OA16800A - Composition pharmaceutique sous la forme d'une suspension orale comprenant une fraction flavonoïque et de la gomme xanthane. - Google Patents
Composition pharmaceutique sous la forme d'une suspension orale comprenant une fraction flavonoïque et de la gomme xanthane. Download PDFInfo
- Publication number
- OA16800A OA16800A OA1201300539 OA16800A OA 16800 A OA16800 A OA 16800A OA 1201300539 OA1201300539 OA 1201300539 OA 16800 A OA16800 A OA 16800A
- Authority
- OA
- OAPI
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- xanthan gum
- flavonoid
- composition according
- suspension
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 title claims abstract description 20
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 title claims abstract description 20
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 150000002215 flavonoids Chemical group 0.000 title claims description 31
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavone 7-O-rutinoside Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](Oc2cc(O)c3C(=O)C=C(c4cc(O)c(OC)cc4)Oc3c2)O1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 0.000 claims abstract description 9
- GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N diosmin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960004352 diosmin Drugs 0.000 claims abstract description 9
- IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N diosmin Natural products COc1ccc(cc1)C2=C(O)C(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(C)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 claims description 29
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 claims description 29
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 150000002214 flavonoid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000001100 (2S)-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 claims description 2
- YFVGIJBUXMQFOF-PJOVQGMDSA-N 5-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxychromen-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)O1 YFVGIJBUXMQFOF-PJOVQGMDSA-N 0.000 claims description 2
- QAGGICSUEVNSGH-UHFFFAOYSA-N Diosmetin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC=C(O)C=C2O1 QAGGICSUEVNSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N Hesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)C(C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKIYLTVJPDLUDL-FLPYCHHVSA-N Isorhoifolin Natural products C[C@H]1O[C@@H](OC[C@H]2O[C@@H](Oc3cc(O)c4C(=O)C=C(Oc4c3)c5ccc(O)cc5)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O FKIYLTVJPDLUDL-FLPYCHHVSA-N 0.000 claims description 2
- FKIYLTVJPDLUDL-SLNHTJRHSA-N Isorhoifolin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C=C3C(C(C=C(O3)C=3C=CC(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 FKIYLTVJPDLUDL-SLNHTJRHSA-N 0.000 claims description 2
- YFVGIJBUXMQFOF-SAXLCNSLSA-N Linarin Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](Oc2cc(O)c3C(=O)C=C(c4ccc(OC)cc4)Oc3c2)O1)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YFVGIJBUXMQFOF-SAXLCNSLSA-N 0.000 claims description 2
- QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N aurantiamarin Natural products COc1ccc(cc1O)[C@H]1CC(=O)c2c(O)cc(O[C@@H]3O[C@H](CO[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]4O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)cc2O1 QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N 0.000 claims description 2
- APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N clematine Natural products COc1cc(ccc1O)[C@@H]2CC(=O)c3c(O)cc(O[C@@H]4O[C@H](CO[C@H]5O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]5O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O)cc3O2 APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N 0.000 claims description 2
- MBNGWHIJMBWFHU-UHFFFAOYSA-N diosmetin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 MBNGWHIJMBWFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001876 diosmetin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000015428 diosmetin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940025878 hesperidin Drugs 0.000 claims description 2
- QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N hesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N 0.000 claims description 2
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 3
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- 101710121003 Oxygen-evolving enhancer protein 3, chloroplastic Proteins 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001093501 Rutaceae Species 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 150000000782 D-glucoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000000830 D-mannoses Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001586 anionic polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000004836 anionic polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 201000002816 chronic venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001643 venotonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Abstract
Composition pharmaceutique sous la forme d'une suspension orale comprenant de la diosmine et de la gomme xanthane. Utilisation de la composition pharmaceutique selon l'invention dans le traitement de l'insuffisance veineuse.
Description
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE SOUS LA FORME D'UNE SUSPENSION ORALE COMPRENANT UNE FRACTION FLAVONOÏQUE ET DE LA GOMME XANTHANE
La présente invention concerne une suspension orale fortement dosée comprenant de la diosmine et optionnellement d’autres dérivés flavonoïques et comme excipient de la gomme xanthane, ainsi que son utilisation dans le traitement de l'insuffisance veineuse.
De préférence, la présente invention concerne une suspension fortement dosée d’une fraction flavonoïque et de gomme xanthane pour l’administration orale, ainsi que son utilisation dans le traitement de l'insuffisance veineuse.
La fraction flavonoïque est issue d’un extrait de rutacées, La fraction flavonoïque purifiée et micronisée utilisée dans l’invention contient de 87% à 93% de diosmine et d'autres flavonoïdes de manière concomitante. Ces autres flavonoïdes à hauteur environ de 10% comprennent de 2.5% à 5.0% d'hespéridine, de 0.9% à 2.8% d'isorhoifoline, de 0.9% à 2.8% de linarine et moins de 1% de diosmétine. La taille des particules de la fraction flavonoïque micronisée est strictement inférieure à 5pm, voire inférieure à 4pm, 3pm, 2pm et même 1.6pm.
La fraction flavonoïque selon l’invention est administrée à des doses journalières allant de 1000mg à 3000mg afin de traiter les manifestations de l’insuffisance veineuse chronique des membres inférieurs. Du fait d’une importante métabolisation de la fraction flavonoïque dans le tractus gastrointestinal, ce principe actif doit être fortement dosé à chacune de ses administrations. Par ailleurs, les traitements à base de fraction flavonoïque sont des traitements au long cours imposants une prise facile afin de favoriser l'observance du traitement de la part des patients. En conséquence, il est préférable de développer des formes galéniques permettant une prise facile pour les personnes âgées et sans addition d’eau pour les patients ayant une consommation hors foyer.
DUPLICATA
L’utilisation en thérapeutique de la fraction flavonoïque extrait de rutacées selon l'invention a été décrite dans le brevet EP 0 711 560. Ce brevet décrit une composition de granulés effervescents fortement dosé à 1000mg de fraction flavonoïque. Cependant ces granulés effervescents sont à disperser dans l’eau avant consommation.
Des solutions buvables contenant des flavonoïdes et de la gomme xanthane ont été décrites dans le brevet US 5,240,732. Ce brevet divulgue une solution dans laquelle les flavonoïdes ont été dissouts dans un alcool contrairement à la présente invention qui concerne une suspension aqueuse dans laquelle la fraction flavonoïque est dispersée de manière homogène.
Des suspensions buvables contenant des polyphénols et des stabilisants de la dispersion ont été décrites dans la demande de brevet US 2012/0070475. Les suspensions selon la demande US 2012/0070475 sont faiblement dosées en quercétine et utilisent exclusivement la gomme gellane en tant que stabilisant de la dispersion.
L'objet de la présente invention est composition pharmaceutique sous la forme d’une suspension orale fortement dosée comprenant comme principe actif de la diosmine et optionnellement d’autres dérivés flavonoïques et comme excipient de la gomme xanthane.
De préférence, l’objet de la présente invention est une composition pharmaceutique sous la forme d’une suspension orale fortement dosée comprenant comme principe actif une fraction flavonoïque et comme excipient de la gomme xanthane.
Le pourcentage de fraction flavonoïque dans la composition pharmaceutique est compris entre 7%m/m et 20%m/m.
La quantité de fraction flavonoïque dans la composition pharmaceutique est comprise entre 1000mg et 3000mg, dont 2000mg, 1500mg, 2500mg.
DUPLICATA
La suspension orale fortement dosée en principe actif de la présente invention doit avoir une viscosité adéquate pour permettre d'une part, à la suspension de s'écouler dans les machines de fabrication et hors du sachet lors de l’administration et pour permettre d'autre part, à la fraction flavonoïque de ne pas sédimenter dans le sachet et être stable au cours du temps.
Afin de répondre à la totalité de ces propriétés fonctionnelles, la suspension orale doit répondre à des propriétés rhéologiques spécifiques.
La viscosité de la suspension ne doit pas dépendre du temps pendant lequel elle subit des forces de cisaillement. Il est nécessaire que la suspension retrouve sa viscosité initiale après application d'une contrainte quelques soit sa durée d’application. La viscosité de la suspension doit donc être réversible sur la gamme 0.01 et 1000s‘1 de cisaillement. Cette propriété rhéologique, i.e. la suspension retrouve entièrement sa viscosité pendant les temps de repos, est essentielle dans les étapes de pompage, préemballage, en passant par le transport et le stockage jusqu’à l’utilisation par le consommateur final de la suspension orale en sachet.
Par ailleurs, il apparaît nécessaire que la viscosité de la suspension soit indépendante de la température sur l'intervalle 15oC-60°C, gamme de températures ad hoc à l’issue de la production et au cours des étapes de transport, traitement et emballage du produit final.
Les mesures de viscosité sont réalisées sur le rhéomètre Anton Paar ou sur le rhéomètre de Brookfield. Les résultats obtenus avec ces deux types de rhéomètres sont tout à fait comparables.
Les propriétés rhéologiques et la stabilité requises par la suspension orale selon l’invention sont obtenues à l’aide d’un épaississement de la composition pharmaceutique, L'épaississement de la composition pharmaceutique est obtenu grâce à l’utilisation d’un agent épaississant.
L’agent épaississant selon l’invention est la gomme xanthane. La gomme xanthane est un polysaccharide anionique de haut poids moléculaire
DUPLICATA constituée de D-glucoses et de D-mannoses comme hexoses dominants. En solution, les molécules de gomme xanthane s’associent entre elles pour former un réseau de molécules enchevêtrées.
La concentration de gomme xanthane dans la composition pharmaceutique selon l'invention est comprise entre 0.45% m/v et 0.55% m/v. La concentration de la gomme xanthane peut être de 0.50% m/v, 0.47%m/v, 0.53%m/v.
La quantité de gomme xanthane dans la composition pharmaceutique est comprise entre 0.30%m/m et 0.60%m/m.
La composition pharmaceutique sous la forme d’une suspension orale fortement chargé en fraction flavonoïque selon l’invention est sans tensioactifs. Les tensioactifs sont généralement utilisés dans les suspensions orales afin d’améliorer la dispersion et la mouillabilité des particules en suspension.
Outre la fraction flavonoïque et la gomme xanthane, la composition pharmaceutique selon l'invention contient un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables tels que des conservateurs, des arômes, des édulcorants ou des correcteurs de pH.
A titre d'exemple d’excipients, on peut citer :
pour les conservateurs : benzoate de sodium, chlorure de benzalkonium, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle ;
pour les arômes : arôme orange, arôme citron, arôme caramel mou, arôme vanille/citron ;
pour les édulcorants : maltitol, le sorbitol, l'aspartam, le xylitol, l’acésulfame de potassium, la saccharine sodique ;
pour les correcteurs de pH : acide citrique, acide ascorbique, acide tartrique.
DUPLICATA
La composition pharmaceutique selon l’invention est sous la forme d’une suspension buvable en sachet. Le sachet ou stick a de préférence un volume unitaire de 10ml contenant la dose quotidienne de fraction flavonoïque. Pour une meilleure observance du patient le volume unitaire du sachet ne doit pas être trop important, par exemple 10ml, 12ml, 15ml, 17ml au plus 20ml.
La présente invention concerne également l’utilisation des compositions pharmaceutiques selon l'invention dans le traitement de la maladie veineuse, plus particulièrement de l’insuffisance veineuse. Ces compositions pharmaceutiques sont utilisées comme veinotonique et vascu lo-protecteu r.
Les exemples ci-dessous illustrent l'invention de manière non limitative.
Exemple 1 : Composition pharmaceutique pour sachet contenant une suspension de 1 g de flavonoïdes
| Benzoate de sodium | 0.015g/10ml |
| Acide citrique | 0.0125g/10ml |
| Arôme orange | 0.015g/10ml |
| Maltitol | 1.8g/10ml |
| Fraction flavonoïque | 1.0g/10ml |
| Gomme xanthane | 0.05g/10ml |
| Eau purifiée | qsp 10ml |
Préparation de la suspension de l'exemple 1 :
Pour environ 100 000 sachets :
700 litres d'eau purifiée et 1.5kg de benzoate de sodium sont soigneusement mélangés à 20°C jusqu’à complète dissolution. 1.25kg
DUPLICATA d’acide citrique et 1.5kg d'arôme orange sont ajoutés à la solution. 180kg de poudre de maltitol sont ajoutés à la solution et soigneusement mélangés. 100kg de la fraction flavonoïque sont très lentement ajoutés au mélange jusqu'à la formation d’une suspension homogène. 5kg de gomme xanthane est introduite très lentement directement dans la suspension. De l’eau purifiée est ajoutée qsp obtenir un volume final de 1100 litres.
Exemple 2 : Stabilité de la suspension orale de l’exemple 1 (Batch LP02)
La stabilité de la composition pharmaceutique de l'Exemple 1 selon l’invention en sachet a été testée dans différentes conditions de température et d’humidité.
Les sachets sont constitués d’un complexe muiticouche (polyéthylène
PET12/aluminium AL12 /complexe de polyéthylène extrudé PE50).
| Sachet | ||||
| T | Densité | Eur. Ph.) | ||
| 25°C / 60% HR | 30°C / 65% HR | 30°C / 75% HR | 40°C / 75% HR | |
| T0 | 1.11 | |||
| T0 + 1 mois | 1.10 | 1.10 | 1.10 | 1.10 |
| TO + 3 mois | 1.10 | 1.10 | 1.10 | 1.10 |
Le tableau ci-dessus relatif à l’évolution de la densité de la suspension dans le sachet montre que la densité est totalement stable même dans des conditions de température et d’humidité élevées (40°C/75%HR). Cette stabilité de la densité montre que la suspension ne déphase pas au cours du temps dans des conditions de température et d'humidité élevées.
DUPLICATA
| Sachet | ||||
| T | Taille des particules de la fraction flavonoïque | |||
| 25°C / 60% HR | 30°C / 65% HR | 30°C / 75% HR | 40°C / 75% HR | |
| TO | d10 0.658 d50 2.581 d90 6.642 | |||
| T0 + 1 mois | d10 0.723 d50 2.679 d90 6.969 | d10 0.741 d50 2.692 d90 6.675 | d10 0.739 d50 2.694 d90 6.698 | d10 0.760 d50 2.726 d90 6.685 |
| TO + 3 mois | d10 0.726 d50 2.663 d90 6.670 | d10 0.746 d50 2,779 d90 6.862 | d10 0.751 d50 2.708 d90 6.690 | d10 0.798 d50 2.818 d90 6.739 |
La distribution de taille des particules de la fraction flavonoïque est exprimée en diamètre d 10, d50 et d90 où d10=d(v,0.1) correspond à la valeur à 10% de la courbe cumulée de la 5 distribution granulométrique en volume;
d50=d(v,0.5) correspond à la valeur à 50% de la courbe cumulée de la distribution granulométrique en volume;
d90=d(v,0.9) correspond à la valeur à 90% de la courbe cumulée de la distribution granulométrique en volume.
Le tableau ci-dessus montre que la taille des particules de la fraction flavonoïque selon l’invention n’augmente pas au cours du temps dans des conditions de température et d’humidité élevées. Les particules de la fraction flavonoïque micronisée ne s'agglomèrent pas ni ne sédimentent dans la suspension orale selon l’invention.
| Sachet | ||||
| T | Viscosité en CP | |||
| 25°C / 60% HR | 30°C / 65% HR | 30°C / 75% HR | 40°C / 75% HR | |
| T0 | 321 | |||
| T0 + 1 mois | 293 | 298 | 294 | 296 |
| T0 + 3 mois | 293 | 293 | 294 | 298 |
DUPLICATA
Le tableau ci-dessus relatif à la viscosité de la suspension dans le sachet montre que la viscosité est extrêmement stable au cours du temps dans des conditions de température et d’humidité élevées.
Enfin, un contrôle visuel de la suspension dans les différentes conditions de température et d'humidité après 1 mois et 3 mois d’évaluation montre une absence de grumeaux et de bulles dans les sachets.
Exemple 3 : Uniformité de teneur de la composition pharmaceutique selon l'exemple 1
L'essai est effectué sur 10 sachets. Le contenu de chaque sachet est dosé ; une solution de référence de diosmine est utilisée comme contrôle.
La teneur moyenne Xm est exprimée de la façon suivante :
Xm = (Σ Xi)/10
La valeur d'acceptation (AV), exprimée en pourcentage de la valeur théorique, est donnée par la formule suivante :
AV = (M-Xm) + k x s où :
Xm est la teneur moyenne, exprimée en pourcentage de la valeur théorique; M est la valeur de référence, exprimée en pourcentage de la valeur théorique : M=98.5 si Xm < 98.5; M-Xm si 98.5 < Xm< 101.5; M=101.5 si Xm>101.5;
k est la constante d'acceptabilité (k=2.4 pour 10 sachets);
s est l'écart type des teneurs X,.
DUPLICATA
| Paramètres d'uniformité de teneur (diosmine) | Lot LP02 1000 litres (sachet) selon l'Exemple 1 | |
| Début ensachage | Fin ensachage | |
| Teneur moyenne | 100.5 | 102.1 |
| Ecart-type | 0.9 | 0.7 |
| Valeur d'acceptation (AV) | 2.2 | 2.3 |
Selon la Pharmacopée Européenne, article 2.9.40, une valeur d'acceptation inférieure à 15 signifie que l'uniformité de teneur est conforme (niveau L1).
Le tableau ci-dessus montre donc que la diosmine contenue dans la formulation selon l'invention a une uniformité de teneur qui répond aux exigences réglementaires.
Claims (9)
- REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique sous la forme d’une suspension orale comprenant comme principe actif de la diosmine et optionnellement des dérivés flavonoïques et comme excipient de la gomme xanthane
- 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le principe actif est une fraction flavonoïque purifiée et micronisée.
- 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, dans laquelle la fraction flavonoïque comprend de la diosmine, de l’hespéridine, de l'isorhoifoline, de la linarine et de la diosmétine.
- 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, dans laquelle la quantité de la fraction flavonoïque est comprise entre 7%m/m et 20%m/m.
- 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle la concentration de gomme xanthane est de 0.5% m/v.
- 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle la quantité de gomme xanthane est comprise entre 0.30%m/m et 0.60%m/m.
- 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, comprenant un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables choisis parmi les édulcorants, les arômes, les conservateurs ou les correcteurs de pH.
- 8. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, sous la forme de suspension buvable en sachet.DUPLICATAII
- 9. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, pour son utilisation dans le traitement de l’insuffisance veineuse.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR12/03579 | 2012-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| OA16800A true OA16800A (fr) | 2016-01-04 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6073998B2 (ja) | 粘土組成物 | |
| CN103561720A (zh) | 己烯雌酚剂型及其在前列腺癌或乳腺癌的治疗中的用途 | |
| JP2021169504A (ja) | アプレピタント経口液体製剤 | |
| KR20150023059A (ko) | 라세카도트릴 액체 조성물 | |
| CN113197852B (zh) | 大麻二酚纳米胶束制剂及其制备方法 | |
| BR112021016408A2 (pt) | Minimização de aeração de suspensões durante mistura em linha | |
| EP3669879B1 (fr) | Composition pharmaceutique sous la forme d'une suspension orale comprenant une fraction flavonoïque comprenant de la diosmine et de la gomme xanthane | |
| JP2009256216A (ja) | 溶液状態で安定なアムロジピンベシル酸塩内服用液剤 | |
| WO2008107301A2 (fr) | Film monocouche a desintegration rapide pour l'administration buccale de substances actives | |
| WO2014150651A1 (fr) | Compositions liquides de racécadotril | |
| CA2909750C (fr) | Composition pharmaceutique, dietetique ou alimentaire liquide ou semi-liquide depourvue d'amertume contenant un sel d'arginine | |
| OA16800A (fr) | Composition pharmaceutique sous la forme d'une suspension orale comprenant une fraction flavonoïque et de la gomme xanthane. | |
| HK40032771B (en) | Pharmaceutical composition in the form of an oral suspension including a flavonoid fraction comprising diosmin and xanthan gum | |
| US12564210B2 (en) | Powder composition | |
| KR102684071B1 (ko) | 액체 의약 조성물 및 의약품 | |
| KR101458670B1 (ko) | 분지쇄아미노산을 함유하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법 | |
| HK40032771A (en) | Pharmaceutical composition in the form of an oral suspension including a flavonoid fraction comprising diosmin and xanthan gum | |
| HK1198934B (en) | Pharmaceutical composition in the form of an oral suspension including a flavonoid fraction and xanthan gum |