 0.53%m/v.The concentration of xanthan gum in the pharmaceutical composition according to the invention is between 0.45% w / v and 0.55% w / v. The concentration of xanthan gum can be 0.50% m / v, 0.47% m / v, 0.53% m / v.
La quantité de gomme xanthane dans la composition pharmaceutique est comprise entre 0.30%m/m et 0.60%m/m.The amount of xanthan gum in the pharmaceutical composition is between 0.30% m / m and 0.60% m / m.
La composition pharmaceutique sous la forme d’une suspension orale fortement chargé en fraction flavonoïque selon l’invention est sans tensioactifs. Les tensioactifs sont généralement utilisés dans les suspensions orales afin d’améliorer la dispersion et la mouillabilité des particules en suspension.The pharmaceutical composition in the form of an oral suspension highly loaded with flavonoid fraction according to the invention is free of surfactants. Surfactants are generally used in oral suspensions to improve the dispersion and wettability of suspended particles.
Outre la fraction flavonoïque et la gomme xanthane, la composition pharmaceutique selon l'invention contient un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables tels que des conservateurs, des arômes, des édulcorants ou des correcteurs de pH.In addition to the flavonoid fraction and the xanthan gum, the pharmaceutical composition according to the invention contains one or more pharmaceutically acceptable excipients such as preservatives, flavors, sweeteners or pH correctors.
A titre d'exemple d’excipients, on peut citer :By way of example of excipients, we can mention:
pour les conservateurs : benzoate de sodium, chlorure de benzalkonium, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle ;for preservatives: sodium benzoate, benzalkonium chloride, methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate;
pour les arômes : arôme orange, arôme citron, arôme caramel mou, arôme vanille/citron ;for aromas: orange aroma, lemon aroma, soft caramel aroma, vanilla / lemon aroma;
pour les édulcorants : maltitol, le sorbitol, l'aspartam, le xylitol, l’acésulfame de potassium, la saccharine sodique ;for sweeteners: maltitol, sorbitol, aspartame, xylitol, acesulfame potassium, saccharin sodium;
pour les correcteurs de pH : acide citrique, acide ascorbique, acide tartrique.for pH correctors: citric acid, ascorbic acid, tartaric acid.
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La composition pharmaceutique selon l’invention est sous la forme d’une suspension buvable en sachet. Le sachet ou stick a de préférence un volume unitaire de 10ml contenant la dose quotidienne de fraction flavonoïque. Pour une meilleure observance du patient le volume unitaire du sachet ne doit pas être trop important, par exemple 10ml, 12ml, 15ml, 17ml au plus 20ml.The pharmaceutical composition according to the invention is in the form of an oral suspension in a sachet. The sachet or stick preferably has a unit volume of 10 ml containing the daily dose of flavonoid fraction. For better patient compliance, the unit volume of the sachet should not be too large, for example 10ml, 12ml, 15ml, 17ml at most 20ml.
La présente invention concerne également l’utilisation des compositions pharmaceutiques selon l'invention dans le traitement de la maladie veineuse, plus particulièrement de l’insuffisance veineuse. Ces compositions pharmaceutiques sont utilisées comme veinotonique et vascu lo-protecteu r.The present invention also relates to the use of the pharmaceutical compositions according to the invention in the treatment of venous disease, more particularly of venous insufficiency. These pharmaceutical compositions are used as a venotonic and vascu lo-protecteu r.
Les exemples ci-dessous illustrent l'invention de manière non limitative.The examples below illustrate the invention in a nonlimiting manner.
Exemple 1 : Composition pharmaceutique pour sachet contenant une suspension de 1 g de flavonoïdesExample 1: Pharmaceutical composition for sachet containing a suspension of 1 g of flavonoids
Préparation de la suspension de l'exemple 1 :Preparation of the suspension of Example 1:
Pour environ 100 000 sachets :For around 100,000 sachets:
700 litres d'eau purifiée et 1.5kg de benzoate de sodium sont soigneusement mélangés à 20°C jusqu’à complète dissolution. 1.25kg700 liters of purified water and 1.5kg of sodium benzoate are carefully mixed at 20 ° C until complete dissolution. 1.25kg
DUPLICATA d’acide citrique et 1.5kg d'arôme orange sont ajoutés à la solution. 180kg de poudre de maltitol sont ajoutés à la solution et soigneusement mélangés. 100kg de la fraction flavonoïque sont très lentement ajoutés au mélange jusqu'à la formation d’une suspension homogène. 5kg de gomme xanthane est introduite très lentement directement dans la suspension. De l’eau purifiée est ajoutée qsp obtenir un volume final de 1100 litres.DUPLICATE of citric acid and 1.5kg of orange flavoring are added to the solution. 180kg of maltitol powder are added to the solution and mixed thoroughly. 100kg of the flavonoid fraction are very slowly added to the mixture until a homogeneous suspension forms. 5 kg of xanthan gum is introduced very slowly directly into the suspension. Purified water is added to obtain a final volume of 1100 liters.
Exemple 2 : Stabilité de la suspension orale de l’exemple 1 (Batch LP02)Example 2: Stability of the oral suspension of Example 1 (Batch LP02)
La stabilité de la composition pharmaceutique de l'Exemple 1 selon l’invention en sachet a été testée dans différentes conditions de température et d’humidité.The stability of the pharmaceutical composition of Example 1 according to the invention in a sachet was tested under different temperature and humidity conditions.
Les sachets sont constitués d’un complexe muiticouche (polyéthylèneThe sachets consist of a multilayer complex (polyethylene
PET12/aluminium AL12 /complexe de polyéthylène extrudé PE50).PET12 / aluminum AL12 / extruded polyethylene complex PE50).
Le tableau ci-dessus relatif à l’évolution de la densité de la suspension dans le sachet montre que la densité est totalement stable même dans des conditions de température et d’humidité élevées (40°C/75%HR). Cette stabilité de la densité montre que la suspension ne déphase pas au cours du temps dans des conditions de température et d'humidité élevées.The table above relating to the evolution of the density of the suspension in the sachet shows that the density is completely stable even under conditions of high temperature and humidity (40 ° C / 75% RH). This density stability shows that the suspension does not phase out over time under conditions of high temperature and humidity.
DUPLICATADUPLICATE
La distribution de taille des particules de la fraction flavonoïque est exprimée en diamètre d 10, d50 et d90 où d10=d(v,0.1) correspond à la valeur à 10% de la courbe cumulée de la 5 distribution granulométrique en volume;The particle size distribution of the flavonoid fraction is expressed as diameter d 10, d50 and d90 where d10 = d (v, 0.1) corresponds to the value at 10% of the cumulative curve of the particle size distribution by volume;
d50=d(v,0.5) correspond à la valeur à 50% de la courbe cumulée de la distribution granulométrique en volume;d50 = d (v, 0.5) corresponds to the value at 50% of the cumulative curve of the particle size distribution by volume;
d90=d(v,0.9) correspond à la valeur à 90% de la courbe cumulée de la distribution granulométrique en volume.d90 = d (v, 0.9) corresponds to the value at 90% of the cumulative curve of the particle size distribution by volume.
Le tableau ci-dessus montre que la taille des particules de la fraction flavonoïque selon l’invention n’augmente pas au cours du temps dans des conditions de température et d’humidité élevées. Les particules de la fraction flavonoïque micronisée ne s'agglomèrent pas ni ne sédimentent dans la suspension orale selon l’invention.The table above shows that the particle size of the flavonoid fraction according to the invention does not increase over time under conditions of high temperature and humidity. The particles of the micronized flavonoid fraction do not agglomerate or settle in the oral suspension according to the invention.
DUPLICATADUPLICATE
Le tableau ci-dessus relatif à la viscosité de la suspension dans le sachet montre que la viscosité est extrêmement stable au cours du temps dans des conditions de température et d’humidité élevées.The above table relating to the viscosity of the suspension in the sachet shows that the viscosity is extremely stable over time under conditions of high temperature and humidity.
Enfin, un contrôle visuel de la suspension dans les différentes conditions de température et d'humidité après 1 mois et 3 mois d’évaluation montre une absence de grumeaux et de bulles dans les sachets.Finally, a visual check of the suspension under the different temperature and humidity conditions after 1 month and 3 months of evaluation shows an absence of lumps and bubbles in the sachets.
Exemple 3 : Uniformité de teneur de la composition pharmaceutique selon l'exemple 1Example 3: Uniformity of content of the pharmaceutical composition according to Example 1
L'essai est effectué sur 10 sachets. Le contenu de chaque sachet est dosé ; une solution de référence de diosmine est utilisée comme contrôle.The test is carried out on 10 sachets. The content of each sachet is measured; a reference solution of diosmin is used as a control.
La teneur moyenne Xm est exprimée de la façon suivante :The average content X m is expressed as follows:
Xm = (Σ Xi)/10X m = (Σ Xi) / 10
La valeur d'acceptation (AV), exprimée en pourcentage de la valeur théorique, est donnée par la formule suivante :The acceptance value (AV), expressed as a percentage of the theoretical value, is given by the following formula:
AV = (M-Xm) + k x s où :AV = (MX m ) + kxs where:
Xm est la teneur moyenne, exprimée en pourcentage de la valeur théorique; M est la valeur de référence, exprimée en pourcentage de la valeur théorique : M=98.5 si Xm < 98.5; M-Xm si 98.5 < Xm< 101.5; M=101.5 si Xm>101.5;X m is the average content, expressed as a percentage of the theoretical value; M is the reference value, expressed as a percentage of the theoretical value: M = 98.5 if X m <98.5; MX m if 98.5 <X m <101.5; M = 101.5 if Xm>101.5;
k est la constante d'acceptabilité (k=2.4 pour 10 sachets);k is the acceptability constant (k = 2.4 for 10 sachets);
s est l'écart type des teneurs X,.s is the standard deviation of the contents X ,.
DUPLICATADUPLICATE
Selon la Pharmacopée Européenne, article 2.9.40, une valeur d'acceptation inférieure à 15 signifie que l'uniformité de teneur est conforme (niveau L1).According to the European Pharmacopoeia, article 2.9.40, an acceptance value lower than 15 means that the content uniformity is compliant (level L1).
Le tableau ci-dessus montre donc que la diosmine contenue dans la formulation selon l'invention a une uniformité de teneur qui répond aux exigences réglementaires.The above table therefore shows that the diosmin contained in the formulation according to the invention has a content uniformity which meets regulatory requirements.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR12/03579 | 2012-12-21 |
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| OA16800A true OA16800A (en) | 2016-01-04 |
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